JP2005306884A - グループbストレプトコッカス・タイプiiおよびタイプv多糖−蛋白質接合ワクチン - Google Patents
グループbストレプトコッカス・タイプiiおよびタイプv多糖−蛋白質接合ワクチン Download PDFInfo
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Abstract
【解決手段】 グループBストレプトコッカス(GBS)タイプVバクテリアに由来する莢膜多糖と、蛋白質成分を含み、該多糖成分のシアル酸残基で終わる2以上の側鎖が、第二アミン結合で蛋白質にそれぞれリンクされており、該多糖の分子量が5000ダルトン以上であることを特徴とする抗原接合分子。
【選択図】 なし
Description
発明は、国立衛生研究所の支給するNIH交付金A123339、A130628およびA128040により、政府の援助で行われた。政府は、本発明に若干の権利を有する。
発明は、蛋白質に共役結合したグループBストレプトコッカス・タイプIIまたはタイプVの莢膜多糖(capsular polysaccharide)から成る抗原接合分子(antigenic conjugate molecule)に関する。また本発明は、グループBストレプトコッカス・タイプII(GBSII)および/またはタイプV(GBSV)による感染に対してヒトを包含する哺乳動物を免疫するワクチンおよび方法に関する。本発明の接合分子から成る多価ワクチンおよび他の病原菌に対する抗原も請求される。
グループBストレプトコッカス類(GBS)による感染は、発展途上国での新生児における敗血症および髄膜炎の最も普通の共通の原因である(3、31)。米国の二三のセンターからの最近の報告は、多分早期の診断および集中医療の結果として、1970年代からの一連の報告におけるよりも低い死亡率(9ないし13%)を示している(1、10)。それにもかかわらず、致死感染がやはり起こっており、同じように見過ごせないのは、GBS髄膜炎の生存者の50%までが難聴および軽度の学習能力欠失から強い運動、知覚および認識の損傷に亘る慢性の神経学的損傷を持っている(3)。改良された診断または治療でなく予防が、GBSに関連する罹患率および死亡率を減らすのに一番重要な効果を持つようである。
本発明は、タイプIIまたはタイプVの多糖成分のシアル酸残基中で終わる2以上の側鎖が第二アミン結合で蛋白質にそれぞれリンクされていることを特徴とする、グループBストレプトコッカス・タイプIIから誘導された莢膜多糖と蛋白質成分を含む抗原接合分子、またはグループBストレプトコッカス・タイプVから誘導された莢膜多糖と蛋白質成分から成る抗原接合分子である。
(a)グループBストレプトコッカス・タイプIIまたはタイプVの莢膜多糖を、多糖の骨格に結合した二つ以上の末端シアル酸残基中にアルデヒド基を導入するのに充分な過ヨウ素酸酸化に供し;
(b)酸化されたグループBストレプトコッカス・タイプIIまたはタイプVの莢膜多糖を、還元的アミノ化によって蛋白質に結合させて、莢膜多糖と蛋白質の間に第二アミン結合を形成させる
ことから成る方法も請求されている。
項目1.グループBストレプトコッカス・タイプIIまたはタイプVバクテリアから誘導される群から選ばれる莢膜多糖と、蛋白質成分を含み、この多糖成分のシアル酸残基で終わる2以上の側鎖が、第二アミン結合で蛋白質にそれぞれリンクされており、上記多糖の分子量が5000ダルトン以上であることを特徴とする抗原接合分子。
項目2.各多糖の末端シアル酸残基の5〜50%が、蛋白質にリンクされるのに有用である項目1の接合分子。
項目3.各多糖の末端シアル酸残基の5〜25%が、蛋白質にリンクされるのに有用である項目2の接合分子。
項目4.各多糖の末端シアル酸残基の5〜10%が、蛋白質にリンクされるのに有用である項目3の接合分子。
項目5.上記多糖がGBSタイプIIであり、各多糖の末端シアル酸残基の7%が、蛋白質にリンクされるのに有用である項目4の接合分子。
項目6.上記抗原接合分子が0.2ミクロンのフィルターを通して濾過減菌されうる項目1の接合分子。
項目7.上記多糖成分が約5,000〜1,000,000ダルトンの分子量を有する項目1の接合分子。
項目8.上記多糖成分が約50,000〜500,000ダルトンの分子量を有する項目7の接合分子。
項目9.上記多糖がGBSタイプVであり、各多糖の末端シアル酸残基の約25%が、蛋白質にリンクされるのに有用である項目1の接合分子。
項目10.上記多糖成分が約100,000〜300,000ダルトンの分子量を有する項目8の接合分子。
項目11.上記多糖成分が約200,000ダルトンの分子量を有する項目9の接合分子。
項目12.上記蛋白質が破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド及びCRM(交差反応物質)197からなる群から選ばれる項目1の接合分子。
