JP2005511606A - メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾリウム誘導体 - Google Patents
メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾリウム誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2005511606A JP2005511606A JP2003542164A JP2003542164A JP2005511606A JP 2005511606 A JP2005511606 A JP 2005511606A JP 2003542164 A JP2003542164 A JP 2003542164A JP 2003542164 A JP2003542164 A JP 2003542164A JP 2005511606 A JP2005511606 A JP 2005511606A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- aryl
- phenyl
- aralkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 144
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 87
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 102000004378 Melanocortin Receptors Human genes 0.000 claims abstract description 24
- 108090000950 Melanocortin Receptors Proteins 0.000 claims abstract description 24
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 17
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 16
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 68
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 57
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 50
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 43
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 42
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 40
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 31
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 28
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 28
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 21
- -1 cytolate Chemical compound 0.000 claims description 21
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 20
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 17
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 16
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 16
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 15
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 15
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 12
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 12
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 102000008316 Type 4 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 claims description 10
- 108010021436 Type 4 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 claims description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 9
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 125000004951 trihalomethoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004953 trihalomethyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 8
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims description 8
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 claims description 8
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims description 8
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 206010013786 Dry skin Diseases 0.000 claims description 7
- 108010088565 Melanocortin 5 receptor Proteins 0.000 claims description 7
- 102000030612 Melanocortin 5 receptor Human genes 0.000 claims description 7
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 7
- 230000037336 dry skin Effects 0.000 claims description 7
- 125000001037 p-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 7
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 claims description 7
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 7
- 206010050337 Cerumen impaction Diseases 0.000 claims description 6
- 208000001840 Dandruff Diseases 0.000 claims description 6
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 6
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims description 6
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims description 6
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 6
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 claims description 6
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 210000002939 cerumen Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000000804 eccrine gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 6
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 claims description 6
- 208000020469 nerve plexus disease Diseases 0.000 claims description 6
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 6
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 6
- 201000006380 plexopathy Diseases 0.000 claims description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 claims description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 claims description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010072139 Ocular rosacea Diseases 0.000 claims description 5
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 claims description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 125000000068 chlorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 claims description 5
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 claims description 5
- 229940049920 malate Drugs 0.000 claims description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000003261 o-tolyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 5
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 claims description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 3
- 108010021433 Type 3 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 claims description 3
- 102000008318 Type 3 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 claims description 3
- 125000006282 2-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002927 2-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C(OC([H])([H])[H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006179 2-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 claims description 2
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 claims description 2
- 125000006283 4-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1Cl)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006181 4-methyl benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 12
- XTHRTBCPBWJYRO-UHFFFAOYSA-O 2,3-bis(2-methoxyphenyl)-n-phenyl-1,2,4-thiadiazol-2-ium-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=[N+](C=2C(=CC=CC=2)OC)SC(NC=2C=CC=CC=2)=N1 XTHRTBCPBWJYRO-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 3
- PKQORTVJKHCXIS-UHFFFAOYSA-O 2,3-bis(2-methoxyphenyl)-n-(4-methylphenyl)-1,2,4-thiadiazol-2-ium-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=[N+](C=2C(=CC=CC=2)OC)SC(NC=2C=CC(C)=CC=2)=N1 PKQORTVJKHCXIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- KSKDYBSDTGVGJU-UHFFFAOYSA-O 2-(2-methoxyphenyl)-n-(2-methylphenyl)-3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-2-ium-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1[N+]1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(NC=2C(=CC=CC=2)C)S1 KSKDYBSDTGVGJU-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- VSUQXQYMRAJOHQ-UHFFFAOYSA-O 2-(2-methoxyphenyl)-n-(4-methoxyphenyl)-3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-2-ium-5-amine Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC1=NC(C=2C=CC=CC=2)=[N+](C=2C(=CC=CC=2)OC)S1 VSUQXQYMRAJOHQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- QIWRZLWGUPFHEQ-UHFFFAOYSA-O 2-(2-methoxyphenyl)-n-(4-methylphenyl)-3-phenyl-1,2,4-thiadiazol-2-ium-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1[N+]1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(NC=2C=CC(C)=CC=2)S1 QIWRZLWGUPFHEQ-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- NLBFIGAPHNXXQS-UHFFFAOYSA-O n,2,3-tris(2-methoxyphenyl)-1,2,4-thiadiazol-2-ium-5-amine Chemical compound COC1=CC=CC=C1NC1=NC(C=2C(=CC=CC=2)OC)=[N+](C=2C(=CC=CC=2)OC)S1 NLBFIGAPHNXXQS-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazole Chemical class C=1N=CSN=1 YGTAZGSLCXNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 abstract description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 44
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 28
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 26
- WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N α-msh Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 WHNFPRLDDSXQCL-UAZQEYIDSA-N 0.000 description 22
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 19
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 108010008364 Melanocortins Proteins 0.000 description 17
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 14
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 14
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 13
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 13
- 239000002865 melanocortin Substances 0.000 description 13
