JP2005517925A - 分析装置及び方法 - Google Patents

Abstract

分子の試料の高分子の構造を調査するための方法、その方法は、２５ＧＨｚから２０ＴＨｚまでの範囲に複数の周波数を有する放射で試料を照射すること、試料のスペクトルを得るために、前記試料から反射された及び／又は前記試料によって透過させられた放射を検出すること、及び分子間相互作用から発生する結果として生ずるスペクトルにおける構造を識別することを含む。

Description

本発明は、一般に、試料、特に分子の試料のマクロ構造についての情報を得るための装置及び方法の分野に関する。より具体的には、本発明は、２５ＧＨｚから２０ＴＨｚまでの範囲における放射を使用する、分子の試料の多形相についての情報を得ることに関する。

多くの元素及び分子は、固体状態にあるとき、少なくとも一つの結晶学的な配置を示すことが可能である。これらの異なる結晶学的な配置は、多形相又は同素体と呼ばれる。二つの多形相又は同素体の古典的な例は、グラファイト及びダイアモンドのそれであり、それらは、両方とも炭素の同素体／多形相である。グラファイト及び炭素は、異なる機械的、電気的、及び化学的性質を有し、それらの物理的な外観から容易に識別可能である。

しかしながら、異なる化学的又は他の性質もまた有するが、それほど容易には識別されない、多くの多形相は、存在する。このような多形相は、医薬品の分野で、特に関心のあるものであり、一つの多形相の化学的性質は、よく理解され、同じ分子の他の多形相の化学的性質は。不都合であることが、理解されてないか、又は、知られてないかいずれかである。このように、分子の特定の多形相を正確に識別することができることが重要である。

さらに、いくつかの分子が、時間と共に、又は、圧力、温度、放射などにより、異なる多形の状態又は擬多形の状態へ相変化を受けると、試料の多形の構造が、貯蔵又は輸送の間に変化してこなかったことを立証するための信頼性のある相対的に早い方法を有することもまた必要である。擬多形の形態は、エタノール又はイソプロパノ−ルのような溶剤の分子を含有する結晶質の形態である。

以前には、Ｘ線回折分光法は、異なる多形の間で識別をするために、使用されてこなかった。この方法は、理想的に大きい単結晶が要求されると共に、電離放射線（Ｘ線）の使用が、余分の安全な尺度を要求することを意味するという点で、その欠点を有する。さらに、この方法は、真空下で行われなければならない。

また、中間赤外の範囲（９００−３０００ｃｍ^−１）におけるフーリエ変換赤外分光法（ＦＴＩＲ）を、分子の結晶学的な構造についての情報を得るために、使用してもよい。この技術は、分子内の構造、すなわち、個々の分子を形成する結合の本性を探る。分子内結合の固有振動の周波数は、分子の相互作用によって影響される。このように、特定の分子内結合に対する振動の周波数を、異なる多形の間の周波数においてシフトさせてもよい。小さいピークのシフトは、測定することが難しいと共に、分子による水の吸収のような、他の因子により発生することもあるので、この技術からの結果を正確に解釈することは、困難である。

また、拡散反射率赤外フーリエ変換分光法も使用することができるが、これは、スペクトルの中間赤外部分に限定される。この技術は、分子自体の構造についての良好な情報を提供するが、高分子の構造についての情報に対して解釈することが難しい。

また、ラマン分光法を、レーザー励起線に近い分子振動を研究するために、使用してもよい。しかしながら、ラマン散乱の過程は、相対的に効率の悪いものであり、これは、長いデータの獲得時間に帰着する。ラマン及び赤外吸収の両方を制御する選択則は、異なり、このように分子についての異なるスペクトルの情報は、これらの技術の両方から得られる。

また、固体状態核磁気抵抗（ＮＭＲ）も使用されてきた。しかしながら、現在、この技術は、固定状態の試料に適用したときには、大きい誤差を被っている。また、走査電子顕微鏡法及び光顕微鏡法のような他の非分光学的な技術も提案されてきた。

上記問題は、分子内結合とは対照的に分子間結合を探るために、いわゆるＴＨｚ領域における放射を使用する本発明によって少なくとも部分的に扱われる。

このように、第一の態様において、本発明は、試料のマクロ構造を調査するための方法を提供し、その方法は、２５ＧＨｚから２０ＴＨｚまでの範囲における複数の周波数を有する放射を試料に照射すること、試料のスペクトルを得るために前記試料から反射される及び／又は前記試料によって透過させられる放射を検出すること、並びに試料における分子内相互作用から発生する結果として生じるスペクトルにおける構造を識別することを含む。

マクロ構造の用語は、固体又は液体の試料の非晶質又は結晶学的な構造に言及するために使用される。液体の試料は、特に、液体の試料が、飽和溶液又は飽和に近い溶液であるとすれば、しばしば、いくらかの結晶学的な構造を有することになる。

上記の周波数の範囲で放射を使用して、分子間の振動を励起する。上記の周波数の範囲は、口語的にＴＨｚ周波数範囲と呼ばれる。好ましくは、５０ＧＨｚから１５ＴＨｚまでの、より好ましくは１００ＧＨｚから１２ＴＨｚまでの、さらにより好ましくは０．５ＴＨｚから１０ＴＨｚまでの周波数の範囲を使用する。

典型的には、結果として生じるスペクトルにおける構造は、それ自体を、スペクトルにおけるピーク及び／又はトラフとして明示することになる。そして、上記方法の使用者は、試料のマクロ構造についての情報を決定するために、スペクトルにおけるこの構造を識別することができる。