項目13.グループBストレプトコッカス・タイプIIまたはタイプVバクテリアの莢膜多糖と蛋白質の接合分子を製造する方法であって、(a)グループBのストレプトコッカス・タイプIIの莢膜多糖を、該多糖の骨格にリンクした2以上の末端シアル酸残基にアルデヒド基を導入するに充分なだけ、過ヨウ素酸化し、(b)酸化されたグループBのストレプトコッカス・タイプIIの莢膜多糖を、還元的アミノ化によって、蛋白質と連結させ、莢膜多糖と蛋白質の間に第二アミン結合を生じさせることを特徴とする方法。
項目14.各多糖のシアル酸残基の約5〜50%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する項目13の方法。
項目15.各多糖のシアル酸残基の約5〜25%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する項目14の方法。
項目16.各多糖のシアル酸残基の約5〜10%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する項目15の方法。
項目17.上記多糖がGBSタイプIIであり、各多糖のシアル酸残基の7%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する項目16の方法。
項目18.各多糖のシアル酸残基の約5〜50%が蛋白質に共有結合的にリンクされる項目13の方法。
項目19.各多糖のシアル酸残基の約5〜25%が蛋白質に共有結合的にリンクされる項目18の方法。
項目20.各多糖のシアル酸残基の約5〜10%が蛋白質に共役結合的にリンクされる項目19の方法。
項目21.上記多糖がGBSタイプIIであり、各多糖のシアル酸残基の約5%が共有結合的に蛋白質にリンクされる項目19の方法。
項目22.上記多糖がGBSタイプVであり、各多糖の末端シアル酸残基の約25%が蛋白質にリンクされる項目13の方法。
項目23.項目13の方法により製造される接合分子。
項目24.項目1の接合分子を含むワクチン。
項目25.項目1の接合分子と、グループBのストレプトコッカス・タイプII以外の病原性物質に対する抗体の産出を引き出しうる他の免疫原性分子の少なくとも一種を含む多価ワクチン。
項目26.上記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、III、IVおよびV、ヘモフィラス・インフルエンザ・タイプb及びE.
コリ・タイプK1からなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を引き出しうるものである項目25の多価ワクチン。
項目27.上記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、III、ヘモフィラス・インフルエンザ・タイプb及びE.コリ・タイプK1からなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を引き出しうるものである項目26の多価ワクチン。
項目28.上記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、III及びE.コリ・タイプK1からなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を引き出しうるものである項目27の多価ワクチン。
項目29.上記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、IIIからなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を引き出しうるものである項目28の多価ワクチン。
項目30.項目1の接合分子を、免疫原性量、女性に投薬し、十分量のワクチンの投薬の前又は後に身籠った胎児に移行しうる抗体を産出させ、誕生時の新生児における感染症に対する保護を生じさせることを特徴とする新生児を免疫性にする方法。
項目31.上記ワクチンが、妊娠前に投薬される項目30の方法。
項目32.上記ワクチンが約10歳から50歳の間の女性に投薬される項目30の方法。
項目33.上記ワクチンが、妊娠期間中に投薬される項目30の方法。
項目34.項目1の接合分子を含むワクチンを人に免疫原性量で投薬する人を免疫性にする方法。
項目35.項目1の接合分子を含むワクチンを、グループBのストレプトコッカス・タイプII又はタイプVにより感染される危険性のある人に免疫原性量で投薬する成人を免疫性にする方法。
項目36.上記ワクチンを免疫系が抑制される人に投薬する項目35の方法。
項目37.免疫抑制が癌又は糖尿病からなる群から選ばれる病気によるものである項目36の方法。
項目38.上記ワクチンが、薬学的に許容される担体で、投薬される項目37の方法。
項目39.項目1の接合分子を含むワクチンを、免疫原性量、乳牛に投薬することを特徴とする牛類の乳腺炎に対して乳牛類を免疫性にする方法。
本発明は、莢膜多糖成分と蛋白質成分とから成る抗原接合分子に関する。
GBS V−TTウサギ抗血清の血清タイプ特異性は、GBSタイプ特異多糖類Ia、Ib)II、III、V及びVIを用いて評価された。ELISAウエルは、ポリ−L−リジンにリンクしたGBSタイプV多糖を含む100ng/ウエルでコートされた。V−TTワクチンに対するウサギ抗血清で、1/6000に希釈されたものは、各多糖抑制剤を用いて培養された。培養された抗血清は、ELISAウエルに添加され、このプレートは、ヤギ抗ウサギIgGアルカリ性ホスファターゼ接合体(1/3000希釈)と、これまでに詳述されている基質(28)を用いて処理された。
II−TTワクチン及びV−TTワクチンの調製及び組成物.GBS II−TTワクチン及びGBS V−TTワクチンを、GBSタイプIII結合ワクチンの構成について以前に詳述された方法によって調製した(33)。タイプII GBS多糖の制御された過ヨウ素酸塩の酸化により、ガスクロマトグラフィー−質量スペクトル分析によって決定されたものとして、7%の多糖のシアル酸残基の変化が起こった。単−TTは、還元性アミノ化により、タイプII多糖上の変異したシアル酸位置に共有結合で結合した。この精製されたII−TTワクチンは、32%(wt/wt)の蛋白質及び68%(wt/wt)の炭水化物を含んでいた。II−TTワクチンの最終収量は7.8mg、39%であった。
この結果は、タイプII多糖の重要な抗原決定基が、シアル酸残基の存在に依存していることを示している。この結果は、これらが全てのタイプII生物を生じさせるウサギ抗血清を共に得られることを証明している(21)。しかしながら、抑制剤としてβ−O−メチルガラクトピラノースを用いたELISA抑制実験は、II−TTワクチンを生じさせるウサギ抗血清が、ガラクトース特異抗体を含まないことを示していた。タイプII先天多糖へのII−TTワクチン抗血清の結合の抑制は、10mg/mlの濃度でβ−O−メチルガラクトピラノースを用いた場合にも得られなかった。それゆえ、側鎖ガラクトースは、多糖がTTに結合された際に、タイプII多糖の免疫優性エピトープであるとは思われない。これらの結果は、免疫化学研究とは対照的に、全てのタイプIIGBS生物(12、21)を生じさせるウサギ血清を用いて実施され、この生物においては、ガラクトース側鎖が、シアル酸依存エピトープと共に、タイプII多糖の2つの免疫優性位置の一つになっているものと思われる。以前の研究(12、21)において使用され、しかもpH調整条件にて培養されていない全てのタイプIIGBS細胞は、ある程度、シアル酸が欠けた多糖を有しているかも知れない。これらの状況の下では、側鎖ガラクトースは、主な抗原性エピトープであるように思われる。II−TTワクチンを合成するために使用したタイプII多糖の原料は、pH7.0に維持されたタイプIIGBS培地であった。最終分析から、シアル酸が〜20%(wt/wt)の多糖から構成されていることが確認された。我々は、TTへの結合タイプII多糖は、多糖の立体配座を変え、これによって、ホスト免疫系による確認に利用できないガラクトースエピトープを与える可能性を否定することができない。II−TTワクチン誘発されたウサギ抗血清は、ガラクトース特異抗体が欠けていたが、タイプIIGBS生物に対してインビトロ及びインビボにて充分に機能した。シアル酸残基のいくつかの化学的修飾も、引き続いて起こるこれらの位置へのTTの結合もどちらも、官能タイプII特異抗体をもたらすのに必要な臨界抗原エピトープを変化させない。II−TTワクチンを生じさせるウサギ血清からの精製されたIgGが、人間の白血球によるタイプIIGBSのインビトロにおける死滅を促進させることは、タイプII多糖の免疫原性がTTへの接合により増加するということだけでなく、機能IgG抗体がもたらされることを示唆している。
Claims (36)
- グループBストレプトコッカス(GBS)タイプVバクテリアに由来する莢膜多糖と、蛋白質成分を含み、該多糖成分のシアル酸残基で終わる2以上の側鎖が、第二アミン結合で蛋白質にそれぞれリンクされており、該多糖の分子量が5000ダルトン以上であることを特徴とする抗原接合分子。
- 各多糖の末端シアル酸残基の5〜50%が、蛋白質にリンクされるのに利用可能である請求項1の接合分子。
- 各多糖の末端シアル酸残基の5〜25%が、蛋白質にリンクされるのに利用可能である請求項2の接合分子。
- 各多糖の末端シアル酸残基の5〜10%が、蛋白質にリンクされるのに利用可能である請求項3の接合分子。
- 前記抗原接合分子が0.2ミクロンのフィルターを通して濾過減菌されうる請求項1の接合分子。
- 前記多糖成分が約5,000〜1,000,000ダルトンの分子量を有する請求項1の接合分子。
- 前記多糖成分が約50,000〜500,000ダルトンの分子量を有する請求項7の接合分子。
- 各多糖の末端シアル酸残基の約25%が、蛋白質にリンクされる請求項1の接合分子。
- 前記多糖成分が約100,000〜300,000ダルトンの分子量を有する請求項7の接合分子。
- 前記多糖成分が約200,000ダルトンの分子量を有する請求項9の接合分子。
- 前記蛋白質が破傷風トキソイド、ジフテリアトキソイド及びCRM(交差反応物質)197からなる群から選ばれる請求項1の接合分子。
- グループBストレプトコッカス・タイプVバクテリアの莢膜多糖と蛋白質の接合分子を製造する方法であって、
(a)グループBのストレプトコッカス・タイプVの莢膜多糖を、該多糖の骨格にリンクした2以上の末端シアル酸残基にアルデヒド基を導入するに充分なだけ、過ヨウ素酸化し、
(b)酸化されたグループBのストレプトコッカス・タイプVの莢膜多糖を、還元的アミノ化によって、蛋白質と連結させ、該莢膜多糖と該蛋白質の間に第二アミン結合を生じさせること、
を特徴とする方法。 - 各多糖のシアル酸残基の約5〜50%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する請求項12の方法。
- 各多糖のシアル酸残基の約5〜25%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する請求項13の方法。
- 各多糖のシアル酸残基の約5〜10%が酸化されて、蛋白質に連結可能なアルデヒド群を形成する請求項14の方法。
- 各多糖のシアル酸残基の約5〜50%が蛋白質に共有結合的にリンクされる請求項12の方法。
- 各多糖のシアル酸残基の約5〜25%が蛋白質に共有結合的にリンクされる請求項16の方法。
- 各多糖のシアル酸残基の約5〜10%が蛋白質に共役結合的にリンクされる請求項17の方法。
- 各多糖の末端シアル酸残基の約25%が蛋白質にリンクされる請求項12の方法。
- 請求項12の方法により製造される接合分子。
- 請求項1の接合分子を含むワクチン。
- 請求項1の接合分子と、グループBのストレプトコッカス・タイプV以外の病原性物質に対する抗体の産出を誘発しうる他の免疫原性分子の少なくとも一種を含む多価ワクチン。
- 前記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、III、IV、ヘモフィラス・インフルエンザ・タイプb及びE.コリ・タイプK1からなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を誘発しうるものである請求項22の多価ワクチン。
- 前記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、III、ヘモフィラス・インフルエンザ・タイプb及びE.コリ・タイプK1からなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を誘発しうるものである請求項23の多価ワクチン。
- 前記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、III及びE.コリ・タイプK1からなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を誘発しうるものである請求項24の多価ワクチン。
- 前記他の免疫原性分子が、グループBのストレプトコッカス・タイプIa、Ib、II、IIIからなる群から選ばれる病原体に対する抗体の産出を誘発しうるものである請求項25の多価ワクチン。
- 請求項1〜11のいずれか1項の接合分子を含有する、新生児を免疫性にするための薬学的組成物であって、新生児における感染症に対する保護を生じさせるための十分量で、組成物の投与の前又は後に身籠った胎児に移行しうる抗体を産出させるような免疫原性量で女性に投与される、組成物。
- 前記組成物が妊娠前に投与されるように調製される、請求項27の薬学的組成物。
- 前記組成物が約10歳から50歳の間の女性に投与されるように調製される、請求項27の薬学的組成物。
- 前記組成物が妊娠期間中に投与されるように調製される、請求項27の薬学的組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項の接合分子を含み、ヒトに免疫原性量で投与される、ヒトを免疫性にするための薬学的組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項の接合分子を含む、成人を免疫性にするための薬学的組成物であって、グループBのストレプトコッカス・タイプVにより感染される危険性のあるヒトに免疫原性量で投与される、組成物。
- 前記組成物が、免疫系が抑制されるヒトに投与するように調製される、請求項32の薬学的組成物。
- 免疫抑制が、癌又は糖尿病からなる群から選ばれる病気によるものである、請求項33の薬学的組成物。
- 前記組成物が、薬学的に許容される担体中で投与するように調製される、請求項34の薬学的組成物。
- 請求項1〜11のいずれか1項の接合分子を含むワクチンを、免疫原性量、乳牛に投薬することを特徴とする牛類の乳腺炎に対して乳牛類を免疫性にする方法。
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