PT1446394E - Novos derivados de 1,2,4-tiadiazole como moduladores do receptor da melanocortina - Google Patents

Description

DESCRIÇÃO "NOVOS DERIVADOS DE 1,2,4-TIADIAZOLE COMO MODULADORES DO RECEPTOR DA MELANOCORTINA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona novos derivados 1,2,4-tiadiazole, úteis para o tratamento de um distúrbio mediado por um receptor da melanocortina. Mais particularmente, os compostos da presente invenção são úteis para o tratamento de distúrbios metabólicos, dermatológicos e do SNC, tais como obesidade, tolerância reduzida à glucose oral, niveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, Sindrome X, retinopatia diabética, distúrbios neurodegenerativos agudos, distúrbios neurodegenerativos crónicos, plexopatias, disfunção eréctil masculina, olhos secos, acne, pele seca, pele envelhecida, dermatite seborreica, rosácea, cera excessiva nos ouvidos, distúrbio da glândula meibomiana, pseudofoliculite, infecções por levedura, caspa, hidradenite supurativa, rosácea ocular e distúrbio da glândula écrina.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

As melanocortinas são neuropéptidos que surgem da proopiomelanocortina (POMC), que é expressa de modo mais prevalente nos núcleos arqueados do hipotálamo, lóbulos pituitários e os núcleos tractus solarius do tronco cerebral. [Gantz, I., et al., Molecular Cloning, Expression, and Gene 1

Localization of a Fourth Melanocortin Receptor, J. Biolog. Chem., 1993, 268, 15174-15179.]. Estes péptidos incluem ACTH, a-MSH, β-MSH, yi-3-MSH e o análogo sintético NDP-aMSH (Wikberg, J E S, Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery, Exp. Opin. Ther. Patents, 2001, 11(1), 61-76).

Estes péptidos ligam-se a cinco tipos de receptores de melanocortina (MC1-MC5), que são receptores associados à proteína G e que modulam todos, positivamente, a adenilato ciclase. Os receptores MC4 e MC5 estão amplamente distribuídos no cérebro e espinal medula, enquanto que o receptor MC3 localiza-se, principalmente, no hipotálamo. [Gantz, I., et al., supra.] . O receptor MC4 é activado selectivamente por aMSH e pode induzir o crescimento de neurítes em células Neuro 2A. (Adan R.A.H, et ai., Molecular Brian Research, 1996, 36, pp 37-44; Mountjoy, K.G., Mortud, M.T., Low, M.J., Simerly, R.B. e Cone, R.D., Mol. Endocrinol., 1994, 8, pp 1298-1308). A ACHT é um activador menos potente do receptor MC4 que a aMSH. (Adan, R.A.H., Cone, R.D., Burbach, J.P.H. e Gispen, W.H., mol. pharmacol., 1994, 46, pp 1182-1190). O receptor MC5 é activado, por ordem de grau, por NDP * α-MSH > ACHT (1-24) h a MSH ACHT (1-39) = β MSH >> yMSH (The Melanocortin Receptors, Cone, R.D.,

Editor, Human Press Inc., Totowa, N. J., 2000, Chen, W., pp 449-472)

Em animais inteiros, estudos no modelo de esmagamento do nervo ciático do rato, demonstraram que o α-MSH aumenta o crescimento neurítico e, como o mais potente dos péptidos derivados de ACTH, pode promover, significativamente, a ramificação do terminal nervoso, área da chapa final e perímetro. [Bijlsma, W. A., et al., The Enhanced Recovery of Sensorimotor Function in Rats is Related to the Melantropic 2

Moiety of ACTH/MSH Neuropeptides, Eur. J. Pharmacol, 1983, 92, 231-236/ Van der Neut. R., et al., Stimulation by Melanocortins of Neurite Outgrowth from Spinal and Sensory Neurons In Vitro, Peptides, 1992, 13, 1109-1115/ Van Der Zee, C. E. E. M., et al., α-MSH and Org 27 66 in Peripheral Nerve Regeneration: Different Route of Delivery, Eur. J. Pharmacol., 1988, 147, 351-357/

Strand, F. L., et al., Melanocortins as Factors in Somatic Neuromuscular Growth and Regrowth, Pharmac. Ther., 1994, 62, 1-27]. Além disso, a recuperação da função motora após a lesão do nervo dá-se mais rapidamente por aplicação de α-MSH e outras melanocortinas. [Strand, F. L., et al., supra]

Os murganhos nos quais o receptor MC4 é inactivado por direccionamento génico tornaram-se obesos, sugerindo que o receptor MC4 está envolvido na alimentação. [Huszar, D., et ai., Targeted Disruption of the Melanocortin-4 Receptor Results in Mice, Cell, 1997, 88, 131-141]. Isto é confirmado por uma referência de que vários agonistas do péptido MC4 inibem o comportamento alimentar em murganhos agouti. [Fan, W., et al., Role of Melanocortingenic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome, Nature, 1997, 385, 165-168]. A α-MSH induz o comportamento de lavagens em ratos, mas a importância desta não é clara e pode não ser mediada via o receptor MC4. [Adan, R. A. H., et al., Differential Effects of Melanocortin Peptides on Neural Melanocortin Receptors, Molecular Pharmacology, 1994, 46, 1182-1190].

As melanocortinas aMSH e ACTH são também conhecidas pela sua capacidade em estimular a pigmentação e secreção adrenal de glucocorticóide, respectivamente. A função das melanocortinas, particularmente a aMSH, na regulação da actividade da glândula sebácea (uma glândula exócrina com secreção do tipo holócrina), 3 foi demonstrada, originalmente, em ratos. Mais particularmente, os estudos demonstraram que a remoção do lóbulo intermédio da pituitária (que produz os péptidos POMC) resultam na diminuição da produção sebácea lipídica, com o restabelecimento completo para niveis normais, após terapia de substituição com aMSH (Thody, A.J. e Shuster, Nature, 237, 346-347, 1972). Num estudo com ratos após hipofisectomia total, o tratamento com aMSH resultou num aumento da produção de sebo, embora o total restabelecimento da produção de sebo tenha sido apenas alcançada após tratamento com uma combinação de aMSH e testosterona (Thody, A.J., Shuster, S., J. Endocr. 64, 503-510, 1975/ Ebling, F.J., Ebling, E., Randall, V. e Skinner, J., J. Endocr. 66, 407-412, 1975). Observpou-se que murganhos Knock-out, onde o receptor MC5 foi retirado apresentavam um defeito grave na repulsão de água e regulação térmica, devido à produção diminuída de lípidos sebáceos (Chen, W. Kelly, M.A., Opitz-Araya, X., Thomas, R.E., Low, M.J., e Cone, R., Cell, 91, 788- 798, 1997). O receptor MC5 é conhecido como sendo expresso nas glândulas sebáceas humanas e pode estar envolvido na regulação da síntese sebácea lipídica humana. O MC5-R humano foi clonado e caracterizado (Chhajlani, V., Muceniece, R., Wikberg, JES., Biochem. Biophys. Res. Commun. 195, 866-873, 1993). Além disso, foi demonstrada a presença de ARNm de MC5-R em glândulas sebáceas humanas por RT-PCR e a proteína foi detectada por análise imuno-histoquímica e transferência de Western (Thiboutot, D., Sivarajah, Gililand, K., Cong, Z. e Clawson, G., J. Invest. Dermatol. 115(4), 614-619, 2000). O sebo humano difere dos outros mamíferos na sua composição. Os lípidos principais no sebo humano são 4 triglicéridos, ésteres de cera e esqualeno (Greene, R.S., Downing, D.T., Poci, P.E., Strauss, J.S., JID 54, 240-247, 1970) . O esqualeno, por exemplo, não se encontra em muitos mamíferos com a excepção da lontra e do castor. O triglicérido, que é o componente principal do sebo humano, está pouco representado noutras espécies e em muitas (e. g chimpanzé) parece estar completamente ausente. (Thody, A. J. , Shuster, s., Physiolog. Rev. 69, 383-415, 1989). Além disso, as melanocortinas podem ter efeitos diferentes em células de espécies diferentes. Por exemplo, a aMSH (EC5o=3,7 nM) e ACTH (EC5o=16,4 nM) são agentes lipolíticos potentes para os adipócitos de coelho, enquanto no rato apenas a ACTH (EC5o=l,34 nM) tem actividade lipolítica potente (Ramachadran, J., Lee, V., 428, 339-346, 1987; Richter, W.O., Schwandt, P., Neuropeptides 9, 59-74, 1987) . Ape sar da actividade lipolítica em roedores e coelhos, a ACTH tem pouco efeito na lipólise em adipócitos de primatas humanos e não humanos, mesmo a concentrações tão elevadas quanto 1 μΜ (Ng, T.B. Comparative Biochem. 97, 441-446, 1990). As sim, definir a função das melanocortinas e seus receptores em sistemas do modelo sebáceo animal, não é necessariamente, prever a sua função numa regulação sebáceo lipídica humana.

Recentemente, Basu et al., na publicação WIPO W099/55679, divulga derivados de isoquinolina, compostos não peptídicos de molécula pequena, que apresentaram afinidades micromolares baixas pelos receptores MCI e MC4, redução da inflamação dérmica induzida por ácidos araquidónicos e reduções do peso corporal e ingestão de alimento.

Nargund et. al., na publicação WIPO W099/64002, divulgou derivados de espiropiperidina como agonistas do receptor da 5 melanocortina, úteis para o tratamento de doenças e distúrbios, tais como obesidade, diabetes e disfunção sexual.

Abraham et ai., Tetrahedron, vol. 29 (1973), páginas 699-705, divulga o bromidrato de 2-p-bromofenil-3-morfolino-5-ρ-metoxifenilimino-1,2,4-tiadiazolina e o bromidrato de 2-p-bromofenil-3-morfolino-5-p-clorofenilimino-l, 2,4-tiadiazolina. A divulgação anterior constitui a base da última exclusão da reivindicação 7.

Assim, existe uma necessidade de moduladores de molécula pequena do receptor de melanocortina, mais particularmente, os receptores melanocortina-3, melanocortina-4 e/ou melanocortina-5.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção proporciona um composto de fórmula (II), para utilização no tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor da melanocortina, em particular, o receptor melanocortina-3, o receptor melanocortina-4 ou o receptor melanocortina-5, tal como distúrbio metabólico, distúrbio do SNC ou distúrbio dermatológico, por exemplo, obesidade, tolerância diminuida à glucose oral, niveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, Sindrome X, retinopatia diabética, um distúrbio neurodegenerativo agudo, um distúrbio neurodegenerativo crónico, uma plexopatia, disfunção eréctil masculina, olhos secos, acne, pele seca, pele envelhecida, dermatite seborreica, rosácea, cera excessiva nos ouvidos, distúrbio da glândula meibomiana, pseudofoliculite, infecção por leveduras, caspa, hidradenite supurativa, rosácea ocular ou 6 distúrbio da glândula écrina, em particular, obesidade, tolerância diminuída à glucose oral, níveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, Síndrome X, acne, pele seca ou dermatite seborreica,

(Fórmula II) em que R1 é heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil- alquilo, arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é, opcionalmente substituído independentemente com ou ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e quer 7 heterocicloalquilo cicloalquilo R2 é heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquil-alquilo, arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalqu i1-a1qu i1o é opcionalmente, substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e R4 é arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, em que o grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente, substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, ou R2 is arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, em que o grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente, substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e R4 é heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção proporciona, também, um composto de fórmula (II), como definido acima, e seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis, 9 com a condição de que quando a opção acima "quer" ou "ou" seja seleccionada, quando R1 é arilo substituído com um halogéneo e R4 é arilo substituído com um halogéneo, então R2 não é morfolinilo quando é seleccionada a opção "ou" acima, quando R1 é metilfenilo e R4 é metoxifenilo, então, R2 é aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo ou arilo substituído, em que o grupo aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino e em que o grupo arilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino/ nas definições dadas na reivindicação 3, quando R1 é metilfenilo e R4 é metoxifenilo, então R2 é aralquilo ou arilo substituído, em que o grupo aralquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo é substituído, independentemente, com um mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e o sal não é bromidrato de 2-p-bromofenil-3-morfolino-5-ρ-metoxifenilimino-1,2,4-tiadiazolina. 10

Um exemplo da invenção é uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e qualquer um dos compostos descritos acima. Um exemplo da invenção é uma composição farmacêutica preparada por mistura de qualquer um dos compostos descritos acima e um vaiculo farmaceuticamente aceitável. Um exemplo da invenção é um processo para preparar uma composição farmacêutica, compreendendo misturar qualquer um dos compostos descritos acima e um veiculo farmaceuticamente aceitável. A invenção pode ser utilizada em métodos para tratar distúrbios mediados pelo receptor da melanocortina, num indivíduo com essa necessidade, compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer um dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.

Qualquer dos compostos aqui descritos pode ser utilizado para o tratamento de um distúrbio seleccionado do grupo consistindo de distúrbios metabólicos, distúrbios do SNC e distúrbios dermatológicos.

