JP2005510309A - アセンブリ - Google Patents

Abstract

空気増幅器を有するマウスピースと起動源を備える薬剤送達アセンブリを提供する。マウスピースと空気増幅器は各々作動弁を介して起動源と接続されている。また、空気増幅器は薬剤抽出チューブを備えている。このアセンブリにおいて、作動弁を開き、起動源を作動させると、空気が空気増幅器に流入する。また、このような薬剤送達アセンブリを用いて薬剤を投与する方法を提供する。

Description

本発明は新規の薬剤送達アセンブリ、例えば、吸入器のような薬剤送達アセンブリに関する。特に、本発明は新規の乾燥粉体吸入器およびそのような吸入器を用いて粉体を送達する方法を提供する。

従来の乾燥粉体吸入器（ＤＰＩ）は一投与分の粉体を患者が吸息したときに生じる粉体のエアロゾル化によって送達するように構成されている。このようなＤＰＩの１つの欠点はエアロゾル化の程度、すなわち、送達される一投与分の粉体の濃度が特に患者の吸息流、空気通路の特性、および薬剤配合物の性質に依存する点にある。

従来のＤＰＩを、例えば、粉体に向かう方向または粉体を横切る方向に配置された空気噴出部を用いることによって、改善する試みがなされている。しかし、これらのシステムは多くの欠点、とりわけ、下記の欠点を有している。

（ｉ）粉体容器を完全に空にするのが難しく、一投与分の粉体の濃度に関する問題を生じる。また、空気流を制御するどのような要素も実際に設けられていない。

（ｉｉ）空気を増幅するように構成されていない。すなわち、アセンブリに入る空気量はアセンブリから出る空気量と同じであり、粉体のエアロゾル化の効率が制限されている。

（ｉｉｉ）粉体を横切って流れる空気は粉体をその空気流内に浮遊させるのみであり、粉体を効率的にエアロゾル化することができない。

従来の定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）は揮発性の噴射剤を用いて薬剤をエアロゾル化するのに十分な圧力を生成することによって上記の問題を解消しようと試みている。しかし、ＭＤＩの１つの欠点は、薬剤をエアロゾル化するのに十分な圧力を生成するための揮発性の噴射剤と可溶性の薬剤を組み合せているので、エアロゾル化した薬剤が流出する弁を閉塞、すなわち、目詰まりさせるという点にある。ＭＤＩの他の欠点は吸息との調和作動性に欠け、例えば、中咽頭内に薬剤が固着しやすい点にある。

ナサニエル・ヒューズに付与された米国特許第６，１５８，６７６号明細書は渦巻状貯留共鳴チャンバを用いる微小噴霧アセンブリを記載している。渦巻状貯留共鳴チャンバは真空を生成し、外部の巻込み空気をアセンブリ内に引き込み、肺への薬剤粒子の送達速度を遅くさせる。

米国特許第５、６５７、７４９号明細書は湾曲断面の通路を備える乾燥粉体吸入器を記載している。この湾曲断面の通路は粉体が充填された粉体容器の窪みを空にするベンチュリ効果を生じる。しかし、粉体の微粉化および／またはエアロゾル化は依然として、とりわけ、患者の吸息率に依存している。さらに、このアセンブリはベンチュリ効果を生成する粉体容器の窪みと連通かつ連携作用する壁付き通路を用いることによって粉体容器を完全に空にできないという問題を解消しているが、このようなアセンブリであっても従来のＭＤＩまたはＤＰＩの問題をすべて解消することはできない。

従って、前述の欠点を解消することができる薬剤送達アセンブリが必要とされている。

本発明者らは、多数の個別に制御可能な要素を備えることによって、従来技術の欠点を解消または軽減させることができる薬剤送達アセンブリを開発した。特に、本発明に係る薬剤送達アセンブリは揮発性噴射剤と薬剤を分離することによってＭＤＩの問題を解消することができる。さらに、本発明に係る薬剤送達アセンブリは従来のＤＰＩ装置の問題を解消または軽減し、エアロゾル化および肺への送達の効率を高めることができる。

従って、本発明によれば、空気増幅器を有するマウスピースと起動源とを含んでなる薬剤送達アセンブリであって、マウスピースと空気増幅器が各々作動弁を介して起動源と接続され、作動弁を開くと、起動源が作動して、空気が空気増幅器に流入するように、空気増幅器が薬剤抽出チューブを備えている薬剤送達アセンブリが提供される。

本発明の好ましい一実施態様によれば、起動源を作動させたときに空気がマウスピースに流入するように構成されるとよい。好ましくは、マウスピースと空気増幅器は個別に作動弁を介して起動源に接続されるとよい。必要に応じて、空気をパルス弁を介して空気増幅器に流入させるように構成してもよい。特に、本発明に係るアセンブリは増幅されたガス流を用いて薬剤、例えば、粉体を拡散させるように構成されるとよい。増幅される前のガス流は連続チャンバまたは導管の第１開口を通過したときに、チャンバすなわち導管内を真空引きするのに十分な速度を有している必要がある。チャンバまたは導管は薬剤貯蔵器または薬剤計量部材と第２開口を備え、巻込み空気流が第２開口から薬剤内を通って第１開口に流れる。この巻込み空気流は最初のガス流を増幅し、とりわけ、薬剤のエアロゾル化に有効である。薬剤が粉体の場合、巻込み空気流は粉体をエアロゾル化させると共に微粉化させる。ここで用いる「巻込み」、「微粉化」、および「エアロゾル化」という用語は以下の意味を有する。