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 210000001732 sebaceous gland Anatomy 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 10
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 10
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- 102100027467 Pro-opiomelanocortin Human genes 0.000 description 9
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 9
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 9
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 9
- 230000006372 lipid accumulation Effects 0.000 description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 9
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012983 Dulbecco’s minimal essential medium Substances 0.000 description 8
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 8
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102400000740 Melanocyte-stimulating hormone alpha Human genes 0.000 description 8
- 101710200814 Melanotropin alpha Proteins 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N N-chlorosuccinimide Chemical compound ClN1C(=O)CCC1=O JRNVZBWKYDBUCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 210000004378 sebocyte Anatomy 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 7
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 6
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 6
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 6
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 6
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 6
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 6
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 6
- 230000014511 neuron projection development Effects 0.000 description 6
- VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N nile red Chemical compound C1=CC=C2C3=NC4=CC=C(N(CC)CC)C=C4OC3=CC(=O)C2=C1 VOFUROIFQGPCGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 5
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 5
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 5
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 5
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 5
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 5
- 210000000256 facial nerve Anatomy 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 5
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 5
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 5
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 4
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N GDP Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O QGWNDRXFNXRZMB-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- 238000011579 SCID mouse model Methods 0.000 description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 4
- 210000001789 adipocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N guanidine diphosphate Natural products C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O QGWNDRXFNXRZMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 4
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 4
- 238000002821 scintillation proximity assay Methods 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 4
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N (6E,10E,14E,18E)-2,6,10,15,19,23-hexamethyltetracosa-2,6,10,14,18,22-hexaene Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCCC(C)=CCCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C YYGNTYWPHWGJRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 3
- 206010061666 Autonomic neuropathy Diseases 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N Guanosine-5'-triphosphate Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2N=CN1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XKMLYUALXHKNFT-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 3
- 108010069820 Pro-Opiomelanocortin Proteins 0.000 description 3
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsqualene Natural products CC(=C)C(C)CCC(=C)C(C)CCC(C)=CCCC=C(C)CCC(C)C(=C)CCC(C)C(C)=C BHEOSNUKNHRBNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N dodecahydrosqualene Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003410 keratolytic agent Substances 0.000 description 3
- 230000002366 lipolytic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 3
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229940031439 squalene Drugs 0.000 description 3
- TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N squalene Natural products CC(=CCCC(=CCCC(=CCCC=C(/C)CCC=C(/C)CC=C(C)C)C)C)C TUHBEKDERLKLEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 3
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 3
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- 108700034262 4-Nle-7-Phe-alpha- MSH Proteins 0.000 description 2
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 208000034656 Contusions Diseases 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 0 I*c1ccccc1 Chemical compound I*c1ccccc1 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 2
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 101710085771 Melanocortin receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 102100023723 Melanocortin receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 101800001751 Melanocyte-stimulating hormone alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090000192 Methionyl aminopeptidases Proteins 0.000 description 2
- 102100021118 Microtubule-associated protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010029174 Nerve compression Diseases 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 2
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000683 Pro-Opiomelanocortin Substances 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004164 Wax ester Substances 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- UAHFGYDRQSXQEB-LEBBXHLNSA-N afamelanotide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 UAHFGYDRQSXQEB-LEBBXHLNSA-N 0.000 description 2
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002995 comedolytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012133 immunoprecipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical class C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000013289 male long evans rat Methods 0.000 description 2
- 239000000336 melanocortin receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 239000007758 minimum essential medium Substances 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 208000005264 motor neuron disease Diseases 0.000 description 2
- 229920001206 natural gum Polymers 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 2
- BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N nonanedioic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCC(O)=O BDJRBEYXGGNYIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 2
- QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N phenyl isothiocyanate Chemical compound S=C=NC1=CC=CC=C1 QKFJKGMPGYROCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000007388 punch biopsy Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 2
- 239000002691 unilamellar liposome Substances 0.000 description 2
- 235000019386 wax ester Nutrition 0.000 description 2
- CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N (2r,3r)-2,3-bis[(4-methylbenzoyl)oxy]butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(=O)C1=CC=C(C)C=C1 CMIBUZBMZCBCAT-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 1
- JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 1-(1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)-3-[3-(1h-indol-3-yl)-1-oxo-1-spiro[1,2-dihydroindene-3,4'-piperidine]-1'-ylpropan-2-yl]urea Chemical class C1N(CC2)CCC2C1NC(=O)NC(C(=O)N1CCC2(C3=CC=CC=C3CC2)CC1)CC1=CNC2=CC=CC=C12 JUXAVSAMVBLDKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004973 1-butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 125000004972 1-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C#C* 0.000 description 1
