ES2268108T3 - Derivados de 1,2,4-tiadiazolio como moduladores del receptor de melanocortina. - Google Patents

Abstract

Un compuesto de **fórmula**, para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de melanocortina, en particular, el receptor de melanocortina-3, el receptor de melanocortina-4- o el receptor de melanocortina-5, como por ejemplo un trastorno metabólico, un trastorno del SNC o un trastorno dermatológico, como por ejemplo obesidad, alteración de tolerancia de glucosa oral, nivel elevado de glucosa en sangre, diabetes tipo II, Sindrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, sequedad en los ojos, acné, sequedad en la piel, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, cera excesiva en los oídos, trastorno de las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infección por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular o trastorno de glándula ecrina, en particular, obesidad, alteración de tolerancia de glucosa oral, nivel elevado de glucosa en sangre, diabetes tipo II, Síndrome X, acné, sequedad en la piel o dermatitis seborreica.

Description

Derivados de 1,2,4-tiadiazolio como moduladores del receptor de melanocortina.

Campo de la invención

La presente invención proporciona nuevos derivados de 1,2,4-tiadiazol-2-io útiles para el tratamiento de trastornos mediados por receptor de melanocortina. Más en particular, los compuestos de la presente invención son útiles para el tratamiento de trastornos metabólicos, del SNC y dermatológicos, como por ejemplo obesidad, alteración de tolerancia a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre, diabetes tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, sequedad de los ojos, acné, sequedad de piel, piel envejecida, dermatitis seborréica, rosácea, cera excesiva en el oído, trastorno de las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infecciones por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de glándula ecrina.

Antecedentes de la invención

Las melanocortinas son neuropéptidos que derivan de la pro-opiomelanocortina (POMC), que está expresada predominantemente en el núcleo arqueado del hipotálamo, los lóbulos de la pituitaria y nucleus traxtus solaris del tronco del encéfalo. [Gantz, I. y cols., Molecular Cloning, Expression and Gene Localization of a Fourth Melanocortin Receptor, J. Biolog. Chem., 1993, 268, 15174-15179]. Estos péptidos incluyen ACTH, \alpha-MSH, \beta-MSH, \gamma-_{1-3}-MSH, y el análogo sintético NDP-\alpha-MSH (Wikberg, J.E.S., Melanocortin receptors: new opportunities in drug discovery, Exp. Opin. Ther. Patents, 2000, 11(1), 61-76).

Estos péptidos se unen a cinco tipos de receptores de melanocortina (MC1-MC5), que son receptores acoplados a proteína G que modulan positivamente, todos ellos, adenilato ciclasa. Los receptores MC4 y MC5 están muy extendidos en el cerebro y la médula espinal, mientras que el receptor MC3 está localizado principalmente en el hipotálamo. [Gantz, I. y cols., supra]. El receptor MC4 es activado selectivamente por \alphaMSH y puede inducir crecimiento de neurita en células Neuronales 2A. (Adan R.A. H. y cols., Molecular Brian Research, 1996, 36, pp. 37-44; Mountjoy, K.G. Mortud, M.T. Low, M.J. Simerty, R.B y Cone, R.D., Mol. Endocrinol, 1994, 8, pp, 1298-1308). ACHT es un activador menos potente del receptor MC4 que \alphaMSH. (Adan, R.AH. Cone, R.D. Burbach, J.P.H y Gispen, W.H. mol. pharmacol., 1994, 46, pp 1182-1190). El receptor MC5 es activado, en orden de grado, por NDP = \alphaMSH > ACHT (1-24) \geq \alpha MSH ACHT (1-39) = \beta MSH >> \gammaMSH (The Melanocortin Receptors Cone, R.D. Editor, Human Press Inc., Totowa, N,J. 2000, Chem. W. pp. 449-472).

En animales, enteros, los estudios en el modelo de aplastamiento del nervio ciático de rata han demostrado que \alpha-MSH aumenta el crecimiento de neuritas y, como el más potente de los péptidos ACTH, promueve significativamente la ramificación terminal nerviosa, el área y el perímetro de la placa motriz. [Bijlsma, W.A. y cols. The Enhanced Recovery of Sensorimotor Function in Rats is Related to the Melantropic Moiety of ACTH/MSH Neuropeptides Eur. J. Pharmacol., 1983, 92, 231-236; Van der Neut. R. y cols., Stimulation by Melanocortins of Neurite Outgrowth from Spinal and Sensory Neurons in Vitro, Peptides, 1992, 13, 1109-1115; Van Der Zee, C.E.E.M. y cols., \alpha-MSH and Org 2766 in Peripheral Nerve Regeneration: Different Route of Delivery, Eur. J. Pharmacol. 1998, 147, 351-357; Strand F.L. y cols. Melanocortins as Factors in Somatic Neuromuscular Growth and Regrowth, Pharmac. Ther. 1994 62, 1-27]. Por otra parte, la recuperación de la función motora tras una lesión nerviosa se reduce mediante la aplicación de \alpha-MSH y otras melanocortinas [Strand, F.L. y cols., supra].

Los ratones en los que se inactiva el receptor MC4 mediante inserción dirigida genética se hacen obesos, lo que hace pensar que el receptor MC4 esté relacionado con la alimentación. [Huszar, D. y cols., Targeted Disruption of the Melanocortin-4-Receptor Results in Mice, Cell, 1997, 88, 131-141]. Esto se corrobora con un informe en el que se explica que varios agonistas de péptido MC4 inhiben la conducta de alimentación en ratones agouti. [Fan. W. y cols., Role of Melanocortingenic Neurons in Feeding and the Agouti Obesity Syndrome, Nature, 1997, 385, 165-168]. \alpha-MSH induce conducta de cortejo en ratas, pero la importancia de ello no está clara y puede que no esté mediada por receptor MC4. [Adan R.A. H. y cols., Differential Effects of Melanocortin Peptides on Neural Melanocortin Receptors, Molecular Pharmacology, 1994, 46, 1182-1190].

Las melanocortinas \alpha-MSH y ACTH también son conocidas por capacidad para estimular la pigmentación y la secreción adrenoglucocorticoide, respectivamente. Se ha demostrado originalmente la función de las melanocortinas, en particular \alpha-MSH, en la regulación de la actividad de las glándulas sebáceas (una glándula exocrina con tipo de secreción holocrina) en ratas. Más en particular, los estudios han demostrado que la extirpación del lóbulo intermedio de la pituitaria (que produce los péptidos POMOC) tiene como resultado una menor producción de lípidos sebáceos, con una completa restauración de los niveles normales tras la terapia de sustitución con \alphaMSH (Thody A.J. y Shuster, Nature, 237, 346-347, 1972). En un estudio con ratas tras una hipofisectomía total, el tratamiento con \alphaMSH tuvo como resultado un aumento de la producción de sebo, si bien se consiguió la total restauración de la producción de sebo únicamente tras el tratamiento con una combinación de \alphaMSH y testosterona (Thody, A. J. Shuster, S., J. Endocr. 64, 503-510, 1975; Ebling, F.J. Ebling, E., Randall, V. y Skinner, J., J. Endocr. 66, 407-412, 1975). Se observó que ratones abatidos en los que se había suprimido el receptor MC5 mostraban un grave defecto en la repulsión de agua y la termo-regulación, como consecuencia de una menor producción de lípidos sebáceos (Chen. W. Kelly, M.A., Opitz-Araya, X., Thomas, R.E., Low, MJ. y Cone, R., Cell, 91, 788-798, 1997).

Se sabe que el receptor MC5 está expresado en glándulas sebáceas humanas y puede estar relacionado con la regulación de la síntesis de lípidos sebáceos humanos. Se ha clonado y caracterizado MC5-R humano (Chhajlani, V. Muceniece, R., Wikberg, JES, Biochem. Biophys. Res. Commun. 195, 866-873, 1993). Por otra parte, se ha demostrado la presencia de MC5-R ARNm en las glándulas sebáceas humanas mediante RT-PCR y se ha detectado la proteína por inmunohistoquímica y análisis de mancha de Western (Thiboutot, D. Sivarajah, Gililand, K. Cong. Z. y Clawson, G. J. Invest. Dermatol. 115(4), 614-619, 2000).

El sebo humano difiere en su composición del de otros mamíferos. Los lípidos principales en el suero humano son triglicéridos, ésteres de cera y escualeno (Greene, R.S. Downing, D.T., Poci, P.E. Strauss, J.S., JID 54, 240-247, 1970). El escualeno, por ejemplo, no se encuentra en muchos mamíferos, a excepción de la nutria y el castor. Los triglicéridos, que constituyen el principal componente del sebo humano, está escasamente representado en otras especies y, en muchos (v.g., el chimpancé), parece estar totalmente ausente (Thody, A. J. Shuster, S., Physiolog. Rev. 69, 383-415, 1989). Por otra parte, las melanocortinas tienen diferentes efectos sobre las células de diferentes especies. Por ejemplo, tanto \alphaMSH (EC_{50}= 3,7 nM) y ACTH (EC_{50} = 16,4 nM) son potentes agentes lipolíticos para adipocitos de conejo, mientras que en las ratas tan sólo ACTH (EC_{50}=1,34 nM) tiene una actividad lipolítica potente (Ramachadran, J. Lee, V., 428, 339-346, 1987, Richter, W.O. Schwandt, P. Neuropeptides, 9, 59-74, 1987). A pesar de la actividad lipolítica en roedores y conejos, ACTH tiene un escaso efecto en la lipolisis en adipocitos de primates humanos y no humanos aislados, incluso a concentraciones de hasta 1 \muM (Ng, T.B. Comparative Biochem. 97, 441-446, 1990). Así pues, definir el papel de las melanocortinas y sus receptores en sistemas de modelo sebáceo animal no predice necesariamente su función en la regulación de lípidos sebáceos.

Recientemente, Basu y cols., en la publicación WIPO WO 99/55679 han descrito derivados de isoquinolina, compuestos no péptidos de molécula pequeña, que presentaban afinidades micromoleculares bajas para los receptores MC1 y MC4, reducción de inflamación dérmica inducida por ácidos araquidónicos y reducciones del peso corporal y la ingestión de alimento.

Nargund y cols., en la publicación WIPO WO 99/64002 ha descrito derivados de espiropiperidina como agonistas de receptor de melanocortina, útiles para el tratamiento de enfermedades y trastornos como obesidad, diabetes y disfunción sexual.

Abraham y cols., Tetrahedron, vol. 29(1973), páginas 699-705; Chemical Abstracts 77: 101469; Chemical Abstracts 125:247713; y Goerdeler y cols., Chemische Berichte, vol. 119(12) (1986), páginas 3737-3748 describen compuestos 1,2,4-tiadiazolio específicos.

Por consiguiente, existe la necesidad de contar con moduladores de molécula pequeña de receptor de melanocortina, más en particular, receptores de melacortina-3, melacortina-4 y/o melacortina-5.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona un compuesto de fórmula (I), para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de melanocortina, en particular, el receptor de melanocortina-3, el receptor de melacortina-4- o el receptor de melacortina-5, como por ejemplo un trastorno metabólico, un trastorno del SNC o un trastorno dermatológico, como por ejemplo obesidad, alteración de tolerancia a la glucosa oral, nivel elevado de glucosa en sangre, diabetes tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, sequedad de los ojos, acné, sequedad de piel, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, cera excesiva en el oído, trastorno en las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infección por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular o un trastorno de glándula ecrina, en particular, obesidad, alteración de tolerancia a la glucosa oral, nivel elevado de glucosa en sangre, diabetes tipo II, síndrome X, acné, sequedad de piel o dermatitis seborreica.

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en la que:

R^{1} es arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, estando el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente independientemente con uno o más entre sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

\vskip1.000000\baselineskip

R^{2} es arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo, estando el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente independientemente con uno o más entre sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, siendo el enlace doble del alquenilo o el enlace triple del grupo alquinilo al menos un átomo de carbono eliminado del punto de unión.

R^{4} es arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo, estando sustituido opcionalmente el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo independientemente con uno o más sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y

X^{-} es bromuro, cloruro, yoduro, acetato, benzoato, citrato, lactato, malato, nitrato, fosfato, difosfato, succinato, sulfato, tartrato o tosilato;

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

La presente invención proporciona asimismo un compuesto de fórmula (I), tal como se ha definido anteriormente, en la que R^{1} es arilo, estando sustituido el arilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{2} es arilo, estando sustituido el arilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{3} es hidrógeno; y

R^{4} es arilo, estando sustituido opcionalmente el arilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

Para ilustrar la invención sirve una composición farmacéutica que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos que se han descrito anteriormente. Sirve para ilustrar la invención una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos que se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para ilustrar la invención sirve un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende el mezclado de cualquiera de los compuestos que se han descrito y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Se puede utilizar la invención en métodos de tratamiento de trastornos mediados por el receptor de melanocortina en un sujeto que lo necesita que comprende la administración al sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se han descrito.

Se puede utilizar cualquiera de los compuestos aquí descritos para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en trastornos metabólicos, trastornos del SNC y trastornos dermatológicos.

Un ejemplo del uso de la invención es un método para el tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en obesidad, alteración de tolerancia a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre, diabetes tipo II; Síndrome X, retinopatía diabética, lesión de la médula espinal, lesión nerviosa, trastornos neurodegenarativos agudos, trastornos neurodegenarativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, sequedad de los ojos, acné, sequedad de piel, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, cera excesiva en el oído, trastorno de las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infecciones por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de glándula ecrina en un sujeto que lo necesita que comprende la administración a dicho sujeto de una cantidad terapéuticamente efectiva de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas que se han descrito.

Otro ejemplo de la invención consiste en el uso de cualquiera de los compuestos aquí descritos en la preparación de un medicamento para el tratamiento de (a) obesidad, (b) alteración de tolerancia a la glucosa oral, (c) niveles elevados de glucosa en sangre, (d) diabetes tipo II, (e) síndrome X, (f) retinopatía diabética, (g) trastorno neurodegenerativo agudo, (h) trastorno neurodegenerativo crónico, (k) una plexopatía, (j) disfunción eréctil masculina, (k) sequedad de los ojos, (l) acné, (m) sequedad de la piel, (n) piel envejecida, (o) dermatitis seborreica, (p) rosácea, (q) cera excesiva en el oído, (r) trastorno en las glándulas de Meibomio, (s) pseudofoliculitis, (t) infecciones por levaduras, (u) caspa, (v) hidradenitis supurativa, (w) rosácea ocular o (x) trastorno de glándula ecrina, en un sujeto que lo necesita.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a nuevos derivados de 1,2,4-tiadiazol-2-io sustituidos útiles para el tratamiento de trastornos mediados por un receptor de melanocortina. Más en particular, la presente invención se refiere a compuestos de fórmula (I)

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en la que R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son como se han definido anteriormente, útiles como agonistas y antagonistas de receptor de melanocortina.

La presente invención se refiere a un método de tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de melanocortina, preferiblemente un trastorno que es susceptible de tratamiento mediante agonismo o antagonismo de un receptor de melanocortina. Preferiblemente, el receptor de melanocortina se selecciona del grupo que consiste en receptor de melanocortina-3-, melanocortina-4, y melanocortina-5, más preferiblemente el receptor de melanocortina es melanocortina-4 o melanocortina-5.

Preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo y heteroarilo; estando el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Más preferiblemente, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en arilo; estando sustituido opcionalmente el grupo arilo por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo y alcoxi. Más preferiblemente aún, R^{1} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. Es sobre todo preferible que R^{1} sea 2-metoxifenilo.

Preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo y heteroarilo; estando el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Más preferiblemente, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en arilo; estando sustituido opcionalmente el grupo arilo por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre alquilo o alcoxi. Más preferiblemente aún, R^{2} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo y 4-metoxifenilo. Es sobre todo preferible que R^{2} se seleccione del grupo que consiste en fenilo y 2-metoxifenilo.

Preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y alquilo. Más preferiblemente, R^{3} se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y metilo.

Preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en arilo, arlaquilo y heteroarilo; estando sustituido opcionalmente el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo con un o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino. Más preferiblemente, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en arilo, aralquilo y heteroarilo; estando sustituido opcionalmente el grupo arilo o aralquilo por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, alquilo y alcoxi. Más preferiblemente aún, R^{4} se selecciona del grupo que consiste en fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo y 3-piridilo. Es sobre todo preferible que R^{4} se seleccione del grupo que consiste en fenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo y 4-metoxifenilo.

Una clase de los compuestos de la invención de fórmula (I) son aquellos en los que R^{1}, R^{2} y R^{4} se seleccionan cada uno de ellos independientemente entre arilo y arilo sustituido; y R^{3} es hidrógeno.

Preferiblemente X^{-} se selecciona del grupo que consiste en bromuro, cloruro, yoduro, acetato, benzoato, citrato, lactato, malato, nitrato, fosfato, difosfato, succinato, sulfato, tartrato y tosilato. Más preferiblemente, X^{-} se selecciona del grupo que consiste en bromuro, cloruro y yoduro. Siendo sobre todo preferible que X^{-} sea bromuro.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otro modo, la expresión "trastornos mediados por receptor de melanocortina" incluyen, sin limitarse sólo a ellos, obesidad, alteración de tolerancia a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre, diabettes de tipo II, síndrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, flexopatías, disfunción eréctil masculina, sequedad de los ojos, acné, sequedad en la piel, piel envejecida, dermatitis seborréica, rosácea, cera excesiva en el oído, trastorno de las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infecciones por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastornos de glándula ecrina.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, la expresión "trastornos metabólicos" incluyen, sin limitarse sólo a ellos, obesidad, alteración de tolerancia a la glucosa oral, niveles elevados de glucosa en sangre, diabetes de tipo II y síndrome X.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, la expresión "trastorno en el SNC" incluye, sin limitarse sólo a ellos, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos y plexopatías.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se señale de otra forma, la expresión "trastornos dermatológicos" incluyen, sin limitarse sólo a ellos, sequedad ocular, acné, sequedad en la piel, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, cera excesiva en los oídos, trastornos en las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infecciones por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular y trastorno de glándula ecrina.

Tal como se utiliza aquí, entre los trastornos neurodegenerativos agudos se incluyen varios tipos de trastornos neurodegenerativos agudos asociados con la muerte o compromiso de células neuronales o incluyendo insuficiencia cerebrovascular, traumatismo cerebral focal o difuso, lesión cerebral difusa, y lesión de la médula espinal, es decir, isquemia cerebral o infarto incluyendo oclusión embólica y oclusión trombótica, reperfusión tras isquemia aguda, lesión hipóxica-isquémica perinatal, paro cardíaco, así como hemorrágea intracranial de cualquier tipo (incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, epidural, subdural, subaraquinoide, e intracerebral), y lesiones intracraneales e intervertebrales (incluyendo, sin limitarse sólo a ellas, contusión, penetración, cizallamiento, compresión y laceración) y síndrome de muerte inesperada en el lactante.

Tal como se utiliza aquí los trastornos neurodegenerativos crónicos incluidos dentro de los métodos de la presente invención incluyen enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Pick, enfermedad con cuerpos de Lewy difusa, parálisis supranuclear progresiva (síndrome de Steel-Richardson), degeneración multisistémica (síndrome de Shy-Drager), estados patológicos epilépticos crónicos asociados con neurodegeneración, enfermedades neuromotoras, incluyendo esclerosis lateral amiotrófica, ataxias degenerativas, degeneración basal corticoide, complejo ALS-Parkinson-Demencia de Guam, panencefalitis esclerosante subaguda, enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, sinucleinopatías (incluyendo atrofia sistémica múltiple), afasia progresiva primaria, degeneración estriatonigral, enfermedad de Machado-Joseph/ataxia espinocerebelar tipo 3 y degeneraciones olivopontocerebelares, enfermedad de Gilles De La Tourette, parálisis bulbar y pseudobulbar, atrofia muscular espinal y espinobulbar (enfermedad de Kennedy), esclerosis lateral primaria, paraplejía espástica familiar, enfermedad de Werdnig-Hoffmann, enfermedad de Kugelberg-Welander, enfermedad de TaySach, enfermedad de Sandhoff, enfermedad espástica familiar, enfermedad de Wohfart-Kugelberg-Welander, paraparesia espástica, leucoencefalopatía multifocal progresiva, disautonomía familiar (síndrome de Riley-Day) y enfermedades de prion (incluyendo, pero sin limitarse sólo a ellas Creutzfeldt-Jakob, enfermedad de Gerstmann-Sträussler-Scheinker, insomnio familiar fatal y Kuru).

Tal como se utiliza aquí, entre las plexopatías se incluyen parálisis de plexo, nauropatías multifocales, neuropatías sensoriales, neuropatías motoras, neuropatías sensomotoras, neuropatías por infecciones, neuropatías autonómicas, neuropatías senso-autonómicas, neuropatías desmielinantes (incluyendo, sin limitarse sólo a ellas síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica), otras neuropatías inflamatorias e inmunes, neuropatías inducidas por drogas, neuropatías inducidas por tratamientos farmacológicos, neuropatías inducidas por toxinas, neuropatías traumáticas (incluyendo, sin limitarse sólo a ellas neuropatías por compresión, aplastamiento, laceración y segmentación), neuropatías metabólicas, neuropatías endocrinas y paraneoplásticas y otras neuropatías como enfermedad de Charcot-Marie-Tooth (tipo 1a, 1b, 2, 4a, unido a 1-X), ataxia de Friedreich, leucodistrofia metacromática, enfermedad de Refsum, adrenomieloneuropatía, ataxia-telangiectasia, neuropatía de Déjerine-Sottas (tipos A y B), síndrome de Lambert-Eaton y trastornos de nervios craneales.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se indique de otra forma, el término "halógeno" incluirá yodo, bromo, cloro y flúor.