微粉化：粉体を小粒子に破砕すること。
巻込み：粉体を空気流内に浮遊させること。
エアロゾル化：粉体を空気または空気流に懸濁させること。

本発明に係るアセンブリは特に流体入口および流体出口を有する増幅流体噴霧部を備える空気増幅システムを用いる。流体入口は増幅通路を介して出口ノズルと連結され、増幅通路は薬剤チャンバに連結されている。薬剤チャンバは非層流薬剤流れを生成するように構成されている。噴出部の流体出口から流出する流体は外気とエアロゾル化された薬剤を薬剤チャンバに引込み、外気とエアロゾル化した薬剤は増幅通路内において増幅流体と混合し、増幅された混合物は出口ノズルから流出する。

特に、粉体薬剤の場合、本発明のアセンブリは従来の装置よりも微粉化および／またはエアロゾル化の効率がすぐれている。なお、前述のチャンバまたは導管に生じる真空はベンチュリ効果による真空と呼ばれることもある。真空の効果は粉体をその粉体にガス流を直接的に衝突させずに微粉化させる点にある。また、このガス流はコアンダ効果（付着効果）を生じる。コアンダ効果は固体表面に対するガス流の偏向によって生じる。さらに詳細に述べれば、この効果はガス流が固体表面に接触した状態またはその表面の周囲に沿った状態で流動する傾向を意味する。この効果の活用によって、ガス流に形状を与えることができる。

本出願人による同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２２５１号は出口を有する送達通路と、粉体貯蔵器、および計量された一投与分の粉体を送達通路に送達する計量部材を備える増幅粉体送達装置を記載している。この送達装置は薬剤、例えば、粉体を微粉化するのに十分な巻込み空気流を薬剤（例えば、粉体）貯蔵器および／または計量部材内に生成する手段を備えている。また、上記の国際出願は流体入口と流体出口を有する増幅流体噴出部を備える空気増幅システムを記載している。流体出口は増幅通路を介して出口ノズルに連結し、増幅通路は薬剤チャンバに連結している。薬剤チャンバは非層流薬剤流を生成するように構成されている。噴出部の流体出口から流出する流体は外気とエアロゾル化された薬剤を薬剤チャンバ内に引込み、外気とエアロゾル化された薬剤は増幅通路内において増幅流体と混合し、増幅された混合物は出口ノズルから流出する。患者の肺の目的領域に望ましい状態で薬剤配合物、特に粉体薬剤配合物を送達するために、通常、送達アセンブリ内において薬剤配合物を注意深く制御して取り扱う、すなわち、操作する必要がある。換言すれば、患者にとって、正確な量の薬剤を所定の微粒子化率を保って、安定した状態で、かつ吸息タイミングに正確に対応して送達させる必要がある。

これらの基本的な要件は、とりわけ、薬剤が以下の条件を満たす必要があることを意味している。
ａ）薬剤は正確に配合（製造）されている必要がある。
ｂ）薬剤は一回投与分容器に正確に計量して供給されている必要がある。
ｃ）容器は薬剤をその配合物の安定性を維持できるように十分に保護する必要がある。
ｄ）薬剤を一回投与分容器からほぼ１００％抽出する必要がある。
ｅ）容器から目的領域への経路における薬剤は微粒子化率によって決定される粒子分布が予め定めた高い粒子分布と一致するように調整される必要がある。
ｆ) 計量された投与分のほぼ１００％が放出される必要がある。
ｇ）送達された薬剤の品質は患者の吸息流量とは無関係に維持される必要がある。
ｈ）患者の吸息流への薬剤の放出タイミングは一定に制御される必要がある。
ｉ）薬剤の放出（すなわち、アセンブリによる薬剤の噴霧）の速度はエアロゾル雲状物を効果的に遅くして中咽頭への付着を低減させるように調整される必要がある。

前述の多くの要件に対する対応策は種々検討されているが、それらの要件のいくつかを同時に解消するのは著しく困難である。例えば、防湿容器内に貯蔵された所定の投与量の薬剤のすべてを効率よく、すなわち、完全にアセンブリからエアロゾル化するのは困難である。

本発明者らは国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２２５１号に記載されているような空気増幅器とともに用いるアセンブリを開発した。

薬剤貯蔵器はどのような公知の貯蔵器であってもよい。すなわち、貯蔵器は１つ以上の計量部材を伴う大容量の薬剤貯蔵器であってもよい。あるいは、貯蔵器は複数の投与分薬剤ユニット、例えば、カプセル、ブリスター（薬槽）、スプールなどであってもよい。好ましい一実施態様において、貯蔵器は予め充填された計量部材、例えば、ブリスターまたはブリスターの帯片を含んでいてもよい。