上記の方法は、多くの用途を有する。例えば、合成された製剤の正確な多形相を立証するために、その方法を、新しい医薬品を分析するために使用してもよい。分子間結合から発生することが信じられる結果として生じるスペクトルの各々のピーク又はトラフを分析するために、未知の多形相又は擬多形相の正確な構造を決定してもよい。

また、試料についての情報を決定するために、結果として生じるスペクトルを、既知の多形相から得られるものと比較してもよい。このように、その方法を、特定の既知の多形相が、新しい又は既存の合成過程から得られてきたかどうかを立証するために使用してもよい。よって、その方法を、所望の多形相が正しく合成されてきたかどうかを立証するための検証方法としての使用に対して構成してもよい。

試料の貯蔵温度を変化させる、貯蔵圧力、貯蔵照明の条件を変化させるとすれば、いくつかの多形相は、不安定であり、分子の異なる多形相へ逆戻りすることもある。また、時々、試料は、試料の貯蔵の条件におけるどんな変化も無いときにも、時間と共に、異なる多形相へ変化することもある。これは、医薬品の製品の貯蔵及び輸送の間に、重大な問題を引き起こす。

このように、本発明を、貯蔵又は輸送の後又は間に、分子の多形相又は擬多形相の構造を検証するための監視方法としてもまた使用してもよい。

衛生包装から取り除かれる試料に必要とされるもの無しにこのように試料を監視することを可能にすることになるプラスチックの袋などの中に試料を位置させるとき、試料のスペクトルを得てもよい。

これは、類似の条件下で貯蔵されてきた試料の確認をちょうど行うことと対照的に、監視される依頼者へ送られることになる現実の試料を可能にする。

また、本発明の方法は、製造業者が、試料に対する最適な貯蔵及び輸送の条件を容易に立証することを可能にする。

試料の多形相の構造についての情報を決定することに加えて、分子間の構造についての情報を追加で得ることもまた有用である。このように、好ましくは、その方法は、２５ＴＨｚから１２０ＴＨｚまでの範囲における放射を試料に照射すること、分子内の振動から発生する、結果として生じるスペクトルにおける構造を識別することをさらに含む。

上記のものは、その方法が、試料の分子間及び分子内の構造の両方を立証することを可能にする。これは、分子が異性体を有することがあるとき、特定の使用のためのものである。

試料についての情報を得るために、試料の吸収係数及び／又は屈折率を測定してもよい。

放射は、パルス化された又は連続波の放射であってもよい。連続波の放射は、ときどき、パルス化された放射へより安い代替物を提供する。

入射の放射は、広帯域の放射であってもよく、それは、複数の離散的な周波数を含んでもよい。離散的な周波数を、試料の結果として生じるスペクトルにおける期待された構造と一致するように選んでもよい。

コヒーレントな放射の使用は、放射のパワーを低く保つことを可能にして、試料の加熱を回避する。好ましくは、使用される最大のパワーは、２ｍＷ／ｃｍ^２、より好ましくは１．５ｍＷ／ｃｍ^２、さらにより好ましくは約１．３ｍＷ／ｃｍ^２である。

試料を、入射の放射の源又は検出器の効率を高めることもあるように、分析のために冷却してもよい。しかしながら、試料が、それが分析のために冷却されるときに多形相の相変化を受けないことを最初に立証するための注意をしなければならない。このように、試料を、照射の間に１５０Ｋまでの、より好ましくは１０Ｋまでの最大の温度で保持してもよい。

要求される周波数の範囲における放射は、いくつかの試料に対するスペクトルに影響することもある水によって強く吸収されてもよい。このように、試料は、好ましくは、真空下で、又は、乾燥した窒素若しくは乾燥した圧縮空気のような乾燥の雰囲気において、照射される。

試料を、透過及び／又は反射の測定のいずれかを使用して、照射してもよい。透過の測定に対して、試料は、好ましくは、５ｍｍ未満、より好ましくは２ｍｍ未満、さらにより好ましくは１ｍｍ未満である。５ｍｍと同じくらいの厚さである、試料における透過の測定を行う能力は、４ｍｍから５ｍｍまでの、一般的に約４．５ｍｍの厚さを有する標準的な錠剤を、その方法によって分析することができることを意味する。

試料を、照射より先に粉末化してもよい。そして、試料を、薄い構造に圧縮してもよいし、又は適切な支持構造に噴霧してもよい。適切な支持構造は、好ましくは、ポリエチレンのような不活性な材料である。

また、試料を、粉末化すると共にポリエチレンのような不活性な材料と混合してもよい。しばしば、医薬品を、錠剤の形態で供給し、現実の含有物は、不活性な充填剤の材料と混合される。

スペクトルを、時間領域又は周波数領域における検出の放射の振幅又は振幅に関係したパラメータをプロットすることによって得てもよい。また、検出された放射のパワーを、時間又は周波数の領域でプロットしてもよい。

より好ましくは、吸収は、プロットされ、これは、基準から検出された放射によって分割された試料から検出された放射の対数をプロットすることによって計算される。基準を、装置から試料を取り除くことによって、及び、検出された放射を測定することによって、得てもよいし、又は、それを、適切な基準の試料から得てもよい。例えば、試料が、不活性な材料及び活性な材料の混合物のものであるとき、基準の試料は、不活性な材料を含んでもよい。