- ABQKHKWXTUVKGF-UHFFFAOYSA-N 1-isothiocyanato-4-methylbenzene Chemical compound CC1=CC=C(N=C=S)C=C1 ABQKHKWXTUVKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006023 1-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- ODIAMVWPUHIALN-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperidin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCCC1CCN(CCS(O)(=O)=O)CC1 ODIAMVWPUHIALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-[[6-amino-2-[[2-[[2-[[5-amino-2-[[2-[[1-[2-[[6-amino-2-[(2,5-diamino-5-oxopentanoyl)amino]hexanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)p Chemical compound C1CCN(C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CCCCN)NC(=O)C(N)CCC(N)=O)C1C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NC(CO)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C(=O)NC(CC(C)C)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 KISWVXRQTGLFGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 2-[hexadecyl(dimethyl)azaniumyl]acetate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC([O-])=O TYIOVYZMKITKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- 125000000069 2-butynyl group Chemical group [H]C([H])([H])C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzonitrile Chemical compound COC1=CC=CC=C1C#N FSTPMFASNVISBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 2-methylprop-2-enamide;phenol Chemical compound CC(=C)C(N)=O.OC1=CC=CC=C1 OPJKGTJXHVPYIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006024 2-pentenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010003594 Ataxia telangiectasia Diseases 0.000 description 1
- 102000007371 Ataxin-3 Human genes 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N Beta-Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-DCSYEGIMSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010068597 Bulbospinal muscular atrophy congenital Diseases 0.000 description 1
- 206010008025 Cerebellar ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000010693 Charcot-Marie-Tooth Disease Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030939 Chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000033647 Classic progressive supranuclear palsy syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108010091893 Cosyntropin Proteins 0.000 description 1
- 208000019736 Cranial nerve disease Diseases 0.000 description 1
- 241000484025 Cuniculus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N D-lysine Chemical compound NCCCC[C@@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000012184 Diffuse Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 1
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- 208000001730 Familial dysautonomia Diseases 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 208000003736 Gerstmann-Straussler-Scheinker Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010072075 Gerstmann-Straussler-Scheinker syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241001272178 Glires Species 0.000 description 1
- 208000035895 Guillain-Barré syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 239000012998 Hepes-buffered hanks’ balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 101000978422 Homo sapiens Melanocortin receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 1
- 208000027747 Kennedy disease Diseases 0.000 description 1
- 201000010743 Lambert-Eaton myasthenic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002569 Machado-Joseph Disease Diseases 0.000 description 1
- 102000017351 Melanocortin 3 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050005365 Melanocortin 3 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000001796 Melanocortin 4 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108050009019 Melanocortin 4 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940117029 Melanocortin receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 1
- 102400000747 Melanocyte-stimulating hormone beta Human genes 0.000 description 1
- 101710129905 Melanotropin beta Proteins 0.000 description 1
- 240000008821 Menyanthes trifoliata Species 0.000 description 1
- 235000011779 Menyanthes trifoliata Nutrition 0.000 description 1
- 201000011442 Metachromatic leukodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 102000009664 Microtubule-Associated Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010020004 Microtubule-Associated Proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010049567 Miller Fisher syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 208000026072 Motor neurone disease Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000008238 Muscle Spasticity Diseases 0.000 description 1
- 102000047918 Myelin Basic Human genes 0.000 description 1
- 102000006386 Myelin Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010083674 Myelin Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101710107068 Myelin basic protein Proteins 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- 102000003797 Neuropeptides Human genes 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N Octadecylamine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCN REYJJPSVUYRZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000007817 Olea europaea Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010033885 Paraparesis Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 206010034620 Peripheral sensory neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 208000032319 Primary lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000024777 Prion disease Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033526 Proximal spinal muscular atrophy type 3 Diseases 0.000 description 1
- 208000005587 Refsum Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000001638 Riley-Day syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000021811 Sandhoff disease Diseases 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 208000009106 Shy-Drager Syndrome Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 208000003954 Spinal Muscular Atrophies of Childhood Diseases 0.000 description 1
- 208000036834 Spinocerebellar ataxia type 3 Diseases 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 208000037065 Subacute sclerosing leukoencephalitis Diseases 0.000 description 1
- 206010042297 Subacute sclerosing panencephalitis Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000022292 Tay-Sachs disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 229940122618 Trypsin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710162629 Trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 102000008314 Type 1 Melanocortin Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010021428 Type 1 Melanocortin Receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010046298 Upper motor neurone lesion Diseases 0.000 description 1
- 206010073696 Wallerian degeneration Diseases 0.000 description 1
- 208000006269 X-Linked Bulbo-Spinal Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030597 adult Refsum disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 229940023476 agar Drugs 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 230000008484 agonism Effects 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 1
- 150000001345 alkine derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 239000003253 alpha intermedin derivative Substances 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004855 amber Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000469 amphiphilic block copolymer Polymers 0.000 description 1
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003295 arcuate nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000013096 assay test Methods 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 229940090047 auto-injector Drugs 0.000 description 1
- 210000003050 axon Anatomy 0.000 description 1
- 229960002255 azelaic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940092782 bentonite Drugs 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960003328 benzoyl peroxide Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000000133 brain stem Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000000339 bright-field microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003491 cAMP production Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000002701 cell growth assay Methods 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000025434 cerebellar degeneration Diseases 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 201000005795 chronic inflammatory demyelinating polyneuritis Diseases 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 1
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000009519 contusion Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N cosyntropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 ZOEFCCMDUURGSE-SQKVDDBVSA-N 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 208000014826 cranial nerve neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N cyclotetrasiloxane Chemical compound O1[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]O[SiH2]1 DDJSWKLBKSLAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003210 demyelinating effect Effects 0.000 description 1
- 210000001787 dendrite Anatomy 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000007933 dermal patch Substances 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 125000004276 dioxalanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 1