本発明のアセンブリに用いる空気増幅器は、好ましくは、同時係属中の国際特許出願第ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２２５１号に記載されているような装置であるとよい。なお、この特許出願の開示内容はここに引用することにより本明細書の一部をなすものとする。

従って、好ましくは、空気増幅器は、薬剤貯蔵器および／または計量部材に隣接する空気入口を有して薬剤貯蔵器および／または計量部材内に巻込み空気流を生成する手段と、空気入口を介して巻き込み空気を引込むのに十分な差圧を生成する手段を備えているとよい。本発明のこの態様の基礎は、薬剤が粉体の場合、その粉体を微粉化させる差圧を生じさせる点にある。このような差圧は通常真空を生成する。特に、巻込み空気は貯蔵器から直接供給されるかまたは計量部材からの供給される粉体内を通って流れるように構成されるとよい。従って、好ましくは、巻込まれる空気の入口は貯蔵器および／または計量部材の第１側に隣接して配置され、真空が貯蔵器および／または計量部材の反対側の第２側に隣接して生成されるとよい。

巻込み空気流は粉体の微粉化とエアロゾル化の両方を達成するのに十分な空気流であるとよい。

差圧を生成する手段は好ましくは流体入口と、流体遷移チャンバと、流体出口を備えているとよい。好ましい一実施態様によれば、この手段の流体出口と送達手段の出口は一致しているとよい。また、この手段の流体出口および／または送達通路の出口の寸法と形状は、とりわけ、薬剤の性質、付加される圧力の大きさなどに依存して変化させるとよい。

本発明の一実施態様によれば、流体遷移チャンバは実質的に送達アセンブリの本体からなり、薬剤送達通路はこの本体の軸方向に沿って配置されるとよい。薬剤貯蔵器および／または計量部材は流体遷移チャンバと連続しているかまたは１つ以上の導管によって差圧手段と接続されているとよい。この実施態様において、流体遷移チャンバは薄肉の環状チャンバであるとよい。この薄肉の環状チャンバは雄部と雌部を互いに連結することによって形成されるとよい。すなわち、送達通路の出口端部は雌部材として構成される遷移チャンバの外側部に嵌入される切頭雄部材の一部であるかまたはそこに嵌合されるとよい。好ましくは、雄部材と雌部材間の離間距離は流体入口と出口の直径よりも小さいとよい。従って、流体入口から流体チャンバに流れる流体は絞られ、その速度を増し、差圧状態を高めることができる。このような配置構造はベンチュリ効果システムと呼ばれることもある。

しかし、本発明の好ましい一実施態様によれば、流体遷移チャンバは送達アセンブリの本体の軸方向に沿って設けられ、薬剤送達通路は流体遷移チャンバの実質的に周囲に設けられる環状チャンバであるとよい。同様に、環状チャンバは雄部と雌部を組合せることによって形成されるとよい。すなわち、流体遷移チャンバの出口端は薬剤チャンバの例えば雌部材として構成される外側部内に嵌入される切頭円錐状雄部材の一部をなすかまたはそこに嵌合されるとよい。この実施例は特に流体の流速を高め、大きな差圧を生成するという利点を有している。

本発明の好ましい一実施例によれば、流体入口と流体出口は同軸であるとよい。

本発明の特に好ましい一実施態様によれば、流体流チャンバは複数の出口、例えば、噴出チューブを備えているとよい。このような複数の噴出チューブを用いることによって、流体の全速度を低下させながら送達通路から放出される薬剤の体積を増すことができる。これは特に粉状の薬剤を例えば吸入器内に送達する場合に利点がある。何故なら、エアロゾル化した粉体の雲状塊の速度を遅くすることができるからである。この場合、流体流チャンバは複数のサブチャンバからなるとよい。各サブチャンバは、必要に応じて、１つ以上の薬剤入口オリフィスを備えているとよい。さらに、このようなアセンブリは複数の噴出部を個別に、連続的に、または同時に操作することによって、例えば、患者の吸息と一致させて薬剤をエアロゾル化できるように構成されるとよい。

真空手段が前述したようなベンチュリ式システムからなるとき、加圧流体はどのような種類の移動流体であってもよい。流体は液体であってもよいが、好ましくはガス、例えば、圧縮ガスまたは揮発性噴射剤の蒸発によって生成されるガス／蒸気、例えば、加圧キャニスタから送達されるガス／蒸気であるとよい。あるいは、流体流は電動モータ、例えば、バッテリ駆動モータ、または手動ピストン、例えばハンドポンプによって生成されてもよい。

起動源はどのような公知の起動源であってもよい。好ましくは、起動源は圧縮ガス噴射剤を含んでいるとよい。例えば、起動源は圧縮ガスまたは他の揮発性媒体が充填されたキャニスタであるとよい。

噴射剤充填キャニスタは膨張貯蔵器に連結されるとよい。すなわち、使用時において、噴射剤充填キャニスタをスイッチまたはレバーなどによって作動させ、噴射剤、さらに具体的には、所定投与量の噴射剤を起動チャンバ、すなわち、膨張性チャンバ内に供給するとよい。

揮発性噴射剤を真空生成手段として用いる場合、公知のどのような医薬的および／または環境的に許容されている噴射剤を用いてもよい。このような噴射剤として、単なる例示にすぎないが、ヒドロフルオロアルカン（ＨＦＡ）のような非ＣＦＣ（フロン）噴射剤が挙げられる。ＨＦＡ噴射剤として、欧州特許出願公開第０３７２７７７号明細書、国際公開第９１／０４０１１号、国際公開第９１／１１１７３号、国際公開第９１／１１４９５号、および国際公開第９１／１４４２２号パンフレットに開示されているＨＦＡを含むどのような公知のＨＦＡを用いてもよい。しかし、最も好ましいＨＦＡはフルオロメタンまたはフルオロエタンのようなフルオロアルカン、またはフルオロアルカンの混合物である。このようなフルオロアルカンとして、単なる例示にすぎないが、トリクロロフルオロメタン、ジクロロジフルオロメタン、１，２−ジクロロテトラフルオロエタン、トリクロロトリフルオロエタン、およびクロロペンタフルオロエタンが挙げられる。さらに、上記のＨＦＡの一例して、ＨＦＡ１３４（１，１，１，２−テトラフルオロエタン）またはＨＦＡ２２７が挙げられる。

本発明に係るアセンブリは好ましくはダイアフラム弁を備えているとよい。好ましくは、ダイアフラム弁は患者の吸息流によって生成される真空に応答して作動サイクルを開始するような吸息作動弁であるとよい。しかし、本発明に用いる弁は患者の吸息と吐息のいずれかまたは両方に応答する弁またはトリガー機構を構成するのに用いる公知の種々の方法のいずれであってもよく、前述の構成に制限されるものではない。他の弁として、単なる例示にすぎないが、機械的、磁気的、電気的／電子的、および記憶材料を用いる弁を挙げることができる。

吸息作動弁として、どのような公知の吸息作動弁を用いてもよい。

圧縮ガスの通路内に弁を配置することによって流れを遮断する種々の電気的、電子的、および機械的方法が知られているが、それらのいずれかに制限されるものではない。

計量された投与分の薬剤配合物を保持するための容器を用いる方法はすでに知られている。また、そのような容器は種々の構成を有している。

本発明のさらに他の実施例によれば、アセンブリはパルス弁を備えているとよい。このようなパルス弁は本発明の必須の要素ではないが、このような弁を用いることによって、肺内への薬剤の付着を著しく（２倍以上に）増大させ、投与分薬剤貯蔵ユニット／薬剤貯蔵器内の薬剤の供給率を向上させることができるという効果が得られる。従って、本発明のアセンブリにパルス弁を用いることによって、利点が得られる。

しかし、本発明者らはパルス弁を公知の吸入器に用いても利点が得られることを見出している。このような吸入器に対するパルス弁の使用は本質的に本発明者らによる新規の発想である。

従って、本発明のさらに他の態様によれば、パルス弁を備える薬剤吸入器が提供される。

このような薬剤吸入器は本質的に公知の吸入器であってもよい。すなわち、本発明に用いる吸入器は公知の定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）または公知の乾燥粉体吸入器（ＤＰＩ）であってもよい。

本発明のこの態様によれば、薬剤の吸引によって治療可能な疾患を治療する方法であって、パルス弁を備える吸入器によって薬剤を投与することを特徴とする方法が提供される。

パルス弁の周期は特に治療対象となる疾患の性質と重症度、さらに薬剤の種類などに依存して調整するとよい。

パルス弁の周期は１０から１００サイクル／秒、例えば、２５から７５サイクル／秒の範囲内にあるとよい。

本発明のさらに他の態様によれば、パルス弁を備えることを特徴とする前述した送達アセンブリと同様の送達アセンブリが提供される。

本発明に係る薬剤送達アセンブリは種々の送達装置と共に用いることができる。しかし、本発明に係る薬剤送達アセンブリは特に粉体薬剤の送達に好適に用いられる。本発明の薬剤送達装置は種々の薬剤送達分野、例えば、吸入器、特に乾燥粉体吸入器に有用である。このようなアセンブリはどのような種類の薬剤の送達にも用いることができるが、特に吸息粉体薬剤の送達に適している。すなわち、本発明のアセンブリは、例えば、乾燥粉体吸引器のような吸引器としてまたはそのような吸引器と共に用いられるとよい。

本発明の送達アセンブリを吸入器としてまたは吸入器と共に用いる場合、特に巻込み空気が粉体を微粉化する利点のみならずエアロゾル化を容易にするという利点をもたらす。

従って、本発明のさらに他の特徴によれば、前述の粉体送達アセンブリを内蔵することを特徴とする乾燥粉体吸入器が提供される。

本発明のアセンブリを従来の吸入器に取り付けることによって、薬剤送達装置を構成してもよい。従来の吸入器の一例として、（英国のイノバータバイオムドから市販され、欧州特許出願第０５３９４６９号明細書に記載されている）吸息通路を備えるクリックヘイル（ＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ）が挙げられる。本発明に係る送達アセンブリは、必要に応じて、このような吸入器の出口端のスペーサ装置に取り付けてもよい。

一実施態様において、計量部材は計量された投与分の薬剤を薬剤貯蔵器から送達通路に送るように構成されている。

しかし、一変更例として、薬剤を密閉状態で送達通路に配置して、その送達通路においてその密閉体を開けるように構成されてもよい。すなわち、計量部材はカプセルであってもよい。この場合、必要に応じて、装置はカプセルを刺し通すかまたは破壊する手段を備えているとよい。

さらに他の好ましい一実施態様において、薬剤は開状態で送達通路に配置されてもよい。すなわち、計量部材は薬剤を保持するスプールであってもよい。この場合、装置はスプールを開状態で送達部材内に支持する手段を備えているとよい。

すなわち、計量部材はスプールキャリア内に内蔵されたスプールからなるとよい。このようなスプールは従来技術として一般的に知られている。このような吸入システムの一例として、（英国のイノバータバイオムドから市販され、欧州特許出願第０６２６６８９号明細書に記載されている）テクノヘイル（ＴＥＣＨＮＯＨＡＬＥＲ）が挙げられる。各スプールはその両端にフランジを有している。これらのフランジはスプールキャリアの本体内に緊密に滑動可能に嵌合されている。スプールの本体とスプールキャリア間の空間に適当な薬剤が充填されている。変更例として、送達装置は例えば送達通路に隣接する菅状のスプールチャンバを備えていてもよい。好ましい実施態様によれば、スプールチャンバはスプールの周囲に止まり嵌めされ、スプールキャリアの代替品として機能することができる。従って、必要に応じて、スプールチャンバにプッシュ・ロッド機構からなるアクチュエータ部材を嵌合させるとよい。

本発明の送達アセンブリは特に所定量のエアロゾル化薬剤を投与する場合に利点がある。このアセンブリは患者の吸息の速度とは独立し、患者が望ましくない噴射剤を吸入することのない薬剤（乾燥粉体）送達システムを構成する。

本発明の吸入器を用いて種々の薬剤を投与することができる。このような薬剤は、通常、喘息、慢性的閉塞性肺疾患、および呼吸器感染症を治療する薬剤である。このような薬剤の例として、フェノテロール、フォルモテロール、ピルブテロール、リプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロールおよびテルブタリンなどのβ₂−作動薬や、イソプレナリンなどの非選択性ベータ刺激薬や、テオフィリン、アミノフィリン、およびコリンテオフィリンなどのキサンチン気管支拡張薬や、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作動薬や、クロモグリク酸ナトリウムおよびケトチフェンなどのマスト細胞安定剤や、ネドクロミルナトリウムなどの気管支抗炎症薬や、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾン、ブデソニドおよびフルニソリドなどのステロイドや、それらの組合せが挙げられる。

２つ以上の薬剤を投与することも本発明の範囲内に含まれる。

このような薬剤の組合せの例として、ベクロメタソンジプロピオネート、フルチカソン、ブデソニドおよびフルニソリドのようなステロイド同士の組合せ、およびフォルモテロールおよびサルメテロールのようなβ₂−作動薬とステロイドの組合せが挙げられる。また、１つ以上の上記のステロイドと１つ以上の上記のβ₂−作動薬の組合せも本発明の範囲内に含まれる。

さらに上記の薬剤は全身作用材料、例えば、インシュリン、ヒト成長ホルモン、ロイプロリド、およびαインタフェロンのようなホルモンおよびメディエーター、成長因子、抗凝血剤、免疫調整剤、サイトカイン、および核酸を含むタンパク性化合物および／または高分子であってもよい。

上記の薬剤のどの組合せも本発明の範囲内に含まれる。

粉体の粒子径は、とりわけ、形成されるエアロゾルの種類に応じて変更してもよい。乾燥粉体薬剤の場合、粉体の粒子径、および担体を使用している場合はその担体を変更してもよい。また、担体の性質を変更してもよい。粉体の粒子径は実質的に１から１００μｍの範囲内にあるとよい。すなわち、粉体の少なくとも９０重量％は１から１００μｍの範囲内の粒子径を有しているべきである。好ましい粒子径は送達される粉体の性質に依存する。例えば、呼吸器疾患の治療に用いる粉体の場合、４から８μｍの範囲内、たとえば、６μｍの粒子径であるとよい。しかし、全身作用粉体を送達する場合、１から５μｍ、例えば、３μｍの小粒子径であるとよい。

乾燥粉体薬剤配合物の場合、種々の担体を用いることができる。担体の例として、砂糖、例えば、デキストラン、マンニトール、およびα―ラクトース水和物のようなラクトースが知られている。担体の粒子径は広範囲、例えば、０．１から５００μｍ、好ましくは、１から２００μｍの範囲内にあるとよい。あるいは、担体は微細な粒子と粗い粒子の混合物であってもよい。

本発明のさらに他の特徴として、前述の粉体送達アセンブリを用いることを特徴とする薬剤を投与する方法が提供される。

前述したように、本発明の薬剤送達アセンブリは特に吸入器のような薬剤送達アセンブリとして用いられるとよい。従って、本発明によれば、前述したようなアセンブリを用いて薬剤、例えば、粉状の薬剤を投与することを特徴とする呼吸器疾患の患者を治療する方法が提供される。特に好ましい一実施態様によれば、本方法は吸息によって薬剤を投与するように構成される。

好ましい実施態様によれば、前述したような吸入器を用いて薬剤を投与させることを特徴とする全身性疾患の患者を治療する方法が提供される。

本発明に係るアセンブリはインシュリンのような高分子を効率的に送達するのに特に適している。従って、本発明の１つの具体的な特徴によれば、前述したようなアセンブリを用いることによって有効量のインシュリンを投与することを特徴とするインシュリン依存尿病を治療する方法が提供される。

本発明のアセンブリをインシュリンのような高分子の送達に用いる場合、高分子を耐湿性システム内に配置することが重要である。従って、本発明によれば、耐湿皮膜、例えば、パラキシリレン皮膜が施された前述のアセンブリが提供される。

以下、本発明を添付の図面に示す実施例に基づいて説明する。しかし、これらの実施例は単なる例示であって、本発明を制限するものではない。

図１は、噴射剤（１）が充填されたキャニスタ（缶）を動力源として備える本発明に係るアセンブリの概略図である。このアセンブリの操作について説明する。まず、アセンブリの準備段階として、レバー（３）を操作して弁（２）を開き、導管（５）を介して貯蔵器（４）に圧縮ガスを充填し、次いで、レバー（３）を操作して弁（２）を閉じる。同時に、薬剤容器（１４）を鋭利な中空針の形状を有するオリフィス（１３）および（１５）に向かって移動させ、その容器（１４）の蓋に穴を開け、オリフィス（１３）および（１５）を容器（１４）の内部と密封接続させる。

圧縮ガスはダイアフラム弁（６）によって貯蔵器（４）および導管（５）内に滞留している。導管（７）はマウスピース（８）とダイアフラム弁（６）の真空側とを接続している。患者（図示せず）がマウスピースを口に咥えて吸息することによって、ダイアフラム弁（６）を真空にする。その真空度が所定レベルに達すると、ダイアフラム弁（６）が開き、貯蔵器（４）に貯蔵されているガスを導管（９）を介してパルス弁（１０）に放出する。パルス弁（１０）はその圧縮ガスを極めて短いパルスで導管（１１）を介して空気増幅器（１２）とオリフィス（１３）とに放出する。

空気増幅器（１２）内を通過する圧縮ガスは、導管（１６）内に真空を生成し、容器（１４）から薬剤とガスの混合物を吸引する。

以上、好ましい実施例におけるアセンブリの操作の原理について述べたが、アセンブリの各要素を種々変更しても同じ結果を得ることができる。以下、そのような要素のいくつかの変更について説明する。

図２は手動操作ポンプ（１７）からなる圧縮ガス源を示す概略図である。このアセンブリの準備段階として、患者はポンプレバーを少なくとも１回操作して貯蔵器（４）に圧縮ガスを充填する。なお、圧縮ガス源または圧縮空気源として、種々の他の手段、例えば、単なる例示にすぎないが、電動コンプレッサを用いることもできる。

圧縮ガスを貯蔵器（４）内に貯蔵するアセンブリについて説明したが、このアセンブリの特徴として、ダイアフラム弁（６）が起動してからのアセンブリの作動期間は貯蔵器内の圧縮ガス柱とアセンブリ内を流れる圧縮ガスの流速の積によって定まる。貯蔵器から供給されるガスの圧力はアセンブリが作動するとすぐに激減するが、前述の好ましい実施例の構成によれば、ガス圧がこのように激減しても十分な効果が得られる。しかし、一変更例として、アセンブリ内のガス圧を送達サイクル期間中一定に維持するように構成してもよい。このような構成は、図３に示すように、移動ピストン（１９）を収容した貯蔵器（１８）を設けることによって得ることができる。この配置構造において、圧縮ガスは制御弁（図示せず）を介して貯蔵器（１８）内に入口（２０）から流入し、ピストン（１９）が貯蔵器（１８）の端部に達するまでピストンの反対側の空気（またはガス）を前方に押圧し、実質的に（圧力と時間をパラメータとする）矩形パルスの圧縮ガス流を生成する。さらに他の変更例として、矩形パルスを生成する制御弁（２１）を有するように構成してもよい。この配置構造において、スプール（２２）を外力によって操作し、圧縮ガスを制御弁（２１）に導き、オリフィス（２４）を介してアセンブリの貯蔵器（２３）内に流入させる。制御弁（２１）によってスプール（２２）を閉位置に移動させると、貯蔵器（２３）内の圧力が高まり、ピストン（２５）を駆動する。

ピストンを内蔵する貯蔵器（１８）を用いる前述のアセンブリのさらに他の利点は圧縮ガスエネルギー源を薬剤および／または患者と接触するアセンブリ内のガス（または空気）から隔離して配置させることができるという点にある。