その方法が、医薬品の多形相の構造を決定することに際して、特定の使用のものであることは、先に述べておいた。多形相を示すか又は示すことが期待される医薬品の化合物の例は、ＡＧ−３３７、アンピシリン（Ａｍｐｉｃｉｌｌｉｎ）、アンドスタノロン（Ａｎｄｒｏｓｔａｎｏｌｏｎｅ）、アスパルトメ（Ａｓｐａｒｔｍｅ）、ベノキサプロフェン（Ｂｅｎｏｘａｐｒｏｆｅｎ）、カプトリル（Ｃａｐｔｏｐｒｉｌ）、カルバマゼピン無水物（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ａｎｈｙｄｒａｔｅ）、カルバマゼピン二水和物（Ｃａｒｂａｍａｚｅｐｉｎｅ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、カルボビラ（Ｃａｒｂｏｖｉｒ）、セファクロール二水和物（Ｃｅｆａｃｌｏｒ ｄｉｈｙｄｒａｔｅ）、セファマンドール＝ナファート（Ｃｅｆａｍａｎｄｏｌｅ ｎａｆａｔｅ）、セファゾリン（Ｃｅｆａｚｏｌｉｎ）、セフェピメ２ＨＣｌ（Ｃｅｆｅｐｉｍｅ ２ＨＣｌ）、クロロプロパミド（Ｃｈｌｏｒｏｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、シメチジン（Ｃｉｍｅｔｉｄｉｎｅ）、コンパウンドＨ（Ｃｏｍｐｏｕｎｄ Ｈ）、コルチゾン＝アセタート（Ｃｏｒｔｉｓｏｎｅ ａｃｅｔａｔｅ）、シクロペンチアジド（Ｃｙｃｌｏｐｅｎｔｈｉａｚｉｄｅ）、デラビルジン＝メシラート（Ｄｅｌａｒｖｉｒｄｉｎｅ ｍｅｓｙｌａｔｅ）、ディフルニザル（Ｄｉｆｌｕｎｉｓａｌ）、１，２−ジヒドロ−６−ネオペンチル−２−オキソニコチニック（１，２−ｄｉｈｙｄｒｏ−６−ｎｅｏｐｅｎｔｙｌ−２−ｏｘｏｎｉｃｏｔｉｎｅ）、１１−α−ジメチル−３−ヒドロキシ−４−ピリドン（１１−α−ｄｉｍｅｔｙｌ−３−ｈｙｄｒｏｘｙ−４−ｐｙｒｉｄｏｎｅ）、ジフェンドラミンＨＣｌ（Ｄｉｐｈｅｎｈｄｒａｍｉｎｅ ＨＣｌ）、ジリトロマイシン（Ｄｉｒｉｔｈｒｏｍｙｃｉｎ）、クロドロン酸二ナトリウム（Ｄｉｓｏｄｉｕｍ ｃｌｏｄｒｏｎａｔｅ）、ＤｕＰ ７４７、エルトロシン（Ｅｒｔｈｒｏｃｉｎ）、β−エストラジオール（β−Ｅｓｔｒａｄｉｏｌ）、フルコナゾール（Ｆｌｕｃｏｎａｚｏｌｅ）、フルシノロンアセトニド（Ｆｌｕｃｉｎｏｌｏｎｅ ａｃｅｔｏｎｉｄｅ）、ｐ−ホルミル−トランス−桂皮酸（ｐ−ｆｏｒｍｙｌ−ｔｒａｎｓ−ｃｉｎｎａｍｉｃ ａｃｉｄ）、フォシノプリルナトリウム（Ｆｏｓｉｎｏｐｒｉｌ ｓｏｄｉｕｍ）、フルセミド（Ｆｒｕｓｅｍｉｄｅ）、グルブリン（Ｇｌｂｒｉｎｅ）、グリシン（Ｇｌｙｃｉｎｅ）、グリセオフルビン（Ｇｒｉｓｅｏｆｕｌｖｉｎ）、インドメタシン（Ｉｎｄｏｍｅｔｈａｃｉｎ）、Ｌ−６６０，７１、ラクトース（Ｌａｃｔｏｓｅ）、ロサルタン（Ｌｏｓａｒｔａｎ）、ルフェヌロン（Ｌｕｆｅｎｕｒｏｎ）、メフロキノンＨＣｌ（Ｍｅｆｌｏｑｕｉｎｅ ＨＣｌ）、４’−メチル−２’−ニトロアセトアニリド（４’−ｍｅｔｈｙｌ−２’−ｎｉｔｒｏａｃｅｔａｎｉｌｌｉｄｅ）、５−メチル−２−｛（２−ニトロフェニル）アミノ｝−３−チオフェンカルボニトリル（５−ｍｅｔｈｙｌ ２−｛（２−ｎｉｔｒｏｐｈｅｎｙｌ）ａｍｉｎｏ｝−３−ｔｈｉｏｐｈｅｎｅｃｃａｒｂｏｎｉｔｒｉｌｅ）、ＭＫ−５７１、ＭＫ−６７９、モフェブタゾン（Ｍｏｆｅｂｕｔａｚｏｎｅ）、ナビリオン（Ｎａｂｉｌｉｏｎｅ）、ネドクロミルマグネシウム（Ｎｅｄｏｃｒｏｍｉｌ ｍａｇｎｅｓｉｕｍ）、ネオターメ（Ｎｅｏｍｅｔａ）、ニカルジピンＨＣｌ（Ｎｉｃａｒｄｉｐｉｎｅ ＨＣｌ）、ニモジピン（Ｎｉｍｏｄｉｐｉｎｅ）、オキシフェンブタゾン（Ｏｘｙｐｈｅｎｂｕｔａｚｏｎｅ）、パラセタモール（Ｐａｒａｃｅｔａｍｏｌ）、パロキセチンＨＣｌ（Ｐａｒｏｘｅｔｉｎｅ ＨＣｌ）、フェニルブタゾン（Ｐｈｅｎｙｌｂｕｔａｚｏｎｅ）、プレドニソロン＝ｔｅｒｔ−ブチルアセタート（Ｐｒｅｄｎｉｓｏｌｏｎｅ ｔｅｒｔ−ｂｕｔｙｌａｃｅｔａｔｅ）、ラニチジンＨＣｌ（Ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ ＨＣｌ）、ＲＧ−１２５２５、サルブタモール（Ｓａｌｂｕｔａｍｏｌ）、ＳＣ−２５４６９、ＳＣ−４１９３０、スピロノラクトン（Ｓｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）、ＳＱ−３３６００、スルファメトキサゾール（Ｓｕｌｆａｍｅｔｈｏｘａｚｏｌｅ）、スルファプロキシリン（Ｓｕｌｆａｐｒｏｚｉｌｉｎｅ）、スルファニルアミド（Ｓｕｌｐｈａｎｉｌａｍｉｄｅ）、及びテストステロン（Ｔｅｓｔｏｓｔｅｒｏｎｅ）である。