Um exemplo de utilização da invenção é um método para tratar um distúrbio seleccionado do grupo consistindo de obesidade, tolerância reduzida à glucose oral, níveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, Síndrome X, retinopatia diabética, lesão na medula espinal, lesão no nervo, distúrbios neurodegenerativos agudos, distúrbios neurodegenerativos crónicos, plexopatias, disfunção eréctil masculina, olhos secos, acne, pele seca, pele envelhecida, dermatite seborreica, rosácea, cera excessiva nos ouvidos, distúrbio da glândula meibomiana, pseudofoliculite, infecções por leveduras, caspa, 11 hidradenite supurativa, rosácea ocular e distúrbio da glândula écrina num indivíduo com essa necessidade, compreendendo administrar, ao indivíduo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de qualquer dos compostos ou composições farmacêuticas descritas acima.

Outro exemplo da invenção é a utilização de qualquer um dos compostos aqui descritos, na preparação de um medicamento para tratar: (a) obesidade, (b) tolerância reduzida à glucose oral, (c) niveis elevados de glucose no sangue, (d) diabetes tipo II, (e) Sindrome X, (f) retinopatia diabética, (g) um distúrbio neurodegenerativo agudo, (h) um distúrbio neurodegenerativo crónico, (i) uma plexopatia, (j) disfunção eréctil masculina, (k) olhos secos, (1) acne, (m) pele seca, (n) pele envelhecida, (o) dermatite seborreica, (p) rosácea, (q) cera excessiva nos ouvidos, (r) distúrbio da glândula meibomiana, (s) pseudofoliculite, (t) infecções por leveduras, (u) caspa, (v) hidradenite supurativa, (W) rosácea ocular ou (x) distúrbio da glândula écrina, num indivíduo com essa necessidade.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é direccionada para novos derivados 1,2,4-tiadiazole substituídos, úteis para o tratamento de distúrbios mediados pelo receptor da melanocortina. De um modo mais particular, a presente invenção é direccionada para compostos de fórmula (II) 12

(II) em que R1, R2 e R4 são como aqui definido, úteis como agonistas ou antagonistas do receptor da melanocortina. A presente invenção refere-se a um método para tratar um distúrbio mediado por um receptor da melanocortina. De um modo preferido, um distúrbio que é susceptivel de tratamento por agonismo ou antagonismo de um receptor da melanocortina. De um modo preferido, o receptor da melanocortina é seleccionado do grupo consistindo do receptor melanocortina-3, melanocortina-4 e melanocortina-5, de um modo mais preferido, o receptor da melanocortina é melanocortina-4 ou melanocortina-5.

Numa forma de realização da invenção, R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aralquilo e heteroarilo; em que o grupo arilo, aralquilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di (alquil) amino. De um modo preferido, R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo; em que o grupo arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes seleccionados independentemente de halogéneo, aquilo e alcoxilo. De um modo mais preferido, R1 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 13 2-metoxifenilo e 4-metoxifenilo. De um modo muito preferido, R1 é 2-metoxifenilo.

Noutra forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo substituído e aralquilo substituído, em que o arilo ou aralquilo é substituído com um ou dois substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino. De um modo preferido, R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo; em que o grupo arilo é substituído com um substituinte seleccionado de halogéneo, alquilo ou alcoxilo. De um modo mais preferido, R1 é 2-metoxifenilo.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, R1 é seleccionado do grupo consistindo de arilo substituído e aralquilo substituído; em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo; alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino.

Numa forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aralquilo e heteroarilo; em que o grupo arilo, aralquilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes independentemente seleccionados de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo; tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino. De um modo preferido, R e seleccionado do grupo consistindo de arilo; em que o grupo arilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados independentemente de alquilo e alcoxilo. De um 14 modo mais preferido, R2 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo e 4-metoxifenilo. De um modo muito preferido, R2 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo e 2-metoxifenilo.

Noutra forma de realização da presente invenção R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo substituído e aralquilo substituído, em que o arilo ou aralquilo é substituído com um ou dois substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino. De um modo preferido, R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo substituído; em que o grupo arilo é substituído com um substituinte seleccionado de alquilo ou alcoxilo. De um modo mais preferido, R2 é 2-metoxifenilo.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, R2 é seleccionado do grupo consistindo de arilo e aralquilo; em que o grupo arilo ou aralquilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo; alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino.

Numa forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aralquilo e heteroarilo; em que o grupo arilo, aralquilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo; tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino. De um modo preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aralquilo e heteroarilo; em que o grupo arilo ou aralquilo é opcionalmente 15 substituído com um ou mais substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, alquilo e alcoxilo. De um modo mais preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, benzilo, 2-clorobenzilo, 4-clorobenzilo, 2-metilbenzilo, 4-metilbenzilo, 2-metoxibenzilo, 4-metoxibenzilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo e 3-pridilo. De um modo muito preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de fenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo e 4-metoxifenilo.

Noutra forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo, aralquilo ou heteroarilo; em que o grupo arilo, aralquilo ou heteroarilo é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino. De um modo preferido, R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo e arilo substituído; em que os substituintes no arilo são um a dois independentemente seleccionados de halogéneo, alquilo ou alcoxilo. De um modo mais preferido, R4 é seleccionados do grupo consistindo de fenilo, 4-metoxifenilo, 2,β-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo e 3,5-difluorofenilo.

Ainda noutra forma de realização da presente invenção, R4 é seleccionado do grupo consistindo de arilo substituído e aralquilo substituído; em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído com um ou mais substituintes, seleccionados independentemente de halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo; 16 alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino.

Como aqui utilizado, a não ser que seja referido o contrário, o termo "distúrbios mediados por um receptor da melanocortina" inclui, mas não está limitado a, obesidade, tolerância reduzida à glucose óral, niveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, sindrome X, retinopatia diabética, distúrbios neurodegenerativos agudos, distúrbios neurodegenerativos crónicos, plexopatias, disfunção eréctil masculina, olhos secos, acne, pele seca, pele envelhecida, dermatite seborreica, rosácea, cera excessiva nos ouvidos, distúrbio da glândula meibomiana, pseudofoliculite, infecções por levedura, caspa, hidradenite supurativa, rosácea ocular e distúrbio da glândula écrina.

Como aqui utilizado, a não ser que seja referido o contrário, o termo "distúrbios metabólicos" inclui, mas não está limitado a, obesidade, tolerância reduzida à glucose oral, niveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II e Sindrome X.

Como aqui utilizado, a não ser que seja referido o contrário, o termo "distúrbios do SNC" inclui, nas não está limitado a, retinopatia diabética, distúrbios neurodegenerativos agudos, distúrbios neurodegenerativos crónicos e plexopatias.

Como aqui utilizado, a não ser que seja referido o contrário, o termo "distúrbios dermatológicos" inclui, mas não está limitado a, olhos secos, acne, pele seca, pele envelhecida, dermatite seborreica. rosácea, cera excessiva nos ouvidos, distúrbio da glândula meibomian, pseudofoliculite, infecções por 17 leveduras, caspa, hidradenite supurativa, rosácea ocular e distúrbio da glândula écrina.

Como aqui utilizado, distúrbios neurodegenerativos agudos incluem vários tipos de distúrbios neurodegenerativos agudos associados com morte celular neuronal ou comprometida, incluindo insuficiência cerebrovascular, trauma cerebral difuso ou focal, lesão cerebral difusa e lesão da espinal medula, isto é, isquemia cerebral ou enfarte, incluindo oclusão embólica e oclusão trombólica, reperfusão após isquemia aguda, lesão hipóxica-isquémica perinatal, paragem cardiaca, bem como hemorragia intracraniana de qualquer tipo (incluindo, mas não limitada a, epidural, subdural, subaracnóide e intracerebral), e lesões intravertebrais e intracranianas (incluindo, mas não limitadas a, contusão, penetração, cisalhamento, compressão e laceração) e sindrome infantil de traumatismo cervical por abanão.

Como aqui utilizado, os distúrbios neurodegenerativos crónicos incluídos nos métodos da presente invenção incluem, doença de Alzheimer, doença de Pick, doença difusa com corpos de Lewy, paralisia supranuclear progressiva (sindrome de Steel-Richardson), degeneração de múltiplos sistemas (sindrome de Shy-Drager), patologias epiléticas crónicas associadas com neurodegeneração, doenças neuronais motoras, incluindo esclerose lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneração basal cortical, complexo de Demência de ALS-Parkinson de Guam, panencefalite esclerosante sub-aguda, doença de Huntington, doença de Parkinson, sinucleinopatias (incluindo atrofia de múltiplos sistemas), afasia primária progressiva, degeneração estriatonigral, doença de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar do tipo 3 e degenerações olivopontocerebelares, doença de Gilles 18

De La Tourette, paralisia bulbar e pseudobulbar, atrofia muscular spinal e spinobulbar (doença de Kennedy), esclerose lateral primária, paraplegia espástica familiar, doença de Werdnig-Hoffmann, doença de Kugelberg-Welander, doença de Tay-Sach, doença de Sandhoff, doença de espástica familiar, doença de Wohlfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatia multifocal progressiva, disautonomia familial (síndrome de Riley-Day) e doenças do prião (incluindo, mas não limitado a doença de Creutzfeldt-Jakob, doença de Gerstmann-Strausster-Scheinker, insónia Kuru e familiar fatal).

Como aqui utilizado, plexopatias incluem paralisia plexus, neuropatias multifocais, neuropatias sensoriais, neuropatias motoras, neuropatias sensoriais-motoras, neuropatias infecciosas, neuropatias autónomas, neuropatias sensoriais-autónomas, neuropatias desmielinadoras (incluindo, mas não limitadas a, sindrome de Guillain-Barre polirradiculoneuropatias desmielinadoras inflamatórias crónicas) , outras neuropatias imunitárias e inflamatórias, neuropatias induzidas por fármacos, neuropatias induzidas por tratamentos farmacológicos, neuropatias induzidas por toxinas, neuropatias traumáticas (incluindo, mas não limitadas a neuropatias por compressão, esmagamento, laceração e segmentação) , neuropatias metabólicas, neuropatias paraneoplásticas e endócrinas e outras neuropatias, tais como doença de Charcot-Marie-Tooth (tipo la, lb, 2, 4a,1-X ligadas), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, doença de Refsum, adrenomieloneuropatia, Ataxia-telangiectasia, neuropatia de Déjerine-Sottas (tipos A e B) , sindrome de Lambert-Eaton e distúrbios dos nervos cranianos. 19

Como aqui utilizado, excepto se indicado de outro modo contrário, o termo "halogéneo" deverá incluir, iodo, bromo, cloro e flúor.

Como aqui utilizado, o termo "alquilo", quer utilizado isolado ou como parte de um grupo substituinte, inclui cadeias lineares e ramificadas compreendendo um a oito átomos de carbono. Por exemplo, radicais alquilo incluem metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo e semelhantes. Excepto se indicado de outro modo contrário, "inferior", quando utilizado com aquilo, significa uma composição de cadeia de carbono de um a quatro átomos de carbono. 0 termo "alcenilo", quando utilizado isolado ou como uma parte de um grupo substituinte, deverá incluir cadeias de alceno lineares ou ramificadas, compreendendo dois a oito átomos de carbono. Exemplos adequados incluem, vinilo, 1-propenilo, 2- propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-isobut-2-enilo e semelhantes. De um modo semelhante, o termo "alquinilo", quer utilizado isolado ou como parte de um grupo substituinte, deverá incluir cadeias de alcino lineares e ramificadas, compreendendo dois a oito átomos de carbono. Os exemplos adequados incluem 2-propinilo, 2-butinilo, 1-butinilo, 1-pentinilo e semelhantes.

Como aqui utilizado, excepto se indicado de outro modo contrário, "alcoxilo" deverá significar um radical éter de oxigénio dos grupos alquilo de cadeia linear ou ramificada descritos acima. Por exemplo, metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, sec-butoxilo, t-butoxilo, n-hexiloxilo e semelhantes. 20

Como aqui utilizado, excepto se indicado de outro modo contrário, o termo "cicloalquilo" deverá indicar, estruturas em anel monociclico saturadas, compreendendo três a oito carbonos no anel, de um modo preferido, 5 a 7 carbonos. Exemplos adequados incluem ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclooctilo.

Como aqui utilizado, o termo "arilo" indica estruturas em anel carbociclico aromático, tais como fenilo, naftilo e semelhantes.

Como aqui utilizado, excepto se indicado de outro modo contrário, "aralquilo" deverá significar qualquer grupo alquilo inferior substituído com um grupo arilo. Por exemplo, benzilo, feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo e semelhantes.

Como aqui utilizado, excepto se indicado de outro modo contrário, "heteroarilo" deverá significar qualquer estrutura em anel aromático monociclico com cinco ou seis membros contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, N e S, contendo opcionalmente um a três heteroátomos adicionais seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de 0, Ne S; ou uma estrutura em anel aromático bicíclico com nove ou dez membros contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos adicionais, seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de 0, Ne S. 0 grupo heteroarilo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono do anel, de modo a que o resultado seja uma estrutura estável. 21 benzotienilo, quinolizinilo, cinolinilo, naftiridinilo,

Exemplos de grupos heteroarilo adequados incluem, mas não estão limitados a pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, purazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolizinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, isoxazolilo, benzofurilo, benzimidazolilo, benztiazolilo, purinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo e semelhantes. Os grupos heteroarilo preferidos incluem piridilo, tienilo e imidazolilo.