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000020595 eating behavior Effects 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000003073 embolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003499 exocrine gland Anatomy 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000010363 gene targeting Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000021061 grooming behavior Effects 0.000 description 1
- BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N halothane Chemical compound FC(F)(F)C(Cl)Br BCQZXOMGPXTTIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003132 halothane Drugs 0.000 description 1
- 208000008675 hereditary spastic paraplegia Diseases 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000003 hoof Anatomy 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 229940027941 immunoglobulin g Drugs 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 210000003247 intermediate pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000004815 juvenile spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 206010023497 kuru Diseases 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000001821 langerhans cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000010901 lateral sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004130 lipolysis Effects 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000001767 medulla oblongata Anatomy 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001802 melanotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000877 morphologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008722 morphological abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 210000002161 motor neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000005012 myelin Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004923 naphthylmethyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C* 0.000 description 1
- 230000005709 nerve cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000016273 neuron death Effects 0.000 description 1
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 208000021090 palsy Diseases 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 125000000286 phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940117953 phenylisothiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 125000004344 phenylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000019612 pigmentation Effects 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001992 poloxamer 407 Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920006324 polyoxymethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 208000001282 primary progressive aphasia Diseases 0.000 description 1
- 208000032207 progressive 1 supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 206010036807 progressive multifocal leukoencephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000000163 radioactive labelling Methods 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000003757 reverse transcription PCR Methods 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 210000003497 sciatic nerve Anatomy 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 210000001044 sensory neuron Anatomy 0.000 description 1
- 201000005572 sensory peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000001148 spastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018198 spasticity Diseases 0.000 description 1
- 208000002320 spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- 210000001032 spinal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 210000005250 spinal neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000002294 steroidal antiinflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 210000003523 substantia nigra Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000000475 sunscreen effect Effects 0.000 description 1
- 239000000516 sunscreening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000013269 sustained drug release Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 1
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 1
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 1
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003567 thiocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000032527 type III spinal muscular atrophy Diseases 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 230000008734 wallerian degeneration Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N β-MSH Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H]2C(COC(=O)[C@@](O)([C@@H](C)O)C(C)C)=CCN21 SFVVQRJOGUKCEG-OPQSFPLASA-N 0.000 description 1
- 229930195724 β-lactose Natural products 0.000 description 1
- GZWUQPQBOGLSIM-VOOUCTBASA-N γ msh Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)NCC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 GZWUQPQBOGLSIM-VOOUCTBASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
- C07D285/01—Five-membered rings
- C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
- C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
- C07D285/08—1,2,4-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/10—Anti-acne agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/16—Otologicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
- A61Q19/007—Preparations for dry skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q5/00—Preparations for care of the hair
- A61Q5/006—Antidandruff preparations
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
- C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
- C07D333/16—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4018—Esters of cycloaliphatic acids
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Birds (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
Abstract
Description
R1は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、
R4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X−は、ブロマイド、クロライド、ヨージド、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、ラクテート、マレート、ナイトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレートおよびトシレートから成る群から選択されるが、
但しR1がフェニル、クロロフェニルまたはベンジルであり、R2がフェニルまたはベンゾチエニルでありかつR4がフェニルまたはアラルキルの場合にはR3がアルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れていることを条件とし、
更に、R1がベンジルまたはメチルフェニルであり、R2がフェニルまたはメチルフェニルでありかつR4がメチルフェニルまたは4−メトキシフェニルの場合にはR3がアルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れていることも条件とし、
更に、R1がフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がフェニルの場合にはR3がC3−8アルキル(即ちメチルでもエチルでもない)、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、好適には、R3がアルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れていることも条件とする]
で表される化合物およびこれらの薬学的に受け入れられる塩に向けたものである。
R1は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、
R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X−は、ブロマイド、クロライド、ヨージド、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、ラクテート、マレート、ナイトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレートおよびトシレートから成る群から選択される]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩を治療有効量で投与することを含んで成る。
(発明の詳細な説明)
本発明は、メラノコルチン受容体が介在する障害の治療で用いるに有用な新規な置換1,2,4−チアジアゾール−2−イウム誘導体に向けたものである。より詳細には、本発明は、メラノコルチン受容体の作動薬および拮抗薬として用いるに有用な式(I)
で表される化合物に向けたものである。
BHT=2,6−ビス−(t−ブチル)−4−メチル−フェノール
BSA=ウシ血清アルブミン
cAMPまたは環状AMP=環状アデノシンモノホスフェート
DCE=1,2−ジクロロエタン
DEAD=アゾジカルボン酸ジエチル
DM=分化用媒体
DMF=ジメチルホルムアミド
DMEM=Dulbeccos最少必須培地
DMSO=ジメチルスルホキサイド
DPBS=Dulbeccos燐酸塩緩衝食塩水
EDTA=エチレンジアミンテトラ酢酸
FBS=ウシ胎児血清
GDP=グアノシンジホスフェート
GTP=グアノシントリホスフェート
GM=増殖用培地
HBSS=Hankの緩衝塩溶液
HEPES=4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペリジンエタンスルホン酸
HS=ヒト血清
IgG=免疫グロブリンG
%Inh=抑制パーセント
MEM=最少必須培地
NBS=N−ブロモスクシニミド
NCS=N−クロロスクシニミド
NDPαMSH=αMSHの類似物である[NIe4,D−Phe7]αMSH
PBS=燐酸塩緩衝食塩水
PEG=ポリエチレングリコール
PNC=ペニシリン
rtまたはRT=室温
SPA=シンチレーションプロキシミティーアッセイ(Scintillation Proximity Assay)
STM=ストレプトマイシン
TLC=薄層クロマトグラフィー
TM=転移用培地
TMS=トリメチルシリル
R3が水素である式(I)で表される化合物の調製はスキーム1に概略を示す方法に従って実施可能である。
o−アニシジン(15.0g、121.8ミリモル)とナトリウムアミド(トルエン中50重量%の懸濁液)(11.40g、146.2ミリモル)を無水トルエン(200ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物にベンゾニトリル(9.86ml、96.6ミリモル)を加えた後、還流下に16時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、反応を停止させる目的で1.0NのHCl(150ml)を添加した。活性炭を添加した後、反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した。1.0NのNaOH(200ml)を添加して前記混合物のpHを約14に調整した。その水層をクロロホルム(3x150ml)で抽出した。その有機層を一緒にして無水MgSO4で乾燥させた後、蒸発させた。その結果として生じた固体をヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、生成物を淡白色固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)TM3.83(s、3H)、4.79(s、2H)、6.96(m、3H)、7.04(m、1H)、7.43(m、3H)、7.93(d、2H)
MS(APCl、MH+)227
段階B:
段階Aと同様にして調製したN−アリールベンズアミジン(3.0g、13.27ミリモル)と4−トリルイソチオシアネート(2.18g、14.60)を無水クロロホルム(30ml)に入れることで生じさせた混合物を還流下に16時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をジクロロメタン中25%のヘキサンを可動相として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。その画分を一緒にして蒸発させ、その結果として生じた固体を真空下で乾燥させることで、生成物を黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)TM2.36(s、3H)、3.66(s、3H)、6.76(m、1H)、6.97(t、1H)、7.17−7.39(m、7H)、7.47(d、2H)、7.60(d、2H)、8.20(s、1H)、14.18(s、1H)
MS(ES、MH+)376.29
段階C:
段階Bと同様にして調製したチオ尿素(2.90g、7.73ミリモル)を無水クロロホルム(15ml)に入れることで生じさせた溶液に臭素(438μl、8.51ミリモル)をゆっくり添加した。撹拌を16時間行った後、溶媒を蒸発させた。その結果として生じた固体を無水エチルエーテルで洗浄した。その粗生成物をエタノール中20%の水から再結晶化させることで、生成物を黄色固体として得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3)TM2.39(s、3H)、3.66(s、3H)、6.96(d、1H)、7.06(t、1H)、7.20−8.07(m、7H)、7.61(d、2H)、7.80(d、2H)、12.40(s、1H)
MS(ES、MH+)374.25
o−アニシジン(13.5g、110.0ミリモル)とナトリウムアミド(トルエン中50重量%の懸濁液)(9.40g、120.0ミリモル)を無水トルエン(200ml)に入れることで生じさせた混合物を室温で1時間撹拌した。この混合物に2−メトキシベンゾニトリル(16ml、131.0ミリモル)を加えた後、この反応混合物を還流下に16時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、反応を停止させる目的で1.0NのHCl(150ml)を添加した。活性炭を添加した後、反応混合物をセライトの詰め物に通して濾過した。1.0NのNaOH(200ml)を添加して前記混合物のpHを約14に調整した。その水層をクロロホルム(3x150ml)で抽出した。その有機層を一緒にして無水MgSO4で乾燥させた後、蒸発させた。その結果として生じた固体をヘキサンで洗浄した後、真空下で乾燥させることで、生成物を淡白色固体として得た。
MS(APCl、MH+)257
段階B:
段階Aと同様にして調製したN−アリールベンズアミジン(15.5g、60.6ミリモル)とフェニルイソチオシアネート(8.70mL、72.7ミリモル)を無水クロロホルム(30ml)に入れることで生じさせた混合物を45℃に16時間加熱した。この反応混合物を冷却した後、溶媒を蒸発させた。その結果として得た残留物をジクロロメタン中25%のヘキサンを可動相として用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した。その画分を一緒にして蒸発させ、その結果として生じた固体を真空下で乾燥させることで、生成物を黄色固体として得た。
MS(ES、MH+)391.50
段階C:
段階Bと同様にして調製したチオ尿素(12.95g、33.1ミリモル)を無水クロロホルム(15ml)に入れることで生じさせた溶液に臭素(1.78mL、34.75ミリモル)をゆっくり添加した。撹拌を16時間行った後、溶媒を蒸発させた。その結果として生じた固体を無水エチルエーテルで洗浄した。その粗生成物をエタノール中20%の水から再結晶化させることで、生成物を黄色固体として得た。
MS(ES、MH+)390.1
本明細書に開示した手順に従って、表1に挙げる如き本発明の式(I)で表される代表的な化合物を調製した。
MS(ES、MH+)390.1
本明細書に記述した手順に従って、表2に挙げる如き本発明の式(II)で表される代表的な化合物を調製した。
メラノコルチン[MC−4]膜[Receptor Biology Incから購入]をポリビニルトルエンを覆っている麦芽アグルチニン−Scintillation Proximity Assayビーズ[Amersham Pharmacia Inc.から購入]に25℃で30分間結合させた。96個ウエルのOptiプレート[Packard(CA)から購入]の各ウエルに入れた体積が100μLの培地の中で2.5μgの膜と0.25mgのビーズを混合した。前記培地は50mMのHEPES(pH7.4)であり、これにウシ血清アルブミンを0.1%、CaCl2を2mM、MgCl2を2mMおよびプロテアーゼ阻害剤を含有させた。前記プレートの個々のウエルに試験化合物(1.5μL)を30%DMSO−50mM HEPES(pH7.4)緩衝液中1mMで添加した。各ウエルに放射性リガンドである125I−NDP−メラノサイト刺激ホルモン[NEN、2000Ci/ミリモル]を加えた(ウエル1個当たり48.5μL、最終濃度40pM)。次に、前記プレートを密封した後、25℃に16時間放置した。非特異的結合(N)を確認する目的で、NDP−メラノサイト刺激ホルモンペプチドおよびα−メラノサイト刺激ホルモンペプチド[Palomar Research Incから購入、1μM]を基準阻害剤化合物として用いた。30%DMSO−50mM HEPES(pH7.4)緩衝液を用いて全結合(T)を確認した。各ウエル毎に結合した放射能(Y)[1分当たりのカウント数(cpm)として測定]をTopCount[Packard(CA)]で測定した。阻害パーセントを下記の如く計算した:
[(T−Y)/(T−N)]*100%
ヒトメラノコルチンMC−4受容体を発現するヒトBowes黒色腫細胞を24個ウエル培養プレートの中で集密になるまで増殖させた。増殖用培地を廃棄した後、各ウエルにHankの溶液を0.5mL加えた。96個ウエルプレートのウエルに試験化合物を加えた。正対照ウエルにはNDP−メラノサイト刺激ホルモンペプチド(1μM)を加える一方、負対照ウエルには媒体である30%DMSO−50mM HEPES(pH7.4)緩衝液を入れた。そのプレートを37℃において5%のCO2下で30分間インキュベートした。上澄み液を廃棄した後、細胞をHankの溶液で2回洗浄した。各ウエルにエタノール(80%、0.5mL)を加えた後、そのプレートを4℃で30分間インキュベートした。NEN Flashplateキット[NEN]を用いて環状AMPの含有量を測定した。この検定で結果としてcAMPの産生増加をもたらした試験化合物をメラノコルチン受容体の作動薬として定義する。
各検定毎にメラノコルチンMC−4受容体を発現する膜(5μg)を25℃で100μLの25mM HEPES緩衝液(pH7.5)[NaClを100mM、プロテアーゼ阻害剤、GDPを0.5μM、2−メルカプトエタノールを5mM、MgCl2を1mMに加えて試験化合物、1μMのNDP−メラノサイト刺激ホルモンまたはNDP−メラノサイト刺激ホルモンと試験化合物の組み合わせを含有させた]に入れた0.5nMの35S−GTPγSと一緒に5分間インキュベートした。DMSOを30%入れておいた10mMのHEPES(pH7.4)緩衝液を用いて基本的35S−GTPγS結合を確認した。停止用緩衝液[HEPES(pH7.5)を25mM、MgCl2を20mM、プロテアーゼ阻害剤、GDPを100μM、GTPを100μM、2−メルカプトエタノールを5mMに加えて界面活性剤(ジジトニン(digitonin)が0.5%でデオキシコール酸ナトリウムが0.2%でNP−40が0.5%)を含有]を50μl添加することで反応を停止させた。前記膜を25℃で30分間溶解させた。抗−ラビットIgG蛋白質A接合SPAと結合している抗Gαs(0.5μg)を用いて、35S−GTPγSと結合したGαs蛋白質を免疫沈澱させた。結合した放射能をTopcount[Packard]で測定した。通常のラビットIgG(0.5μg)を用いて35S−GTPγSを免疫沈澱させることで、非特異的35S−GTPγS結合を確認した。
基本的結合(B)=抗−Gαsで免疫沈澱した平均数/分(cpm)
非特異的結合(NSB)=通常のラビットIgGで免疫沈澱した平均cpm
特異的な基本的結合(SB)=B−NSB
各ウエルにおけるcpm=C
各ウエルにおける正味のcpm(N)=C−NSB
刺激%=[(N−SB)/SB]x100%
この上にメラノコルチンMC−4受容体に関して記述した手順をメラノコルチンMC−3受容体でも繰り返した。その記述した手順に従って、本発明の代表的な化合物に結合に関する試験をMC−4および/またはMC−3検定で受けさせ、それは表4に挙げる如きであった。
オスのLong−Evansラット(180−200グラム)を個別にケージに入れて、この動物が粉末食物(#5002 PMI Certified Rodent Meal)の食餌に順化するように指定時間の間隔離した後、5日間に渡って1日1回の食餌スケジュール(即ち10a.m.から4p.m.まで)に維持した。こぼれる度合が最小限になるように餌を覆う金属製従動部と一緒にワイヤーでケージの中に固定した開放ジャーの中に前記食物を入れて自由に入手できるようにした。水を随意に入手できるようにした。
細胞培養:
Mattson,M.P.、Barger,S.W.、Begley,J.およびMark,R.J.、「Methods Cell Biol.」、1994、46:087−216に記述されているようにして、胎芽日が18日目のラット胎児から分離した海馬および皮質細胞培養物を確立した。簡単に述べると、妊娠している母親(Sprague−Dawley)から胎児を帝王切開で取り出した後、EuthanasiaのAVMAパネルに従ってハロタンを用いて麻酔をかけた。子の首を切り落とした後、脳を取り出して、HEPES緩衝Hank’ Balanced Salt溶液(HBSS;Gibco)の中に入れた。海馬および皮質を切断して取り出して、組織の種類に従ってプールした。組織をトリプシンで15分間処理(1mg/mlのトリプシン−HBSS;Worthington)し、新鮮なHBSSで濯ぎ、トリプシン阻害剤(1mg/ml;Sigma)に入れて5分間インキュベートし、再び新鮮なHBSSで濯いだ後、1mlの新鮮なHBSSに入れて、炎で磨いておいたガラス製ピペットで磨り潰した。分離させた細胞をポリ−D−リシンで被覆しておいた96個ウエルプレート(Collaborative BioScience)にウエル1個当たり30,000個の細胞になるように種付けした。各ウエルにEagleの最少必須培地(MEM;Gibco)[NaHCO3(Sigma)を26mM、グルコース(Sigma)を56mM、KCl(Sigma)を15mM、ピルビン酸ナトリウム(Sigma)を1mM、L−グルタミン(Sigma)を1.1mM、熱で不活性にしておいたウシ胎児血清(Hyclone)を10%(体積/体積)および硫酸ゲンタマイシン(Sigma)を0.001%補充しておいた(pH7.4)]を100μl入れた。細胞を湿っている37℃の5%CO2インキュベーターの中で24時間付着させた後、実験処置を行った。3日毎に培養培地を吸引して、新しい培地と交換した。
検定:
平板培養して24時間後に培養物を媒体(PBS+0.1%BSA)でか、アルファ−メラノサイト刺激ホルモン(α−MSH)でか或は試験化合物(DPBSで希釈)で処理した。各処理条件を4回実施した。培養3日目に培地を吸引で除去して、新鮮な媒体および試験化合物と交換した。培養1週間目に細胞を10%燐酸塩緩衝ホルマリンで15分間固定し、DPBS(Sigma)で濯いだ後、ブロッキング用血清(ウマ血清;DPBSで1:50に希釈;Vector Labs)の中に30分間入れた。この培養物をDPBSで再び濯いだ後、一次抗体の中に入れて2時間インキュベートした[微小管結合蛋白質−2(MAP−2)が樹状突起の選択的マーカーである;抗マウスモノクローナル(Chemicon);MAP−2を抗体希釈剤(Zymed)で1:1000に希釈]。負の対照ウエルでは抗体希釈剤単独でインキュベートした。ブランクのウエル(細胞なし)を抗体の有り無しで培養することで背景シグナルを測定した。培養物を再びDPBSで濯いだ後、フルオレセインの中に1時間入れた[FITC;抗マウスIgG;ラット吸着(rat adsorbed);DPBSで1:50に希釈;Vector Labs]。培養物を最後にDPBSで濯いだ後、Cytofluor 4000蛍光プレート読み装置を用いて前記プレートを読み取った。神経突起生長を対照(媒体)からの変化パーセントとして表した。
試験化合物が神経保護または神経再生効果を示し得るか否かを顔面神経圧縮モデルで調査した。顔面神経運動軸索は充分に限定された核の脳橋中のニューロンから排他的に生じる。顔面神経を圧縮すると結果として損傷部位に近い所では逆行する反応がもたらされそしてそれの基部の所ではWallerian変性が生じ、それによって、損傷側のひげの動きが低下する。
(1)損傷側の顔面核の中でニューロン周囲のグリア細胞の数が多くなり、約D3−6のピークになるまで多くなることが観察される。
(2)損傷を与えてほぼ1週間後に圧縮顔面神経の中のミエリン殻が薄くなりかつミエリン塩基性蛋白質の染色が減少する。
(3)N−M連結およびひげ小胞領域の回りの形態が変化しかつ顔面核の中の運動ニューロンが次第に変性する。
(1)基本線対照として用いる反対側(見せかけの手術を施した)と比較した損傷側のひげの動きの頻度
(2)動くひげのパーセント、ひげの筋肉の筋肉状態および鼻の位置を観察することを基にして特徴付けたひげ筋肉の強度に関する半定量的測定(0から4+)。あらゆる観察に関して、挙動観察者が実験案を分からないようにした。
段階A:支持細胞層の調製
3T3マウス線維芽細胞(Swiss Albinoマウス、ATCC CCL−92)の半集密培養物をマイトマイシンC(4μg/ml)で3時間処理し、トリプシンで処理した後、Dulbeccos最少必須培地(DMEM)[Colorado Calf Serumを10%、PNC(100U/ml)、STM(100μg/ml)、Lグルタミン(0.3mg/ml)、ピルビン酸ナトリウム(1mM)および非必須アミノ酸(100μM)を含有]に入れて、組織培養プレート9.5cm2当たり2.5x105個の密度になるように種付けした。前記細胞を皮脂細胞用支持細胞層として用いるに先立って37℃で24時間インキュベートした。
段階B:ヒト皮脂細胞の単離
手術後のヒト皮膚片のDermatome薄切り片から0.4−0.8mmの深さの所のヒト皮脂細胞を単離した(前記皮膚のその部分には脂腺が豊富に存在することが以前に示されていた)。そのようにして得た薄切り片を37℃において血清含有量が10%のIscoves培地中1%のDispaseで20分間処理した。次に、前記組織を燐酸塩緩衝食塩水(PBS)中0.3%のトリプシン/1%のEDTAに37℃で10分間入れた。このインキュベーションを行った後、前記組織をDMEM/F12培地混合物(3:1)を含有させておいた増殖用培地(GM)[熱で不活性にしたFBSを8%、熱で不活性にしたヒト血清(HS)を2%、ピルビン酸ナトリウムを1mM、表皮成長因子(10ng/ml)、インシュリン(10μg/ml)、ヒドロコルチゾン(0.4μg/ml)および±コレラトキシン(100μg/ml)、L−グルタミンおよび抗生物質を補充]に入れて、それから細胞を穏やかにかき取った。そのようにして得た細胞をナイロンメッシュ(孔サイズが100μ)に通して濾過し、遠心分離に750RPMでかけ、GMに入れて再び懸濁させた後、数を数えた。
段階C:ヒト皮脂細胞の培養
この上に示した単離手順の結果として得た細胞を増殖用培地に入れて3T3支持細胞層の上で9.5cm2当たり2x105個になるように平板培養して、37℃において5%のCO2下に3日間維持した(段階I)。この初期増殖期間後、それらを移行培地(transition medium)(TM)[ピルビン酸ナトリウムを1mM、インシュリン(10μg/ml)、トランスフェリン(6.7ng/ml)およびセレン(5.5μg/ml)(ITS)、熱で不活性にしたFBSを2%および熱で不活性にしたヒト血清を2%に加えて±コレラトキシン(ch.t.)(100μg/ml)、L−グルタミンおよび抗生物質を補充しておいたDMEM/F12培地で構成]に移した(段階II)。3日後、細胞を分化培地(DM)、即ちITS、3,3’,5−トリイド−L−チロニンナトリウム(3nM)、微量元素混合物を1%(体積/体積)および選択した分化剤、即ちウシ下垂体抽出液(10μg/ml)を補充しておいたDMEM/F12に変えた。この培地を3日毎に交換した(段階III)。
段階D:脂肪細胞分化および脂質産生の刺激剤または抑制剤の試験
ホルモン、ホルモン混合物、即ちウシ下垂体抽出液または試験化合物を段階III開始時の前記培養物に添加した。前記材料が皮脂培養物に対して示す効果を評価する目的で下記の2つの判断基準を用いた:脂質蓄積または合成の1)目で見た観察および2)評価。ナイルレッド(Nile red)法を用いて脂質蓄積の評価を実施した。この方法は、ナイルレッドを用いて中性脂質を可視化しそしてプレート読み器を用いて535nmで励起させた時に起こる580nmの所の蛍光の発光を読み取ることで定量を行うことに頼っている。14Cアセテートを用いて放射線標識を付けそして4.1ソフトウエアを用いてBio Rad Phosphoimager(Molecular Imager、FX)で量化することで脂質合成の評価を行った。
段階E:脂質蓄積の目で見た観察およびナイルレッド評価
脂質蓄積の形態学的評価の識別は容易である、と言うのは、細胞が大きくなりかつ脂質粒[これは明視野光学顕微鏡で細胞の中の黄色がかった円として見られる]を示すからである。皮脂細胞の中の中性脂質の蓄積/抑制の量化をナイルレッド結合検定で達成した。簡単に述べると、皮脂細胞を試験化合物に接触させた後、その細胞をHanks緩衝食塩溶液(DMSOとPluronic F127を含有)中1μMのナイルレッドと相互作用させた。4時間のインキュベーション、洗浄および一晩のインキュベーション後、蛍光プレート読み器を用いて、535の所で励起させた時に起こる580の所の蛍光の発光を読み取った。当該化合物が細胞増殖に対して抑制効果を示すか否かを測定する目的で、細胞の数を数えた。
培養11日目の皮脂細胞に14Cアセテートによる標識を血清を含まない培養培地の中で最終濃度が2μCi/mlになるように24時間かけて付けた。次に、プレートから細胞をかき落とした後、ガラスびんに入れて−80℃で凍らせた。Bligh−Dyer法(Bligh,E.G.およびDyer,W.J.、Can.J.Biochem.Physiol.、1959、37、911−916頁)に本明細書に詳細に示す如き若干の修飾を受けさせた方法を用いて脂質抽出を実施した。簡単に述べると、細胞をクロロホルム:メタノールが2:1の混合物に入れてKClの存在下で均一にした。この混合物から有機相を取り出し、脂質を分離してアルゴン下で乾燥させた後、高性能の薄層クロマトグラフィー(HPTLC)板に斑点として付けた。前記板に現像を個々別々の3種類の可動相を用いて受けさせた。1番目の可動相はヘキサン(前記板の上部に付けた)に続いてトルエン(上部に付けた)そして最後にヘキサン:エーテル:酢酸が70:30:1の混合物を付けた(前記板の中間−10cm)。次に、前記板をラジオグラフフィルムに接触させることで、放射性脂質種を可視化した。標識を付けていない脂質の可視化では、前記板に8%の銅酸を噴霧した後、ホットプレートの上で焦がした。Image Pro Plus 3.0(Media Cybernetics、Silver Springs、MD)で結果の量化を行った。