第二の態様において、本発明は、分子の試料のマクロ構造を研究するための装置を提供し、その装置は、
２５ＧＨｚから２０ＴＨｚまでの範囲における複数の周波数を有する放射を試料に照射するためのエミッター、
試料から反射される及び／又は試料によって透過させられる放射を検出すると共に試料のスペクトルを生成させるための検出器、
分子間の振動から発生するスペクトルにおける構造を識別するための手段
を含む。

好ましくは、構造を識別するための手段は、既知のスペクトルと検出されたスペクトルを比較するための比較手段を含む。例えば、装置は、試料のスペクトルに少なくとも密接に対応することが期待される、少なくとも一つのスペクトルと共に予め装填される記憶手段を含んでもよい。代わりに、記憶手段を、複数の既知のスペクトルと共に予め装填してもよく、装置は、試料のものを備えた記憶手段においてスペクトルの各々を比較するために構成される。

装置を、一群の試料の質を監視するために、構成してもよく、装置は、結果として生じるスペクトルを、一群の試料の立証されたスペクトルのものと比較するための比較手段、及び試料から得られたスペクトルが立証されたスペクトルのものと異なるときに警報信号を放出する警報手段を含む。

検出器は、ＴＨｚ放射の直接的な検出器であってもよく、又は、それは、ＴＨｚ放射を容易に読み取り可能な信号へ変換するタイプのものであってもよい。

例えば、検出器は、プローブビーム及びＴＨｚビームの照射において、プローブビームの偏光を回転させるように構成される非線形結晶を含んでもよい。プローブビームは、容易に測定することができる周波数（例えば、近赤外）のものであり得る。この効果、いわゆる“ＡＣポッケルス”効果を示す典型的な結晶は、ＧａＡｓ、ＧａＳｅ、ＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４、ＡＤＰ、ＫＨ_２ＰＯ_４、ＫＨ_２ＡｓＯ_４、石英、ＡｌＰＯ_４、ＺｎＯ、ＣｄＳ、ＧａＰ、ＢａＴｉＯ_３、ＬｉＴａＯ_３、ＬｉＮｂＯ_３、Ｔｅ、Ｓｅ、ＺｎＴｅ、ＺｎＳｅ、Ｂａ_２ＮａＮｂ_５Ｏ_１５、ＡｇＡｓＳ_３、淡紅銀鉱、ＣｄＳｅ、ＣｄＧｅＡｓ_２、ＡｓＧａＳｅ_２、ＡｇＳｂＳ_３、ＺｎＳ、ＤＡＳＴ（４−Ｎ−メチルスチルバゾリウム）のような有機結晶である。このタイプの検出機構は、一般に、‘電気光学試料採取’又はＥＯＳと呼ばれる。

代わりに、検出器は、いわゆる光伝導の検出器であり得るであろう。よって、検出器は、低い温度で成長したＧａＡｓ、砒素を埋め込んだＧａＡｓ、又はサファイア上の放射で損傷したＳｉのような光伝導材料を含む。一組みの電極は、例えば、蝶ネクタイの構成において、又は透過線の構成において、光伝導材料の表面に提供される。光伝導材料が、反射された放射、また、プローブビームによって照射されるとき、電流は、二つの電極の間に発生させられる。この光電圧の電流の大きさは、ＴＨｚ信号の大きさの示唆である。

ＴＨｚ放射を直接発生させることが可能であるが、最も有効なＴＨｚ放射を、ポンプビームをＴｈｚビームへ変換することによって達成することができる。これをするために、源は、周波数の変換の部材及びポンプビームの源を含む。

ポンプビームを、Ｔｉ：サファイア、Ｙｂ：Ｅｒをドープした繊維、Ｃｒ：ＬｉＳａＦ、Ｙｂ：シリカ、Ｎｄ：ＹＬＦ、Ｎｄ：ガラス、Ｎｄ：ＹＡＧ、又はアレキサンドライトレーザーによって供給してもよい。