Como aqui utilizado, o termo "heterocicloalquilo" deverá significar qualquer estrutura em anel monociclico com cinco a sete membros saturado, parcialmente aromático ou parcialmente insaturado contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, N e S, contendo opcionalmente um a três heteroátomos adicionais, seleccionados independentemente do grupo consistindo de 0, N e S; ou um sistema em anel biciclico saturado com nove a dez membros, parcialmente aromático ou parcialmente insaturado contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos adicionais, seleccionados independentemente do grupo consistindo de 0, N e S. 0 grupo heterocicloalquilo pode estar ligado a qualquer átomo de carbono do anel, de modo a que resulte numa estrutura estável.

Exemplos de grupos heterocicloalquilo adequados incluem, mas não estão limitados a, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, 22 tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilenodioxifenilo, 2,3-di-hidrobenzofurilo e semelhantes.

Como aqui utilizado, a notação deverá significar a presença de um centro estereogénico.

Quando os compostos, de acordo com esta invenção, têm, pelo menos, um centro quiral, estes podem, por consequência, existir como enantiómeros. Quando os compostos possuem dois ou mais centros quirais podem, adicionalmente, existir como diastereómeros. É para ser entendido que todos estes isómeros e as suas misturas estão englobados no âmbito da presente invenção. Além disso, algumas das formas cristalinas para os compostos, podem existir como polomorfos e, como tal, pretende-se que sejam incluídos na presente invenção. Além disso, alguns dos compostos podem formar solvatos com água (i. e., hidratos) ou solventes orgânicos comuns e, pretende-se também que tais solvatos sejam englobados no âmbito desta invenção.

Quando um grupo particular é "substituído" (e. g., cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo), esse grupo pode possuir um ou mais substituintes, de um modo preferido, de um a cinco substituintes, de um modo mais preferido, de um a três substituintes, de um modo muito preferido, de um a dois substituintes, seleccionados independentemente da lista de substituintes.

Pretende-se que definição de qualquer substituinte ou variável numa localização, em particular numa molécula, seja independente das suas definições em qualquer outro local nessa 23 molécula. Entende-se que substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser seleccionados por um especialista na técnica para proporcionar compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser facilmente sintetizados através de técnicas conhecidas na matéria, bem como através dos métodos aqui apresentados.

Sob nomenclatura convencional utilizada ao longo desta divulgação, é descrita primeiro a porção terminal da cadeia lateral designada seguida pela funcionalidade adjacente no sentido ao ponto de ligação. Assim, por exemplo, um substituinte "f enilalquilCi-C6aminocarbonilalquiloCi-C6" refere-se a um grupo de fórmula

0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo muito preferido, um humano, que é ou tem sido o objecto de tratamento, observação ou experiência.

Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas. 24 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz" como aqui utilizado, significa a quantidade de composto activo ou agente farmacêutico que induz a resposta médica ou biológica num sistema de tecido, animal ou humano, que está a ser estudado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alivio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.

Para utilização em medicina, os sais dos compostos desta invenção referem-se a "sais farmaceuticamente aceitáveis" não tóxicos. No entanto, podem ser úteis outros sais na preparação dos compostos de acordo com esta invenção ou dos seus sais farmaceuticamente aceitáveis. Os sais farmaceuticamente aceitáveis adequados dos compostos desta invenção incluem sais de adição de ácido que podem, por exemplo, ser formados por mistura de uma solução do composto com uma solução de um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maléico, ácido sucínico, ácido acético, ácido benzóico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico ou ácido fosfórico.

As abreviaturas utilizadas na presente descrição, particularmente, os Esquemas e Exemplos, são como se segue: BHT = 2,6-bis-(t-butil)-4-metil-fenol BSA = Albumina de Soro Bovino AMPc ou AMP cíclico = Monofosfato de adenosina ciclica DCE = 1,2-dicloroetano DEAD = Azodicarboxilato de dietilo 25 DM = DMF = DMEM DMSO DPBS EDTA FBS = GDP = GTP = GM = HBSS HEPES HS = IgG = % Inh

Meio de Diferenciação Dimetilformamida Médio Essencial Minimo de Dulbecco Dimetilsulfóxido

Solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco Ácido Etilenodiaminatetraacético

Soro bovino fetálico

Difosfato de Guanosina

Trifosfato de Guanosina

Meio de Crescimento

Solução Tamponada de sal de Hank Ácido 4-(2-hidroxietil)-1- piperizina etanossulfónico

Soro Humano

Imunoglobulina G

Percentagem de Inibição 26 ΜΕΜ

Meio Essencial Minimo NBS = N-bromosucinimida NCS = N-clorosucinimida NDP aMSH = [Nle4, D-Phe7]aMSH, um análogo de aMSH PBS = Solução salina tamponada com Fosfato PEG = Polietilenoglicol PNC = Penicilina t.a. ou T.A. = Temperatura Ambiente SPA = Ensaio de Proximidade de Cintilação STM = Estreptomicina TLC = Cromatografira de camada fina TM = Meio de Transição TMS = Trimetilsililo Os compostos de fórmula (I) em que R3 é hidrogénio podem ser preparados de acordo com o processo esquematizado no Esquema 1. 27

Esquema 1

De um modo mais particular, um composto ciano adequadamente substituído de fórmula (III), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, é feito reagir com uma amina primária adequadamente substituída (IV), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de uma base, tal como NaNH2, NaH, NaN(TMS)2 e semelhantes, de um modo preferido, NaNH2 a uma temperatura elevada, de um modo preferido, perto do refluxo, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (V). 0 composto de fórmula (V) é feito reagir com um tiocianato adequadamente substituído de fórmula (VI), um composto conhecido ou composto preparado por métodos conhecidos, na presença de DCE, a uma temperatura elevada, de um modo preferido, cerca de 45 °C, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (VII) . 28 0 composto de fórmula (VII) é sujeito a oxidação/encerramento do anel, na presença de Br2, à temperatura ambiente, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (Ia) .

Os compostos de fórmula (II) podem ser preparados a partir de compostos adequadamente substituídos de fórmula (Ia), de acordo com o processo esquematizado no Esquema 2.

De um modo mais particular, um composto adequadamente substituído de fórmula (Ia) é tratado com uma base, tal como NaHCCt, Na2C03, NaOH e semelhantes, de um modo preferido, NaHCCç, à temperatura ambiente, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (II).

Os compostos de fórmula (II) podem também ser preparados a partir de compostos adequadamente substituídos de fórmula (VII), de acordo com o processo esquematizado no Esquema 3. 29

Esquema 3.

De um modo mais particular, um composto adequadamente substituído de fórmula (VII), é feito reagir com um agente de oxidação, tal como NBS, NCS, DEAD e semelhantes, de um modo preferido, NBS, à temperatura ambiente, para proporcionar o composto correspondente de fórmula (II) . De um modo preferido, o composto de formula (II) é extraído de uma solução aquosa básica, tal como NaHCCç, Na2C03, NaOH e semelhantes.

Os compostos de fórmula (Ia) podem ser preparados a partir de um composto adequadamente substituído de fórmula (II), de acordo com o processo esquematizado no Esquema 5

Esquema 5

Consequentemente, um composto adequadamente substituído de fórmula (II), é feito reagir com um ácido farmaceuticamente aceitável, tal como HC1, HBr, HN03 e semelhantes, de um modo preferido, HC1 à temperatura ambiente, para proporcionar o 30 composto correspondente de fórmula (Ia), em que X é Cl , Br , NO3” e semelhantes.

Quando os processos para a preparação dos compostos, de acordo com a invenção, proporcionam uma mistura de estereoisómeros, estes isómeros podem ser separados através de técnicas convencionais, tais como cromatografia preparativa. Os compostos podem ser preparados na forma racémica ou os enantiómeros individuais podem ser preparados através de síntese enantioespecífica ou por resolução. Os compostos podem, por exemplo, ser resolvidos nos seus componentes enantioméricos através de técnicas convencionais, tais como a formação de pares diastereoméricos por formação de sal com um ácido opticamente activo, tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico e/ou ácido (+)-di-p-totuoil-L-tartárico seguido por cristalização fraccionada e regeneração da base livre. Os compostos podem também ser resolvidos por formação de ésteres ou amidas diastereoméricos, seguida por separação cromatográfica e remoção do auxiliar quiral. Alternativamente, os compostos podem ser resolvidos utilizando uma coluna de HPLC quiral.

Durante qualquer dos processos para a preparação dos compostos da presente invenção, pode ser necessário e/ou desejável proteger os grupos reactivos ou sensíveis de qualquer das moléculas em causa. Isto pode ser efectuado através de processos convencionais de protecção de grupos, tais como os descritos em Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; e T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wliey & Sons, 1991. Os grupos de protecção podem ser removidos numa fase subsequente conveniente, utilizando métodos conhecidos na técnica. 31 A utilidade dos compostos da presente invenção para tratar distúrbios mediados por um receptor da melanocortina pode ser determinada de acordo com os processos aqui descritos nos Exemplos 4-11. 0 composto pode ser administrado, a um doente afligido com tal distúrbio, através de qualquer via de administração, incluindo, mas não limitada a, intravenosa, oral, subcutânea, intramuscular, intradérmica, parentérica e transdérmica. A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos desta invenção em associação com um veiculo farmaceuticamente aceitável.

Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, um ou mais compostos de fórmula (II) ou um seu sal (o ingrediente activo), é intimamente misturado com um veiculo farmacêutico de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais, cujo veiculo pode assumir várias formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração, e. g., oral ou parentérica, tal como intramuscular. Na preparação das composições na forma de dosagem oral, pode ser empregue qualquer um dos meios farmacêuticos convencionais. Assim, para preparações orais liquidas, tais como, por exmplo, suspensões, elixires e soluções, os transportadores e aditivos adequados incluem água, glicóis, óleos, alcóois, agentes aromatizantes, conservantes, agentes corantes e semelhantes; para preparações orais sólidas, tais como, por exemplo, pós, cápsulas, comprimidos revestidos, cápsulas de gelatina e comprimidos, os veículos e aditivos adequados incluem, amidos, açúcares, diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligandos, agentes de desintegração e semelhantes. Devido a sua facilidade de administração, os comprimidos e cápsulas 32 representam a forma unitária de dosagem oral mais vantajosa, nestes casos são, obviamente, empregues os veiculos farmacêuticos sólidos. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos de açúcar ou entericamente através de técnicas convencionais. Para as formulações parentéricas, o transportador irá normalmente compreender água estéril, embora, possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, para objectivos, tais como auxiliar na solubilidade ou para conservação. Podem também ser preparadas suspensões injectáveis, nas quais podem ser empregues veiculos líquidos, agentes de suspensão apropriados semelhantes.

As formulações tópicas incluídas no âmbito da presente invenção, incluem, mas não estão limitadas a cremes, loções, emulsões múltiplas, microemulsões, cremes ou géis lipossomais, soluções, suspensões, unguentos, aerossóis de espuma, cápsulas de gelatina dura ou mole, coberturas, sticks, roll-ons, pós, formas de vaporizador e semelhantes. As formulações tópicas podem conter, além do(s) ingrediente(s) activo(s), um ou mais componentes não activos incluindo, mas não limitados a, agentes quelantes, agentes tamponantes, corantes, conservantes, fragrâncias, emulsionantes, tensioactivos, agentes opacificantes, emolientes, solventes, protectores solares, agentes de modificação de viscosidade, humidificantes, antioxidantes, potenciadores de permeações, formadores de filme e semelhantes.

As formulações tópicas para o tratamento de acne, incluídas na presente invenção, podem também conter um ou mais dos seguintes componentes, incluindo agentes comedoliticos/queratoliticos, agentes antimicrobianos e agentes anti-inflamatórios esteróides ou não esteróides. (Os agentes 33 comedolíticos referem-se a qualquer composto capaz de romper um ponto negro. Os agentes queratolíticos referem-se a qualquer composto capaz de quebrar queratinócitos, resultando na esfoliação da epiderme). Os agentes comedolíticos/queratolíticos adequados incluem, mas não estão limitados a, retinóides, ácido salicilico, ácido glicólico, cetilbetaina e semelhantes. Os agentes antimicrobianos adequados incluem, mas não estão limitadas a, peróxido de benzoilo, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, ácido azeláico e semelhantes. As formulações tópicas contêm, tipicamente, 0,01-1% de ingrediente activo.

As composições farmacêuticas irão conter aqui, por unidade de dosagem, e. g. , comprimido, cápsula, pó, injecção, colher de chá e semelhantes, uma quantidade do ingrediente activo necessária para distribuir uma dose eficaz como descrito acima. As composições farmacêuticas não tópicas irão conter aqui, por unidade de dosagem unitária, e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colher de chá e semelhantes, de cerca de 0,03 mg 100 mg/kg (preferido 0,1-30 mg/kg) e podem ser administradas a uma dosagem de cerca de 0,1-300 mg/kg/dia (preferido 1-50 mg/kg/dia). As dosagens, no entanto, podem variar dependendo das necessidades do doentes, gravidade da patologia a ser tratada e composto a ser empregue. Pode ser empregue a utilização quer de administração diária ou dosagem pós-periódica.