重症複合性免疫不全マウス(SCID)は非常に貴重な皮膚異種移植モデルを与えるものである。このような動物ではTおよびB細胞免疫が欠如している。SCIDマウスに移植したヒト皮膚移植片はヒト細胞組織成分を保持し、そのような成分には、皮膚免疫細胞、即ちランゲルハンス細胞、マクロファージおよびリンパ球、そしてまた合体している内皮の一部が含まれる(Kaufman R.他、Exp.Dermatol.1993:2:209−216、1993)。そのような特性を用いて、ヒト皮膚細胞が試験化合物に対して示す生理学的および/または病理学的反応を研究することができる。
段階A:移植方法
5−6週令のC.B−17scid/scidマウス(Taconic、Germantown、N.Y.)を移植で用いた。Forman Dermatomeを用いてヒト顔面皮膚を〜0.4mmの全厚で切り取った。この皮膚薄切り片をDulbeccoの修飾Eagle培地(DMEM、Life Technologies)に入れた抗生物質および抗菌剤[ペニシリン、ストレプトマイシン、ファンギゾン](Life technologies)で3回洗浄した。この調製した移植床(graft bed)に楕円形(〜2.0−2.5x1.0−1.5)の皮膚を移植した後、4.0の絹を用いて縫合した。手術中、Ketaset(体重1g当たり0.16mg)とRompun(体重1g当たり8.0μg)の混合物を用いてマウスに麻酔をかける。
段階B:処理方法
ヒト顔面皮膚を移植して2−3カ月後のマウスを研究で用いた。移植領域をポリエチレングリコール−エタノールに所望濃度1種または2種以上で溶解させておいた試験化合物で処理した(20μl/2cm2)。対照には媒体単独による処理を受けさせた。試験化合物を週末を除いて毎日投与した。Sebutapeを用いて、処理後15日目および30日目に皮脂分泌を測定した。
段階C:実験の終結
SEBUTAPEを用いて皮脂の産生を予備的に臨床評価することを通して実験の終結を決定した。この時点で、ヒト皮膚移植片を切除して、代表的なサンプルを組織学的評価の目的で集めた。より詳細には、2mmのパンチバイオプシー(punch biopsies)を調製して、処理した組織における脂質合成および全脂質蓄積の評価で用いた。
段階D:試験を受けさせた組織における脂質合成および全脂質蓄積の評価
集めた2mmのパンチバイオプシーを個別にKrebs緩衝液に入れて96個ウエルのプレートに入れた後、10μCiの14Cアセテートによる標識を3時間かけて付けた。この標識付け期間の後のサンプルを培地で洗浄し、5個のバイオプシーをプールし、重量を測定した後、脂質抽出で用いた。脂質抽出およびHPTLCによる分析は組織培養誘導細胞で記述したそれらと同じであった。
経口用組成物の具体的な態様として、実施例2の化合物#74を100mg用いて、サイズが0の硬質ゲルカプセルを充填するに充分な量の微細ラクトースと一緒に全量が580から590mgになるように調合する。
A:ミクロエマルジョン
ミクロエマルジョン組成物の具体的態様として下記の成分を混合し、必要に応じて熱をかける:
B:水アルコール系ゲル
水アルコール系ゲル組成物の具体的態様として、ポリプロピレングリコール(10重量部)、ブチレングリコール(10重量部)、ベンジルアルコール(2重量部)、EDTA(0.05重量部)およびBHT(0.05重量部)を水(全体で74.85重量部)と混合する。この混合物の混合を全成分が溶解するまで行う。次に、絶えず回転させながらカルボマー(例えばGoodrichのCarbopol 934P)(3重量部)をゆっくり添加することでゲルを生じさせる。次に、このゲルを混合しながらこれに化合物#74(0.05重量部)を分散させる。このゲルのpHを約pH3−4に調整する。
C:無水ゲル
無水ゲルの具体的な態様として、イソプロパノール(20重量部)をブチレングリコール(20重量部)に添加する。次に、このイソプロパノール/ブチレングリコール混合物にBHT(0.05重量部)およびベンジルアルコール(1.0重量部)を添加する。次に、その結果として得た混合物を絶えず混合しながらこれにシクロテトラシロキサン(D4)およびオルガノポリシロキサン−11(例えばGrant IndustriesのGransil GSM Gel)(58.85重量部)を添加する。このゲルを絶えず混合しながらこれに化合物#74(0.1重量部)を入れて、それが均一に分散するまで微粉砕して分散させる。
D:クリーム
o/w(油/水)クリームの具体的な態様として、下記の成分を以下に示す如き量(重量部)で混合する。塩酸を用いて最終混合物のpHを約2に調整する。
Claims (18)
- 式(I)
R1は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、
R4は、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X−は、ブロマイド、クロライド、ヨージド、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、ラクテート、マレート、ナイトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレートおよびトシレートから成る群から選択されるが、
但しR1がフェニル、クロロフェニルまたはベンジルであり、R2がフェニルまたはベンゾチエニルでありかつR4がフェニルまたはアラルキルの場合にはR3がアルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れていることを条件とし、
更に、R1がベンジルまたはメチルフェニルであり、R2がフェニルまたはメチルフェニルでありかつR4がメチルフェニルまたは4−メトキシフェニルの場合にはR3がアルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れていることも条件とし、
更に、R1がフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がフェニルの場合にはR3がC3−8アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れていることも条件とする]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R2がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素およびアルキルから成る群から選択され、
R4がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよいが、
但しR1がフェニル、クロロフェニルまたはベンジルであり、R2がフェニルまたはベンゾチエニルでありかつR4がフェニルまたはアラルキルの場合にはR3がアルキルから成る群から選択されることを条件とし、
更に、R1がベンジルまたはメチルフェニルであり、R2がフェニルまたはメチルフェニルでありかつR4がメチルフェニルまたは4−メトキシフェニルの場合にはR3がアルキルから成る群から選択されることも条件とし、
更に、R1がフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がフェニルの場合にはR3がC3−8アルキルから成る群から選択されることも条件とする、
請求項1記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1がアリールであり、ここで、前記アリール基が場合によりハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R2がアリールであり、ここで、前記アリール基が場合によりアルキルおよびアルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素およびアルキルから成る群から選択され、
R4がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはアラルキル基が場合によりハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよいが、
但しR1がフェニルまたはクロロフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がフェニルまたはアラルキルの場合にはR3がアルキルから成る群から選択されることを条件とし、
更に、R1がメチルフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がメチルフェニルまたは4−メトキシフェニルの場合にはR3がアルキルから成る群から選択されることも条件とし、
更に、R1がフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がフェニルの場合にはR3がC3−8アルキルから成る群から選択されることも条件とする、
請求項2記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。 - R1がフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニルおよび4−メトキシフェニルから成る群から選択され、
R2がフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニルおよび4−メトキシフェニルから成る群から選択され、
R3が水素およびメチルから成る群から選択され、
R4がフェニル、2−クロロフェニル、4−クロロフェニル、4−ブロモフェニル、2−メチルフェニル、4−メチルフェニル、2−メトキシフェニル、4−メトキシフェニル、ベンジル、2−クロロベンジル、4−クロロベンジル、2−メチルベンジル、4−メチルベンジル、2−メトキシベンジル、4−メトキシベンジル、2,6−ジフルオロフェニル、3,5−ジフルオロフェニル、2−クロロ−6−メチルフェニルおよび3−ピリジルから成る群から選択されるが、
但しR1がフェニルまたはクロロフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がフェニルまたはベンジルの場合にはR3がアルキルから成る群から選択されることを条件とし、
更に、R1がメチルフェニルであり、R2がフェニルでありかつR4がメチルフェニルまたは4−メトキシフェニルの場合にはR3がアルキルから成る群から選択されることも条件とし、
更に、R1、R2およびR4の各々がフェニルではあり得ないことも条件とする、
請求項3記載の化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩。 - 2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノ−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−(4−トリルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−5−(4−トリルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−5−(2−トリルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、および
これらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択される請求項4記載の化合物。 - 2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノ−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウムまたはこれの薬学的に受け入れられる塩から選択される請求項5記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を含んで成る薬剤組成物。
- 薬剤組成物の製造方法であって、請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することを含んで成る方法。
- 請求項1記載の化合物と薬学的に受け入れられる担体を混合することで作られた薬剤組成物。
- メラノコルチン受容体が介在する障害を治療する方法であって、それを必要としている被験体に式(I)
R1は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリール−アルキル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロシクロアルキル−アルキル、シクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R2は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3は、水素、アルキル、アルケニルおよびアルキニルから成る群から選択され、ここで、前記アルケニルの二重結合または前記アルキニル基の三重結合は結合点から少なくとも炭素原子1個分離れており、
R4は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびシクロアルキル−アルキルから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルまたはシクロアルキル−アルキル基は場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロゲン置換アルキル、ハロゲン置換アルコキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
X−は、ブロマイド、クロライド、ヨージド、アセテート、ベンゾエート、サイトレート、ラクテート、マレート、ナイトレート、ホスフェート、ジホスフェート、スクシネート、スルフェート、タートレートおよびトシレートから成る群から選択される]
で表される化合物およびこれの薬学的に受け入れられる塩を治療有効量で投与することを含んで成る方法。 - R1がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R2がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素およびアルキルから成る群から選択され、
R4がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリール、アラルキルまたはヘテロアリール基が場合によりハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、トリハロメチル、トリハロメトキシ、アミノ、アルキルアミノまたはジ(アルキル)アミノから独立して選択される1個以上の置換基で置換されていてもよい、
請求項10記載の方法。 - R1がアリールであり、ここで、アリール基が場合によりハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R2がアリールであり、ここで、前記アリール基が場合によりアルキルおよびアルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよく、
R3が水素およびアルキルから成る群から選択され、
R4がアリール、アラルキルおよびヘテロアリールから成る群から選択され、ここで、前記アリールまたはアラルキル基が場合によりハロゲン、アルキルおよびアルコキシから独立して選択される1から2個の置換基で置換されていてもよい、
請求項11記載の方法。 - 前記化合物を
2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−フェニルアミノ−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−(2−メトキシフェニルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−(2−メトキシフェニル)−5−(4−トリルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−5−(4−メトキシフェニルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−5−(4−トリルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、
2−(2−メトキシフェニル)−3−フェニル−5−(2−トリルアミノ)−[1,2,4]−チアジアゾール−2−イウム、および
これらの薬学的に受け入れられる塩から成る群から選択する請求項12記載の方法。 - メラノコルチン受容体が介在する前記障害が代謝障害、CNS障害および皮膚科学的障害から成る群から選択される請求項10記載の方法。
- メラノコルチン受容体が介在する前記障害が肥満症、減退した経口グルコース耐性、高くなった血液グルコース濃度、II型糖尿病、X症候群、糖尿病性網膜症、急性神経変性障害、慢性神経変性障害、プレキソパシー、男性の勃起機能不全、ドライアイ、アクネ、乾燥皮膚、老化した皮膚、脂漏性皮膚炎、しゅさ、過剰な耳垢、マイボーム腺障害、偽性毛包炎、酵母菌感染、ふけ、ヒラデニチス・スプラチバ、眼のしゅさおよびエクリン腺障害から成る群から選択される請求項10記載の方法。
- メラノコルチン受容体が介在する前記障害が肥満症、減退した経口グルコース耐性、高くなった血液グルコース濃度、II型糖尿病およびX症候群から成る群から選択される請求項10記載の方法。
- メラノコルチン受容体が介在する前記障害がアクネ、乾燥皮膚および脂漏性皮膚炎から成る群から選択される請求項10記載の方法。
- 前記メラノコルチン受容体がメラノコルチン−3受容体、メラノコルチン−4受容体およびメラノコルチン−5受容体から成る群から選択される請求項10記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33776201P | 2001-11-08 | 2001-11-08 | |
PCT/US2002/035365 WO2003040118A1 (en) | 2001-11-08 | 2002-11-05 | Novel 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2005511606A true JP2005511606A (ja) | 2005-04-28 |
JP2005511606A5 JP2005511606A5 (ja) | 2006-01-05 |
JP4491235B2 JP4491235B2 (ja) | 2010-06-30 |
Family
ID=23321888
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2003542164A Expired - Fee Related JP4491235B2 (ja) | 2001-11-08 | 2002-11-05 | メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾリウム誘導体 |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7319107B2 (ja) |