周波数変換部材に対する多くの可能な選択肢がある。例えば、周波数変換部材は、ポンプビームによる照射に応じて放出された放射のビームを放出するために構成される、非線形部材を含んでもよい。好ましくは、ポンプビームは、少なくとも二つの周波数の成分を含み（又は、異なる周波数を有する二つのポンプビームが使用される）、非線形部材を、単数又は複数のポンプビームの少なくとも二つの周波数の差である周波数を有する放出されたビームを放出するために構成することができる。典型的な非線形の部材は、ＧａＡｓ又はＳｉを主材料とした半導体である。より好ましくは、結晶質の構造を使用する。次のＮＨ_４Ｈ_２ＰＯ_４、ＡＤＰ、ＫＨ_２ＰＯ_４、ＫＨ_２ＡｓＯ_４、石英、ＡｌＰＯ_４、ＺｎＯ、ＣｄＳ、ＧａＰ、ＢａＴｉＯ_３、ＬｉＴａＯ_３、ＬｉＮｂＯ_３、Ｔｅ、Ｓｅ、ＺｎＴｅ、ＺｎＳｅ、Ｂａ_２ＮａＮｂ_５Ｏ_１５、ＡｇＡｓＳ_３、淡紅銀鉱、ＣｄＳｅ、ＣｄＧｅＡｓ_２、ＡｓＧａＳｅ_２、ＡｇＳｂＳ_３、ＺｎＳ、ＧａＳｅ、又はＤＡＳＴ（４−Ｎ−メチルスチルバゾリウム）のような有機結晶は、可能な材料のさらなる例である。

ＴＨｚ領域における周波数を有する放出されたビームを生成させるために、好ましくは、単数又は複数のポンプビームの少なくとも二つの周波数は、近赤外の領域にある。典型的には、０．１×１０^１２Ｈｚ及び５×１０^１４Ｈｚの間における周波数を使用する。

代わりに、周波数変換の部材は、光伝導エミッターであり、このようなエミッターは、低い温度で成長した若しくは砒素が埋め込まれたＧａＡｓ又は放射で損傷したＳｉ若しくはサファイアのような光伝導材料を含む。

双極子の配置、二重の双極子の配置、蝶ネクタイの配置、又は透過線の配置のような任意の形状のものであってもよい電極は、光伝導材料の表面に提供される。少なくとも二つの電極が提供される。電極間におけるバイアス及び少なくとも二つの異なる周波数の成分を有する単数又は複数のポンプビームの照射の用途で、単数又は複数のポンプビームの少なくとも二つの周波数の成分のものと異なる周波数を有する放射のビームは、放出される。

また、ｐ−ｉ−ｎエミッターは、源としても使用される。これらは、短いパルスのレーザー（パルス幅、おおよそ１０ｆｓ、波長、おおよそ８００ｎｍ）と共に照射されるフォトダイオードである。これらのエミッターは、２０ＴＨｚまでの周波数で放出することができる。

複数の周波数を有するパルスが、試料を介して検出器へ通過するとき、様々な周波数は、試料の周波数依存の応答により、同じ時間に検出器に到着しないことになる。時間領域の信号を、時間に関して検出された放射の振幅を測定することによって、立証することができる。これを達成するために、それは、走査遅延線が、プローブ又はポンプビームの経路のいずれかへ挿入されるとすれば、好ましい。パルスの全体の長さにわたって走査するために、遅延線を構成することができる。この時間領域のスペクトルは、スペクトルをフーリエ変換することによって周波数領域のスペクトルへ変換されることになる。

ここで、本発明を、以下の好適な非限定的な実施形態を参照して記載することにする。

図１において、第一の水分子１１及び第二の水分子１３の間における水素結合を示す。分子が、一つ以上の分子内結合１５又は分子間結合１７の共鳴周波数に対応する周波数を有する放射で照射されるとき、これらの結合は、振動することを開始し、これらの共鳴周波数を有する放射は、この放射によって吸収される。

図１において、分子内結合１５は、分子１１及び１３の酸素及び水素原子に間で起こる。これらの結合は、一般に、中間赤外の範囲内の周波数で振動する。

分子間相互作用による振動を１７として示し、この分子間結合は、二つの分子１１及び１３の間における水素結合であると信じられている。

また、二つの分子１１、１３の間におけるこの水素結合１７の形成は、分子内結合１５の振動の周波数に影響することになる。これは、孤立した分子における分子内結合の吸収の周波数を、別の分子へ水素結合させられる水分子における分子内結合の吸収の周波数のものから、わずかにシフトすることになることを意味する。

本発明は、分子間の反応、すなわち、この状況における水素結合１７による吸収を直接的に見る。

図２は、本発明の方法を行うために使用することができる装置を図説する。

装置は、例えば、Ｔｉ：サファイア、Ｙｂ：Ｅｒをドープした繊維、Ｃｒ：ＬｉＳａＦ、Ｙｂ：シリカ、Ｎｄ：ＹＬＦ、Ｎｄ：ガラス、Ｎｄ：ＹＡＧ、又はアレキサンドライトレーザーであってもよい、極短パルスレーザー２１を含む。このレーザー２１は、放射２３のパルスを放出し、それらの各々は、複数の周波数を含む。このパルスは、ビームスプリッター２９へ第一の鏡２５及び第二の鏡２７によって反射させられる。ビームスプリッターは、試料を照射するために使用されるポンプパルス３１及び検出の間に使用されるプローブパルス３３へビームを分割する。

ポンプパルス３１は、第一の走査遅延線３５の中にある。その最も単純な形態における走査遅延線３７は、１８０°を通じてビームを反射させることに役立つ二つの鏡を含む。そして、これらの鏡は、ポンプパルス３１の経路の長さを変動させるために、前後に早く掃引される。そして、第一の走査遅延線からの出力のポンプパルスは、鏡３７によって放物面鏡４３へ方向付けられる。