De um modo preferido, estas composições estão em formas de dosagem unitárias, tais como comprimidos, pílulas, cápsulas, pós, granulados, soluções ou suspensões parentéricas estéreis, aerossol doseado ou vaporizadores líquidos, gotas, ampolas, aparelhos auto-injectores ou supositórios; para administração oral, parentérica, intranasal, sublingual ou rectal, ou para 34 administração por inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para uma administração, uma vez por mês ou uma vez por semana; por exemplo, um sal insolúvel do composto activo, tal como o sal de decanoato, pode ser adaptado para proporcionar uma preparação de depósito para injecção intramuscular. Para preparar composições sólidas, tais como comprimidos, o ingrediente activo principal é misturado com um veiculo farmacêutico, e. g., ingredientes de preparação de comprimidos convencionais, tais como amido, lactose, sacarose, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, fosfato de dicálcio ou gomas e outros diluentes farmacêuticos, e. g. água, para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogénea de um composto da presente invenção ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Quando é feita referência a estas composições de pré-formulação como homogéneas, significa que o ingrediente activo é disperso, uniformemente, ao longo de toda a composição, de modo a que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem igualmente eficazes, tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta composição de pré-formulação sólida é, então, subdividida em formas de dosagem unitárias do tipo descrito acima, contendo de 0,1 até cerca de 500 mg do ingrediente activo da presente invenção. Os comprimidos ou pílulas da nova composição podem ser revestidos ou de outro modo compostos para proporcionar a forma de dosagem, conferindo a vantagem de acção prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente de dosagem interna e um de dosagem externa, estando o último na forma de um envelope sobre o primeiro. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir à desintegração no estômago e permite ao componente interno passar intacto para o duodeno ou ter a sua libertação retardada. Podem ser utilizados vários materiais para tais camadas ou 35 revestimentos entéricos, tais materiais incluem vários ácidos poliméricos com materiais tais como goma-laca, álcool cetilico e acetato de celulose.

As formas liquidas nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração por injecção ou oralmente incluem, soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões oleosas ou aquosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veiculos farmacêuticos semelhantes. Os agentes de suspensão ou dispersão adequados para suspensões aquosas, incluem gomas naturais e sintéticas, tais como tragacanto, acácia, alginato, dextrano, carboximetilcelulose de sódio, metilcelulose, polivinilpirrolidona ou gelatina. 0 tratamento de distúrbios mediados por um receptor de melanocortina pode também ser efectuado utilizando uma composição farmacêutica compreendendo qualquer um dos compostos como aqui definido e um transportador farmaceuticamente aceitável. A composição farmacêutica não tópica pode conter entre cerca de 0,01 mg e 100 mg, de um modo preferido, cerca de 5 a 50 mg do composto e pode ser constituída em qualquer forma adequada para o modo de administração seleccionado. Os transportadores incluem os excipientes farmacêuticos inertes e necessários, incluindo, mas não limitados a, ligandos, agentes de suspensão, lubrificantes, aromatizantes, adoçantes, conservantes, corantes e revestimentos. As composições adequadas para administração oral, incluem formas sólidas, tais como pilulas, comprimidos, comprimidos revestidos, cápsulas (cada um incluindo formulações de libertação imediata, libertação 36 programada e libertação prolongada) , grânulos e pós e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires, emulsões e suspensões. As formas úteis para administração parentérica incluem soluções, emulsões e suspensões estéreis.

De forma vantajosa, os compostos da presente invenção podem ser administrados numa dose diária isolada ou a dosagem diária total pode ser administrada em doses divididas de duas, três ou quatro vezes ao dia. Além disso, os compostos para a presente invenção podem ser administrados na forma intranasal via utilização tópica de veículos intranasais adequados ou via adesivos de pele transdérmicos bem conhecidos pelos especialistas na técnica. Para ser administrada na forma de um sistema de distribuição transdérmico, a administração da dosagem irá, com certeza, ser contínua em vez de alternada ao longo do regime de dosagem.

Por exemplo, para administração oral na forma de um comprimido ou cápsula, o componente de fármaco activo pode ser combinado com um transportador oral inerte, farmaceuticamente aceitável não tóxico, tal como etanol, glicerol, água e semelhantes. Além disso, quando desejado ou necessário, podem também ser incorporados na mistura ligandos adequados; lubrificantes, agentes desintegrantes e agentes corantes. Os ligandos adequados incluem, sem limitação, amido, gelatina, açúcares naturais, tais como glucose ou beta-lactose, adoçantes com, gomas naturais e sintéticas, tais como acácia, tragacanto ou oleato de sódio, estearato de sódio, estearato de magnésio, benzoato de sódio, acetato de sódio, cloreto de sódio e semelhantes. Os desintegrantes incluem, sem limitação, amido, metilcelulose, agáar, bentonite, goma de xantano e semelhantes. 37

As formas líquidas em agentes de dispersão ou suspensão adequadamente aromatizados, tais como gomas naturais e sintéticas, por exemplo, tragacanto, acácia, metilcelulose e semelhantes. Para administração parentérica, são desejadas soluções e suspensões estéreis. Quando é desejada administração intravenosa são empregues preparações isotónicas que geralmente contêm conservantes adequados. O compostos da presente invenção podem também ser administrado na forma de sistemas de distribuição lipossomais, tais como vesículas unilamelares pequenas, vesículas unilamelares grandes e vesículas multilamelares. Os lipossomas podem ser formados a partir de vários fosfolípidos, tais como colesterol, estearilamina ou fosfatidilcolinas.

Os compostos da presente invenção podem também ser distribuídos pela utilização de anticorpos monoclonais como transportadores individuais aos quais são ligadas as moléculas do composto. Os compostos da presente invenção podem também ser ligados a polímeros solúveis como transportadores de fármaco direccionáveis. Tais polímeros podem incluir polivinilpirrolidona, copolímero pirano, po1i-hidroxipropilmetacrilamidofenol, poli-hidroxi-etilaspartamidafenol ou polietilenoxidopolilisina substituída com resíduo de palmitoílo. Além disso, os compostos da presente invenção podem ser ligados a uma classe de polímeros biodegradáveis úteis para se obter libertação controlada de um fármaco, por exemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliepsilon, ácido poli-hidroxibutiérico, poliortoésteres, poliacetais, polidi-hidropiranos, policianoacrilatos e copolímeros de bloco anfipáticos ou reticulados de hidrogéis. 38

Os compostos desta invenção podem ser administrados em qualquer uma das composições anteriores e de acordo com regimes de dosagem estabelecidos na técnica sempre que seja necessário o tratamento de distúrbios mediados por um receptor da melanocortina. A dosagem diária dos produtos pode variar ao longo de uma vasta gama de 0,01 até 1, 000 mg por humano adulto por dia. Para administração oral, as composições são proporcionadas, de um modo preferido, na forma de comprimidos contendo 0,01, 0,05, 0, 1, 0,5, 1, 0, 2,5, 5, 0, 10, 0, 15, 0, 25, 0, 50, 0, 100, 150, 200, 250 e 500 miligramas do ingrediente activo para o ajuste sintomático da dosagem ao doente a ser tratado. Uma quantidade eficaz do fármaco é geralmente fornecida, a um nivel de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg até cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. De um modo preferido, a gama é de cerca de 0,03 a cerca de 10 mg/kg de peso corporal por dia. Os compostos podem ser administrados num regime de 1 a 4 vezes por dia.

As dosagens óptimas a serem administradas podem ser rapidamente determinadas pelo especialista na técnica e irão variar com o composto em particular utilizado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração e o avanço da patologia da doença. Além disso, os factores associados com o doente em particular a ser tratado, incluindo a idade, peso, dieta do doente e tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

Os Exemplos seguintes são apresentados para auxiliar na compreensão da invenção e não são para ser entendidos e, não deverão ser construídos para limitar, em qualquer aspecto a 39 invenção apresentada nas reivindicações que se seguem depois disso. EXEMPLO 1 2-(2-metoxifenil)-3-fenil-5-p-tolilamino-[1,2,4]tiadiazol-2-io, Composto n° 31

PASSO A:

Uma mistura de o-anisidina (15,0 g, 121,8 mmol) e amida de sódio (suspensão a 50% em peso em tolueno) (11,40 g, 146,2 mmol) em tolueno anidro (200 mL), foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. À mistura foi adicionado benzonitrilo (9,86 mL, 96,6 mmol) e aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e foi adicionado HC1 1,0 N (150 mL) para arrefecer rapidamente a reacção. Foi adicionado carvão activado e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite. O pH da mistura foi ajustado para cerca de 14 por adição de NaOH 1,0 N (200 mL) . A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 150 mL) A camada orgânica combinada foi seca sob MgS04 anidro e evaporada. 0 sólido 40 resultante foi lavado com hexano e seco sob vácuo para proporcionar o produto como um sólido branco pálido: RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13)™ 3,83 (s, 3H) , 4,79 (s, 2H) , 6,96 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,93 (d, 2H) EM (APCI, MH+) 227 PASSO B:

Uma mistura de N-arilbenzamidina (3,0 g, 13,27 mmol), preparada como no Passo A e 4-tolilisotiocianato (2,18 g, 14,60) em clorofórmio anidro (30 mL) , foi aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatográfia flash em coluna com uma fase móvel de 25% de hexano em diclorometano. As fracções combinadas foram evaporadas; e o sólido resultante foi seco sob vácuo para proporcionar o produto como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13) ™ 2,36 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 6,76 (m, 1H) , 6,97 (t, 1H) , 7,17-7,39 (m, 7H) , 7,47 (d, 2H) , 7,60 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 14,18 (s, 1H) EM (ES, MH+) 376, 29 PASSO C: À solução de tioureia (2,90 g, 7,73 mmol), preparada como no PASSO B, em clorofórmio anidro (15 mL), foi lentamente 41 adicionado brometo (438 yL, 8,51 mmol). Após agitação durante 16 horas, o solvente foi evaporado. O sólido resultante foi lavado com éter etilico anidro. O produto em bruto foi recristalizado a partir de 20% de água em etanol para proporcionar o produto como um sólido amarelo. RMN de ΧΗ (300 MHz, CDC13)™ 2,39 (s, 3H) , 3,66 (s, 3H) , 6,96 (d, 1H) , 7, 06 (t, 1H), 7 ,20-8,07 (m, 7H) , 7,61 (d, 2H) , , 7,80 (d, 2H) , , 12, 40 (s, 1H) EM (ES, MH+) 374,25 EXEMPLO 2 2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-[ 1,2,4]tiadiazol-2-io Composto n° 74

CH3 PASSO A: e amida de 120,0 mmol) 1 hora à adicionado

Uma mistura de o-anisidina (13,5 g, 110,0 mmol) sódio (suspensão a 50% em peso em tolueno) (9,40 g, em tolueno anidro (200 mL) foi agitada durante temperatura ambiente. À mistura foi 42 2-metoxibenzonitrilo (16 mL, 131,0 mmol) e a mistura reaccional foi depois aquecida sob refluxo durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e foi adicionado HC1 1,0 N (150 mL) para arrefecer rapidamente a reacção. Foi adicionado carbono activado e a mistura reaccional foi filtrada através de uma almofada de Celite. O pH da mistura foi ajustado para cerca de 14 por adição de NaOH 1,0 N (200 mL) . A camada aquosa foi extraída com clorofórmio (3 x 150 mL). A camada orgânica combinada foi seca sob MgSCU anidro e evaporada. O sólido resultante foi lavado com hexano e seco sob vácuo para proporcionar o produto como um sólido branco pálido. EM (APCI, MH+) 257 PASSO B:

Uma mistura de N-arilbenzamidina (15,5 g, 60,6 mmol), preparada como no PASSO A e fenilisotiocianato (8,70 mL, 72,7 mmol) em clorofórmio anidro (30 mL) foi aquecida a 45 °C durante 16 horas. A mistura reaccional foi arrefecida e o solvente foi evaporado. O resíduo resultante foi purificado por cromatograf ia flash em coluna com uma fase móvel de 25% de hexano em diclorometano. As fracções combinadas foram evaporadas e o sólido resultante foi seco sob vácuo para proporcionar o produto como um sólido amarelo. EM (ES, MH+) 391,50 43 PASSO C: A uma solução de tioureia (12,95 g, 33,1 iranol) , preparada como no PASSO B, em clorofórmio anidro (15 mL) , foi lentamente adicionado brometo (1,78 mL , 34,75 mmol) . Após agitação durante 16 horas, o solvente foi evaporado. 0 sólido resultante foi lavado com éter etilico anidro. 0 produto em bruto foi recristalizado a partir de 20% de água em etanol para proporcionar o produto como um sólido amarelo. EM (ES, MH+) 390,1

