JP2005272315A

JP2005272315A - 新規ピリジン誘導体およびその製造方法

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Publication number: JP2005272315A
Application number: JP2004084447A
Authority: JP
Inventors: Masahiro Yamada; 山田正宏; Tomomasa Nishimura; 西村智誠; Yoshihisa Kawai; 河合喜久
Original assignee: Taoka Chemical Co Ltd
Current assignee: Taoka Chemical Co Ltd
Priority date: 2004-03-23
Filing date: 2004-03-23
Publication date: 2005-10-06

Abstract

【課題】本発明は、ピリジン核を有する医薬、農薬の研究開発のために合成中間体として使用できる新規なピリジン誘導体及びそのピリジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。
【解決手段】
式（１）
【化１】

（式中、Ｘは、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と、式（２）
【化２】

（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させる
ことにより、式（３）
【化３】

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ1は、水素、メチル基又はエチル基を表わす。）で示される合成中間体として使用可能な新規ピリジン誘導体を高純度、高収率で製造することができる。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規ピリジン誘導体およびその製造方法に関する。

ピリジン核を有する医薬、農薬の多くは各種ピリジン誘導体を合成中間体として使用して研究開発されている。したがって新規なピリジン誘導体を見出すことはこの種の医薬、農薬の研究開発、また実用化の上でも重要である。（特許文献１等）

特開平５−３３９２６７号公報

本発明は、ピリジン核を有する医薬、農薬の研究開発のために合成中間体として使用できる新規なピリジン誘導体及びそのピリジン誘導体の製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは前記の課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、
式（１）

（式中、式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。）で示される化合物と
、式（２）

（式中、Ｒ1は、水素、メチル基又はエチル基を表わす。）で示される化合物とを反応させることにより、
式（３）

（式中、ＸおよびＲ1は、前記と同じ意味を表わす。）で示される合成中間体として使用可能な新規ピリジン誘導体が、製造できることを見いだし、本発明を完成させた。

式（３）で示されるピリジン誘導体は種々の方法で製造することができるが、好適な製造方法としては、
式（１）

（式中、Ｘは、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と
、式（２）

（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させる
ことにより式（３）を製造する方法が挙げられる。

式(３)で示されるピリジン誘導体を式（１）に示される化合物と式（２）に示される化合物を反応させる場合のモル比は、通常、式（１）に示される化合物１．０モルに対して式（２）で示される化合物１．０モル〜２．０モルであり、１．０モル〜１．５モルが好ましい。

式（３）で示されるピリジン誘導体の製造方法おいては、必要に応じて溶媒を使用することができ、反応を阻害しないものであれば特に限定されない。
必要に応じて使用することができる溶媒の具体例としては、ベンゼン、トルエン、シクロヘキサン等の炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン類、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド等の有機溶媒が挙げられる。溶媒の使用量は特に限定を受けないが、通常式（1）で示される化合物に対して１〜３０重量倍であり、好ましくは、５〜２０重量倍である。

本発明で必要に応じて使用される塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリーｎ−ブチルアミン、ピリジン、２−ピコリン、３−ピコリン、４−ピコリン、２，３−ルチジン、２，４−ルチジン、２，５−ルチジン、２，６−ルチジン、３，４−ルチジン、３，５−ルチジン、２，４，６−コリジン、１−メチルピペリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１−メチルモルフォリン、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム等の有機及び無機の塩基を使用することが出来る。塩基の使用量はとくに限定されないが、反応速度、コストの面から好ましくは、式（１）で示される化合物に対して、５０〜３００モル％である。塩基を用いた場合、反応に要する時間等を短縮することができる。

本発明で必要に応じて使用される相間移動触媒としては、四級アンモニウム塩、四級ホスホニウム塩そしてクラウンエ−テル、クリプタンドが用いられる。例えば、テトラメチルアンモニウムクロリド、テトラメチルアンモニウムブロミド、テトラエチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルアンモニウム硫酸水素塩、ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリメチルアンモニウムクロリド、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、セチルトリブチルアンモニウムブロミド、テトラブチルホスホニウムブロミド、セチルトリブチルホスホニウムブロミド、１５−クラウン−５、１８−クラウン−６、ベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−１８−クラウン−６、ジベンゾ−２４−クラウン−８等を例示することができる。相間移動触媒の使用量はとくに限定されないが、反応速度、コストの面から好ましくは、式（１）で示される化合物に対して、０．０１〜２０モル％である。相間移動触媒を用いた場合、反応に要する時間等を短縮することができる。

式（３）で示されるピリジン誘導体の製造方法において、反応温度は通常、−３０℃〜５０℃であり、好ましくは−２０〜２０℃であり、その反応時間は通常、１〜３時間である。このようにして得られた式（３）で示されるピリジン誘導体は反応液より直接あるいは、濃縮等の操作をへて、晶出・濾過操作により容易に単離することができる。

式(３)で示されるピリジン誘導体は新規な化学物質であり、具体的には、例えば、ベンゼンスルホン酸−２−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−４−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−５−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−６−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−２−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−４−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−５−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−６−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−２−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−４−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−５−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−６−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−２−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−４−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−５−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ベンゼンスルホン酸−６−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、スルホン酸−４−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−５−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−６−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−４−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−５−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−６−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−２−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−４−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−５−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−６−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステルｐ−トルエンスルホン酸−２−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−４−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−５−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−トルエンスルホン酸−６−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステルｐ−エチルベンゼンスルホン酸−２−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−４−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−５−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−６−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−２−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−４−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−５−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−６−クロロピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−２−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−４−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−５−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−６−ブロモピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−２−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−４−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−５−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−６−ヨ−ドピリジン−３−イル−メチルエステル等が挙げられる。

本発明の式（３）で示されるピリジン誘導体を例えば、アミン類、アミノ酸誘導体又はフェノール性−ＯＨ基と反応させることにより、ハロゲンにより置換された高純度のピリジン核含有誘導体を製造することが可能となり、医薬、農薬の研究開発のために合成中間体として有用なものである。

次に、本発明の詳細を以下の実施例にて示すが、本発明はこれらに限定されるものではない。

３００ｍｌの硝子製反応容器に２−フルオロピリジン−３−イル−メタノール６．７６ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）、トルエン８６．０ｇ、２９％水酸化ナトリウム水溶液１４．０ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）、５０％ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド水溶液０．８６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素置換した後、０℃まで攪拌しながら冷却し、０℃〜５℃でｐ−エチルベンゼンスルホン酸クロリド１０．３２ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）をトルエン３４．０ｇに溶解させた溶液を徐々に添加した。添加後、５℃以下で１時間攪拌し、２５℃で水洗後、濃縮し、ｐ−エチルベンゼンスルホン酸−２−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステル１５．１０ｇ（５１．１ｍｍｏｌ、収率９６．１％）を得た。

新規な化合物であるｐ−エチルベンゼンスルホン酸−２−フルオロピリジン−３−イル−メチルエステルのＨ¹−ＮＭＲデータおよび元素分析値は、以下のとおり。
Ｈ¹−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
１．２４（３Ｈｔ）
２．５９（２Ｈｍ）
４．７９（２Ｈｓ）
７．４６（２Ｈｓ）
７．５４（１Ｈｓ）
７．８９（２Ｈｓ）
８．３０（１Ｈｓ）
８．４２（１Ｈｓ）
元素分析値
計算値：Ｃ％５６．９４Ｈ％４．７８Ｆ％６．４３Ｎ％４．７４
Ｏ％１６．２５Ｓ％１０．８６
実測値：Ｃ％５６．８９Ｈ％４．７６Ｆ％６．４６Ｎ％４．７５
Ｏ％１６．２６Ｓ％１０．８８

３００ｍｌの硝子製反応容器に４−クロロピリジン−３−イル−メタノール７．６４ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）、トルエン８６．０ｇ、２９％水酸化ナトリウム水溶液１４．０ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）、５０％ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド水溶液０．８６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素置換した後、０℃まで攪拌しながら冷却し、０℃〜５℃でベンセンスルホン酸クロリド８．９０ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）をトルエン３４．０ｇに溶解させた溶液を徐々に添加した。添加後、５℃以下で１時間攪拌し、２５℃で水洗後、濃縮し、ベンゼンスルホン酸−４−クロロピリジン−３−イル−メチルエステルを１４．０２ｇ（４９．４ｍｍｏｌ、収率９２．９％）を得た。

新規な化合物であるベンゼンスルホン酸４−クロロピリジン−３−イル−メチルエステルのＨ¹−ＮＭＲデータおよび元素分析値は、以下のとおり。
Ｈ¹−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
４．７９（２Ｈｓ）
７．４７（１Ｈｓ）
７．６０（２Ｈｓ）
７．６２（１Ｈｓ）
７．９４（２Ｈｓ）
８．５５（１Ｈｓ）
８．７０（１Ｈｓ）
元素分析値
計算値：Ｃ％５０．８０Ｈ％３.５５Ｃｌ％１２．５０Ｎ％４．９４
Ｏ％１６．９２Ｓ％１１．３０
実測値：Ｃ％５０．７１Ｈ％３.５８Ｃｌ％１２．４８Ｎ％４．９７
Ｏ％１６．９４Ｓ％１１．３２

３００ｍｌの硝子製反応容器に５−ブロモピリジン−３−イル−メタノール１０．０ｇ（５３．２ｍｍｏｌ）、トルエン８６．０ｇ、２９％水酸化ナトリウム水溶液１４．０ｇ（１０１．５ｍｍｏｌ）、５０％ベンジルトリエチルアンモニウムクロリド水溶液０．８６ｇ（１．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応系を窒素置換した後、０℃まで攪拌しながら冷却し、０℃〜５℃でｐ−トルエンスルホン酸クロリド９．６０ｇ（５０．４ｍｍｏｌ）をトルエン３４．０ｇに溶解させた溶液を徐々に添加した。添加後、５℃以下で１時間攪拌し、２５℃で水洗後、濃縮し、ｐ−トルエンスルホン酸−５−ブロモ−ピリジン−３−イル−メチルエステルを１７．４ｇ（５０．８ｍｍｏｌ、収率９５．４％）、ＬＣ面百値９７．０％で得た。

新規な化合物であるｐ−トルエンスルホン酸−５−ブロモ−ピリジン−３−イル−メチルエステルのＨ¹−ＮＭＲデータおよび元素分析値は、以下のとおり。
Ｈ¹−ＮＭＲデータ（ＣＤＣｌ₃）δｐｐｍ：
２．３５（３Ｈｓ）
４．７９（２Ｈｓ）
７．４０（２Ｈｓ）
７．８２（２Ｈｓ）
８．３３（１Ｈｓ）
８．７５（１Ｈｓ）
８．８８（１Ｈｓ）
元素分析値
計算値：Ｃ％４５．６３Ｈ％３．５３Ｂｒ％２３．３５Ｎ％４．０９
Ｏ％１４．０３Ｓ％９．３７
実測値：Ｃ％４５．５３Ｈ％３．５２Ｂｒ％２３．３８Ｎ％４．１３
Ｏ％１４．０９Ｓ％９．３５

Claims

式（３）

（式中、Ｘはハロゲン原子を表わし、Ｒ1は、水素、メチル基又はエチル基を表わす。）で示されるピリジン誘導体
式（１）

（式中、Ｘは、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物と
、式（２）

（式中、Ｒ1は、前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物とを反応させる
ことを特徴とする
式（３）

（式中、ＸおよびＲ1は、前記と同じ意味を表わす。）で示されるピリジン誘導体の製造方法