放物面鏡４３は、周波数変換の部材及び蝶ネクタイのエミッターを含む源へポンプパルスを方向付ける。周波数変換の部材は、入射の放射を混合するために構成され、出力の放射は、入力の周波数の差、いわゆる差の周波数の発生からもたらされる。この技術は、ＧＢ２３４７８３５により詳細に記載されている。

そして、出力は、第二の放物面鏡４５から離れて、試料４９へ放射を方向付ける第三の放物面鏡４７へ、反射される。試料は、最終的な結果から背景の特徴を取り除くために、基準試料５１と置き換えられる。そして、試料４９を通じて透過させられる放射は、第四の放物面鏡５３によって集められ、そして、結合放物面鏡５５を使用して、プローブビームと結合させられる。

結合放物面鏡５５は、開口を備えた放物面を含む。検出された放射は、放物面によって直接集められ、これは、放物面における開口を通じて透過させられるプローブビーム３３と結合させられる。そして、結合させられたビームは、電気光学試料採取検出ユニット５７へ送られる。これの詳細は、ＧＢ２３４７８３５に記載されている。

ポンプビーム３１との再結合より先に、プローブビーム３３は、第二の走査遅延線６１へ鏡５９によって方向付けられる。これは、第一の走査遅延線３５と同じ様式で動作する。そして、出力されたプローブビーム３３は、第一のプローブビーム６３から離れて、第二のプローブビーム鏡６５に、及びプローブビーム放物面鏡６９への第三のプローブビーム鏡６７に、反射させられる。そして、放物面鏡は、ポンプビームとの再結合のための再結合放物面鏡５５の開口へプローブビームを方向付ける。

試料は、ポンプパルスの経路で時間遅延を導入する。遅延は、試料の吸収係数及び屈折率の両方に依存する。ＥＯＳ検出信号を得るために、プローブビームの周波数成分は、ポンプビームの周波数成分を備えた相にあらねばならない。第一及び第二の走査遅延線の変動は、ポンプビーム及び／又はプローブビームに関して掃引されるプローブビーム及び／又はポンプビームの相を可能にし、このように、試料を通過する各々の周波数成分の遅延時間の測定を可能にする。

図２の装置において、ポンプビーム及びプローブビームは、ガラスレンズとは対照的に放物面鏡を使用して、集束させられる。これは、ガラスレンズが、ポンプビーム、プローブビーム、及び生成させられたＴＨｚ放射を分散させるためである。このように、試料以外の任意のものを通じた放射の透過を回避するためのシステムを設計することは都合が良い。

図３は、ポリエチレンの円盤を含む試料に関するＴＨｚ周波数に対して試料を通じて透過させられた放射の測定された検出されたパワーのプロットを図説する。試料は、ポリエチレンの粉末を取得すると共に１ｍｍの厚さを有する円盤を形成するために２トンの重量の下でそれを加圧することによって行われる。

測定は、室温で行われた。ポリエチレンは、相対的に不活性な材料である。この材料は、基準として使用される。

図４は、二つの痕跡を示し、ここで吸収は、周波数に対してプロットされる。吸収は、

から計算される。

下側の痕跡は、（図３を参照して記載したような）第二のポリエチレンの円盤を形成すること、この円盤のスペクトルを得ること、及び（図３に示す）第一のポリエチレンの円盤に対して得られるスペクトルからのそれを回避することによって得られる。そして、この差の対数が取得される。この結果として生じる痕跡がおおよそ０．０であることを理解することができる。

上側の痕跡は、鉄（ｉｉ）フタロシアニンの混合物を含む円盤を造ること、この多形相の化合物のスペクトルを得ること、及びポリエチレンの円盤の一つから測定されたスペクトルとスペクトルを分割することによって形成される。そして、分割されたスペクトルは、“ｙ”軸にプロットされる吸収を得るために、対数をとられる。

上側の痕跡における試料が、特に２ＴＨｚの周囲で、強い吸収の特性を示すことを理解することができる。

ラニチジンＨＣｌは、いくつかの擬多形相の形態における、すなわち、エタノール又はイソプロパノールのような溶剤の分子を含有する結晶質の変種におけるのみならず、二つの多形相の変種、形態Ｉ及びＩＩで存在し得る。

図５は、ラニチジン塩酸塩の一つの形態に関する周波数に対する吸収係数のプロットを示す。ラニチジン塩酸塩は、しばしば、Ｚａｎｔａｃ ＲＴＭの名前で販売される。試料は、図４に示すフタロシアニンに対するイオンに関して記載されているのと同じ方法で調製される。図６は、ラニチジン塩酸塩の第二の多形相に関して得られた対応するスペクトルを示す。ラニチジンの多形相の両方は、粉末状のポリエチレンと混合される。重量で５０：５０の混合物が使用される。

図５及び６の両方において、吸収は、周波数に対してプロットされる。吸収は、図４に記載したのと同じ様式で計算され、ここで、ポリエチレンに関するスペクトルによって分割された試料から得られたスペクトルの対数は、プロットされる。

特に０．５から２ＴＨｚまでの範囲にいくつかの注目すべき差があることを、図５及び６のスペクトルを比較することによって理解することができる。第一の多形相は、３２ｃｍ^−１、４３ｃｍ^−１、５３ｃｍ^−１、及び６１ｃｍ^−１に強いピークを示す。第二の多形相は、３９ｃｍ^−１に強いピークを示す。さらなるピークは、５５ｃｍ^−１における第二の多形相の痕跡に見られる。これは、水蒸気によるものであると信じられる。

図７は、ラニチジン塩酸塩に関するさらなる二つのスペクトルの比較を図説する。図５及び６の試料に対比して、図７ａの試料は、５０％とは対照的に１６重量％のラニチジン塩酸塩のみを含む。