Seguindo os processos aqui divulgados, foram preparados os compostos representativos de fórmula (I) da presente invenção como representado na Tabela 1. TABELA 1 R1/ s___N R* Γ w N"SX V* + b R Br α i H o !3 R1 RJ R' 1 4-metilfenilo fenilo H 4-metoxifenilo 2 4-metilfenilo fenilo H fenilo 3 4-metilfenilo fenilo H 2-metoxifenilo 4 4-metilfenilo fenilo H 4-metilfenilo 5 4-metilfenilo fenilo H 2-metilfenilo 6 4-metilfenilo fenilo H 4-clorofenilo 44 (continuação) N°ID R·1 RJ R4 7 4-metilfenilo fenilo H 2-clorofenilo 8 2-metilfenilo fenilo H fenilo 9 2-metilfenilo fenilo H 4-metoxifenilo 10 2-metilfenilo fenilo H 2-metoxifenilo 11 2-metilfenilo fenilo H 4-metilfenilo 12 2-metilfenilo fenilo H 2-metilfenilo 13 2-metilfenilo fenilo H 4-clorofenilo 14 2-metilfenilo fenilo H 2-clorofenilo 15 4-clorofenilo fenilo H fenilo 16 4-clorofenilo fenilo H 4-metoxifenilo 17 4-clorofenilo fenilo H 2-metoxifenilo 18 4-clorofenilo fenilo H 4-metilfenilo 19 4-clorofenilo fenilo H 2-metilfenilo 20 4-clorofenilo fenilo H 4-clorofenilo 21 4-clorofenilo fenilo H 4-clorofenilo 22 fenilo fenilo H fenilo 23 fenilo fenilo H 4-metoxifenilo 24 fenilo fenilo H 2-metoxifenilo 25 fenilo fenilo H 4-metilfenilo 26 fenilo fenilo H 2-metilfenilo 27 fenilo fenilo H 4-clorofenilo 28 2-metoxifenilo fenilo H fenilo 29 2-metoxifenilo fenilo H 4-metoxifenilo 30 2-metoxifenilo fenilo H 2-metoxifenilo 31 2-metoxifenilo fenilo H 4-metilfenilo 32 2-metoxifenilo fenilo H 2-metilfenilo 33 2-metoxifenilo fenilo H 4-clorofenilo 34 2-metoxifenilo fenilo H 2-clorofenilo 35 4-metoxifenilo fenilo H fenilo 36 4-metoxifenilo fenilo H 4-metoxifenilo 37 4-metoxifenilo fenilo H 2-metoxifenilo 38 4-metoxifenilo fenilo H 4-metilfenilo 39 4-metoxifenilo fenilo H 2-metilfenilo 45 (continuação) N°ID R1 RJ R4 40 4-metoxifenilo fenilo H 2-clorofenilo 41 4-metoxifenilo fenilo H 2-clorofenilo 42 2-clorofenilo fenilo H fenilo 43 2-clorofenilo fenilo H 4-metoxifenilo 44 2-clorofenilo fenilo H 2-metoxifenilo 45 2-clorofenilo fenilo H 4-metilfenilo 46 2-clorofenilo fenilo H 2-metilfenilo 47 2-clorofenilo fenilo H 4-clorofenilo 48 2-clorofenilo fenilo H 2-clorofenilo 49 fenilo fenilo H 2-clorofenilo 51 fenilo fenilo H 4-metoxibenzilo 52 fenilo fenilo H 2-metoxibenzilo 53 fenilo fenilo H 4-metilbenzilo 54 fenilo fenilo H 2-metilbenzilo 55 fenilo fenilo H 4-clorobenzilo 56 fenilo fenilo H 2-clorobenzilo 57 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H fenilo 58 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 4-metoxifenilo 59 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 2-metoxifenilo 60 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 4-metilfenilo 61 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 2-metilfenilo 62 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 4-clorofenilo 63 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 2-clorofenilo 64 4-metoxifenilo 4-metoxifenilo H 3-piridilo 65 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H fenilo 66 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 4-metoxifenilo 67 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 2-metoxifenilo 68 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 4-metilfenilo 69 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 2-metilfenilo 70 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 4-clorofenilo 71 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 2-clorofenilo 72 2-metoxifenilo 4-metilfenilo H 3-piridilo 73 2-metoxifenilo fenilo H 3-piridilo 46 (continuação) N°ID R1 RJ R4 74 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H fenilo 75 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 4-metoxifenilo 76 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 2-metoxifenilo 77 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 4-metilfenilo 78 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 2-metilfenilo 79 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 4-clorofenilo 80 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 2-clorofenilo 81 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 3-piridilo 84 fenilo fenilo H benzilo 85 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 4-bromofenilo 86 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 2,6-difluorofenilo 87 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 2-cloro-6-metilfenilo 88 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo H 3,5-difluorofenilo EXEMPLO 3 2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-{1,2,4]-tiadiazole Composto n°89

A uma solução do composto preparado como no Passo B do Exemplo 2 (0,921 g, 2,36 mmol) em clorofórmio anidro (10 mL), foi adicionada N-clorossucinimida (326 mg, 2,71 mmol). A mistura 47 reaccional foi depois agitada durante 16 horas e depois interrompida e lavada duas vezes com NaHCCb aquoso. A camada orgânica foi seca sob sulfato de magnésio e o solvente restante removido sob vácuo para proporcionar o produto do titulo como um sólido. EM (ES, MH+) 390,1

Seguindo os processos aqui descritos, foram preparados compostos representativos de fórmula (II) da presente invenção, como representado na Tabela 2.

Tabela 2 «2Vn Γ V r,.nV R4 sfi Ω H 0 £ R1 R“ 82 4-metilfenilo fenilo fenilo 83 4-metilfenilo fenilo 4-metoxifenilo 89 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo fenilo 90 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo 2,6-difluorofenilo 91 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo 2-cloro-6-metilfenilo 92 2-metoxifenilo 2-metoxifenilo 3,5-difluorofenilo

Excepto se indicado de outro modo contrário, os espectros de RMN foram determinados num espectrómetro de RMN Bruker Avance a 300 MHz. Excepto se indicado de outro modo contrário, os pesos 48 moleculares foram determinados utilizando um espectrómetro de massa por electro vaporização Micromass LC platform, como representado na Tabela 3. TABELA 3 N° ID PM 1 (como ião +) PM 2 (p/Br“) PM Determ. 1 374,49 454,39 374,0 2 344,46 424,36 344,0 3 374,49 454,39 374,3 4 358,49 438,39 358,3 5 358,49 438,39 358,4 6 378,91 458,81 378,1, 380,3 7 378,91 458,81 378,2, 380,2 8 344,46 424,36 344,3 9 374,49 454,39 374,2 10 374,49 454,39 374,2 11 358,49 438,39 358,3 12 358,49 438,39 358,3 13 378,91 458,81 378,2, 380,2 14 378,91 458,81 378,2, 380,2 15 364,88 444,78 346,2, 366,2 16 394,90 474,81 394,1, 396,1 17 394,90 474,81 394,1, 396,1 18 378,91 458,81 378,2, 380,2 19 378,91 458,81 378,2, 380,2 20 399,32 479,23 398,1, 400,1 21 399,32 479,23 398,1, 400,0 22 330,43 410,34 330,3 23 360,46 440,37 360,3 24 360,46 440,37 360,3 25 344,46 424,37 344,4 26 344,46 424,37 344,3 27 364,88 444,78 364,2, 366,2 49 (continuação) N° ID PM 1 (como ião +) PM 2 (p/Br-) PM Determ. 28 360,46 440,37 360,3 29 390,49 470,39 390,2 30 390,49 470,39 390,2 31 374,49 454,39 374,3 32 374,49 454,39 374,3 33 394,90 474,81 394,1, 396,1 34 394,90 474,81 394,1, 396,1 35 360,46 440,37 360,3 36 390,49 470,39 390,3 37 390,49 470,39 390,3 38 374,49 454,39 374,3 39 374,49 454,39 374,3 40 394,90 474,81 394,2, 396,2 41 394,90 474,81 394,2, 396,2 42 364,88 444,78 364,3, 366,3 43 394,90 474,81 394,2, 396,2 44 394,90 474,81 394,2, 396,2 45 378,91 458,81 378,2, 380,2 46 378,91 458,81 378,2, 380,2 47 399,32 479,23 398,1, 400,1 48 399,32 479,23 398,1, 400,1 49 364,88 444,78 364,2, 366,2 50 388,51 537,58 388,3 51 374,49 454,39 374,3 52 374,49 454,39 374,3 53 358,49 438,39 358,4 54 358,49 438,39 358,4 55 378,91 458,81 378,3, 380,3 56 378,91 458,81 378,3, 380,3 57 390,49 470,39 390, 1 58 420,51 500,42 420, 59 420,51 500,42 420, 1 60 404,51 484,42 404,1 50 (continuação) N° ID PM 1 (como ião +) PM 2 (p/Br-) PM Determ. 61 404,51 484,42 404,0 62 424,93 504,83 424,0, 426,0 63 424,93 504,83 424,0, 426,0 64 391,47 471,38 391,0 65 374,49 454,39 374,2 66 404,51 484,42 404,2 67 404,51 484,42 404, 1 68 388,51 468,42 388,3 69 388,51 468,42 388,2 70 408,93 488,84 408,6,410,0 71 408,93 488,84 408,1, 410,0 72 375,47 455,38 375,2 73 361,45 441,35 361, 74 390,49 470,39 390,2 75 420,51 500,42 420,2 76 420,51 500,42 420,2 77 404,51 484,42 404, 1 78 404,51 484,42 404, 1 79 424,93 504,84 424,1, 426,1 80 424,93 504,84 424,1, 426,1 81 391,47 471,38 391,1 82 343,45 344,3 83 373,48 374,3 84 344,46 424,36 344,3 85 469,38 549,29 86 426, 5 506, 4 426, 3 87 439, 0 518, 9 438,3, 440,3 88 426, 5 506, 4 426, 2 89 389, 5 390, 1 90 425,5 426, 2 91 437, 9 438,3, 440,3 92 425,5 426,2 51 EXEMPLO 4

Ensaios de Ligação ao Receptor da Melanocortina MC-4 A membrana [MC-4] de melanocortina [adquirida de Receptor Biology Inc] foi ligada a esferas do Ensaio de Proximidade de

Cintilação de poliviniltolueno revestidas com aglutinina de gérmen de trigo [adquiridas de Amersham Pharmacia Inc.] durante 30 min a 25 °C. Em cada poço de uma placa Opti de 96 poços [adquirida de Packard, CA], foram misturadas 2,5 yg de membrana e 0,25 mg de esferas num volume de 100 yL de meio. O meio foi HEPES 50 mM, pH 7,4 contendo albumina de soro bovino a 0,1%,

CaCl2 2 mM, MgCl2 2 mM e inibidores de protease. Os compostos de teste (1,5 yL) a 1 mM em DMSO a 30%-tampão HEPES 50 mM, pH 7,4 foram adicionados a poços separados na placa. O ligando radioactivo, 125I-NDP hormona estimuladora de melanócitos [NEN, 2000 Ci/mmol] foi adicionado a cada poço (48,5 yL por poço, concentração final de 40 pM) . A placa foi depois selada e permaneceu durante 16 h a 25 °C. A hormona peptídica estimuladora de melanócitos NDP e hormona peptídica estimuladora de α-melanócito [adquirida de Palomar Research Inc, 1 mM] foram utilizadas como compostos inibidores de referência para definir a ligação não específica (N) . A ligação total (T) , foi definida utilizando DMSO a 30%-tampão HEPES 50 mM, pH 7,4. A radioactividade de ligação para cada poço (Y) , determinada em contagens por minuto (cpm) foi determinada num TopCount [Packard, CA]. A percentagem de inibição foi calculada como: [(T - Y)/(T - N)]*100% 52 EXEMPLO 5

Ensaio de Estimulação da Adenosina monofosfato cíclica [AMPc]

As células de melanoma de Bowes humanas expressando o receptor da melanocortina MC-4 foram crescidas até à confluência numa placa de cultura de 24 poços. 0 meio de crescimento foi retirado de cada poço e a cada poço foram adicionados 0,5 mL de solução de Hank. Os compostos de teste foram adicionados aos poços de uma placa de 96 poços. A hormona peptídica estimuladora de melanócitos NDP (1 μΜ) foi adicionada aos poços do controlo positivo enquanto os poços do controlo negativo receberam veículo de DMSO a 30%-tampão HEPES 50 mM, pH 7,4. A placa foi incubada a 37 °C e CO2 a 5% durante 30 min. O sobrenadante foi retirado e as células lavadas duas vezes com solução de Hank. Foi adicionado etanol (80%, 0,5 mL) a cada poço e as placas foram incubadas a 4 °C durante 30 min. O conteúdo em AMP ciclíco foi determinado utilizando o kit NEN Flashplate [NEN]. Um agonista do receptor da melanocortina é definido como um composto de teste que resultou num aumento da produção de AMPc neste ensaio. EXEMPLO 6

Ensaio de Activação da Proteína G

Para cada ensaio, as membranas expressando o receptor da melanocortina MC-4 (5 yg) foram incubadas durante 5 min a 25 °C com 35S-GTPyS 0,5 nM em 100 yL de tampão HEPES 25 mM, pH 7,5 contendo NaCl 100 mM, inibidores da protease, GDP 0,5 yM, 53 2-mercaptoetanol 5 mM, MgCl2 1 mM, em conjunto com o composto de teste, hormona estimuladora de melanócitos NDP 1 μΜ ou uma combinação de hormona estimuladora de melanócitos NDP e composto de teste. A ligação basal de 35S-GTPYS foi definida por tampão HEPES 10 mM, pH 7,4 contendo DMSO a 30%. A reacção foi terminada por adição de 50 pL de tampão de terminação contendo HEPES 25 nM, pH 7,5, MgC12 20 mM, inibidores da protease, GDP 100 μΜ, GTP 100 μΜ, 2-mercaptoetanol 5 mM com detergentes (digitonina a 0,5%, desoxicolato de sódio a 0,2% e NP-40 a 0,5%). As membranas foram solubilizadas durante 30 minutos a 25 °C. A proteína Gas ligada a 35S-GTPYS foi imunoprecipitada utilizando anti-Gas (0,5 pg) que se ligou ao SPA conjugado à proteína A IgG anti-coelho. A radioactividade de ligação foi determinada num Topcount [Packard]. A ligação de 35S-GTPyS não específica foi definida pelo 35S-GTPyS imunoprecipitado por IgG de coelho normal (0,5 pg) .

Ligação basal (B) =

Ligação não-específica (NSB) =

Ligação basal específica (SB) =

Cpm em cada poço = cpm Totais em cada poço (N) = % de estimulação =

Contagens médias/minuto (cpm), imunoprecipitado por anti-Gas. cpm médias, imunoprecipitado por IgG de coelho normal. B-NSB C C-NSB [(N-SB)/SB] x 100% 54 receptor da receptor da os compostos a ligação no

Os processos descritos anteriormente para o melanocortina MC-4 foram repetidos para o melanocortina MC-3. Após os processos descritos, representativos desta invenção foram testados para ensaio MC-4 e/ou MC-3, como apresentado na Tabela 4. TABELA 4 N° ID IC50 MC-4 (μΜ (Filtração) IC50 MC-4 (nM (SPA) 1 1,1 174 2 1,5 234 3 0,7 159 4 inactivo 297 5 1,3 207 6 2,5 293 7 2,2 218 8 1,4 201 9 1,1 217 10 2,3 130(90) 11 2,4 243 12 insolúvel insolúvel 13 3,4 347 14 to LO 234 15 4,5 482 16 4,3 424 17 7,7 351 18 6, 0 463 19 3, 9 460 20 3,5 636 21 7,8 392 22 124 23 124 24 76 25 57 55 (continuação) N° ID IC50 MC-4 (μΜ (Filtração) IC50 MC-4 (nM (SPA) 26 63 27 89 28 68 29 48 30 103 31 22 32 48 33 91 34 46 35 100 36 79 37 72 38 159 39 146 40 133 41 483 42 482 43 237 44 89 45 246 46 368 47 874 48 444 49 96 50 30,000 51 1,000 52 1,000 53 1,000 54 800 55 800 56 3, 000 57 inactivo 58 inactivo 56 (continuação) N° ID IC50 MC-4 (μΜ (Filtração) IC50 MC-4 (nM (SPA) 59 inactivo 60 inactivo 61 inactivo 62 inactivo 63 1,000 64 1,200 65 114 66 120 67 130 68 110 69 139 70 566 71 234 72 155 73 725 74 194 75 103 76 332 77 4,4 78 99 79 216 80 378 81 672 82 1,5 826 83 1, 9 833 84 82 nm 85 57 EXEMPLO 7

Alimentação dos Roedores: Ingestão de Alimento em Ratos Privados de Alimento (MC-4)

Os ratos machos Long-Evans (180-200 gramas) foram colocados em gaiolas individuais e mantidos com um calendário de alimentação diária (i. e. 10 a.m. até 4 p.m.) durante cinco dias após quarentena, para permitir aos animais a habituação à alimentação com ração em pó. (n°5002 PMI Certified Rodent Meai) durante o tempo atribuído. A ração foi disponibilizada num recipiente aberto, ancorado na gaiola por um fio, com um apoio de metal cobrindo o alimento, de modo a minimizar o derramamento. A água foi disponibilizada ad-libitum.

Os animais foram colocados em jejum durante 18 horas antes do teste. No fim do período de jejum, foi administrado aos animais quer um composto de teste quer o veículo. O veículo e o composto de teste foram administrados ou oralmente (5 mL/kg), 60 minutos antes da experiência, subcutaneamente (1 mL/kg) , 30 minutos antes da experiência ou intraperitonealmente (1 mL/kg), 30 minutos antes da experiência. Os compostos de teste foram administrados oralmente como uma suspensão aquosa de metilcelulose a 0,5%-Tween 80 a 0,4%, ou intraperitonealmente como uma solução ou suspensão em PEG 200; as concentrações de composto variam, tipicamente, de 1 mg/kg a 100 mg/kg, de um modo preferido, de 10-30 mg/kg. A ingestão de alimento foi determinada a 2, 4 e 6 horas após a administração, pesando o recipiente especial contendo o alimento antes da experiência e aos tempos especificados. Após o final da experiência, foi dado aos animais um período de lavagem semanal antes de voltar a testar. 58 acima, fora invenção para em ratos em testados os determinar o jejum, com

Seguindo o processo descrito compostos seleccionados da presente efeito da ingestão de alimento apresentado na Tabela 5 e 6. TABELA 5 ID No. [mg/kg], Ingestão de Ingestão de Via alimento 0-2 h alimento 2-6 h PEG-200 ip 8,25 g 13,38 g 1 10 μ, ip 7,29 g 8,43 g

Tabela 6 N° ID [mg/kg], Via Alteração na Ingestão de alimento 0-2 h (%) Alteração na Injestão de Alimento 2-6 h (%) Controlo MCT po 0 0 PEG-200 ip 0 0 1 10, ip -11,60% -37,00% 1 30, po -21,2 -6,7 84 10, ip -7 -24,5 84 10, ip 3, 9 -17,8 84 30, po -7 32 26 10, ip -12,7 -32,3 27 30, ip -27,4 -29, 1 29 30, po -26, 3 -3,7 29 10, ip -62,3 -70,7 31 3, ip -37,8 -50 31 1, ip -20, 6 -71,2 31 30, po -23, 6 31,5 31 10, po -10, 1 39, 7 59 (continuação) 1 s 0 H D [mg/kg], Via Alteração na Ingestão de alimento 0-3 h (%) Alteração na Injestão de Alimento 2-6 h (%) 31 3, po -9 52,1 31 1, po 1,2 19, 5 32 10, ip -29, 6 -60,2 32 30, po -12,5 -15 32 10, po -20 -1 32 3, po -11,5 31,17 32 1, po -13, 8 26 34 10, ip -38 -72 34 30, po -7,5 2 34 10, po -1,3 -6 49 30, ip -20, 6 -21,2 EXEMPLO 8

Ensaio de Crescimento de Células de neurite

Cultura Celular:

As culturas de células corticais e hipocampais dissociadas foram estabelecidas de fetos embrionários de rato com 18 dias como descrito por Mattson, M.P., Barger, S.W., Begley, J, e Mark, R.J., Methods Cell Biol., 1994, 46:087-216. Resumidamente, os fetos foram removidos via secção cesariana de mães grávidas (Sprague-Dawley) e anestesiadas com halotano, de acordo com o Painel AVMA em Eutanásia. As crias de rato foram decapitadas e os cérebros removidos e colocados em solução Salina Equilibrada de Hank tamponada com HEPES (HBSS; Gibco) . O hipocampo e o córtice foram dissecados e agrupados de acordo com o tipo de 60 tecido. O tecido foi tripsinizado durante 15 min (1 mg/mL de tripsina-HBSS; Worthington) , enxaguado com HBSS fresco, incubado em inibidor tripsina (1 mg/mL; Sigma) durante 5 min., enxaguado com HBSS fresco e depois triturado em 1 mL de HBSS fresco com uma pipeta de vidro polida à chama. As células dissociadas foram semeadas a 30.000 células/poço em placas de 96 poços revestidas com poli-D-lisina (Collaborative BioScience). Cada poço continha 100 pL de Meio Essencial Minimo de Eagle (MEM; Gibco) suplementado com NaHCCp 26 mM (Sigma), glucose 56 mM (Sigma), KC1 15 mM (Sigma), piruvato de sódio 1 mM (Sigma), L-glutamina 1,1 mM (Sigma), soro bovino fetálico inactivado pelo calor a 10% (v/v) (Hyclone) e sulfato de gentamicina a 0,001% (Sigma) (pH 7,4). As células foram deixadas a ligar-se durante 24 h numa incubadora humidificada a 37 °C e CO2 a 5% , antes do tratamento experimental. O meio de cultura foi aspirado e foi colocado meio fresco a cada 3 dias.

Ensaio:

Vinte e quatro horas após plaqueamento, as culturas foram tratadas com veiculo (PBS + BSA a 0,1%), hormona estimuladora de alfa-melanócito (α-MSH) ou composto de teste (diluido em DPBS). Cada condição de tratamento foi efectuada em quadriplicado. Ao terceiro dia em culura, o meio foi removido por aspiração e substituído por meio fresco e composto de teste. Após uma semana em cultura, as células foram fixadas com formalina tamponada com fosfato a 10% durante 15 min, depois enxaguadas com DPBS (Sigma) e colocadas em soro de bloqueio durante 30 min (soro de cavalo; diluição 1:50 em DPBS; Vector Labs). As culturas enxaguadas outra vez com DPBS e depois incubadas em anticorpo primário durante 2 h (a proteína associada aos microtúbulos 2 (MAP-2) é 61 um marcador selectivo para processos dendríticos; monoclonal anti-murganho (Chemicon); diluição 1:1000 de MAP-2 em diluente de anticorpo (Zymed)). Os poços de controlo negativo foram incubados em diluente de anticorpo isolado. O sinal de fundo foi determinado nos poços de branco (sem células) incubados com ou sem anticorpo. As culturas foram enxaguadas outra vez com DPBS e,depois, colocadas em fluoresceina durante 1 h (FITC; IgG anti-rato; adsorvido de rato; diluição 1:50 em DPBS; Vector Labs). As culturas foram enxaguadas uma última vez com DPBS e as placas foram depois lidas num leitor de placas por fluorescência Cytofluor 4000. O crescimento de neurites foi expresso como a alteração relativamente ao controlo em percentagem (veiculo).

Os compostos seleccionados da presente invenção foram testados no ensaio anterior, sendo os resultados apresentados na Tabela 7. Os dados são expressos como alteração em percentagem sobre a resposta do veiculo. Todos os compostos foram rastreados a 50 nM. A abreviatura NA indica sem alteração/não activo; a abreviatura ND indica um composto não testado/resposta não determinada. TABELA 7: Crescimento Neuritico

Comp n° Células do Hipocampo Células Corticais Veículo 19% 4% 1 6% NA 2 18% 18% 3 17% 23% 4 20% 21% 5 28% 9% 62 (continuação)

Comp n° Células do Hipocampo Células Corticais 6 23% 24% 7 NA 11% 8 NA 12% 9 NA NA 10 7% 11% 11 9% 10% 12 28% 20% 13 29% 32% 14 30% 19% 15 18% 31% 16 8% 18% 17 8% 17% 18 17% 17% 19 22% NA 20 17% NA 21 27% 2% 22 NA 30% 23 10% 20% 24 10% 16% 25 NA 23% 26 16% 47% 27 17% 52% 28 NA 25% 29 NA 8% 30 NA NA 31 NA 16% 32 NA 6% 33 NA 21% 34 NA 22% 35 NA 28% 36 NA 16% 37 NA 26% 38 NA NA 39 NA ND 40 26% NA 41 36% 5% 63 (continuação)

Comp n° Células do Hipocampo Células Corticais 42 26% NA 43 30% 37% 44 43% 19% 45 46% 25% 46 40% 19% 47 20% 13% 48 NA 19% 49 16% 51% 50 46% NA 51 74% 28% 52 65% NA 53 67% NA 54 45% NA 55 19% NA 56 33% NA 57 9% NA 58 72% 10% 59 61% 21% 60 66% 14% 61 66% 17% 62 13% 13% 63 20% 17% 64 22% 12% 82 14% 15% 83 11 % 9% 84 ND 17%

Os dados anteriores mostram que as culturas tratadas com os compostos seleccionados da presente invenção resultaram num aumento significativo no crescimento neuritico como determinado por imunofluorescência FITC da MAP2. Uma comparação entre os compostos de teste e a α-MSH indica que muitos dos compostos de teste foram superiores à α-MSH na promoção do crescimento 64 neurítico à concentração testada. Além disso, vários dos compostos de teste apresentaram efeitos selectivos no crescimento neurítico em células corticais ou hipocampais. EXEMPLO 9

Modelo de Compressão do Nervo Facial In vivo

Foi investigada a capacidade do composto de teste para proporcionar efeitos neurodegenerativos ou neuroprotectores num modelo de compressão do nervo facial. 0 axónios motores do nervo facial surgem exclusivamente dos neurónios dentro das protuberâncias anulares num núcleo bem definido. A compressão do nervo facial resulta em reacções retrogadas proximais ao local da lesão e degeneração de Wallerian na sua parte distai, que causa diminuição do movimento dos bigodes no local lesionado.

Os ratos machos Long-Evans (150-180 g) foram anestesiados com 3-5% de isoflorano para indução e 2% para manutenção durante os processos cirúrgicos. O nervo facial direito foi exposto e comprimido com fórceps durante 30 seg à sua saída do forame estilomastóideo. O nervo facial esquerdo foi operdado de modo simulado e serviu como um controlo interno. A compressão do nervo causa paralirasia dos músculos dos bigodes, uma vez que reduziu o movimento dos bigodes no local lesionado, o que se pode observar imediatamente após a recuperação da anestesia. Foram observadas as seguintes anomalias morfológicas associadas com o défice funcional: 65 (1) aumento no número de células gliais perineuronais no núcleo facial do lado lesionado, com o aumento observado a atingir o máximo a cerca de D3-6; (2) bainha de mielina mais fina e menos proteína da mielina básica corada no nervo facial comprimido, aproximadamente, uma semana após a lesão; (3) alterações morfológicas à volta da junção N-M e regiões dos folículos dos bigodes e degeneração gradual dos neurónios motores no núcleo facial.

Após recuperação da anestesia, os ratos foram aleatoriamente divididos em grupos para doseamento com veículo, aMSH ou composto de teste, com 6 animais por grupo. 0 aMSH (s.c., 70 yg/cada 48 h) foi utilizado como um controlo positivo. Os compostos de teste foram doseados p.o. por tentativa, 20 mg/kg durante 14 dias. A restauração do movimento dos bigodes foi monitorizada diariamente após a operação, utilizando dois critérios: (1) frequência do movimento dos bigodes no lado lesionado relativamente ao lado oposto (operação simulada) que serviu como controlo de linha de base (2) determinações semi-quantitativas (0 a 4+) na força dos músculos do bidode, caracterizadas com base na observação da percentagem dos bigodes movidos, tónus muscular dos músculos do bigode e a posição do nariz. 66

Para todas as observações, o esquema experimental foi cego para o observador do comportamento.

Os resultados da avaliação comportamental mostraram que ambos os compostos de teste, compostos n°31 e n°84, aceleraram o tempo de recuperação para restaurar o movimento do músculo do bigode nos ratos lesionados como comparado com os controlos de veiculo (p<0,05). A taxa de recuperação do movimento do bigode foi expressa como percentagem do seu próprio controlo interno (operação simulada), como apresentado na Tabela 8. TABELA 8

Recuperação Funcional do Movimento do Bigode após Administração Oral do Composto n°31 e n°84 no Modelo de Compressão do Nervo Facial Percentagem de Recuperação D9 D10 Dll D12 D13 D14 Local não lesionado 100 100 100 100 100 100 Veículo 0 5,0 + 6,8 27,6 + 15,9 72,5 + 21,2 84,4 + 14,5 91,3 + 8,3 a-MSH 2,0 + 2,8 24,6 + 15,8 60,1 + 19,3 93,8 + 14,0 98,1 + 5,3 100 + 0,0 Cmpt n°31 (246377) 0 3,5 + 3,1 67,8 + 9,5 98,5 + 3,7 100 + 0,0 100 + 0,0 Cmpt n°84 (153791) 0 4,8 + 4,3 35,1 + 12,9 90,0 + 10,9 98,3 + 4,1 100 + 0,0 67 EXEMPLO 10

Ensaio in Vitro: Determinação da regulação da síntese de lípido sebáceo. PASSO A: Preparação de uma camada de alimentação

As culturas semiconfluentes de fibroblastos de murganho 3T3 (murganho Swiss Albino, ATCC CCL-92) foram tratadas com mitomicina C (4 pg/mL) durante 3 horas, tripsinizadas e semeadas a uma densidade de 2,5 x 105/9,5 cm2 numa placa de cultura de tecidos em Meio Essencial Mínimo de Dulbeccos (DMEM) contendo Soro Bovino Colorado a 10%, PNC (100 U/mL) , STM (100 pg/mL) , L glutamina (0,3 mg/mL), piruvato de sódio (1 mM) e aminoácidos não essenciais (100 pM) . As células foram incubadas a 37 °C durante 24 horas antes da sua utilização como camada de alimentação para sebócitos. PASSO B: Isolamento de sebócitos humanos

Os sebócitos humanos foram isolados a partir de tiras Dermatome de pedaços de pele humana de pós-operatórios, a uma profundidade de 0,4-0,8 mm (esta parte da pele demonstrou, previamente, ser enriquecida em glândulas sebáceas). As tiras assim obtidas foram tratadas com Dispase a 1% em meio Iscoves contendo soro a 10% durante 20 min a 37 °C. O tecido foi depois colocado em tripsina a 0,3%/EDTA a 1% em Solução Salina Tamponada com Fosfato (PBS) durante 10 minutos a 37 °C. Após esta incubação, as células foram levemente raspadas dos tecidos em meio de Crescimento (GM) contendo mistuta de meio DMEM/F12 (3:1), suplementado com FBS inactivado por calor a 8%, soro 68 inactivado por calor (HS) a 2%, piruvato de sódio 1 mM, factor de crescimento epidérmico (10 ng/mL), insulina (10 pg/mL), hidrocortisona (0, ppg/mL) e tóxina da +/-cólera (100 pg/mL), L-glutamina e antibióticos. As células assim obtidas foram filtradas através de malha de nylon (100 p de tamanho de poro), centrifugadas a 750 RPM, ressuspensas em GM e contadas. PASSO C: Culturas de sebócitos humanos

As células resultantes do processo de isolamento anterior foram plaqueadas nas camadas de alimentação 3T3 a 2 x 105/9,5 cm2 em meio de crescimento e mantidas a 37 °C e 5% de CO2 durante 3 dias (Fase I) . Após o período inicial de crescimento foram transferidas para um meio de transição (TM) que consiste em meio DMEM/F12 suplementado com piruvato de sódio 1 mM, insulina (10 pg/mL), transferrina (6,7 ng/mL) e selénio (5,5 pg/mL) (ITS), FBS inactivado pelo calor a 2% e soro humano inactivado pelo calor a 2% bem como toxina da +/-cólera (ch.t.) (100 pg/mL), L- glutamina e antibióticos (Fase II). Três dias depois, as células foram mudadas para meio de diferenciação (DM), DMEM/F12 suplementado com ITS, 3,3',5-triido-L-tironina de sódio (3 nM) , mistura de elementos vestigiais a 1% (v/v) e a escolha do agente de diferenciação, i. e. extracto de pituitária bovina (10 pg/mL). Este meio foi trocadoo a cada 3 dias (Fase III). PASSO D: Teste de Estimuladores ou Inibidores da

Diferenciação de Sebócitos e Produção de Lípidos

As hormonas, mistura de hormonas, i. e. extracto de pituitária bovina ou compostos a serem testados, foram 69 adicionados à cultura no inicio da fase III. Foram utilizados dois critérios para avaliar o efeito destes materiais nas culturas sebáceas: 1) observações visuais e 2) avaliação da acumulação e sintese sebácea de lipido. A avaliação da acumulação de lipido foi completada, utilizando o método do vermelho de Nilo. Este método recai sobre a visualização dos lipidos neutros pelo vermelho de Nilo e quantificação por leitura da fluorescência a 535 nm de excitação e 580 nm de emissão, utilizando um leitor de placas. A sintese de lipido foi avaliada por marcação radioactiva utilizando acetato 14C e quantificada por Bio Rad Phosphoimager (Molecular Imager, FX) utilizando Software 4.1. PASSO E: Observações visuais e avaliação por vermelho de Nilo da acumulação lipidica A avaliação morfológica da acumulação lipidica foi facilmente reconhecida uma vez que as células alargaram e apresentaram grânulos lipídicos que ao microscóio de campo luminoso claro surgiram como círculos amarelados nas células. A quantificação da acumulação/inibição dos lipidos neutros nos sebócitos foi efectuada através do ensaio de ligação com o Vermelho de nilo. Resumidamente, após exposição dos sebócitos aos compostos de teste, as células foram deixadas a interagir com Vermelho de nilo 1 μΜ em solução salina de Hank tamponada contendo DMSO e Pluronic F127. Após 4 horas de incubação, lavagem e incubação de um dia para o outro, foi lida a fluorescência a 535 nm de excitação e 580 de emissão utilizando um leitor de placa de fluorescência. Para determinar se os compostos possuem um efeito inibitório no crescimento das células, foram efectuadas contagens das células. 70

Seguindo os processos descritos anteriormente, os compostos seleccionados da presente invenção foram testados para avaliação com Vermelho de nilo e visual da acumulação de lípido, com os resultados como apresentados na Tabela 9. TABELA 9 Ω H 0 £ % de Inib. % de Inib. Visual* Visual* MC5-R 0,4 μΜ 0,8 μΜ 0,4 μΜ 0,8 μΜ IC50 74 72 100 +++ ++++ 154 nM 76 48 88 ++ +++ 317 nM 80 61 91 ++ ++++ 138 nM 67 N.T. N.T. ++ +++ 246 nM 50 0 0 0 0 Sem ligação 84 0 0 0 0 Sem ligação *Número aumentado de sinais + indica o grau de inibição, com ++++ = 100%, +++ = 75%, ++ = 50% e + = 25% de inibição da formação de grânulos lipidicos. PASSO F: Avaliação da síntese de lípido sebáceo por células sebáceas

Ao dia 11 da cultura, os sebócitos foram marcados com 14C-acetato a uma concentração final de 2 pCi/mL durante 24 horas em meio de cultura livre de soro. As células foram, depois, raspadas das placas e congeladas a -80 °C em frascos de vidro. A extracção do lípido foi concluída utilizando o método de Bligh-Dyer (Bligh, E.G. e Dyer, W.J., Can. J. Biochem. PhysioL, 1959, 37, pp 911-916) com ligeiras modificações como aqui detalhado. Resumidamente, as células foram homogeneizadas numa mistura 2:1 de clorofórmio-metanol, na presença de KC1. A fase 71 orgânica foi removida da mistura, os lipidos separados foram secos sob árgon e colocados em placas de cromatografia de camada fina de elevado desempenho (HPTLC). As placas foram desenvolvidas em três fases móveis separadas. A primeira foi hexano (para o topo da placa), seguida por tolueno (para o topo) e, finalmente, uma mistura 70:30:1 de hexano:éter:ácido acético (a meio caminho da placa- 10 cm). As placas foram depois expostas a película radiográfica para visualização das espécies lipídicas radioactivas. Para visualização dos lipidos não marcados, as placas foram vaporizadas com ácido cúprico a 8% e chamuscadas numa placa guente. A guantificação dos resultados foi efectuada por Image Pro Plus 3.0 (Media Cybernetics, Silver Springs, MD).

Seguindo o processo descrito acima, os compostos seleccionados da presente invenção foram testados no seu efeito inibitório na diferenciação de sebócitos humanos. Visualmente, as culturas celulares coradas tratadas com o composto n°74 apresentaram um desaparecimento total dos grânulos lipídicos em culturas de sebócitos, após um tratamento de sete dias. As mesmas células, examinadas para a síntese lipídica, revelaram inibição de esqualeno, ésteres de colesterol e ésteres de cera, como determinados por lipidos marcados radioactivamente, separados por HPTLC. Os painéis celulares foram quantificados por determinação da intensidade das bandas, utilizando Image Pro Plus (versão 5.0) . A % de inibição foi calculada com base na diferença entre as amostras tratadas e os controlos tratados com veículo, com os resultados como apresentados na Tabela 10. 72

Tabela 10

Lipido Indutor Sexo da Célula % de Inib. 0 0,4 μΜ % de Inib. 0 0,6 μΜ Esqualeno Toxina da cólera & extracto de pituitária Bovina F/M 100/100 100/100 Éster de colesterol fl F/M 85/64 88/76 Desconhecido fl F/M 75/68 85/80 Éster de cera II F/M 70/50 67/42 Trigicérido II F/M 0 0 EXEMPLO 11

Avaliação In Vivo do Efeito do Composto de Teste na Produção de Sebo: Modelo Químico Pele Humana - Murganho SCID

Os murganhos com imunodeficiência combinada reversa (SCID) proporcionam um modelo de grande valor para xenoenxerto de pele. Estes animais são desprovidos de imunidade por células T e B. Os enxertos de pele humana em murganhos SCID retêm componentes de tecido celular humano, incluindo células imunitárias da pele, i. e. células de Langerhans, macrófagos e linfócitos e também parte do endotélio enxertado (Kaufman R., et al., Exp. Dermatol. 1993: 2: 209-216, 1993). Estas propriedades permitem o estudo de respostas patológicas e/ou fisiológicas de células da pele humana a um composto de teste. 73 PASSO A: Método de transplante:

Foram utilizados murganhos scid/scid C.B-17 (Taconic, Germantown, N.Y.) para o enxerto com 5-6 semanas de idade. A espessura total da pele facial foi raspada até ~0,4 mm utilizando uma Forman Dermatome. As tiras de pele foram lavadas 3 vezes em antibióticos e antimicóticos (penicilina, estreptomicina, fungizona) (Life technologies) em Meio Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, Life Technologies). Foi enxertada peele elíptica com ~ 2,0-2,5 x 1,0-1,5 sobre a cama do enxerto preparada e suturada utilizando linha de sutura 4,0. Durante os processos cirúrgicos, os murganhos foram anestesiados utilizando uma mistura de Ketaset (0,16 mg/g de peso corporal) e Rompun (8,0 yg/g de peso corporal). É bem aceite que o processo de cicratização da ferida da pele transplantada no murganho SCID demora um mês, período após o qual a pele humana pode ser utilizada para objectivos experimentais. Foi também descoberto que existe uma regeneração gradual das glândulas sebáceas na pele humana transplantada e que essas glândulas estão totalmente regeneradas e secretam sebo após 7 semanas, como observado através de Sebutape e histomorfometria. O tamanho máximo das glândulas foi observado 3 meses após o transplante. As glândulas retiveram a sua capacidade para produzirem o sebo humano específico e o tecido glandular expressou marcadores humanos específicos, incluindo MC5-R. Uma vez que as glândulas atingiram o seu tamanho máximo 2-3 meses após o transplante, os efeitos dos inibidores da secreção sebácea foram testados neste momento. PASSO B: Método de tratamento:

Para os estudos foram utilizados murganhos com 2-3 meses após transplante com pele facial humana. A área enxertada foi tratada com o composto de teste à(s) concentração(ões) desejada(s) dissolvido em polietilenoglicol-etanol (20 yL/2 cm2). Os controlos foram tratados com veiculo isolado. Os compostos de teste foram aplicados diariamente, excluindo fins-de-semana. A secreção de sebo foi determinada utilizando Sebutape ao dia 15 e dia 30 após tratamento. PASSO C: Conclusão da experiência: O final da experiência foi determinado por avaliação clinica preliminar da produção de sebo utilizando SEBUTAPE. Neste momento, os enxertos de pele humana foram excisados e foram recolhidas amostras representativas para avaliação histológica. De um modo mais particular, foram preparadas biópsias de punção com 2 mm e utilizadas para avaliação da sintese de lipido e acumulação de lipido total nos tecidos tratados. PASSO D: Avaliação da sintese de lipido e acumulação de lipido total nos tecidos examinados.

As biópsias de punção com 2 mm recolhidas foram colocadas, individualmente, em placas de 96 poços em tampão Krebs e marcadas com 10 yCi de acetato 14C durante 3 horas. Após este periodo de marcação, as amostras foram lavadas em meio e 5 biópsias agrupadas, pesadas e utilizadas para extracção de 75 lípido. A extracção de lípido e análise por HPTLC foi idêntica à descrita para as células derivadas de cultura de tecidos.

Seguindo os processos descritos anteriormente, o composto n° 74 da presente invenção foi testado para a inibição da actividade da glândula sebácea, após 11 dias de tratamento da pele humana transplantada para o murganho SCID. A avaliação visual da glândula sebácea após tratamento tópico com solução do composto n° 74 a 0,1% resultou numa redução visivel da glândula sebácea e regulação negativa de lipidos sebáceos. O tratamento tópico durante 15 dias com soluções a 0,05% e 0,005% não foi suficiente para regular negativamente os lipidos. A avaliação numérica da inibição dos lipidos sebáceos humanos para estas células foi analisada utilizando HPTLC, com os resultados apresentados na Tabela 11, 12 e 13. os números da % de inibição são apresentados relativamente ao controlo.

Tabela 11

Efeito do Composto n° 74 nos Lipidos Sebáceos Humanos (Tratamento de 11 Dias) Lípido % de Inib. a 0,1% % de Inib. a 0,5% % de Inib. a 0,01% Esqualeno 70 0 0 A/E 80 10 25 Triglicéridos 50 0 0 76

Tabela 12

Efeito do Composto n° 74 na Acumulação de Lípidos (Tratamento de 30 Dias) Lípido % de inib. a 0,05% % de inib. a 0,01% Esqualeno 73 82 Éster de colesterol 21 44 Ésteres de cera 93 86 Triglicéridos 90 75 Colesterol 82 33

Tabela 13

Efeito do Composto n° 74 na Síntese de Lípidos Sebáceos (Tratamento de 30 Dias) Lípido % de Inib. a 0,05% % de Inib. a 0,01% Esqualeno 90 80 Ésteres de Cera 93 86 Triglicéridos 90 75 Colesterol 82 33

Como apresentado nas Tabelas 12 e 13 acima, tanto a acumulação de lípido sebáceo total e a síntese de novos lípidos sebáceos foi, significativamente, diminuída após 30 dias de tratamento tópico com uma solução do composto n°74 a 0,05% e 0,01%. 77 EXEMPLO 12

Formulação Oral

Como uma forma de realização específica de uma composição oral, são formuladas 100 mg do composto n° 74 do Exemplo 2 com lactose finamente dividida suficiente para proporcionar uma quantidade total de 580 a 590 mg para preencher uma cápsula de gel duro de tamanho O. EXEMPLO 13

Formulações Tópicas A: Microemulsões

Como uma forma de realização específica de uma composição de microemulsão, foram misturados os seguintes componentes, com aquecimento consoante o necessário:

Polisorbato 60 (e. g. Tween 60 de ICI Surfactants) 20 partes Palmitato de Isopropilo 20 partes Oleato de Sorbitano (e. g. Span 80 de ICI Surfactants) 13 partes 2-Etil-hexanodiol-l,3 4 partes Hidroxi-tolueno butilado 0,05 partes Composto n° 74 0,05 partes À mistura preparada é depois adicionada, lentamente, água (42,9 partes em peso) com mistura consoante o necessário, para proporcionar a emulsão. 78 B: Gel Hidroalcoólico

Como uma forma de realização específica de uma composição de gel hidroálcoolico, o polipropilenoglicol (10 partes em peso), butilenoglicol (10 partes em peso), benzilálcool (2 partes em peso), EDTA (0,05 partes em peso) e BHT (0,05 partes em peso) são misturados com água (74,85 partes em peso total). A mistura é misturada até todos os componentes estarem dissolvidos. O Carbomero (e. g., Carbopol 934P de Goodrich) (3 partes em peso) é, depois, lentamente adicionado com rotação constante para proporcionar um gel. O composto n°74 (0,05 partes em peso) é depois disperso no gel com agitação. O pH do gel é ajustado para cerca de pH 3-4. C: Gel anidro

Como uma forma de realização específica de um gel anidro é adicionado isopropanol (20 partes em peso) a butilenoglicol (20 partes em peso). Foram depois adicionados BHT (0,05 partes em peso) e álcool benzílico (1,0 parte em peso) à mistura de isopropanol/butilenoglicol. À mistura resultante é depois adicionado Ciclotetrassiloxano (D4) e Organopolissiloxano-11 (e. g. Gransil GSM Gel de Grant Industries) (58,85 partes em peso) com agitação continua. O Composto n°74 (0,1 partes em peso) é micronizado por e disperso no gel com agitação continua até estar distribuído uniformemente. 79 D: Creme

Como uma forma de realização específica de um creme o/a (óleo/água), são misturados os seguintes componentes nas quantidades apresentadas (partes em peso). A mistura final é ajustada para cerca de pH 2 com ácido clorídrico. Álcool cetearílico 4,3 partes Cera Microcristalina 9,0 partes Tensioactivo Ceteth-20 (e. g. Brij 58 de ICI 1,1 partes Surfactants) Triglicéridos Cáprico/Caprílico (e. g. Tegosoft CT de 3,6 partes GoldSchmidt) Glicina 0,6 partes Composto n° 74 0,1 partes BHT 0,05 partes Água 81,25 partes

Lisboa, 18 de Dezembro de 2006 80

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Composto de fórmula (II), para utilização no tratamento de um distúrbio mediado pelo receptor da melanocortina, em paticular o receptor da melanocortina-3, o receptor da melanocortina-4 ou o receptor da melanocortina-5, tal como um distúrbio metabólico, um distúrbio do SNC ou um distúrbio dermatológico, por exemplo, obesidade, tolerância reduzida à glucose oral, niveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, Sindrome X, retinopatia diabética, um distúrbio neurodegenerativo agudo, um distúrbio neurodegenerativo crónico, uma plexopatia, disfunção eréctil masculina, olhos secos, acne, pele seca, pele envelhecida, dermatite seborreica, rosácea, cera excessiva nos ouvidos, distúrbio da glândula meibomiana, pseudofoliculite, infecções por levedura, caspa, hidradenite supurativa, rosácea ocular e distúrbio da glândula écrina, em particular obesidade, tolerância reduzida à glucose oral, niveis elevados de glucose no sangue, diabetes tipo II, Sindrome X, acne, pele seca ou dermatite seborreica,

   (Fórmula II) em que 1 é R1 é heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com ou ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e quer R2 é heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo, arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, 2 alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di (alquil)amino; e R4 é arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, em que o grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente, substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, ou R2 is arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil- alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo, em que o grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente, substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo 3 halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alguilamino ou di(alquil)amino; e R4 é heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquil- alquilo, arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquil-alquilo é opcionalmente, substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di (alquil)amino, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, e seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, em que: alquilo é alquiloCi-s; cicloalquilo é alquiloC3-8/ aralquilo é arilalquiloCi-4/ heteroarilo é: (i) uma estrutura em anel aromático monocíclico com cinco ou seis membros contendo, pelo 4 menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, N e S, contendo opcionalmente um a três heteroátomos adicionais, seleccionados independentemente do grupo consistindo de 0, N e S, e ligado a qualquer átomo de carbono do anel de modo a que resulte numa estrutura estável; ou (ii) uma estrutura em anel aromático biciclico com nove ou dez membros contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos adicionais, seleccionados independentemente do grupo consistindo de 0, N e S, e ligado a qualquer átomo de carbono do anel de modo a que resulte numa estrutura estável; e heterocicloalquilo é (i) uma estrutura em anel monociclico saturado, parcialmente aromático ou parcialmente insaturado, com cinco a sete membros contendo, pelo menos, um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um a três heteroátomos adicionais, seleccionados independentemente do grupo consistindo de 0, N e S e ligado a qualquer átomo de carbono do anel de modo a que resulte numa estrutura estável; ou (ii) um sistema em anel biciclico saturado, parcialmente aromático ou parcialmente insaturado, com nove a dez membros, contendo pelo menos um heteroátomo seleccionado do grupo consistindo de 0, Ne S, contendo opcionalmente um a quatro heteroátomos adicionais, seleccionados independentemente do grupo consistindo de 0, N e S e ligado a qualquer átomo de carbono do anel de modo a que resulte numa estrutura estável. 5
2. 2. Composto para utilização da Reivindicação 1 e a opção "quer" é seleccionada, em que R1 é arilo substituido ou aralquilo substituído, em que o arilo ou aralquilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; R2 é arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o arilo ou aralquilo é, independentemente, substituído com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; R4 é arilo, aralquilo ou heteroarilo, em que o grupo arilo, aralquilo ou heteroarilo é opcionalmente seleccionado, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, tri-halometilo, tri-halometoxilo, amino, alquilamino ou di (alquil)amino, e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
3. 3. Composto para utilização da Reivindicação 1 e é seleccionada a opção "ou", em que R1 é arilo substituído ou aralquilo substituído, 6 em que o arilo ou aralquilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; R2 é arilo ou aralquilo, em que o grupo arilo ou aralquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; R4 é arilo substituído ou aralquilo substituído, em que o grupo arilo ou aralquilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis.
4. 4. Composto para utilização da Reivindicação 2 em que R1 é arilo substituído, em que o grupo arilo é opcionalmente substituído com um a dois substituintes halogéneo, alquilo ou alcoxilo; R2 é arilo substituído, 7 em que o grupo arilo é substituído com um ou dois substituintes alquilo ou alcoxilo; R4 é arilo ou arilo substituído, em que os substituintes no arilo são independentemente, um a substituintes halogéneo, alquilo ou alcoxilo; e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Composto para utilização da Reivindicação 4, em que R1 é 2-metoxifenilo; R2 é 2-metoxifenilo; R4 é fenilo, 4-metoxifenilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo ou 2-cloro-6-metilfenilo; e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis. Composto para utilização da Reivindicação 5 que é [2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-2H-[1,2,4]-tiadiazol-5-ilideno]-fenilamina ou um seu sal ou solvato farmaceuticamente aceitável. Composto como definido em qualquer uma das Reivindicações 1 a 6 e os seus sais ou solvatos farmaceuticamente aceitáveis, desde que quando a opção "quer" ou "ou" na Reivindicação 1 é seleccionada, quando R1 é arilo substituído com um halogéneo e R4 é arilo substituído com um halogéneo, então R2 não é morfolinilo quando é seleccionada a opção "ou" na Reivindicação 1, quando R1 é metilfenilo e R4 é metoxifenilo, então R2 é aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo, cicloalquilo, cicloalquil-alquilo ou arilo substituído, em que o grupo aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ou cicloalquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino e em que o grupo arilo é substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; nas definições apresentadas na Reivindicação 3, quando R1 é metilfenilo e R4 é metoxifenilo, então R2 é aralquilo ou arilo substituído, em que o grupo aralquilo é opcionalmente substituído, independentemente, com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino, em que o grupo arilo é substituído independentemente com um ou mais substituintes halogéneo, hidroxilo, alquilo, alcoxilo, alquilo halogenado, alcoxilo halogenado, amino, alquilamino ou di(alquil)amino; e 9 o sal não é bromidrato de 2-p-bromofenil-3-morfolino-5-ρ-metoxifenilimino-1,2,4-tiadiazolina. Composição fórmula II 1 a 6 e um farmacêutica compreendendo um composto de como definido em qualquer uma das Reivindicações veículo farmaceuticamente aceitável. Lisboa, 18 de Dezembro de 2006