概略的に示す一実施例において、薬剤容器は箔または箔ラミネートからなる蓋（２７）を有するシート材料（２６）または箔によって形成される。この種の容器はブリスター（薬槽）として知られている。１つのブリスターをアセンブリ内に配置させてもよいし、または多数のブリスターを個別にまたは組合せた状態で取出し位置に配置させる割出し機構を有するアセンブリ内に保持させてもよい。ブリスターまたは帯状のブリスターの相互パターン、すなわち、配置関係は円板または円状に制限されずに種々の形状が可能である。例えば、テープ状のブリスターを所定長さの直線状に配置してもコイル状に巻き付けてもよい。

多数のブリスターを正方形、矩形、または他の幾何学的形状に配置させるとよい。また、各ブリスターをＸ軸およびＹ軸に沿って移動させることによって取出し位置に配置させるとよい。１回の作動において１つ以上のブリスターを取出してエアオゾル化させるように構成することもできる。

さらに他の変更例として、欧州特許第０６２６６８９号明細書（テクノヘイル）、国際公開第０１／３０４３０号パンフレット（カップ＆キャップ）、または英国特許出願公開第０１１３８８１．７号明細書（箔切断）に記載されているような薬剤容器を用いることもできる。図７は欧州特許第０６２６６８９号明細書に記載されている一投与分の薬剤を送達する方法の原理を利用した一変更例を示している。スプール（３０）のスプールホルダー（３１）に薬剤配合物（３５）を充填する。使用時において、スプール（３０）を空気増幅器（１２）の入口（３４）の第１位置から第２位置に押し込む。スプール（３０）と薬剤（３５）はスプールホルダー（３１）において開口（３２）と連通する。圧縮ガスオリフィス（１３）もスプールホルダーにおいて開口（３３）と連通する。アセンブリを作動させると、圧縮ガスが開口（３２）を介してスプール／スプールホルダー内に流入し、粉体は開口（３３）を介してスプール／スプールホルダーから吸引される。その結果、空気／粉体は乱流拡散した混合物となり、貯蔵器（スプール／スプールホルダーアセンブリ）から流出する。

第３の変更例として、欧州特許第０５３９４６９号明細書（クリックへイル）に記載されているような従来の大容量乾燥粉体吸入器に用いられている計量方式によって薬剤配合物を取出し位置に配置する手段を用いることができる。

図８に示すように、薬剤配合物は貯蔵器（４０）に貯蔵されている。円錐体（４１）を空気増幅器（４２）の吸込口と一直線に並ぶ位置まで部分的に回転させることによって、計量された投与分の薬剤配合物を貯蔵器（４０）から取り出す。圧縮ガスを噴出部（４３）内に噴出し、粉体をカップ（４４）から浮遊させ、ノズル（４５）内に流出させる。好ましい実施例において、粉体は開口（４６）から流入する大気によって置換するように構成してもよい。しかし、特に大きい計量カップの場合、大気の代わりに圧縮ガスの噴流を用いて、粉体をノズル側に流出させてもよい。

図１は本発明のアセンブリを示す概略図であって、図１ａ〜図１ｅはアッセンブリの操作手順を示す概略図である。 圧縮ガス源を示す本発明のアセンブリの概略図である。 ピストンアセンブリを示す本発明のアセンブリの概略図である。 ３バールの圧力下における４５サイクル／秒のパルスのパルス持続時間を示すグラフである。 本発明のアセンブリの３バールの圧力下におけるパルス持続時間を示すグラフである。 図３の拡大図である。 テクノヘイルシステムの概略図である。 クリックヘイルシステムの概略図である。

Claims (39)

1. 空気増幅器を備えたマウスピースと起動源とを含んでなる薬剤送達アセンブリであって、前記マウスピースと前記空気増幅器が各々作動弁を介して前記起動源と接続しており、前記作動弁を開くと、前記起動源が作動して、空気が前記空気増幅器に流入するように、前記空気増幅器が薬剤抽出チューブを備えている薬剤送達アセンブリ。
2. 前記起動源が作動して、空気が前記マウスピースに流入することを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
3. 前記マウスピースと前記空気増幅器が個別に前記作動弁と接続していることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
4. 薬剤貯蔵器をさらに備えており、前記作動弁を作動することによって、薬剤を前記薬剤貯蔵器から前記薬剤抽出チューブに抽出することを特徴とする請求項３に記載の薬剤送達アセンブリ。
5. 前記空気増幅器を前記作動弁に接続する導管をさらに備えており、前記導管がフラッシュガスを前記薬剤貯蔵器に流入させる分岐部を備えていることを特徴とする請求項３に記載の薬剤送達アセンブリ。
6. 薬剤の非層流が生じるように、前記薬剤抽出チューブが前記空気増幅器に連結されていることを特徴とする請求項５に記載の薬剤送達アセンブリ。
7. 前記薬剤の微粉化および／または巻込み、さらに引き続きエアロゾル化を生じさせるのに十分な巻込み空気流を生成させることを特徴とする請求項３に記載の薬剤送達アセンブリ。
8. 前記抽出チューブが薬剤チャンバに接続されており、この薬剤チャンバーが薬剤の非層流を生じさせるように適合された環状のチャンバであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
9. 前記アセンブリが環状の薬剤チャンバと軸方向ガス噴出部とを含んでなることを特徴とする請求項８に記載の薬剤送達アセンブリ。
10. 前記薬剤チャンバが前記増幅システムの本体の実質的に周方向に配置され、前記ガス噴出部が前記本体の軸方向に配置されていることを特徴とする請求項９に記載の薬剤送達アセンブリ。
11. 前記薬剤貯蔵器が複数の投与分薬剤ユニットからなることを特徴とする請求項４に記載の薬剤送達アセンブリ。
12. 前記空気増幅器が同時係属出願第ＰＣＴ／ＧＢ０２／０２２５１号に記載されているようなアセンブリを含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
13. 前記空気増幅器が、空気入口を有して前記薬剤貯蔵器および／または計量部材を介して巻込み空気流を生成する手段と、前記空気入口から巻込み空気流を引き込むのに十分な差圧を生成する手段とを備えており、好ましくは前記空気入口が前記薬剤貯蔵器および／または計量部材に隣接していることを特徴とする請求項４に記載の薬剤送達アセンブリ。
14. 前記起動源が加圧キャニスタから送達される揮発性噴射剤を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
15. 前記揮発性噴射剤が圧縮ガス噴射剤であることを特徴とする請求項１４に記載の薬剤送達アセンブリ。
16. 前記噴射剤を充填したキャニスタが、膨張貯蔵器に接続されてもよいことを特徴とする請求項１４に記載の薬剤送達アセンブリ。
17. 前記作動弁がダイヤフラム弁であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
18. 前記アセンブリが吸入器を含むことを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
19. 前記作動弁が吸息作動弁であることを特徴とする請求項９に記載の薬剤送達アセンブリ。
20. 前記アセンブリがパルス弁を組み込んでいることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
21. パルス弁を組み込んだ薬剤吸入器。
22. 薬剤が粉体であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
23. 前記吸入器が乾燥粉体吸入器であることを特徴とする請求項１５に記載の吸入器。
24. 前記吸入器が定量噴霧式吸入器（ＭＤＩ）であることを特徴とする請求項１８に記載の薬剤送達アセンブリ。
25. 前記吸入器がネブライザーであることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
26. 前記パルス弁の周期が１０から１００サイクル／秒の範囲内にあることを特徴とする請求項２０または２１のいずれかに記載の薬剤送達アセンブリ。
27. 前記吸入器が、（欧州特許出願第０５３９４６９号に記載された）クリックヘイル（ＣＬＩＣＫＨＡＬＥＲ）であることを特徴とする請求項２３に記載の薬剤送達アセンブリ。
28. 前記吸入器が、（欧州特許出願第０６２６６８９号に記載された）テクノヘイル（ＴＥＣＨＮＯＨＡＬＥＲ）であることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
29. 前記薬剤が、フェノテロール、フォルモテロール、ピルブテロール、リプロテロール、リミテロール、サルブタモール、サルメテロールおよびテルブタリンなどのβ₂−作動薬と、イソプレナリンなどの非選択性ベータ刺激薬と、テオフィリン、アミノフィリン、およびコリンテオフィリンなどのキサンチン気管支拡張薬と、臭化イプラトロピウムなどの抗コリン作動薬と、クロモグリク酸ナトリウムおよびケトチフェンなどのマスト細胞安定剤と、ネドクロミルナトリウムなどの気管支抗炎症薬と、ベクロメタゾンジプロピオネート、フルチカゾン、ブデソニドおよびフルニソリドなどのステロイドと、それらの組合せとから選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
30. ２種類以上の薬剤が投与されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
31. 前記薬剤が、インシュリン、ヒト成長ホルモン、ロイプロリド、およびαインタフェロンのようなホルモンおよびメディエーターや、成長因子、抗凝血剤、免疫調整剤、サイトカイン、および核酸等のタンパク性化合物および／または高分子等の全身作用材料から選択されることを特徴とする請求項１に記載の薬剤送達アセンブリ。
32. 請求項１に記載の薬剤送達アセンブリを用いて薬剤を投与する方法。
33. パルス弁を組み込んだ吸入器によって薬剤を投与することを特徴とする請求項３２に記載の方法。
34. 請求項１８に記載の吸入器を用いて薬剤を投与する方法。
35. 請求項１に記載の送達アセンブリを用いて薬剤を投与することを含んでなる患者の呼吸器疾患を治療する方法。
36. 吸息によって薬剤を投与することを特徴とする請求項３５に記載の方法。
37. 請求項１に記載の送達アセンブリを用いて薬剤を投与することを含んでなる患者の全身疾患を治療する方法。
38. 先行する請求項に記載のアセンブリを用いてインシュリンの有効量を投与することを含んでなるインシュリン依存糖尿病を治療する方法。
39. 添付図面を参照して記載されているのと実質的に同様の薬剤送達アセンブリまたは吸入器。
    

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