図７ｂは、０．８ＴＨｚから１．７ＴＨｚまでの領域の詳細を示す。二つのスペクトルの間における強い差をこの領域で見ることができる。このように、ラニチジン塩酸塩の二つの異なる多形相を、この方法を使用して容易に識別することができる。他の多形相におけるものではなく一つの多形相のスペクトルに現れるピークの存在を識別することが、ピークの位置における小さいシフトを観測することを試みることよりも大いに容易であることは、明らかである。

図８は、４．５ｍｍの厚さの５００ミリグラムのパラセタモールの錠剤に関する周波数に対する吸収をプロットする。その錠剤は、パラセタモール及びさらなる材料を含み、不活性な充填剤の材料の組成は、未知である。

吸収のデータを導出するために、試料からの検出された放射のスペクトルは、試料が無いときに検出された放射のスペクトルによって分割される。そして、この“空気”の信号を、基準として使用し、吸収を、基準の信号によって分割された試料の信号の対数をプロットすることによって上記のものと同じ様式で導出した。塊の試料を分析するために本発明を使用することができることは、このデータから明らかである。

試料の多形層の構造についての情報を得ることに加えて、分子内の構造についての情報を、わずかにより低い周波数で試料を探ることによって、達成してもよい。図９は、グルコース及びフルクトースの中間赤外のスペクトルを図説する。グルコース及びフルクトースを、図面の右手側に示し、それらは、異性体であることを理解することができる。１５０ｃｍ^−１の波数で、フルクトースのスペクトルは、最も上側のスペクトルである。グルコースのスペクトルは、中間のスペクトルであり、濃厚なスペクトルは、グルコース及びフルクトースの両方の０．１Ｍの溶液に対応する。このように、このデータを遠赤外の領域におけるものと結合させて、試料の多形相及び分子構造に関係する両方の情報を得ることは可能である。

先に、我々は、主として、固相における試料についての情報を得るためのその方法の使用に集中してきた。しかしながら、液相における試料及び特に溶液における試料に本方法を適用することもまた可能である。

図１０は、異なる濃度で純水に溶解したグルコースのＴＨｚスペクトルを図説する。グルコースの量を、５０ｍｇ／ｄｌから３２ｇ／ｄｌまで増加させると、強い吸収／脱色の特徴が、２から９ＴＨｚまで（５０から４５０ｃｍ^−１まで）の領域に観察される。これらの特徴は、付近の水分子と水素結合を形成するグルコースの分子による。一つのグルコースの分子が、十一個の水分子と同数のものと相互作用してもよいので、水−水の水素結合の振動の脱色は、グルコースの濃度が増加すると、６ＴＨｚで脱色される。

同様に、ＦＴＩＲ分光器において一枚の硝酸セルロースの濾紙で乾燥させたグルコースの溶液の試料で実験を繰り返すとすれば、ＴＨｚ放射の吸収は、９ＴＨｚで増加する。この吸収帯は、水との間及びグルコースの分子の間における水素結合した振動による。この実験において、水素結合してない水の全てを、取り除き、グルコースの分子と水素結合されてあった水のみを残し、このように９ＴＨｚに強い吸収のピークを現した。

図１１ａは、図５及び６に関係して記載したようなラニチジン塩酸塩の二つの多形相の異なる試料に対する吸収スペクトルを図説する。図１１ｂは、１．１ＴＨｚの周囲における領域を強調するが、ここでは、二つの多形相の間においてスペクトルに相当な変化がある。

以下の表は、図１１ａ及び１１ｂの第一及び第二の多形相に対して記録されたＴＨｚにおけるピークの位置を図説する。このデータは、ピークを一連のローレンツ型の線形の関数に適合させることによって得られた。

図１２ａは、薬剤Ｚａｎｔａｃに関する吸収スペクトルのプロットである。図１２ｂは、薬剤Ｚａｎｔａｃに関する周波数に対する屈折率のプロットである。図１３ａは、薬剤Ａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅに関する吸収スペクトルのプロットである。図１３ｂは、薬剤Ａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅに関する周波数に対する屈折率のプロットである。図１１ａのスペクトルを図１２ａ及び１３ａのものと比較することによって、Ｚａｎｔａｃが、第二の多形相に基づくと共に、Ａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅが、第一の多形相を含有することは、明らかである。

図１４ａから１４ｄは、次の製造業者、（ａ）Ｅａｓｔｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．、（ｂ）Ｇｅｎｅｒｉｃｓ ＵＫ Ｌｔｄ，．、（ｃ）Ｔｉｌｌｏｍｅｄ、及び（ｄ）Ｎｏｒｔｏｎ Ｒａｎｂａｘｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの室温における四つのラニチジンの薬剤の薬用量の錠剤に関するスペクトルである。それらが、全て第一の多形相を含有することを、図１１ａとの比較から理解することができる。

分子内及び分子間の活性を説明するために使用される二つの水分子の概略である。 本発明の方法を行うために使用してもよいシステムを図説する。 ポリエチレンの円盤に関する周波数に対する検出されたパワーのプロットである。 二つのポリエチレンの円盤から得られた減算したスペクトル並びに鉄（ｉｉ）フタロシアニン及びポリエチレンの円盤のスペクトルのプロットの両方を図説する。 ラニチジン塩酸塩の多形相のプロットを図説する。 ラニチジン塩酸塩の第二の多形相のプロットを図説する。 （ａ）はラニチジン塩酸塩の多形相の両方から得られたスペクトルを比較するＴＨｚ周波数に対する吸収のプロットを図説する。（ｂ）は０．８ＴＨｚから１．７ＴＨｚまでの領域の詳細を図説する。 周波数に対するパラセタモールの錠剤の吸収を図説する。 異性体であるフルクトース及びグルコースに関する波数に対する透過係数のプロットを図説する。 複数のグルコースの溶液に関する波数に対する放射の透過のプロットを図説する。 （ａ）は図５及び６を参照した上記のラニチジン塩酸塩の第一の多形相及び第二の多形相の異なる試料に対するＴＨｚ吸収スペクトルのプロットである。時間領域の波形をｙ軸に沿って、０から３ＴＨｚまでの周波数をｚ軸に沿って、プロットする。（ｂ）は０．７５Ｔｈｚから１．５ＴＨｚまでの図１１ａのプロットの拡大されたバージョンである。 （ａ）は薬剤Ａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ（ＡｐｏＴｅｘ）に関する周波数に対するＴＨｚ吸収のプロットであり、（ｂ）は薬剤Ａｐｏ−ｒａｎｉｔｉｄｉｎｅ（ＡｐｏＴｅｘ）に関する周波数に対する屈折率のプロットである。 （ａ）は薬剤Ｚａｎｔａｃ（Ｇｌａｘｏ）に関する周波数に対するＴＨｚ吸収のプロットであり、（ｂ）は薬剤Ｚａｎｔａｃ（Ｇｌａｘｏ）に関する周波数に対する屈折率のプロットである。 （ａ）から（ｄ）は、次の製造業者［ａ］Ｅａｓｔｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｌｔｄ．、［ｂ］Ｇｅｎｅｒｉｃｓ ＵＫ Ｌｔｄ，．、［ｃ］Ｔｉｌｌｏｍｅｄ、及び［ｄ］Ｎｏｒｔｏｎ Ｒａｎｂａｘｙ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓからの室温における四つのラニチジン薬剤の薬用量の錠剤に関する周波数に対するＴＨｚ吸収スペクトルのプロットである。

Claims (21)

1. 試料のマクロ構造を調査する方法であって、
   当該方法は、
   ２５ＧＨｚから２０ＴＨｚまでの範囲における複数の周波数を有する放射を前記試料に照射すること、
   前記試料から反射された及び／又は前記試料によって透過させられた放射を検出して、前記試料のスペクトルを得ること、並びに
   分子間相互作用から発生する結果として生じるスペクトルにおける構造を識別すること
   を含む方法。
2. ２５ＴＨｚから１２０ＴＨｚまでの範囲における放射を前記試料に照射すること、及び分子内の振動から発生する結果として生じるスペクトルにおける構造を識別することをさらに含む請求項１に記載の方法。
3. 前記放射は、パルス化された放射である請求項１又は２に記載の方法。
4. 前記放射は、連続波の放射である請求項１又は２に記載の方法。
5. 前記試料の屈折率を導出する段階をさらに含む請求項１乃至４のいずれか一項に記載の方法。
6. 前記試料は、照射の間に１５０Ｋまでの最大の温度で保持される請求項１乃至５のいずれか一項に記載の方法。
7. 前記試料は、１０Ｋまでの最大の温度に保持される請求項６に記載の方法。
8. 前記試料は、照射されるとき真空下にある請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
9. 前記試料は、照射されるとき乾燥した窒素又は乾燥した空気の下にある請求項１乃至７のいずれか一項に記載の方法。
10. 前記試料は、粉末化されると共に照射より先に不活性な材料と混合される請求項１乃至９のいずれか一項に記載の方法。
11. 前記不活性な材料は、ポリエチレンである請求項１０に記載の方法。
12. 前記試料は、最大限でも５ｍｍの厚さである請求項１乃至１１のいずれか一項に記載の方法。
13. 前記結果として生じるスペクトルは、分子の既知のスペクトルと比較される、品質の制御に適合した、請求項１乃至１２のいずれか一項に記載の方法。
14. 前記結果として生じるスペクトルは、分子の既知のスペクトルと比較される、貯蔵の後に試料を評価することに適合した、請求項１乃至１３のいずれか一項に記載の方法。
15. 前記試料は、プラスチックの袋に位置させられる間に、照射される請求項１乃至１４のいずれか一項に記載の方法。
16. 前記結果として生じるスペクトルにおける構造を識別する段階は、前記結果として生じるスペクトルを既知のスペクトルと比較することを含む請求項１乃至１５のいずれか一項に記載の方法。
17. 分子の試料のマクロ構造を研究する装置であって、
    当該装置は、
    ２５ＧＨｚから２０ＴＨｚまでの範囲における複数の周波数を有する放射を前記試料に照射するエミッター、
    前記試料から反射された及び／又は前記試料によって透過させられた放射を検出すると共に前記試料のスペクトルを生成させる検出器、
    分子間相互作用から発生するスペクトルにおける構造を識別する手段
    を含む装置。
18. 前記構造を識別する手段は、検出されたスペクトルを既知のスペクトルと比較するための手段を含む請求項１７に記載の装置。
19. 当該装置は、所望の多形相の既知のスペクトルを設定する手段及び前記既知のスペクトルと前記試料の各々から生成させられたスペクトルを比較する手段を含む、一群の試料の質を監視するように構成された、請求項１８に記載の装置。
20. 添付する図面のいずれか一つを参照して実質的に請求の範囲又は明細書に記載された方法。
21. 添付する図面のいずれか一つを参照して実質的に請求の範囲又は明細書に記載された装置。

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