EP (1) | EP1444215B1 (ja) |
JP (1) | JP4491235B2 (ja) |
CN (1) | CN100422164C (ja) |
AR (1) | AR037284A1 (ja) |
AT (1) | ATE333449T1 (ja) |
AU (1) | AU2002340372B2 (ja) |
BR (1) | BR0214023A (ja) |
CA (1) | CA2466145A1 (ja) |
CY (1) | CY1105233T1 (ja) |
DE (1) | DE60213276T2 (ja) |
DK (1) | DK1444215T3 (ja) |
ES (1) | ES2268108T3 (ja) |
IL (2) | IL161830A0 (ja) |
MX (1) | MXPA04004457A (ja) |
MY (1) | MY134994A (ja) |
NO (1) | NO328194B1 (ja) |
NZ (1) | NZ532884A (ja) |
PT (1) | PT1444215E (ja) |
RS (1) | RS51199B (ja) |
RU (1) | RU2323932C2 (ja) |
SI (1) | SI1444215T1 (ja) |
TW (1) | TWI317358B (ja) |
WO (1) | WO2003040118A1 (ja) |
ZA (1) | ZA200404487B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012524814A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−チアジアゾール誘導体の安定的な局所組成物 |
Families Citing this family (64)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7655658B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-02-02 | Palatin Technologies, Inc. | Thieno [2,3-D]pyrimidine-2,4-dione melanocortin-specific compounds |
US7718802B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-05-18 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
AU2002331064B2 (en) | 2001-08-10 | 2007-08-23 | Palatin Technologies, Inc. | Peptidomimetics of biologically active metallopeptides |
US7456184B2 (en) | 2003-05-01 | 2008-11-25 | Palatin Technologies Inc. | Melanocortin receptor-specific compounds |
US7732451B2 (en) | 2001-08-10 | 2010-06-08 | Palatin Technologies, Inc. | Naphthalene-containing melanocortin receptor-specific small molecule |
US7319107B2 (en) * | 2001-11-08 | 2008-01-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators |
PT1446394E (pt) * | 2001-11-08 | 2007-01-31 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Novos derivados de 1,2,4-tiadiazole como moduladores do receptor da melanocortina |
US7727990B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine and keto-piperazine compounds |
US7968548B2 (en) * | 2003-05-01 | 2011-06-28 | Palatin Technologies, Inc. | Melanocortin receptor-specific piperazine compounds with diamine groups |
US7727991B2 (en) | 2003-05-01 | 2010-06-01 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific single acyl piperazine compounds |
US8460243B2 (en) * | 2003-06-10 | 2013-06-11 | Abbott Diabetes Care Inc. | Glucose measuring module and insulin pump combination |
US7722536B2 (en) * | 2003-07-15 | 2010-05-25 | Abbott Diabetes Care Inc. | Glucose measuring device integrated into a holster for a personal area network device |
JP2007523197A (ja) * | 2004-02-23 | 2007-08-16 | プロレキシーズ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | pHSP20様活性を有する非ペプチジル剤、およびその使用 |
EP1734963A4 (en) | 2004-04-02 | 2008-06-18 | Merck & Co Inc | METHOD FOR TREATING PEOPLE WITH METABOLIC AND ANTHROPOMETRIC DISORDER |
US7709484B1 (en) | 2004-04-19 | 2010-05-04 | Palatin Technologies, Inc. | Substituted melanocortin receptor-specific piperazine compounds |
CA2858901C (en) | 2004-06-04 | 2024-01-16 | Carolyn Anderson | Diabetes care host-client architecture and data management system |
US20070021433A1 (en) | 2005-06-03 | 2007-01-25 | Jian-Qiang Fan | Pharmacological chaperones for treating obesity |
US20070016256A1 (en) | 2005-07-18 | 2007-01-18 | Korb Donald R | Method and apparatus for treating gland dysfunction |
US20080114423A1 (en) | 2006-05-15 | 2008-05-15 | Grenon Stephen M | Apparatus for inner eyelid treatment of meibomian gland dysfunction |
US20090043365A1 (en) * | 2005-07-18 | 2009-02-12 | Kolis Scientific, Inc. | Methods, apparatuses, and systems for reducing intraocular pressure as a means of preventing or treating open-angle glaucoma |
US8950405B2 (en) | 2006-05-15 | 2015-02-10 | Tearscience, Inc. | Treatment of obstructive disorders of the eye or eyelid |
US20070060988A1 (en) * | 2005-07-18 | 2007-03-15 | Grenon Stephen M | Melting meibomian gland obstructions |
US7981145B2 (en) * | 2005-07-18 | 2011-07-19 | Tearscience Inc. | Treatment of meibomian glands |
US7981095B2 (en) | 2005-07-18 | 2011-07-19 | Tearscience, Inc. | Methods for treating meibomian gland dysfunction employing fluid jet |
WO2013003594A2 (en) | 2011-06-28 | 2013-01-03 | Tearscience, Inc. | Methods and systems for treating meibomian gland dysfunction using radio-frequency energy |
US7981146B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-07-19 | Tearscience Inc. | Inner eyelid treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US8128674B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-06 | Tearscience, Inc. | System for outer eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US8137390B2 (en) * | 2006-05-15 | 2012-03-20 | Tearscience, Inc. | System for providing heat treatment and heat loss reduction for treating meibomian gland dysfunction |
US8527313B2 (en) * | 2006-05-15 | 2013-09-03 | Sap Ag | Document instantiation triggering a business action |
US8007524B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-08-30 | Tearscience, Inc. | Heat treatment and heat loss reduction for treating meibomian gland dysfunction |
US8128673B2 (en) | 2006-05-15 | 2012-03-06 | Tearscience, Inc. | System for inner eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US9314369B2 (en) | 2006-05-15 | 2016-04-19 | Tearscience, Inc. | System for inner eyelid treatment of meibomian gland dysfunction |
US7976573B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-07-12 | Tearscience, Inc. | Inner eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US7981147B2 (en) * | 2006-05-15 | 2011-07-19 | Tearscience, Inc. | Outer eyelid heat and pressure treatment for treating meibomian gland dysfunction |
US7834017B2 (en) | 2006-08-11 | 2010-11-16 | Palatin Technologies, Inc. | Diamine-containing, tetra-substituted piperazine compounds having identical 1- and 4-substituents |
WO2008027069A1 (en) * | 2006-08-21 | 2008-03-06 | Tearscience, Inc. | Method and apparatus for treating meibomian gland dysfunction employing fluid |
USD613408S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-04-06 | Tearscience, Inc. | Eye treatment head gear |
USD617443S1 (en) | 2008-02-06 | 2010-06-08 | Tearscience, Inc. | Eye treatment goggles |
ES2453640T3 (es) | 2008-02-21 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Métodos para el tratamiento de desordenes dermatológicos |
US8377925B2 (en) | 2008-02-29 | 2013-02-19 | Mimetica Pty Ltd | Methods of modulating the activity of the MC5 receptor and treatment of conditions related to this receptor |
US8343958B2 (en) | 2008-02-29 | 2013-01-01 | Mimetica Pty Ltd | 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5-receptor antagonists |
US8008291B2 (en) * | 2008-02-29 | 2011-08-30 | Mimetica Pty Ltd | 3-aminoalkyl-1,4-diazepan-2-one melanocortin-5 receptor antagonists |
CA2743489A1 (en) | 2008-11-17 | 2010-05-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Substituted bicyclic amines for the treatment of diabetes |
CA2995880C (en) | 2009-01-16 | 2021-01-05 | Exelixis, Inc. | Processes for preparing n-(4-{[6,7-bis(methyloxy)quinolin-4-yl]oxy}phenyl)-n'-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxamide |
WO2011011506A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Spirocyclic oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
WO2011011508A1 (en) | 2009-07-23 | 2011-01-27 | Schering Corporation | Benzo-fused oxazepine compounds as stearoyl-coenzyme a delta-9 desaturase inhibitors |
ES2360783B1 (es) * | 2009-10-02 | 2012-07-04 | Consejo Superior De Investigaciones Científicas (Csic) | 1,2,4-tiadiazoles-5-imino sustituidos utiles en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas |
USD638128S1 (en) | 2009-10-06 | 2011-05-17 | Tearscience, Inc. | Ocular device design |
EP2563764B1 (en) | 2010-04-26 | 2015-02-25 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel spiropiperidine prolylcarboxypeptidase inhibitors |
US9365539B2 (en) | 2010-05-11 | 2016-06-14 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Prolylcarboxypeptidase inhibitors |
WO2011156246A1 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-15 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Novel prolylcarboxypeptidase inhibitors |
EP2628734A4 (en) * | 2010-10-15 | 2014-04-23 | Federalnoe G Bydzhetnoe Uchrezhdenie Nauki Inst Fiziol Aktivnikh Veschestv Rossiiskoi Akademii Nauk | DERIVATIVES OF 5-AMINO - [1,2,4] THIADIAZOLE |
US9018395B2 (en) | 2011-01-27 | 2015-04-28 | Université de Montréal | Pyrazolopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators |
US10136845B2 (en) | 2011-02-28 | 2018-11-27 | Abbott Diabetes Care Inc. | Devices, systems, and methods associated with analyte monitoring devices and devices incorporating the same |
EP2683376B1 (en) * | 2011-03-07 | 2018-11-28 | Celgene Corporation | Methods for treating diseases using isoindoline compounds |
PL3539551T3 (pl) | 2011-12-29 | 2022-02-21 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Sposób leczenia zaburzeń związanych z receptorem melanokortyny 4 u heterozygotycznych nosicieli |
US10842670B2 (en) | 2012-08-22 | 2020-11-24 | Johnson & Johnson Vision Care, Inc. | Apparatuses and methods for diagnosing and/or treating lipid transport deficiency in ocular tear films, and related components and devices |
US9763827B2 (en) | 2013-04-30 | 2017-09-19 | Tear Film Innovations, Inc. | Systems and methods for the treatment of eye conditions |
ES2942724T3 (es) | 2013-04-30 | 2023-06-06 | Alcon Inc | Sistemas para el tratamiento de enfermedades del ojo |
JP6714589B2 (ja) | 2014-10-31 | 2020-06-24 | リポテック, エセ.ア. | Pseudoalteromonas antarctica由来の細菌性細胞外生成物を含有する化粧品組成物および/または医薬組成物ならびにその使用 |
CA3000670A1 (en) | 2015-09-30 | 2017-04-06 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating melanocortin-4 receptor pathway-associated disorders |
US10974063B2 (en) | 2016-06-30 | 2021-04-13 | Alcon Inc. | Light therapy for eyelash growth |
WO2019195756A1 (en) | 2018-04-06 | 2019-10-10 | Rhythm Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for treating kidney disease |
CN115381955B (zh) * | 2021-05-24 | 2024-05-17 | 中国科学技术大学 | 黑皮质素受体mc5r的用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024725A1 (en) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase |
WO2001055107A2 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Melacure Therapeutics Ab | Aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors |
WO2001070337A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
JP2005511605A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-28 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾール誘導体 |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE131373C (ja) | ||||
DD131373A1 (de) | 1977-06-17 | 1978-06-21 | Juergen Liebscher | Verfahren zur herstellung von 2,3-disubstituierten 5-dialkylamino-1,2,4-thiadiazoliumsalzen |
JPS6011481A (ja) | 1983-06-30 | 1985-01-21 | Nippon Soda Co Ltd | 1,2,4−チアジアゾ−ル系誘導体及び農園芸用殺菌剤 |
JPH02173165A (ja) | 1988-12-27 | 1990-07-04 | Nippon Soda Co Ltd | 防汚剤 |
DE69708198T2 (de) * | 1996-04-30 | 2002-03-28 | Pfizer Inc., New York | Muscarinische Rezeptor-Agonisten |
US20020103194A1 (en) * | 1997-04-30 | 2002-08-01 | Anabella Villalobos | Novel muscarinic receptor agonists |
EP1076649A4 (en) | 1998-04-28 | 2010-06-02 | Trega Biosciences Inc | ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE |
DE59913665D1 (de) * | 1998-04-29 | 2006-08-24 | Merck Patent Gmbh | Verfahren zur katalytischen herstellung von substituierten bipyridylderivaten |
AU742425B2 (en) | 1998-06-11 | 2002-01-03 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
US6294534B1 (en) | 1998-06-11 | 2001-09-25 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
US6728804B1 (en) | 2000-10-27 | 2004-04-27 | Emware, Inc. | Remotely reprogrammable communications adapter for providing access to an electronic device |
US7319107B2 (en) * | 2001-11-08 | 2008-01-15 | Johnson & Johnson Consumer Companies, Inc. | 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators |
US7435429B2 (en) * | 2002-02-07 | 2008-10-14 | Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Zinc salt compositions for the prevention of dermal and mucosal irritation |
ES2453640T3 (es) * | 2008-02-21 | 2014-04-08 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Métodos para el tratamiento de desordenes dermatológicos |
BRPI1013853A2 (pt) * | 2009-04-24 | 2019-09-24 | Janssen Pharmaceuticals Inc | composições tópicas estáveis de derivados de 1,2,4-tiadiazol |
-
2002
- 2002-11-04 US US10/287,096 patent/US7319107B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-05 NZ NZ532884A patent/NZ532884A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 BR BR0214023-3A patent/BR0214023A/pt active Search and Examination
- 2002-11-05 JP JP2003542164A patent/JP4491235B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-05 AT AT02778727T patent/ATE333449T1/de active
- 2002-11-05 IL IL16183002A patent/IL161830A0/xx unknown
- 2002-11-05 CA CA002466145A patent/CA2466145A1/en not_active Abandoned
- 2002-11-05 PT PT02778727T patent/PT1444215E/pt unknown
- 2002-11-05 RS YUP-396/04A patent/RS51199B/sr unknown
- 2002-11-05 EP EP02778727A patent/EP1444215B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-05 SI SI200230407T patent/SI1444215T1/sl unknown
- 2002-11-05 DE DE60213276T patent/DE60213276T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-05 RU RU2004114208/04A patent/RU2323932C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-11-05 CN CNB028268989A patent/CN100422164C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2002-11-05 WO PCT/US2002/035365 patent/WO2003040118A1/en active IP Right Grant
- 2002-11-05 MX MXPA04004457A patent/MXPA04004457A/es active IP Right Grant
- 2002-11-05 DK DK02778727T patent/DK1444215T3/da active
- 2002-11-05 AU AU2002340372A patent/AU2002340372B2/en not_active Ceased
- 2002-11-05 ES ES02778727T patent/ES2268108T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-11-07 AR ARP020104271A patent/AR037284A1/es not_active Application Discontinuation
- 2002-11-08 TW TW091133318A patent/TWI317358B/zh not_active IP Right Cessation
- 2002-11-08 MY MYPI20024180A patent/MY134994A/en unknown
-
2004
- 2004-05-06 IL IL161830A patent/IL161830A/en not_active IP Right Cessation
- 2004-06-07 NO NO20042373A patent/NO328194B1/no not_active IP Right Cessation
- 2004-06-07 ZA ZA200404487A patent/ZA200404487B/en unknown
-
2005
- 2005-09-27 US US11/236,097 patent/US20060030604A1/en not_active Abandoned
-
2006
- 2006-09-15 CY CY20061101325T patent/CY1105233T1/el unknown
-
2008
- 2008-08-05 US US12/221,900 patent/US7786311B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2010
- 2010-07-13 US US12/835,220 patent/US8501791B2/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2000024725A1 (en) * | 1998-10-26 | 2000-05-04 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Pentacyclic compounds useful as inhibitors of hepatitis c virus ns3 helicase |
WO2001055107A2 (en) * | 2000-01-28 | 2001-08-02 | Melacure Therapeutics Ab | Aromatic amines and amides acting on the melanocortin receptors |
WO2001070337A1 (en) * | 2000-03-23 | 2001-09-27 | Merck & Co., Inc. | Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists |
JP2005511605A (ja) * | 2001-11-08 | 2005-04-28 | オーソ−マクニール・フアーマシユーチカル・インコーポレーテツド | メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾール誘導体 |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012524814A (ja) * | 2009-04-24 | 2012-10-18 | ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド | 1,2,4−チアジアゾール誘導体の安定的な局所組成物 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4491235B2 (ja) | メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾリウム誘導体 | |
JP4436676B2 (ja) | メラノコルチン受容体調節剤としての新規な1,2,4−チアジアゾール誘導体 | |
AU2002340372A1 (en) | Novel 1,2,4-thiadiazolium derivatives as melanocortin receptor modulators | |
CA2458388A1 (en) | Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use | |
AU2002342318A1 (en) | Novel 1,2,4-thiadiazole derivatives as melanocortin receptor modulators | |
AU2002333216A1 (en) | Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20050926 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20050926 |
|
RD02 | Notification of acceptance of power of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7422 Effective date: 20080427 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20090225 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20090303 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20090528 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20090604 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090903 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20091222 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20100226 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20100330 |
|
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20100405 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409 Year of fee payment: 3 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20130409 Year of fee payment: 3 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20140409 Year of fee payment: 4 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |