JP2005511533A - 標的デリバリ用デントリマ - Google Patents
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Abstract
Description
適切な遺伝子伝達システムは、ヒトの健康に寄与するだけでなく、インビトロ分子生物学や実験用のインビトロ・トランスフェクション試薬として、商業的魅力も持っている。
、ボランフィフリック(bolamphiphilic)・ポリプロピレンイミン・デンドリマーであるBDAB4、BDAB8、BDAB16、BDAB32、BDAB64を包含する。化合物DSAM、QDAB、HDAB、及びBDABの全世代は、1個のジアミノブタン・コアとこれに結合した複数のプロピレンイミン基を含有するが、特に記載が無い限り、"DAB"なる用語は、誘導されていないDAB8、16、32、および64の各化合物を指す。
[方法]
[修飾されたデンドリマーの合成]
DSAM
無水エタノール(70ml)に溶解させたDAB16(イギリス、ドーセットのシグマ・アルドリッチ(Sigma Aldrich)社製、3.52g、1.32mモル)に、トリエチルアミン(27ml、6.6mモル)を加えた。クロロホルム(25mL)に溶解させたDSPE−PEG−NHS(ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン・ポリエチレン・グリコールN−ヒドロキシスクシンイミド(distearoylphosphatdylethanolamine polyethylene glycol N-hydroxysuccinimide)、500mg、0.11mモル、シャーウォータポリマ(Shearwater Polymers))を、先に調製したDAB16の溶液に60分かけて滴下した。反応は、光から保護して攪拌しながら72時間行った。反応後、反応混合物をロータリーエバポレーターにて減圧下、50℃で蒸発乾固させた。残滓を無水エタノール(40ml)に再溶解させて濾過し、濾液を蒸発乾固させた。この残滓を水(80ml)に溶解し、これを5lの水で透析する操作を2時間で6回繰り返した。透析物を凍結乾燥させ、その構造を1H及び13CNMRで確認した。
DAB16、32又は64(500mg)をメチル−2−ピロリドン(50ml)に、室温で16時間攪拌しながら分散させた。DAB分散液に水酸化ナトリウム(120mg)とヨウ化メチル(3g)とヨウ化ナトリウム(150mg)を加えた。反応混合物を36℃で3時間、窒素気流中で攪拌した。これをジエチルエーテルで沈殿させ、次いで濾過することで、四級アンモニウム生成物を回収した。固形分を多量の無水エタノール(1リットル)で、次いで多量のジエチルエーテル(500ml)で洗浄した。洗浄した固体を次に水(150ml)に溶解させ、その溶液をイオン交換カラム(1x6cm、アンバーライトIRA−93Cl-30ml充填)に通し、続いてHCI−90ml、1M、で洗浄し、最後に溶出液のpHが中性になるまで蒸留水500mlで洗浄した。こうして得られた溶出液を凍結乾燥させ、その構造を1H及び13CNMRの両方で確認した。
プラスミド(pCMVsport β-gal又はpCMV luciferase、ライフテクノロジーズ(Life Technologies)、イギリス)を大腸菌で成長させ、プラスミドの精製を、QIAGENエンド−トキシン・フリー・ギガ・プラスミド・キット(QIAGEN Endo-toxin free Giga Plasmid Kit)(キアゲン(QIAGEN)、ヒルデン(Hilden)、ドイツ)にて、製造者の使用説明書に従って行った。アガロースゲル電気泳動法で純度を確認した(文献47)。重合体によるDNAの凝縮を調べるため、臭化エチジウム(EthBr)の低減蛍光を使用した。二本鎖DNAへの挿入は、EthBr蛍光を有意に増加する(未結合EthBrと比較した係数40)。DNA−小胞の複合体が形成される際のアニオン性のDNAと担体のカチオン性基との間の静電相互作用は、EthBr結合部位の数を減少させ、最終的にEthBr溶液の蛍光度を減少させる。
10%のウシ胎児血清(FCS)と2mMグルタミン(ギブコBRL(GibcoBRL)社製、イギリス)を補ったダルベッコの最小必須培地(DMEM)において、ヒトの類表皮のガン腫細胞系(A431、ATCC、CRL−1555)を、CO210%、37℃の条件で維持した。
DNAポリマー調剤
5%デキストロース溶液中でDNAとデンドリマーを混合して、DAB及びQDABデンドリマーDNA(pCMVsport β-galactosidase)調剤を調製し、調製から15分を経過しない内に試験に供した。得られたコロイド分散液を光量子相関分光器(Malvern Instruments、イギリス)で検査した。
ウシ胎児血清とL−グルタミン(2mM)を補ったダルベッコの最小必須培地(DMEM、ライフテクノロジーズ(Life Technologies)、イギリス)に保存されたA431細胞(ヒトの類表皮ガン腫細胞系、ATCC、CRL−1555)を、密度104細胞/ml、細胞懸濁液200μLの条件で、96ウェルの平底プレートに播種した。細胞を10%のCO2中37℃で、24時間インキュベートした。200μg/mlのDNAを含むポリマー−DNA複合体と、無血清培地(100μl、OPTIMEM、ライフテクノロジーズ、イギリス)とを、前記の細胞と共に10%CO2中37℃で、4時間、インキュベートした。
裸のDNAを負の対照とする一方で、N−[1−(2,3−ジオレオイロキシ)プロピル]−N,N,N−トリメチルアンモニウム・メチル硫酸(DOTAP)とDNAとの比率が5:1である調剤を正の対照とした。正と負の両方の対照を1ウェルにつき20μgDNAのレベルで投与する一方、デンドリマーに投与されたDNAは記載した通り変化させた。この後、インキュベーション培地をペニシリン(100U/ml)とストレプトマイシン(0.1mg/ml)から成るDMEM培養培地と交換し、さらに、10%CO2中48時間37℃でインキュベートした。次に細胞をPBS(200μl)で洗浄し、1x受動リーシス緩衝液(1x Passive Lysis Buffer)(80μL、Promega、イギリス)で30分間溶解させた。次いで、細胞ライゼート(溶菌液)を以下に記載するようにβ−ガラクトシダーゼ発現について分析した。
検定緩衝液[リン酸ナトリウム緩衝液200mM、pH=7.3;塩化マグネシウム2mM、メルカプトエタノール100mM、o−ニトロフェノール−β−ガラクトピラノサイド(galactopyranoside)1.33mg/ml]に、96ウェルの平底プレート内の上記細胞ライゼートを等容量で添加した。各試料を1時間インキュベートし、自動読取り装置で405nmの可視吸光度を読み取った。
DNA-ポリマー調剤
製造者の使用説明書に従って、エクスゲン500(線状ポリエチレンイミン22kD、Euromedex、フランス)と、ルシフェラーゼ・レポーター遺伝子(pCMVルシフェラーゼ)とを配合した。DAB16とDSAMの両方を、プローブ音波処理(最大出力の15%に設定した器具で15分間)によって5%w/vのデキストロースに溶解させ、静脈注射に先駆けて、重量比5:1でDNAと15分間混合した。
Balb/Cマウスのグループ(n=3)の尾部静脈に、それぞれ100μgのDNAを含むDAB16調剤、DSAM調剤、エクスゲン500調剤又は裸のDNA調剤を、注射量200〜400μlで注射した。エクスゲン500と裸のDNAを、それぞれ正の対照と負の対照とした。臓器を24時間後に摘出し、液体窒素で急速冷凍し、分析が行われるまで−80℃で保存した。
肝臓組織1mg当たり5μlの組織溶菌緩衝液を肝臓サンプルに添加した。この溶菌緩衝液は、緩衝液50ml当たり25mMのトリスHCl(pH=8.0)と、2mMのDTTと、2mMのEDTA(pH=8.0)と、10%w/vのグリセロールと、1%w/vのトリトンX−100と、1コンプリート・プロテイン抑制カクテルタブレットを含有する。その他の臓器には、組織1mg当たり4μlの組織溶菌緩衝液を添加した。溶菌緩衝液中の臓器を氷上で均質化してスラリーとし、このスラリーを氷上で15分間インキュベートした。得られたスラリーを13,000rpmの遠心分離に掛けて、破砕した沈殿物と上澄みとに分け、上澄みを新しい管に取り除いた。前記沈殿物に別の溶菌緩衝液50μlを添加した。この沈殿物を均質化により再度懸濁液とし、もう一度13,000rpmで遠心分離機に掛け、上澄みを取り除き、これを前の上澄みサンプルへ加えた。上澄みサンプルを組織溶菌緩衝液で1:10に希釈し、この溶液80μlを採取してルシフェラーゼの分析に用いた。この分析は、プロメガ(Promega)、イギリスによって提供されたプロトコルに従って実行した。プロテイン評価は、シグマ(Sigma-Aldrich、イギリス)ビシンコニニック酸システム(bicinchoninic acid system)(BC−1)を使用して行った。
DNAは、窒素に富むデンドリマーDAB16、DAB32およびDAB64(表2)と、さらにおそらくはDAB8と静電気的に結合する。これらの化合物は、窒素対リン酸比1.47、1.49、及び1.45でDNAを凝縮させ始め(表1)、表面窒素対リン酸比0.78、0.77、0.74でDNAを凝縮させ始める。
要約すると、ポリプロピレンイミン・デンドリマーの低世代(DAB8及びDAB16)は、生体親和性においてDOTAPより優れ、トランスフェクション活性に関しては、いくつかの投与レベルにおいてDOTAPよりも勝っている。また、インビボにおいて、DAB16は肝臓を標的として、DSAM16は脾臓を標的として使用することができる。
[材料]
全てのポリプロピレンイミン・デンドリマー、グルコースは、シグマ(Sigma)社(Aldrich、イギリス)から入手した。フェニルメチルスルホニルフルオライド(PMSF)、プロテアーゼ抑制カクテル、リン酸塩緩衝塩水用錠剤、イソプロパノ−ル及びマルトースも、全てシグマ社から得た。また、9H-(1,3-ジクロロ-9,9-ジメチルアクリジン-2-オン-7-イル)-D-ガラクトピラノサイド(9H-(1,3-dichloro-9,9-dimethylacridin-2-one-7-yl)-D-galactopyranoside)(DDAO)は、モレキュラ・プローブス(Molecular Probes)社から購入した。エクスゲン500(Exgen 500)(線状ポリエチレンイミン、Mw=22kD)は、フランスのユーロメデックス(Euromedex)社から入手した。受動溶菌緩衝液(passive lysis buffer)は、イギリスのプロメガ(Promega)社から供給を受けた。前述したように、pCMV−ベータ・ガルDNAは、ライフサイエンス/インビトロゲン(Life Sciences/Invitrogen)社から入手し、大腸菌で増殖させた。
健康な雌のバルブシーマウス群(n=3)に、DAB8−DNA、四級アンモニウムDAB8(Q8)−DNA、DAB16−DNA、DAB32−DNA、もしくは、エクスゲン500(線状ポリエチレンイミン)−DNAの何れかを静脈注射した。100μgのDNAを含む5%w/vのグルコースに分散させたDNA複合体(200μl)と、デンドリマー調剤又はエクスゲン500を各マウスに注射した。デンドリマーとDNAの重量比5:1で、DAB8、Q8およびDAB16を投与し、DAB32はデンドリマーとDNAの重量比3:1で投与した。エクスゲン500は、製造者の指示書に従って投与された。
商業製品エクスゲン500と比較して、DAB16、Q8及びDAB32は、全て肝臓を標的とすることが判明した(図6)。DAB16は、エクスゲン500と比べて、腫瘍における遺伝子発現に際立っていた(図7)。
Claims (33)
- 受容体体内の標的部位に生物活性分子を配達するための組成物であって、生物活性分子とこれに混合したカチオン性のデンドリマー及び/又はその誘導体から構成される組成物。
- カチオン性のデンドリマー又はその誘導体が、2〜10個の炭素原子から成る中核分子から誘導されている請求項1記載の組成物。
- カチオン性のデンドリマー又はその誘導体が、1個又はそれ以上のアミン官能基を含んでいる請求項1又は2記載の組成物。
- カチオン性のデンドリマー又はその誘導体が、ジアミノエタン、ジアミノプロパン及びジアミノブタンからなる群から選択された中核分子から誘導されている請求項3記載の組成物。
- 少なくとも1個のプロピルアミン基が中核分子に結合している先行請求項の何れかに記載の組成物。
- デンドリマーが、ポリプロピレンイミン・デンドリマー又はその誘導体である先行請求項の何れかに記載の組成物。
- デンドリマーが中核にジアミノブタンを有する先行請求項の何れかに記載の組成物。
- カチオン性デンドリマーが、共有結合誘導基によって修飾されている請求項1記載の組成物。
- カチオン性デンドリマーが、疎水性基、親水性基及び両親媒性基からなる群から選択された基を用いて誘導されている請求項8記載の組成物。
- カチオン性デンドリマーが、1つの炭化水素鎖の両端に2つのデンドリマー分子を結合させることで誘導されている請求項8記載の組成物。
- 炭化水素鎖が、炭素数8、12、14、16及び18の炭化水素鎖から選択される請求項10記載の組成物。
- 誘導されたカチオン性デンドリマーが、ボランフィフリック・デンドリマーである請求項10又は11記載の組成物。
- 誘導基の数が、デンドリマー1分子当たり1から、デンドリマー分子表面に存する全ての末端基の数までである請求項12記載の組成物。
- 両親媒性誘導体が、親水性セグメントと疎水性セグメントを兼備している請求項9記載の組成物。
- 親水性セグメントが、ホスホグリセリレート分子から誘導されている請求項9記載の組成物。
- 疎水性セグメントが、エステル結合によって親水性セグメントに共有結合している請求項14記載の組成物。
- 疎水性セグメントが、炭素鎖長8〜24のアルキル基、アルケニル基又はアルキニル基から選択される請求項14又は16記載の組成物。
- 両親媒性誘導体が、ポリエチレングリコール(PEG)及び糖分子から群から選択されたリンカー(連接)分子によってデンドリマーに結合している請求項14記載の組成物。
- リンカー分子PEGの長さが、エチレングリコール単位で1〜120である請求項18記載の組成物。
- リンカー分子が、ホスホグリセリドである請求項18記載の組成物。
- デンドリマー1分子あたりの両親媒性誘導体の数が、デンドリマー1分子当たり1つから、全ての基の数までである請求項14記載の組成物。
- 受容体体内の標的部位が、肝臓、脾臓、肺、腎臓及び心臓からなる群から選択される請求項1記載の組成物。
- 組成物が受容体の肝臓へ生物活性分子を配達するための組成物であって、その組成物が、生物活性分子に混合させたポリプロピレンイミン・デンドリマーDAB16である請求項22記載の組成物。
- 組成物が受容体の脾臓へ生物活性分子を配達するための組成物であって、その組成物が、生物活性分子に混合させたポリプロピレンイミン・デンドリマーDSAM16である請求項22記載の組成物。
- 受容体がヒトである請求項1又22〜24の何れかに記載の組成物。
- 生物活性分子が、ポリヌクレオチド、ペプチド、ポリペプチド及び薬理的活性剤からなる群から選択される請求項1記載の組成物。
- 哺乳類の細胞をインビトロで生物活性分子にてトランフェクトするのに使用する請求項1記載の組成物。
- 請求項1〜27の何れかに記載された組成物と、製薬上許容される担体とを含む調剤。
- 受容体体内の標的部位に生物活性分子を配達するための、生物活性分子と混合させたカチオン性デンドリマー及び/又はその誘導体を含有する組成物の使用。
- 標的部位が、肝臓、脾臓、肺、腎臓及び心臓からなる群から選択される請求項29記載の組成物の使用。
- 受容体体内の標的位置へ生物活性分子を配達する方法であって、生物活性分子に混合させたカチオン・デンドリマー又はその誘導体を含有する組成物を調製する工程と、その組成物を受容体に投与すること工程からなる生物活性分子の配達方法。
- 標的部位が、肝臓、脾臓、肺、腎臓及び心臓からなる群から選択される請求項31記載の方法。
- カチオン性デンドリマー及び/又はその誘導体と、少なくとも1つの生物活性分子とを混合する工程を含む請求項1〜27の何れかに記載の組成物の調製方法。
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