Tal como se utiliza aquí, el término "alquilo" ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente, incluye cadenas lineales y ramificadas que comprenden de uno a ocho átomos de carbono. Por ejemplo, entre los radicales alquilo se incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, t-butilo, pentilo y similares. A no ser que se señale de otra forma "inferior" cuando se utiliza con alquilo significa una composición de cadena de carbono de uno a cuatro átomos de carbono.

El término "alquenilo" ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente incluirá cadenas de alqueno lineales o ramificadas que comprenden de dos a ocho átomos de carbono. Entre los ejemplos adecuados se incluyen vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 1-isobut-2-enilo, y similares. De manera similar, el término "alquinilo" ya se utilice en solitario o como parte de un grupo sustituyente incluirá cadenas de alquina lineales o ramificadas que comprenden de dos a ocho átomos de carbono. Entre los ejemplos adecuados se incluyen 2-propinilo, 2-butinilo, 1-butinilo, 1-pentenilo y similares.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se indique de otra forma, "alcoxi" significará un radical éter de oxígeno de los grupos alquilo de cadena lineal o ramificada antes descritos. Por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, sec-butoxi, t-butoxi, n-hexiloxi y similares.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se indique de otra forma, el término "cicloalquilo" significará estructuras de anillo monocíclico saturadas que comprenden de tres a ocho carbonos de anillo, preferiblemente de 5 a 7 carbonos. Entre los ejemplos adecuados se incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.

Tal como se utiliza aquí, el término "arilo" indica estructuras de anillo carbocíclico aromático como fenilo, naftilo y similares.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se indique de otro modo, "aralquilo" significa cualquier grupo alquilo inferior sustituido con un grupo arilo. Por ejemplo, bencilo feniletilo, fenilpropilo, naftilmetilo y similares.

Tal como se utiliza aquí, a no ser que se indique de otra forma, "heteroarilo" significará cualquier estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis eslabones que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contenga opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez eslabones que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, opcionalmente que contenga de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heteroarilo puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo de tal forma que el resultado sea una estructura estable.

Entre los ejemplos de grupos heteroarilo adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, imidazolilo, pirazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, piridilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piranilo, furazanilo, indolicinilo, indolilo, isoindolinilo, indazolilo, isoxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, bencimidazolilo, bentiazolilo, purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, isotiazolilo, cinolinilo, ftalacinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftilidinilo, pteridinilo y similares. Entre los grupos heteroarilo preferibles se incluyen piridilo, tienilo e imidazolilo.

Tal como se utiliza aquí, el término "heterocicloalquilo" significará cualquier estructura de anillo parcialmente aromático, parcialmente insaturado o saturado, monocíclico de cinco a siete eslabones que contenhs al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contenga opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales, seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S; o un sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático, parcialmente insaturado o saturado de nueve a diez eslabones que contenga al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contenga opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N y S. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a cualquier átomo de carbono del anillo de manera que el resultado sea una estructura estable.

Entre los ejemplos de grupos heterocícloalquilo adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos, pirrolinilo, pirrolidinilo, dioxalanilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, piperdidinilo, dioxanilo, morfolinilo, ditianilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tritianilo, indolinilo, cromenilo, 3,4-metilendioxifenilo, 2,3-dihidrobenzofurilo y similares.

Tal como se utiliza aquí, la notación "*" significará la presencia de un centro esterogénico.

Cuando los compuestos según la presente invención tienen al menos un centro quiral, pueden existir correspondientemente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirales, pueden existir además como diastereómeros. Debe entenderse que todos estos isómeros y mezclas de los mismos entran dentro del alcance de la presente invención. Asimismo, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y, como tales, se pretende que queden incluidos en la presente invención. Por otra parte, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y se pretende que dichos solvatos queden abarcados dentro del alcance de la presente invención.

Cuando un grupo en particular está "sustituido" (v.g., cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo), dicho grupo puede tener uno o más sustituyentes, preferiblemente de uno a cinco sustituyentes, más preferiblemente, de uno a tres sustituyentes, siendo sobre todo preferible uno o dos sustituyentes, seleccionados independientemente de la lista de sustituyentes.

Se pretende que la definición de cualquiera de los sustituyentes o variables en una localización en particular de la molécula sea independiente de sus definiciones en otra parte de esa molécula. Debe entenderse que los sustituyentes y los modelos de sustitución en los compuestos de la presente invención pueden ser seleccionados por una persona normal especializada en la técnica para proporcionar compuestos que sean químicamente estables y que se puedan sintetizar fácilmente a través de las técnicas conocidas en la especialidad así como los métodos que se exponen aquí.

Según la nomenclatura normal utilizada a lo largo de la presente invención, se describe primero la porción terminal de la cadena lateral designada, seguido de la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por consiguiente, por ejemplo un sustituyente "fenilalquil(C_{1}-C_{6})aminocarbonilalquilo(C_{1}-C_{6})" se refiere a un grupo de fórmula:

3

El término "sujeto" tal como se utiliza aquí se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, siendo sobre todo preferible un ser humano, que es o ha sido objeto de tratamiento, observación o experimento.

Tal como se utiliza aquí, se pretende que el término "composición" abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que sea resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de ingredientes especificados en las cantidades especificadas.

La expresión "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza aquí significa la cantidad del compuesto activo o agente farmacéutico que provoca una respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano buscada por un investigador, veterinario, médico u otro especialista clínico, que incluye alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se está tratando.

Para su uso en medicina, las sales de los compuestos de la presente invención se refieren a "sales farmacéuticamente aceptables" no tóxicas. Pueden ser útiles, sin embargo, otras sales para la preparación de los compuestos con arreglo a la presente invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Entre las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención se incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse por ejemplo por mezclado de una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico.

Las abreviaturas utilizadas en la presente memoria descriptiva, en particular los Esquemas y los Ejemplos, son las siguientes:

BHT = 2,6-bis-(t-butil)-4-metil-fenol

BSA = Albúmina de Suero Bovino

cAMP o = adenosin monofosfato cíclico

AMP DCE cíclico = 1,2-dicloroetano

DEAD = Azodicarboxilato de dietilo,

DM = Diferenciación media

DMF = Dimetil formamida

DMEM = Medio Esencial Mínimo modificado con Dulbeco

DMSO = Sulfóxido de dimetilo

DPBS = Solución salina tamponada con fosfato de Dulbeco

EDTA = Ácido tetraacético de etilen diamina

FBS = Suero bovino fetal

GDP = guanosina difosfato

GTP = guanosina trifosfato

GM = Medio de crecimiento

HBSS = Solución salina tamponada de Hank

HEPES = Ácido etano sulfónico de 4-(2-hidroxietil)-1-piperazina

HS = Suero humano

IgG = Inmunoglobulina G

% inh = porcentaje de inhibición

MEM = Medio esencial mínimo

NBS = N-bromosuccinimida

NCS = N-clorosuccinimida

NDP \alphaMSH = [Nle^{4}, D-Phe^{7}] \alphaMSH, un análogo de \alphaMSH

PBS = Solución salina tamponada con fosfato

PEG = Polietilen glicol

PNC = Penicilina

rt o RT = Temperatura ambiente

SPA = Ensayo de centelleo por proximidad

STM = Estreptomicina

TLC = Cromatografía de capa fina

TM = Medio de transición

TMS = Trimetilsililo

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es hidrógeno se pueden preparar con arreglo al proceso indicado en el Esquema 1.

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Esquema 1

4

Más en particular, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (III ciano sustituido adecuadamente), un compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, con una amina primaria de fórmula (IV) adecuadamente sustituida, un compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, de en presencia de una base como NaNH_{2}, NaH, NaN(TMS)_{2} y similares, preferiblemente NaNH_{2}, a una temperatura elevada, preferiblemente a reflujo aproximado, para producir el compuesto de fórmula (V) correspondiente.

Se hace reaccionar el compuesto de fórmula (V) con un tiocianato de fórmula (VI) sustituido adecuadamente, un compuesto conocido o un compuesto preparado con arreglo a métodos conocidos, en presencia de DCE, a una temperatura elevada, preferiblemente aproximadamente 45ºC, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (VII).

Se somete el compuesto de fórmula (VII) a cierre de anillo/oxidación, en presencia de Br_{2} a temperatura ambiente para producir el compuesto de fórmula (Ia) correspondiente.

Se pueden preparar los compuestos de fórmula (II) a partir de compuestos sustituidos adecuadamente de fórmula (Ia) con arreglo al proceso indicado en el Esquema 2.

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Esquema 2

5

Más en particular, se trata un compuesto de fórmula (Ia) adecuadamente sustituido con una base como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH y similares, preferiblemente NaHCO_{3}, a temperatura ambiente para producir el compuesto de fórmula (II) correspondiente.

Se pueden preparar los compuestos de fórmula (II) también a partir de compuestos de fórmula (VII) adecuadamente sustituidos con arreglo al proceso indicado en el esquema 3.

Esquema 3

6

Más en particular, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (VII) adecuadamente sustituido con un agente oxidante como NBS, NCS, DEAD, y similares, preferiblemente NBS, a temperatura ambiente, para producir el compuesto de fórmula (II) correspondiente. Preferiblemente, se extrae el compuesto de fórmula (II) en una solución acuosa básica como NaHCO_{3}, Na_{2}CO_{3}, NaOH y similares.

Los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3} es alquilo se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido con arreglo al proceso indicado en el esquema 4.

Esquema 4

7

Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido con un compuesto de fórmula (VIII) adecuadamente sustituido, un compuesto conocido o un compuesto preparado a través de métodos conocidos, en el que X^{-} es trifluorometilsulfonato, Br^{-} o I^{-}, a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (I).

Los compuestos de fórmula (Ia) pueden prepararse a partir de un compuesto de fórmula (II) sustituido adecuadamente con arreglo al proceso indicado en el esquema 5.

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Esquema 5

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8

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Según esto, se hace reaccionar un compuesto de fórmula (II) adecuadamente sustituido con un ácido farmacéuticamente aceptable como HCl, HBr, NHO_{3}, y similares, preferiblemente HCl, a temperatura ambiente, para producir el compuesto correspondiente de fórmula (Ia) en el que X^{-} es Cl^{-}, Br^{-}, NO_{3}^{-} y similares.

Cuando el proceso para la preparación de los compuestos con arreglo a la invención da lugar a una mezcla de estereoisómeros, dichos isómeros pueden separarse a través de técnicas convencionales, como por ejemplo cromatografía preparativa. Se pueden preparar los compuestos en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea por síntesis enantioespecífica o por resolución. Se pueden resolver los compuestos por ejemplo en sus componentes enantiómeros a través de las técnicas normales, como por ejemplo formación de pares diastereómeros por formación de sal con un ácido ópticamente activo, como ácido (-)-di-p-toluoíl-d-tartárico y/o ácido (+)-di-p-toluoil-l-tartárico, seguido de cristalización fraccionada y regeneración de la base libre. Los compuestos se pueden resolver asimismo por formación de ésteres o amidas diastereómeras, seguido de separación cromatográfica y separación del auxiliar quiral. Alternativamente, se pueden resolver los compuestos utilizando una columna de HPLC
quiral.

Durante cualquiera de los procesos para la preparación de los compuestos de la invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos de cualquiera de las moléculas en cuestión. Esto se puede conseguir por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiliey & Sons, 1991. Se pueden separar los grupos protectores en cualquier etapa posterior conveniente aplicando métodos conocidos dentro de la técnica.

La utilidad de los compuestos de la presente invención para tratar trastornos mediados por receptor de melanocortina se pueden determinar con arreglo a los procedimientos descritos en los ejemplos 4-11, en el presente documen-
to.

Se puede administrar el compuesto a un paciente que sufre dicho trastorno a través de la ruta de administración convencional, incluyendo, sin limitarse sólo a ellas, intravenosa, oral, subcutánea, intramuscular, intradérmica, parenteral y transdérmica.

La presente invención proporciona asimismo composiciones farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos de la presente invención en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable.

Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se mezcla a fondo uno o más compuestos de fórmula (I) o una sal de los mismos (como ingrediente activo) con un vehículo farmacéutico con arreglo a las técnicas de composición farmacéuticas convencionales, pudiendo adoptar dicho vehículo una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, v.g., oral o parenteral, como por ejemplo intramuscular. En la preparación de las composiciones en forma de dosis oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos habituales. Según esto, para preparaciones orales líquidas, como por ejemplo suspensiones, elixires y soluciones, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes colorantes y similares; para preparaciones orales sólidas como por ejemplo polvos, cápsulas, gotas, gotas de gel y tabletas, entre los vehículos y aditivos adecuados se incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares. Dada su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean evidentemente vehículos farmacéuticos sólidos. Si se desea, se pueden recubrir con azúcar las tabletas o recubrir entéricamente a través de las técnicas normales. Para parenterales, el vehículo comprenderá normalmente agua esterilizada, si bien se pueden incluir otros ingredientes como por ejemplo, ingredientes para favorecer la solubilidad o para conservar. Se pueden preparar también suspensiones inyectables en cuyo caso se emplean vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares.

Las formulaciones tópicas incluidas dentro de la presente invención incluyen sin limitarse sólo a ellas cremas, lociones, emulsiones múltiples, microemulsiones, cremas o geles liposómicos, geles, soluciones, suspensiones, pomadas, aerosoles de espuma, cápsulas de gelatina duras y blandas, mascarillas, barras, barras con bola rodante, polvos, formas de pulverizador y similares. Las formulaciones tópicas pueden contener además del ingrediente activo, uno o más componentes no activos incluyendo pero sin limitarse sólo a ellos agentes quelantes, agentes de tamponado, colorantes, conservantes, fragancias, emulsionantes, agentes tensioactivos, agentes opacificantes, emolientes, disolventes, pantallas solares, agentes de modificación de la viscosidad, antioxidantes, hidratantes, potenciadores de la impregnación, formadores de película y similares.

Las formulaciones tópicas para el tratamiento del acné que se incluyen dentro de la presente invención pueden contener también uno o más de los siguientes componentes, incluyendo agentes comedolíticos/queratolíticos, agentes antimicrobianos y agentes esteroides no esteroides anti-inflamatorios. (Los agentes comedolíticos se refieren a cualquier compuesto capaz de romper un comedón. Los agentes queratolíticos se refieren a cualquier compuesto capaz de fracturar los queratinocitos que resultan de la exfoliación de la epidermis). Entre los agentes comedoliticos/queratolíticos adecuados se incluyen, sin limitarse sólo a ellos retinoides, ácido salicílico, ácido glicólico, cetil betaína y similares. Entre los agentes antimicrobianos adecuados se incluyen sin limitarse sólo a ellos peróxido de benzoílo, eritromicina, tetraciclina, clindamicina, ácido azelaico y similares. Las formulaciones tópicas contienen típicamente de 0,01 a 1% de ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas de la invención contienen por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvos, inyección, cucharada y similares, una cantidad del ingrediente activo necesaria para suministrar una dosis efectiva, tal como se ha descrito anteriormente. Las composiciones farmacéuticas no tópicas de la invención contendrán por dosis unitaria, v.g., tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharada y similares de aproximadamente 0,03 mg a 100 mg/kg (preferiblemente de 0,1 a 30 mg/kg) y pueden administrarse a una dosis comprendida entre aproximadamente 0,1 y 300 mg/kg/día (preferiblemente de 1 a 50 mg/kg/día). Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de las necesidades de los pacientes, la gravedad del estado patológico que se vaya a tratar y el compuesto que se esté empleando. Se puede optar por el uso de una administración diaria o una dosis posterior periódica.

Preferiblemente, estas composiciones se presentan en formas de dosis unitarias como tabletas, píldoras, cápsulas, polvos, granulados, soluciones o suspensiones parenterales esterilizadas, aerosoles con dosificador o pulverizadores líquidos, gotas, ampollas, dispositivos autoinyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual o rectal, o para administración por inhalación o insuflado. Alternativamente, la composición puede presentarse en una forma adecuada para su administración una vez a la semana o una vez al mes; por ejemplo, se puede adaptar una sal insoluble del compuesto activo, como por ejemplo la sal de decanoato, para proporcionar una preparación depot para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas como por ejemplo tabletas, se mezcla el principal ingrediente activo con un vehículo farmacéutico, v.g., ingredientes de tableteado convencionales como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato dicálcico o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, v.g., agua, para formar una composición de formulación previa sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Al referirse a estas composiciones de formulación previa como homogéneas, se entiende que se dispersa el ingrediente activo uniformemente en toda la composición de manera que la composición pueda subdividirse fácilmente en formas de dosis igualmente efectivas como por ejemplo tabletas, píldoras y cápsulas. Esta composición de formulación previa sólida se subdivide después en formas de dosis unitarias del tipo descrito anteriormente, con un contenido de 0,1 a aproximadamente 500 mg del ingrediente activo de la presente invención. Las tabletas o píldoras de la nueva composición pueden revestirse o componerse de otra forma para proporcionar una forma de dosis que aporte la ventaja de una acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o píldora puede comprender una dosis interior y un componente de dosis exterior, presentándose éste último en forma de una envoltura sobre el primero. Se pueden separar los dos componentes mediante una capa entérica que sirva para resistir la disgregación en el estómago y permita que el componente interior pase intacto al duodeno o se retarde su liberación. Se pueden utilizar diversos materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales una serie de ácidos poliméricos con materiales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.

Las formas líquidas en las que las nuevas composiciones de la presente invención pueden incorporarse para su administración oral o por inyección incluyen soluciones acuosas, siropes aromatizados adecuadamente o suspensiones oleosas o acuosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles como aceite de semilla de algodón, aceite de sésamo, aceite de coco, aceite de cacahuete, así como elixires y vehículos farmacéuticos similares. Entre los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas, se incluyen gomas sintéticas y naturales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetil celulosa sódica, metil celulosa, polivinil pirrolidona o
gelatina.

El tratamiento de trastornos mediados por receptor de melanocortina puede llevarse a cabo también a través del uso de una composición farmacéutica que comprende cualquiera de los compuestos que se han definido aquí y un vehículo farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica no tópica puede contener entre aproximadamente 0,01 mg y 100 mg, preferiblemente de aproximadamente 5 a 50 mg, del compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Entre los vehículos se incluyen excipientes farmacéuticos inertes y necesarios, incluyendo, sin limitarse sólo a ellos, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, tintes y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas como píldoras, tabletas, gotas, cápsulas (incluyendo formulaciones de liberación inmediata, de liberación cronometrada y de liberación sostenida) granulados, y polvos y formas líquidas como soluciones, siropes, elixires, emulsiones y suspensiones. Entre las formas útiles para administración parenteral se incluyen soluciones esterilizadas, emulsiones y suspensiones.

Ventajosamente, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en una forma de dosis diaria única, o se puede administrar el total de la dosis diaria en dosis divididas en dos, tres o cuatro veces al día. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden administrarse en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o a través de parches cutáneos intradérmicos conocidos entre las personas especializadas en la técnica. Para su administración en forma de un sistema de administración transdérmica, la administración de la dosis será, naturalmente, continua en lugar de ser intermitente a lo largo del régimen de dosis.

Por ejemplo, para administración oral en forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo puede combinarse con un vehículo inerte farmacéuticamente no tóxico oral como etanol, glicerol, agua y similares. Por otra parte, según se desee o sea necesario, se pueden incorporar también en la mezcla aglutinantes, lubricantes, agentes disgregantes y agentes colorantes adecuados. Entre los aglutinantes adecuados se incluyen, sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales como glucosa o beta-lactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas como acacia, tragacanto u oleato sódico, estearato sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico, cloruro sódico y similares. Entre los disgregantes se incluyen sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantana y similares.

Son deseables las formas líquidas en los agentes de dispersión o suspensión aromatizados adecuadamente, como por ejemplo gomas sintéticas y naturales, como por ejemplo, tragacanto, acacia, metil celulosa y similares. Para administración parenteral, son deseables soluciones y suspensiones esterilizadas. Las preparaciones isotónicas que contienen generalmente conservantes adecuados se emplean cuando se desea una administración intravenosa.

El compuesto de la presente invención se puede administrar también en forma de sistemas de administración de liposoma, como por ejemplo vesículas unilaminares pequeñas, vesículas unilaminares grandes y vesículas multilaminares. Los liposomas se pueden formar a partir de varios fosfolópidos, como colesterol, estearilamina y fosfatidilco-
linas.

Los compuesto de la presente invención se pueden suministrar también a través del uso de anticuerpos monoclonales como, por ejemplo, vehículos individuales con los que se acoplan las moléculas de compuesto. Los compuestos de la presente invención pueden acoplarse también con polímeros solubles como, por ejemplo, vehículos de fármaco dirigidos. Entre dichos polímeros se pueden incluir polivinil pirrolidona, copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxi-etilaspartamidofenol, o polietil eneoxidepolilisina sustituida con radical palmitoílo. Asimismo, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles en la obtención de una liberación controlada de un fármaco, como por ejemplo, ácido poliáctico, poliepsilon caprolactona, ácido polihidroxi butiérico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros reticulados y de bloque anfipáticos de hidrogeles.

Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en cualquiera de las composiciones mencionadas y con arreglo a los regímenes de dosis establecidos en la especialidad siempre que se requiera el tratamiento de trastornos mediados por un receptor de melanocortina.

La dosis diaria de los productos puede variar a lo largo de un amplio intervalo comprendido entre 0,01 y 1.000 mg por adulto humano al día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan preferiblemente en forma de tabletas que contienen 0,01, 0,05, 0,1, 0,5, 1,0, 2,5, 5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos del ingrediente activo para el ajuste sintomático de la dosis según el paciente en tratamiento. Normalmente, se administra una cantidad efectiva del fármaco en un nivel de dosis de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg del peso corporal al día. Preferiblemente, el intervalo está comprendido entre aproximadamente 0,03 y aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal al día. Los compuestos se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.

Las dosis óptimas que se administren pueden ser determinadas fácilmente por las personas especializadas en la técnica, y variarán según el compuesto en particular utilizado, el modo de administración, la concentración de la preparación, el modo de administración y el avance del estado patológico. Por otra parte, los factores asociados con un paciente en particular en tratamiento, incluyendo la edad, peso y dieta del paciente, así como el momento de administración, tendrán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.

Los ejemplos que se exponen a continuación servirán para ayudar a comprender la invención no pretendiéndose que se consideren como limitativos en ningún modo de la invención expuesta en las reivindicaciones que se
adjuntan.

Ejemplo 1 2-(2-metoxifenil)-3-fenil-5-p-tolilamino-[1,2,4]tiadiazol-2-io. Compuesto #31

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9

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Etapa A

Se agitó una mezcla de o-anisidina (15,0 g, 121,8 mmoles) y amida sódica (50% en peso de suspensión en tolueno) (11,40 g, 146,2 mmoles) en tolueno anhidro (200 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla benzonitrilo (9,86 ml, 96,6 mmoles) y se calentó a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió HCl 1,0 N (150 ml) para enfriar la reacción. Se añadió carbono activo y se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de Celite. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 14 mediante la adición de NaOH 1,0 N (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con cloroformo (3 x 150 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó. Se lavó el sólido resultante con hexano y se secó sobre el vacío para dar un producto como un sólido blanco pálido.

^{1}H RMN (300 MHZ, CDCl_{3})^{TM} 3,83 (s, 3H), 4,79 (s, 2H), 6,96 (m, 3H), 7,04 (m, 1H), 7,43 (m, 3H), 7,93 (d, 2H)

EM (APCI, MH^{+}) 227

Etapa B

Se preparó una mezcla de N-arilbenzamidina (3,0 g, 13,27 mmoles) como en la etapa A, y se calentó a reflujo 4-tolisotiocianato (2,18 g, 14,60) en cloroformo anhidro (30 ml) a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna instantánea con una fase móvil de 25% de hexano en diclorometano. Se evaporaron las fracciones combinadas y se secó el sólido resultante al vacío para dar el producto como un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHz, CDCl_{3})^{TM} 2,36 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,76 (m, 1H), 6,97 (t, 1H), 7,17-7,39 (m, 7H), 7,47 (d, 2H), 7,60 (d, 2H), 8,20 (s, 1H), 14,18 (s, 1H)

EM (ES, MH^{+}) 376,29

Etapa C

Se añadió bromo (438 \mul, 8,51 mmoles) lentamente a la solución de tiourea (2,90 g, 7,73 mmoles) preparada en la ETAPA B, en cloroformo anhidro (15 ml). Después de agitar durante 16 horas, se evaporó el disolvente. Se lavó el sólido resultante con éter etílico anhidro. Se recristalizó el producto bruto en 20% de agua en etanol para dar el producto como un sólido amarillo.

^{1}H RMN (300 MHZ, CDCl_{3})^{TM} 2,39 (s, 3H), 3,66 (s, 3H), 6,96 (d, 1H), 7,06 (t, 1H), 7,20-8,07 (m, 7H), 7,61 (d, 2H), 7,80 (d, 2H), 12,40 (s, 1H).

EM (ES, MH^{+}) 374,25

Ejemplo 2 2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-[1.2.4]tiadiazol-2-io. Compuesto #74

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Etapa A

Se agitó una mezcla de o-anisidina (13,5 g, 110,0 mmoles) y amida sódica (suspensión al 50% en peso en tolueno) (9,40 g, 120,0 mmoles) en tolueno anhidro (200 ml) durante 1 hora a temperatura ambiente. Se añadió a la mezcla 2-metoxibenzonitrilo (16 ml, 131,0 mmoles) y a continuación, se calentó la mezcla de reacción a reflujo durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se añadió HCl 1,0 N (150 ml) para enfriar la reacción. Se añadió carbono activo y se filtró la mezcla de reacción a través de una almohadilla de celite. Se ajustó el pH de la mezcla a aproximadamente 14 por adición de NaOH 1,0 N (200 ml). Se extrajo la capa acuosa con cloroformo (3 x 150 ml). Se secó la capa orgánica combinada sobre MgSO_{4} anhidro y se evaporó. Se lavó el sólido resultante con hexano y se secó al vacío para dar el producto como un sólido blanco pálido.

EM (APCI, MH^{+}) 257

Etapa B

Se calentó una mezcla de N-arilbenzamidina (15,5 g, 60,6 mmoles), preparada en la ETAPA A y fenil isotiocianato (8,70 mL, 72,7 mmoles) en cloroformo anhidro (30 ml) a 45ºC durante 16 horas. Se enfrió la mezcla de reacción y se evaporó el disolvente. Se purificó el residuo resultante por cromatografía de columna instantánea con una fase móvil de hexano al 25% en diclorometano. Se evaporaron las fracciones combinadas y se secó el sólido resultante al vacío para dar el producto como un sólido amarillo.

EM (ES, MH^{+}) 391,50

Etapa C

Se añadió lentamente bromo (1,78 mL, 34,75 mmoles) a una solución de tiourea (12,95 g, 33,1 mmoles) preparada como en la ETAPA B, en cloroformo anhidro (15 ml). Después de agitar durante 16 horas, se evaporó el disolvente. Se lavó el sólido resultante con éter etílico anhidro. Se recristalizó el producto bruto en agua al 20% en etanol para dar el producto como un sólido amarillo.

EM (ES, MH^{+}) 390,1

Siguiendo los procedimientos aquí descritos, se prepararon compuestos representativos de fórmula (I) de la presente invención, tal como se enumeran en la tabla 1.

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Ejemplo 3 2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-[1.2.4]-tiadiazol. Compuesto #89

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Se añadió N-clorosuccinimida (326 mg, 2,71 mmoles) a una solución del compuesto preparado en la etapa B del ejemplo 2 (0,921 g, 2,36 mmoles) en cloroformo anhidro (10 mL). A continuación, se agitó la mezcla de reacción durante 16 horas y después se detuvo y se lavó dos veces con NaHCO_{3} acuoso. Se secó la capa orgánica sobre sulfato de magnesio y se separó el disolvente restante al vacío para dar el producto del título como un sólido.

EM (ES, MH^{+}) 390,1

Siguiendo los procedimientos que se han descrito, se prepararon compuestos de fórmula (II) de la presente invención representativos tal como se enumeran en la tabla 2.

TABLA 2

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A no ser que se indique de otra forma, los espectros de RNM fueron medidos en un espectrómetro de RMN Bruker Avance 300 MHz. A no ser que se indique de otra forma, se midieron los pesos moleculares utilizando espectrómetro de masa de electrospray de plataforma Micromass LC, tal como se enumera en la tabla 3.

TABLA 3

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Ejemplo 4 Ensayo de unión a receptor de melanocortina MC-4

Se acopló Melanocortina [MC-4] de membrana (adquirida de Receptor Biology Inc) con perlas de Ensayo de Proximidad de Centelleo de polivinil tolueno revestidas con aglutinina de germen de trigo (adquirido de Amersham Pharmacia Inc.) durante 30 minutos a 25ºC. Se mezclaron en cada pocillo de una placa Opti de 96 pocillos (adquirida de Packard, CA), 2,5 \mug de membrana y 0,25 mg de perlas en un volumen de 100 \muL de medio. El medio fue HEPES 50 mM, pH 7,4 que contenía 0,1% de albúmina de suero bovino, CaCl_{2} 2 mM, MgCl 2 mM e inhibidores de proteasa. Se añadieron los compuestos de ensayo (1,5 \muL) a 1mM en 30% de DMSO-HEPES 50 mM, pH 7,4, a distintos pocillos de la placa. Se añadió ligando radioactivo ^{125}I-NDP-hormona de estimulación de melanocito [NEN, 200 Oci/mmol] a cada pocillo (48,5 \muL por pocillo, 40 pM de concentración final). A continuación, se selló la placa y se dejó en reposo durante 16 horas a 25ºC. Se utilizaron NDP-péptido hormona de estimulación de melanocito y péptido de estimulación de \alpha-melanocito (adquirido de Palomar Research Inc., 1 \muM) como compuestos inhibidores de referencia para definir la unión no específica (N). Se definió la unión total (T) utilizando tampón DMSO 30%-HEPES 50 mM, pH 7,4. Se midió la radioactividad ligada para cada pocillo (Y), se midió en recuentos por minuto (cpm) en un contador TopCount (Packard, CA). Se calculó el porcentaje de inhibición como:

[(T-Y)/(T-N)]*100%

Ejemplo 5 Ensayo de estimulación con adenosina monofosfato cíclico [cAMP]

Se desarrollaron células de melanoma de Bowes humano que expresaban receptor de melanocortina MC4 para confluencia en una placa de cultivo de 24 pocillos. Se descartó el medio de cultivo y se añadió a cada pocillo 0,5 mL de solución de Hank. Se añadieron los compuestos de ensayo a los pocillos de una placa de 96 pocillos. Se añadió NDP-péptido hormona de estimulación de melanocito (1 \muM) a los pocillos del control positivo al mismo tiempo que los pocillos de control negativo recibían un vehículo de tampón DMSO 30%-HEPES 50 mM, pH 7,4. Se incubó la placa a 37ºC y CO_{2} al 5% durante 30 minutos. Se descartó el sobrenadante y se lavaron las células dos veces con solución de Hank. Se añadió etanol (80%, 0,5 mL) a cada pocillo y se incubaron las placas a 4ºC durante 30 minutos. Se midió el contenido en AMP cíclico utilizando un equipo NEN Flasplate [NEN]. Se define un agonista de receptor de melanocortina como un compuesto de ensayo que tiene como resultado un aumento de la producción de cAMP en este ensayo.

Ejemplo 6 Ensayo de activación de proteína G

Para cada uno de los ensayos, se incubaron membranas que expresaban el receptor de melanocortina MC-4 (5 \mug) durante 5 minutos a 25ºC con ^{35}S-GTP\gammaS 0,5 nM en 100 \muL de tampón HEPES 25 mM, pH 7,5, que contenía NaCl 100 mM, inhibidores de proteasa, 0,5 \muM de GDP, 2-mercaptoetanol 5 mM, MgCl_{2} 1 mM junto con el compuesto de ensayo, 1 \muM de NDP-hormona de estimulación de melanocito o una combinación de NDP-hormona de estimulación de melanocito y compuesto de ensayo. Se definió la unión ^{35}S-GTP\gammaS basal mediante tampón HEPES 10 mM, pH 7,4, que contenía DMSO al 30%. Se terminó la reacción por adición de 50 \mul de tampón de terminación que contenía HEPES 25 mM, pH 7, MgCl_{2} 20 mM, inhibidores de proteasa, GDP 100 \muM, GTP 100 \muM, 2-mercaptoetanol 5 mM con detergentes (0,5% digitonina, 0,2% solución desoxicolato y 0,5% de NP-40). Se solubilizaron las membranas durante 30 minutos a 25ºC. Se hizo inmunoprecipitar la proteína G\alphas unida a ^{35}S-GTP\gammaS utilizando anti G\alphas (0,5 \mug) que se unió a proteína A IgG anti-conejo conjugada SPA. Se midió la radioactividad ligada en un Topcount [Packard]. Se definió la unión a ^{35}S-GTP\gammaS no específica haciendo inmunoprecipitar ^{35}S-GTP\gammaS con IgG de conejo normal
(0,5 \mug).

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Ensayo de unión (B) = recuentos medios/minuto (cpm) inmunoprecipitado por anti G\alphas

Unión no específica (NSB) = cpm medio inmunoprecipitado mediante IgG de conejo normal

Unión basal específica (SB) = B-NSB

Cpm en cada pocillo = C

cpm Neto en cada pocillo (N) = C-NSB

% estimulación = [(N-SB)/SB] x 100%

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Se repitieron los procedimientos que se han descrito para el receptor de melanocortina MC-4 para el receptor de melanocortina MC-3. Tras llevar a cabo los procedimientos que se han descrito, se sometieron a ensayo los compuestos de la presente invención para determinar su unión en el ensayo MC-4 y/o MC-3, tal como se indica en la
tabla 4.

TABLA 4

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Ejemplo 7 Alimentación de roedores: ingestión de alimento en ratas privadas de comida

Se enjauló a ratas Long-Evans macho (180-200 gramos) individualmente y se las mantuvo bajo un plan de alimentación de una vez al día (es decir 10 a.m. hasta 4 p.m.) durante cinco días tras una cuarentena para permitir que los animales se aclimataran a la alimentación con pienso en polvo (#5002 PMI Certified Rodent Meal) durante el tiempo designado. Se les puso disponible el pienso en un recipiente abierto, anclado a la jaula mediante un alambre con una cubierta de tapa móvil de metal sobre la comida para reducir al mínimo el derramamiento. Se les dejó agua disponible ad-libitum.

Se mantuvo a los animales en ayunas durante 18 horas antes de realizar el ensayo. Al final del período de ayuno, se les administró a los animales o bien el compuesto de ensayo o bien vehículo. Se les administró el vehículo y el compuesto de ensayo o bien por vía oral (5 mL/kg) 60 minutos antes del experimento, por vía subcutánea (1 mL/kg) 30 minutos antes del experimento o por vía intraperitoneal (1 mL/kg) 30 minutos antes del experimento. Se administraron los compuestos de ensayo por vía oral como una suspensión acuosa en metil celulosa al 0,5% -Tween 80 al 0,4%, o por vía intraperitoneal como o una solución o suspensión en PEG 200; las concentraciones de compuesto oscilaron típicamente entre 1 mg/kg y 100 mg/kg, preferiblemente entre 10 y 30 mg/kg. Se midió la ingesta de alimento a las 2, 4 y 6 horas de la administración pesando el recipiente especial que contenía el alimento antes del experimento y en los puntos de tiempo especificados. Una vez completado el experimento, se dejó todos los animales un período de descanso de una semana antes de volver a realizar el ensayo.

Siguiendo el procedimiento descrito, se sometieron a ensayo compuestos de la presente invención seleccionados para medir el efecto de la ingestión de alimento en ratas en ayuno, tal como se enumera en las tablas 5 y 6.

TABLA 5

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TABLA 6

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Ejemplo 8 Ensayo de crecimiento celular de neuritas Cultivo celular

Se establecieron cultivos celulares de hipocampo y corticales disociados a partir de fetos de rata de 18 días embriónicos tal como describe Mattson, M.P. Barger, S.W. Begley, J. y Mark, R.J. Methods Cell Biol., 1994, 46:087-216. Brevemente, se extirparon los fetos por sección de cesárea de madres preñadas (Sprague-Dawley) y se anestesiaron con halotano con arreglo al Panel AVMA con Eutanasia. Se decapitaron las crías y se extirparon los cerebros y se colocaron en solución salina equilibrada con Hanks tamponada con HEPES (HBSS; Gibco). Se diseccionaron los hipocampos y los córtices y se repartieron con arreglo del tipo de tejido. Se tripsinizó el tejido durante 15 minutos (1 mg/ml tripsina-HBSS; Worthington), se enjuagaron con HBSS nuevo, se incubaron con inhibidor de tripsina (1 mg/ml; Sigma) durante 5 minutos, se volvieron a enjuagar con HBSS nuevo y después se trituraron en 1 ml de HBSS nuevo con una pipeta de vidrio pulida al fuego. Se sembraron las células disociadas a 30.000 células pocillo sobre placas de 96 pocillos revestidas con poli-D-lisina (Collaborative BioScience). Cada pocillo contenía 100 \mul de medio esencial mínimo de Eagle (MEM; Gibco) suplementado con NaHCO_{3} 26 mM (Sigma), glucosa 56 mM (Sigma), KCl 15 mM (Sigma), piruvato sódico 1 mM (Sigma); L-glutamina 1,1 mM (Sigma), suero bovino fetal inactivado con calor 10% (v/v) (Hyclone) y 0,001% sulfato de gentamicina (Sigma) (pH 7,4). Se permitió que se unieran las células durante 24 horas en un humidificador a 37ºC, 5% CO_{2} incubador antes del tratamiento experimental. Se aspiraron los medios de cultivo y se intercambiaron con medio nuevo cada 3 días.

Ensayo

Al cabo de 24 horas de la colocación en placa, se trataron los cultivos con vehículo (PBS+0,1% BSA), hormona de estimulación de alfa-melanocito (\alpha-MSH) o compuesto de ensayo (diluido en DPBS). Se llevó a cabo cada condición de tratamiento por cuadriplicado. El tercer día de cultivo, se extrajeron por aspiración los medios y se sustituyeron con medios nuevos y compuestos de ensayo. A una semana en cultivo, se fijaron las células con formalina tamponada con fosfato al 10% durante 15 minutos, después se enjuagaron con DPBS (Sigma) y se colocaron en suero de bloqueo durante 30 minutos (suero de caballo; dilución 1:50 en DPBS; Vector Labs). Se volvieron a enjuagar los cultivos con DPBS y después se incubaron en anticuerpo primario durante 2 horas (proteína 2-asociada a microtúbulo (MAP-2) en un marcador selectivo para determinar los procesos dendríticos; anti-ratón monoclonal (Chemicon); dilución 1:1000 de MAP-2 en diluyente de anticuerpo (Zymed)). Se incubaron pocillos de control negativo en diluyente de anticuerpo solamente. Se determinó la señal del fondo con pocillos en blanco (sin células) incubados con o sin anticuerpo. Se enjuagaron de nuevo los cultivos en DPBS y después se colocaron en fluoresceína durante 1 hora (FITC; IgG anti-ratón; absorbido de rata; dilución 1:50 en DPBS; Vector Labs). Se enjuagaron los cultivos en un punto de tiempo final con DPBS y después leyeron las placas en un lector de placa de fluorescencia Cytofluor 4000. Se expresó el crecimiento de neuritas como porcentaje del cambio con respecto al control (vehículo).

Se sometieron a ensayo compuestos seleccionados de la presente invención con el ensayo indicado, cuyos resultados se enumeran en la tabla 7. Los datos se expresan como el porcentaje de cambio con respecto a la respuesta de vehículo. Se sometieron a detección selectiva los compuestos a 50 nM. La abreviatura NA indica ausencia de cambio/no activo; la abreviatura ND indica un compuesto no sometido a ensayo/respuesta no determinada.

TABLA 7 Crecimiento de neuritas

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TABLA 7 (continuación)

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TABLA 7 (continuación)

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Estos datos demuestran que los cultivos tratados con compuestos seleccionados de la presente invención tuvieron como resultado un significativo aumento del crecimiento de neuritas tal como se mide por inmunofluorescencia MAP2-FITC. Una comparación entre los compuestos de ensayo y \alpha-MSH indica que muchos de los compuestos de ensayo eran superiores a \alpha-MSH en la promoción de crecimiento de neuritas a la concentración ensayada. Por otra parte, varios de los compuestos de ensayo presentaron efectos selectivos en el crecimiento de neuritas en células de hipocampo o corticales.

Ejemplo 9 Modelo de compresión de nervio facial in vivo

Se investigó la capacidad del compuesto de ensayo para proporcionar efectos neuro-protectores o neuro-regenerativos en un modelo de compresión del nervio facial. Los axones del nervio motor facial se originan exclusivamente de neuronas en el pons de un núcleo bien definido. La compresión del nervio facial tiene como resultado reacciones retrógradas próximas al sitio de la lesión y degeneración de Wallerian en su parte distal, lo que causa una disminución del movimiento del bigote en el lado lesionado.

Se anestesiaron ratas Long-Evans macho (150-180 g) con isoflorano 3-5% para inducción y 2% para mantenimiento durante los procedimientos quirúrgicos. Se expuso el nervio facial derecho y se comprimió con pinzas durante 30 segundos en su salida desde el foramen estilomastoideo. Se realizó una operación falsa del nervio facial izquierdo y sirvió como control interno. La compresión del nervio causa parálisis de los músculos del bigote y por tanto el menor movimiento del bigote del lado lesionado, lo que se observa inmediatamente después de la recuperación de la anestesia. Se observaron las siguientes anormalidades morfológicas asociadas con el déficit funcional:

(1) un aumento en el número de células gliales perineuronales en el núcleo facial del lado lesionado, observándose el aumento pico en torno a D3-6;

(2) una envoltura de mielina más fina y menos manchado de proteína básico de mielina en el nervio facial comprimido aproximadamente una semana después de la lesión;

(3) alteraciones morfológicas alrededor de la unión N-M y regiones de folículos del bigote y degeneración gradual de neuronas motoras en los núcleos faciales.

Tras la recuperación de la anestesia, se dividieron al azar las ratas en grupos para dosificar el vehículo, \alpha-MSH o el compuesto de ensayo, con 6 animales por grupo. Se utilizó \alpha-MSH (s.c. 70 ug/cada 48 horas) como control positivo. Los compuestos de ensayo fueron disoficados p.o. a 20 mg/kg durante 14 días. Se vigiló la restauración del movimiento de bigote diariamente tras la operación utilizando dos criterios:

(1) frecuencia de movimiento del bigote en el lado lesionado en relación con el lado opuesto (falsamente operado) que sirvió como control de referencia.

(2) medidas semi-cuantitativas (0 a 4+) de la fuerza de los músculos del bigote, caracterizada en función de la observación del porcentaje de bigotes con movimiento, tono muscular de los músculos del bigote y posición del hocico. Para todas las observaciones, el diseño experimental fue ciego para el observador de la conducta.

Los resultados de la valoración conductual demostraron que ambos compuestos de ensayo, los compuestos #31 y #84 aceleraron el tiempo de recuperación para restaurar el movimiento muscular del bigote de las ratas lesionadas en comparación con los controles de vehículo (p<0,05). El índice de recuperación del movimiento del bigote fue expresado como el porcentaje de su propio control interno (falsamente operado) tal como se indica en la tabla 8.

TABLA 8 Recuperación funcional del movimiento de bigotes tras la administración oral del compuesto #31 y #84 en modelo de compresión del nervio facial

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Ejemplo 10 Ensayo in vitro: medida de la regulación de síntesis de lípidos sebáceos

Etapa A

Preparación de capa de alimentación

Se trataron cultivos semiconfluentes de fibroblastos de ratón 3T3 (ratón albino suizo, ATCC CCL-92) con mitomicina C (4 \mug/ml) durante 3 horas, se tripsinizaron y se sembraron a una densidad de 2,5 x 10^{5}/9,5 cm^{2} de placa de cultivo de tejido en medio esencial mínimo con Dulbecco (DMEM) que contenía 10% de Suero de Becerro del Colorado, PNC (100 U/ml), STM (100 \mug/ml), L-glutamina (0,3 mg/ml), piruvato sódico (1 mM) y amino ácidos no esenciales (100 \muM). Se incubaron las células a 37ºC durante 24 horas antes de su uso como capa de alimentación para determinar los sebocitos.

Etapa B

Aislamiento de sebocitos humanos

Se aislaron sebocitos humanos de raspaduras de Dermatome de piezas post-operatorias de piel humana a profundidades de 0,4-0,8 mm (previamente, se había demostrado que esta parte de la piel era rica en glándulas sebáceas). Se trataron las raspaduras así obtenidas con 1% de Dispase en medio Iscoves que contenía 10% de suero durante 20 minutos a 37ºC. A continuación, se colocó el tejido en 0,3% de tripsina/1% EDTA en solución salina tamponada con fosfato (PBS) durante 10 minutos a 37ºC. Después de la incubación, se rasparon suavemente las células del tejido en medio de crecimiento (GM) que contenía una mezcla de medios DMEM/F12 (3:1), suplementado con 8% de FBS inactivado con calor, 2% de suero humano inactivado con calor (HS), piruvato sódico 1 mM, factor de crecimiento epidérmico (10 ng/ml), insulina (10 \mug/ml), hidrocortisona (0,4 \mug/ml) y +/- toxina cólera (100 \mug/ml), L-gutamina y antibióticos. Se filtraron las células así obtenidas a través de una malla de nilón (100 \mu de tamaño de poro), se centrifugó a 750 rpm, se resuspendió en GM y se hizo el recuento.

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Etapa C

Cultivos de sebocitos humanos

Se colocaron en placa las células que resultaron del procedimiento de aislamiento anterior en capas de alimentación 3T3 a 2 x 10^{5}/9,5 cm^{2} en medio de crecimiento y se mantuvieron a 37ºC y 5% de CO_{2} durante tres días (Fase 1). Tras el período de crecimiento inicial, se transfirieron a un medio de transición (TM) que consistió en medios DMEM/F12 suplementado con piruvato sódico 1 mM, insulina (10 \mug/ml), transferina (6,7 ng/ml) y selenio (5,5 \mug/ml) (ITS), 2% de FBS inactivado con calor y 2% de suero humano inactivado con calor así como +/- toxina cólera (ch.t.) (100 \mug/ml) L-glutamina y antibióticos (Fase II). Tres días después, se cambiaron las células a un medio de diferenciación (DM), DMEM/F12 suplementado con ITS, 3,3’,5-triido-L-tironina sódica (3 nM), 1% (v/v) de mezcla de elementos traza y la selección del agente de diferenciación, es decir, extracto de pituitaria bovina (10 \mug/ml). Se cambió este medio cada 3 días (Fase III).

Etapa D

Estimuladores o inhibidores de ensayo de diferenciación de sebocitos y producción de lípidos

Se añadieron hormonas, mezcla de hormonas, es decir, extracto de pituitaria bovina o los compuestos sometidos a ensayo al cultivo al comienzo de la fase III. Se aplicaron dos criterios para evaluar el efecto de estos materiales sobre los cultivos sebáceos: 1) observaciones visuales y 2) evaluación de la acumulación de lípidos sebáceos y síntesis. La evaluación de la acumulación de lípidos se completó empleando el método rojo de Nile. Este método se basa en la visualización de lípidos neutros con rojo de Nilo y la determinación cuantitativa leyendo la fluorescencia a 535 nm de excitación, 580 nm de emisión utilizando un lector de placa. Se evaluó la síntesis de lípidos por etiquetado radioactivo utilizando ^{14}C acetato y se cuantificó utilizando Bio Rad Phosphoimager (Molecular Imager, FX) utilizando una versión de programa 4.1.

Etapa E

Observaciones visuales y evaluación con rojo de Nilo para determinar la acumulación de lípidos

La evaluación morfológica de la acumulación de lípidos se reconoció fácilmente ya que las células aumentaron de tamaño y presentaron gránulos de lípidos que en la observación con microscopio luminoso de campo brillante aparecieron como círculos amarillentos en las células. La determinación cuantitativa de la acumulación/inhibición de los lípidos neutros en sebocitos se llevó a cabo a través de un ensayo de unión con rojo de Nilo. Brevemente, tras la exposición de los sebocitos a los compuestos de ensayo, se dejó que las células interactuaran con 1 \muM de rojo de Nilo en solución salina tamponada con Hanks que contenía DMSO y Pluronic F127. Tras 4 horas de incubación, lavado e incubación durante toda la noche, se realizó la lectura de la fluorescencia a 535 de excitación y 580 de emisión utilizando un lector de placa de fluorescencia. Para determinar si los compuestos tenían un efecto inhibidor sobre el crecimiento celular, se llevaron a cabo los recuentos celulares.

Siguiendo el procedimiento que se ha descrito, se sometieron a ensayo compuestos seleccionados de la presente invención para evaluación visual y con rojo de Nilo de la acumulación de lípidos. En la tabla 9 se muestran los resultados.

TABLA 9

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Etapa F

Evaluación de síntesis de lípidos sebáceos por células sebáceas.

En el día 11 del cultivo, se etiquetaron los sebocitos con ^{14}C acetato a una concentración final de 2 \muCi/ml durante 24 horas en medio de cultivo sin suero. A continuación, se rasparon las células de las placas y se congelaron a -80ºC en viales de vidrio. Se completó la extracción de lípidos utilizando un método de Bligh-Dyer (Bligh, E.G y Dyer, W.J. Can. J. Biochem. Physiol. 1959 37, pp. 911-916) con una ligera modificación tal como se especifica aquí. Brevemente, se homogeneizaron las células en una mezcla 2:1 de cloroformo-metanol, en presencia de KCl. Se separó la fase orgánica de la mezcla, se secaron los lípidos separados bajo argon y se detectaron en capas por cromatografía de capa fina de alto rendimiento (HPTLC). Se revelaron las placas mediante tres fases móviles distintas. La primera consistió en hexano (la parte superior de la placa) seguido de tolueno (en la parte superior) y finalmente una mezcla 70:30:1 de hexano:éter: ácido acético (a medio camino de la placa-10 cm). A continuación, se expusieron las placas a una película radiográfica para visualización de especies de lípidos radiactivas. Para la visualización de lípidos sin etiquetar se pulverizaron las placas con 8% de ácido cúprico y se carbonizaron sobre una placa caliente. La cuantificación de los resultados fue realizada mediante Image pros Plus 3.0 (Media Cyebemetis Silver Springs, MD).

Siguiendo el procedimiento que se ha descrito, se sometieron a ensayo compuestos seleccionados de la presente invención para determinar su efecto inhibidor sobre la diferenciación de sebocitos humanos. Visualmente, los cultivos celulares manchados tratados con el compuesto #74 presentaron una desaparición completa de gránulos lípidos en cultivos de sebocito tras un tratamiento de siete días. Las mismas células examinadas para determinar la síntesis de lípidos revelaron la inhibición de escualeno, ésteres de colesterol y ésteres de cera, tal como se midió a través de lípidos etiquetados radioactivamente separados por HPTLC. Se cuantificaron los paneles celulares midiendo la intensidad de las bandas utilizando Image Pro Plus (versión 5.0). Se calculó el % de inhibición en función de la diferencia entre las muestras tratadas y los controles tratados con vehículo, enumerándose los resultados en la tabla 10.

TABLA 10

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Ejemplo 11 Evaluación in vivo del efecto del compuesto de ensayo en la producción de sebo: Piel humana: modelo de quimera de ratón SCID

Ratones afectados con inmunodeficiencia combinada severa (SCID) proporcionan un valioso modelo para xenoinjerto de piel. Estos animales están desprovistos de inmunidad tanto de Células T como células B. Los injertos de piel humana en ratones SCID retienen los componentes de tejido celular humano incluyendo células inmunes de la piel, es decir, células de Langerhans, macrófagos y linfocitos y también parte del endotelio injertado (Kaufman R. y cols., Exp. Dermatol. 1993: 2: 209-216, 1993). Estas propiedades permiten el estudio de respuestas fisiológicas y/o patológicas de células de piel humana a un compuesto de ensayo.

Etapa A

Método de transplante

Se utilizaron ratones scid/scid C.B-17 (Taconic, Germantown, N.Y.) para injerto a las 5-6 semanas de vida. Se afeitó la piel facial humana de grosor completo a -0,4 mm utilizando Forman Dermaetome. Se lavaron las raspaduras de la piel tres veces en antibióticos y antimicóticos (penicilina, estreptomicina, fungizona) (Life tecnologies) en Medio de Eagle modificado con Dulbecco (DMEM, Life Technologies). Se injertó piel elíptica \sim2,0-2,5x1,0-1,5 en el lecho de injerto preparado y se suturó utilizando seda 4,0. Durante los procedimientos quirúrgicos se anestesiaron los ratones utilizando una mezcla de Ketaset (0,16 mg/g de peso corporal) y Rompun (8,0 \mug/g/ de peso corporal).

Se acepta perfectamente que el proceso de cicatrización de la herida de la piel transplantada en el ratón SCID tarda un mes, período durante el cual la piel humana puede ser utilizada con fines experimentales. Los autores de la invención observaron también que existe una regeneración gradual de las glándulas sebáceas en la piel humana transplantada y que estás glándulas se regeneran totalmente y segregan sebo a las 7 semanas tal como se muestra por Sebutape e histo-morfometría. Se observó el tamaño máximo de las glándulas 3 meses después del transplante. Las glándulas retuvieron su capacidad para producir sebo específico humano y el tejido glandular expresó marcadores específicos humanos incluyendo MC5-R. Dado que las glándulas alcanzaron su tamaño máximo al 2-3 mes después del transplante, los efectos de los inhibidores de secreción de sebo fueron ensayados en este punto.

Etapa B

Método de tratamiento

Se utilizaron ratones a los 2-3 meses del transplante con piel facial humana para los estudios. Se trató el área de injerto con el compuesto de ensayo a la concentración deseada disuelto en polietilén glicol-etanol (20 \mul/2 cm^{2}). Se trataron los controles con vehículo solamente. Se aplicaron los compuestos de ensayo diariamente, excluyendo los fines de semana. Se determinó la secreción de sebo utilizando Sebutape a los 15 días y a los 30 días tras el tratamiento.

Etapa C

Terminación del experimento

La terminación del experimento fue determinada por evaluación clínica preliminar de la producción de suero utilizando SEBUTAPE. En este momento, se cortaron los injertos de piel humana y se recogieron muestras representativas para la evaluación histológica. Más en particular, se prepararon biopsias de 2 mm de penetración y se utilizaron para evaluar la síntesis de lípidos y el total de acumulación de lípidos en los tejidos tratados.

Etapa D

Evaluación de la síntesis de lípidos y acumulación total de lípidos en los tejidos examinados

Se colocaron las biopsias de 2 mm de penetración recogidas individualmente en placas de 96 pocillos en tampón de Krebs y se etiquetaron con 10 \muCi de ^{14}C acetato durante 3 horas. Tras el período de etiquetado, se lavaron las muestras en medio y se distribuyeron 5 biopsias, se pesaron y se utilizaron para la extracción de lípidos. La extracción de lípidos y el análisis de HPTLC fue la misma que la descrita para las células derivadas de cultivo de tejido.

Una vez realizado el procedimiento descrito, se sometió a ensayo el compuesto #74 de la presente invención para determinar la inhibición de la actividad de la glándula sebácea tras un tratamiento de 11 días de transplante de piel humana para los ratones SCID.

La evaluación visual de la glándula sebácea tras el tratamiento tópico con solución al 0,1% del compuesto #74 tuvo como resultado una contracción visible de la glándula sebácea y una regulación a la baja de los lípidos sebáceos. El tratamiento tópico durante 15 días con soluciones al 0,05% y 0,005% no fue suficiente para regular a la baja los lípidos. Se analizó la evaluación numérica de la inhibición de lípidos sebáceos humanos de estas células utilizando HPTLC. Los resultados se enumeran en las tablas 11, 12 y 13. Los números del % de inhibición se enumeran en relación con el control.

TABLA 11 Efecto del compuesto #74 en los lípidos sebáceos humanos (Tratamiento de 11 días)

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TABLA 12 Efecto del compuesto #74 en la acumulación de lípidos (Tratamiento de 30 días)

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TABLA 13 Efecto del compuesto #74 en la síntesis de lípidos sebáceos (Tratamiento de 30 días)

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Tal como se muestra en las tablas 12 y 13 anteriores, tanto la acumulación total de lípidos sebáceos como la síntesis nueva de lípidos sebáceos disminuyó significativamente al cabo de 30 días de tratamiento tópico con una solución al 0,05% y 0,01% del compuesto #74.

Ejemplo 12 Formulación oral

Como modo de realización específico de una composición oral, se formulan 100 mg del compuesto @74 del ejemplo 2 con suficiente lactosa finamente dividida para proporcionar una cantidad total de 580 a 590 mg para rellenar una cápsula de gel dura de tamaño O.

Ejemplo 13 Formulaciones tópicas A: Microemulsión

Como modo de realización específico de una composición de microemulsión se mezclan los siguientes componentes, con calentamiento según sea necesario:

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Se añade lentamente a la mezcla combinada agua (42,9 partes en peso) con mezclado, según sea necesario, para producir la emulsión.

B: Gel hidroalcohólico

Como modo de realización específico de una composición de gel hidroalcohólica se mezclan el polipropilen glicol (10 partes en peso), butilen glicol (10 partes en peso), alcohol bencílico (2 partes en peso), EDTA (0,05 partes en peso) y BHT (0,05 partes en peso) con agua (74,85 partes en peso en total). Se combina la mezcla hasta que se disuelven todos los componentes. A continuación, se añade lentamente el carbómero (v.g., Carbopol 934P de Goodrich) (3 partes en peso) revolviendo constantemente para producir un gel. A continuación, se dispersa el compuesto #74 (0,05 partes en peso) para formar un gel con mezclado. Se ajusta el pH del gel a aproximadamente pH 3-4.

C: Gel anhidro

Como modo de realización específico de un gel anhidro se añade isopropanol (20 partes en peso) a butilen glicol (20 partes en peso). A continuación, se añaden BHT (0,05 partes en peso) y alcohol bencílico (1,0 partes en peso) a la mezcla de isopropanol/butilen glicol. Se añade después a la mezcla resultante Ciclotetrasiloxano (D_{4}) y organopolisiloxano-11 (v.g., Gransil GSM Gel de Grant Industries) (58,85 partes en peso) con mezclado continuo. Se microniza el compuesto #74 (0,1 partes en peso) dispersándolo en el gel con mezclado continuo hasta quedar uniformemente distribuido.

D: Crema

Como modo de realización específico de una crema o/w (aceite/agua), se mezclan los siguientes componentes en las cantidades (partes en peso) indicadas. Se ajusta la mezcla final a aproximadamente pH 2 con ácido clorhídrico.

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Claims (9)

1. Un compuesto de fórmula (I), para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por el receptor de melanocortina, en particular, el receptor de melanocortina-3, el receptor de melanocortina-4- o el receptor de melanocortina-5, como por ejemplo un trastorno metabólico, un trastorno del SNC o un trastorno dermatológico, como por ejemplo obesidad, alteración de tolerancia de glucosa oral, nivel elevado de glucosa en sangre, diabetes tipo II, Sindrome X, retinopatía diabética, trastornos neurodegenerativos agudos, trastornos neurodegenerativos crónicos, plexopatías, disfunción eréctil masculina, sequedad en los ojos, acné, sequedad en la piel, piel envejecida, dermatitis seborreica, rosácea, cera excesiva en los oídos, trastorno de las glándulas de Meibomio, pseudofoliculitis, infección por levaduras, caspa, hidradenitis supurativa, rosácea ocular o trastorno de glándula ecrina, en particular, obesidad, alteración de tolerancia de glucosa oral, nivel elevado de glucosa en sangre, diabetes tipo II, Síndrome X, acné, sequedad en la piel o dermatitis seborreica,

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en la que:

R^{1} es arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo o cicloalquil-alquilo, estando el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquil-alquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente independientemente con uno o más entre sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{2} es arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo, estando el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo sustituido opcionalmente independientemente con uno o más entre sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{3} es hidrógeno, alquilo, alquenilo o alquinilo, siendo el enlace doble del alquenilo o el enlace triple del grupo alquinilo al menos un átomo de carbono eliminado del punto de unión.

R^{4} es arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquil-alquilo, estando sustituido opcionalmente el grupo arilo, aralquilo, heteroarilo, heterocicloalquilo o cicloalquilo independientemente con uno o más sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino; y

X^{-} es bromuro, cloruro, yoduro, acetato, benzoato, citrato, lactato, malato, nitrato, fosfato, difosfato, succinato, sulfato, tartrato o tosilato;

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos,

en la que:

alquilo es alquilo de C_{1}-_{8};

cicloalquilo es alquilo de C_{3}-_{8};

aralquilo es arilalquilo (C_{1}-C_{4});

heteroarilo es: (i) una estructura de anillo aromático monocíclico de cinco o seis eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S y que está unido a cualquier átomo de carbono del anillo, de manera que el resultado es una estructura estable; o (ii) una estructura de anillo aromático bicíclico de nueve o diez eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N ó S, y está unido a cualquier átomo de carbono del anillo de manera que el resultado es una estructura estable; y

heterocicloalquilo es: (i) una estructura de anillo parcialmente aromático, parcialmente insaturado o saturado monocíclico de cinco a siete eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a tres heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y que está unido a cualquier átomo de carbono del anillo de manera que el resultado es una estructura estable; o (ii) un sistema de anillo bicíclico parcialmente aromático, parcialmente insaturado o saturado de nueve ó diez eslabones que contiene al menos un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N y S, que contiene opcionalmente de uno a cuatro heteroátomos adicionales seleccionados independientemente del grupo que consiste en O, N y S, y que está unido a cualquier átomo de carbono del anillo de manera que el resultado es una estructura estable.

2. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que:

R^{1} es arilo, aralquilo o heteroarilo, estando opcionalmente sustituido independientemente el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo con uno o más sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{2} es arilo, aralquilo o heteroarilo, estando opcionalmente sustituido independientemente el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo con uno o más sustituyentes halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{3} es hidrógeno o alquilo;

R^{4} es arilo, aralquilo o heteroarilo, en el que el grupo arilo, aralquilo o heteroarilo está sustituido opcionalmente independientemente con un sustituyente halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

3. Un compuesto para su uso según la reivindicación 2 en el que:

R^{1} es arilo, estando el grupo arilo sustituido opcionalmente independientemente con uno a dos sustituyentes halógeno, alquilo o alcoxi;

R^{2} es arilo, estando sustituido opcionalmente independientemente el grupo arilo con uno a dos sustituyentes alquilo o alcoxi;

R^{3} es hidrógeno o alquilo;

R^{4} es arilo, aralquilo o heteroarilo, estando opcionalmente sustituido independientemente el grupo arilo o aralquilo con uno a dos sustituyentes halógeno, alquilo o alcoxi;

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

4. Un compuesto para su uso según la reivindicación 3, en el que:

R^{1} es fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo o 4-metoxifenilo,

R^{2} es fenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo o 4-metoxifenilo;

R^{3} es hidrógeno o metilo;

R^{4} es fenilo, 2-clorofenilo, 4-clorofenilo, 4-bromofenilo, 2-metilfenilo, 4-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 4-metoxifenilo, bencilo, 2-clorobencilo, 4-clorobencilo, 2-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2,6-difluorofenilo, 3,5-difluorofenilo, 2-cloro-6-metilfenilo o 3-piridilo;

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

5. Un compuesto para su uso según la reivindicación 4, que es:

2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-[1.2.4]-tiadiazol-2-io en combinación con X^{-}:

2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-(2-metoxifenilamino)-[1.2.4]-tiadiazol-2-io en combinación con X^{-};

2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-(4-tolilamino)-[1.2.4]tiadiazol-2-io en combinación con X^{-};

2-(2-metoxifenil)-3-fenil-5-(4-metoxifenilamino)[1.2.4]-tiadiazol-2-io en combinación con X^{-};

2-(2-metoxifenil)-3-fenil-5-(4-tolilamino)-[1.2.4]-tiadiazol-2-io en combinación con X^{-};

2-(2-metoxifenil)-3-fenil-5-(2-tolilamino)-[1.2.4]-tiadiazol-2-io en combinación con X^{-};

y sales o solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo.

6. Un compuesto para su uso según la reivindicación 5 que es 2-(2-metoxifenil)-3-(2-metoxifenil)-5-fenilamino-[1.2.4]tiadiazol-2-io en combinación con X^{-}; o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Una composición según la reivindicación 7 para su uso en el tratamiento de un trastorno mediado por un receptor de melanocortina tal como se ha expuesto en la reivindicación 1.

9. Un compuesto según la fórmula I, tal como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que:

R^{1} es arilo, estando sustituido el arilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{2} es arilo, estando sustituido el arilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi, trihalometilo, trihalometoxi, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} es arilo, estando sustituido opcionalmente el arilo con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente entre halógeno, hidroxi, alquilo, alcoxi; alquilo halogenado, alcoxi halogenado, amino, alquilamino o di(alquil)amino;

o sales o solvatos de los mismos farmacéuticamente aceptables.