JP2005068143A

JP2005068143A - 環境ホルモン排泄促進剤

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Publication number: JP2005068143A
Application number: JP2004228362A
Authority: JP
Inventors: Koji Ukai; 宏治鵜飼
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 2003-08-04
Filing date: 2004-08-04
Publication date: 2005-03-17
Anticipated expiration: 2024-08-04
Also published as: JP4630597B2

Abstract

【課題】
本発明の目的は、生体内に蓄積された環境ホルモンや食物を経口摂取した際に食物中に含まれる環境ホルモンを生体外へ少量でも効率よく排出させ、かつ生体に対して安全性が高い環境ホルモン排出促進剤を提供することにある。
【解決手段】
本発明は、医薬品の経口製剤のコーティング剤やコーティング基材の補助剤として用いられる化合物が、水中でダイオキシン類などの環境ホルモンを吸着しやすく、環境ホルモン排泄促進剤に適した化合物であることを見出し、合成高分子、セルロース誘導体、天然高分子及び高級脂肪酸誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分とする環境ホルモン排泄促進剤を提供するものである。
【選択図】
なし

Description

本発明は、体内に蓄積している環境ホルモンまたは摂取した食物中の環境ホルモンの排泄を促進することができる化合物を有効成分とする環境ホルモン排泄促進剤に関する。

環境に排出された化学物質や天然由来の植物エストロジェンの中には、ヒトや動物の内分泌作用を撹乱させる物質が存在し、ヒトの生殖機能阻害や悪性腫瘍など生体の健康に影響を与える可能性があることがわかってきた。これらの物質は、生物またはその子孫に対して、内分泌作用を変化させることによって健康に有害な影響を生じる外因性の物質、つまり環境ホルモン（ホルモン様作用物質）と呼ばれている。環境ホルモンとしては、焼却施設等から排出されるダイオキシン類、電気機器や印刷インク類に使用されているポリ塩化ビフェニル類（ＰＣＢ類）、食器、玩具や医療器具などの樹脂製品から溶出していると指摘されているビスフェノールＡ、フタル酸エステル類、ノニルフェノールなどの樹脂原料や可塑剤、あるいは、ＤＤＴをはじめとする殺虫剤および除草剤、トリブチルスズなどの防腐剤が知られている。これら環境ホルモンは、他の一般毒性とは異なり微量で、しかも、胚や胎児に大きな影響を及ぼすと指摘されている。

例えば、環境ホルモンの曝露に関して、ワニにおける生殖器へのＤＤＴの影響、魚類における雌雄同体へのノニルフェノールやトリブチルスズなどの影響、ヒトにおける出生時の性比や、乳幼児期及び小児期の神経発達及び認識発達へのＰＣＢ類やダイオキシン類の影響などが報告されている。これらの曝露は食物の摂取及び食物連鎖が主な経路であり、例えば、ヒトの場合、ダイオキシン類が食物を経由して、小腸で吸収され、代謝されずに肝臓や脂肪組織などに蓄積される。一部のダイオキシン類は血液から消化管壁を通じて消化管腔に排泄されるが、ほとんどが再吸収され、糞中に排泄されるのは微量である。また、女性の場合、母乳中にもダイオキシン類が検出され、経産婦よりも初産婦の方が、さらに年齢が高いほど、ダイオキシン類の濃度が高く、授乳に伴う乳児へのダイオキシン類の移行が懸念されている。

したがって、生体は、一般環境下で、食物などを通して環境ホルモンにより汚染される可能性があるため、体内に蓄積された環境ホルモンを少しでも多く体外へ排出することが強く望まれている。例えば、高濃度の摂取で中毒症を引き起こしたＰＣＢ類やポリ塩化ジベンゾフラン（ＰＣＤＦ）に対する排泄促進に関して、ラットにおける前記有害成分の糞中排泄量、または排泄促進剤への前記有害成分のin vitroでの吸着率（ｐＨ５〜ｐＨ８緩衝液中での吸着率）を評価することにより、流動パラフィン、スクワランまたは薬用炭に排泄促進効果があることが確認されていた（非特許文献１参照）。最近では、ダイオキシン類に対して、ＰＣＢ類の排泄促進剤へのin vitroでの吸着率（水中での吸着率）とラットからのＰＣＢ類の糞中排泄率に正の相関が確認され、米ぬか等の食物繊維に排泄促進効果があることが確認されている（非特許文献２）。

さらに、クロロフィリンなどのポルフィリン構造をもつ環状化合物（例えば、非特許文献３参照）及びそれらを含む抹茶（非特許文献４参照）、クロレラ及びスピルリナ（非特許文献５参照）、緑色野菜（非特許文献６参照）にダイオキシン類の排泄促進効果が確認された。さらには、新規なダイオキシン類体外排出促進物質として、食物繊維とポルフィリン誘導体を結合させた銅クロロフィリン結合型キトサン（非特許文献７参照）や、マンネンタケの熱水抽出物を含有したダイオキシン類排出作用促進剤が見出されている（特許文献１参照）。
特許第３２８３００４号公報神村英利、他１名、「油症原因物質の排泄促進」、福岡医学雑誌、福岡医学会、１９８７、第７８巻、第５号、ｐ．２６６−２８０森田邦正、他２名、「食物繊維のＰＣＢ吸着作用−ｉｎｖｉｖｏとｉｎｖｉｔｒｏの比較−」、福岡医学雑誌、福岡医学会、１９９５、第８６巻、第５号、ｐ．２１２−２１７青笹治、他７名、「ポルフィリン誘導体結合型食物繊維のダイオキシン排泄促進効果」、第８回環境化学討論会講演要旨集、日本環境化学会、平成１１年７月７日〜９日、ｐ．１５６森田邦正、他２名、「ラットにおけるＰＣＢ，ＰＣＤＦ及びＰＣＤＤの消化管吸収に及ぼす抹茶の効果」、福岡医学雑誌、福岡医学会、１９９７、第８８巻、第５号、ｐ．１６２−１６８森田邦正、他２名、「ラットにおけるＰｏｌｙｃｈｌｏｒｉｎａｔｅｄＤｉｂｅｎｚｏ−ｐ−ｄｉｏｘｉｎｓの糞中排泄に対するクロレラ、スピリルナ及びクロロフィリンの効果」、衛生化学、１９９７、第４３巻、第１号、ｐ．４２−４７森田邦正、他２名、「ラットにおけるＰＣＤＤ及びＰＣＤＦの消化管吸収に及ぼす緑色野菜の効果」、福岡医学雑誌、福岡医学会、１９９９、第９０巻、第５号、ｐ．１７１−１８３青笹治、他４名、「ダイオキシン類の体外排泄促進物質の開発−ポルフィリン誘導体結合型食物繊維による増強効果」、第９回環境化学討論会講演要旨集、日本環境化学会、平成１２年６月２０日〜２２日、ｐ．１０８

しかしながら、従来の環境ホルモン排泄促進剤では、依然、十分な改善効果は認められてはいなかった。そこで、本発明の目的は、ダイオキシン類など生体内に蓄積された環境ホルモンや食物を経口摂取した際に食物中に含まれる環境ホルモンを消化管内で吸着し、生体外へ少量でも効率よく排出させ、かつ生体に対して安全性が高い環境ホルモン排出促進剤を提供することにある。

本発明者らは、上記の課題について検討を行った結果、予想外にも、医薬品の経口製剤のコーティング剤やコーティング基材の補助剤として用いられる化合物が、消化管内でダイオキシン類などの環境ホルモンを吸着しやすく、環境ホルモンを体外に効率よく排出できる環境ホルモン排泄促進剤に適した化合物であることを見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、本発明は、（１）合成高分子、セルロース誘導体、天然高分子及び高級脂肪酸誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分とする環境ホルモン排泄促進剤である。（２）前記化合物が、水不溶性であり、かつ皮膜形成能を有することを特徴とする前記（１）に記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（３）前記化合物が粒子状、薄層状、繊維状、多孔質状、中空状及び綿状の群から選ばれる形状である前記（１）または前記（２）記載の環境ホルモン排泄促進剤である。また、（４）前記化合物を担体にコーティングしてなる前記（１）または前記（２）記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（５）前記化合物をマイクロカプセルの壁物質として使用してなる前記（１）または前記（２）記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（６）前記マイクロカプセルの芯物質が環境ホルモンを溶解し、かつ可食性の油状物質であることを特徴とする前記（５）記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（７）前記合成高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー及びジメチルポリシロキサンからなる群から選ばれる少なくとも１種である前記（１）ないし前記（６）の何れかに記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（８）前記合成高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである前記（１）ないし前記（７）の何れかに記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（９）前記セルロース誘導体が、エチルセルロース及び／またはメチルセルロースである前記（１）ないし前記（６）の何れかに記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（１０）前記天然高分子が、セラックである前記（１）ないし前記（６）の何れかに記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（１１）前記高級脂肪酸誘導体が、ステアリン酸金属塩及び／またはエステルガムである前記（１）ないし前記（６）の何れかに記載の環境ホルモン排泄促進剤である。（１２）前記（１）ないし前記（１１）の何れかに記載の環境ホルモン排泄促進剤を含有する経口組成物である。

本発明の環境ホルモン排泄促進剤は、経口投与することによって、前記排泄促進剤中の前記化合物に体内循環により消化管腔に存在する環境ホルモンを効率よく吸着させることにより、消化管への環境ホルモンの再吸収を抑制し、体外への排泄を促進することができる。また、食事の際に、同時に、または、その前後に、本発明の環境ホルモン排泄促進剤を摂取することにより、食物中の環境ホルモンが消化管に吸収される前に、消化管において前記排泄促進剤中の前記化合物に環境ホルモンを効率よく吸着させ排出を促進することができる。これにより、体内での環境ホルモンの蓄積を低減させ、ヒトや動物の生殖機能、後継世代への負荷を大きく軽減できる。さらに、これらの排泄促進剤は、従来の環境ホルモン排泄促進剤よりも吸着率が高いので、少量の投与でも、効率よく環境ホルモンを吸着することができるため、コンプライアンス上、負荷が少なく継続服用でき、その結果、生体内の環境ホルモンの蓄積を抑制できる。

本発明において、合成高分子は、重縮合、重付加、付加縮合、開環重合または付加重合などにより１種類の低分子化合物（モノマー）または２種類以上のモノマーが繰り返し結合した化合物や、これらの合成高分子をさらにエーテル化やエステル化させた誘導体などである。例えば、医薬品の経口製剤のコーティング剤やコーティング補助剤として利用されている化合物であり、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（商品名オイドラギッドＥ、ロームファーム社）、アミノアルキルメタクリレートコポリマーＲＳ（商品名オイドラギッドＲＳ、ロームファーム社）及び乾燥メタクリル酸コポリマーＬＤ（商品名オイドラギッドＬ１００−５５、ロームファーム社）、メタクリル酸コポリマーＬ（商品名オイドラギッドＬ、ロームファーム社）などのアクリル酸系／メタクリル酸系高分子、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート（商品名ＡＥＡ三共：三共株式会社、以下ＡＥＡとする）などのポリビニル系高分子、クロスポビドン、コポリビドンなどのポリビニルピロリドン系高分子、ジメチルポリシロキサンやジメチルポリシロキサン・二酸化ケイ素混合物（シリコーン樹脂）などのシリコーン、ポリイソブチレンなどのゴム類が挙げられるが、これらに限定されるものではない。本発明の合成高分子は、好ましくは、水に不溶性の化合物であり、皮膜形成能を有していることが望ましい。本発明において、水に不溶性の化合物とは、日本薬局方または米国薬局方での溶解性に関する記載に準じて、ほとんど溶けない、極めて溶けにくい、溶けにくい、やや溶けにくい性状を示す化合物を示す。また、水に不溶性の化合物とは水を加えるとき膨潤する化合物も含む。また、被膜形成能を有する化合物とは、核となる物質の表面に付着、被覆もしくは積層する性質、あるいはカプセルの壁物質の基材となる性質を有する化合物である。

本発明において、セルロース誘導体は、天然のセルロースを用いて、エーテル化やエステル化などにより得ることができる。例えば、医薬品の経口製剤のコーティング剤として利用されている化合物であり、メチルセルロース（ＭＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、酢酸セルロース、ピロキシリン（ＮＣ）、酢酸フタル酸セルロース（ＣＡＰ）、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテート・サクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、カルボキシメチルエチルセルロース（ＣＭＥＣ）、カルボキシメチルセルロース・カルシウム、カルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム（架橋ＣＭＣ−Ｎａ）、低置換度カルボキシメチルセルロース・ナトリウム（Ｌ−ＣＭＡ−Ｎａ）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ）、セルロースアセテートジブチルアミノハイドロキシプロピルエーテル（ＣＡＢＰ）などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。セルロース誘導体は、好ましくは、水に不溶性であり、皮膜形成能を有している。

本発明において、天然高分子は、医薬品添加物や食品添加物として利用できる高分子が望ましい。例えば、医薬品の経口製剤のコーティング剤として利用されている化合物であり、セラック、テルペン樹脂などの天然樹脂、ゼラチン、コラーゲンなどのタンパク質などが挙げられるが、これらに限定されるものではない。天然樹脂やタンパク質は、好ましくは、水に不溶性であり、皮膜形成能を有している。

本発明において、高級脂肪酸誘導体では、常温で固体または半固体状態であり、水に不溶性であり、皮膜形成能を有していることが望ましい。例えば、医薬品の経口製剤のコーティング剤として利用されている化合物であり、高級脂肪酸、高級アルコールとの脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル（トリグリセライド含む）、脂肪酸金属塩などが挙げられる。高級脂肪酸としては、ステアリン酸、パルミチン酸、ミリスチン酸、カルミン酸（コチニール）、フェルラ酸、アビエチン酸（ロジンの主成分）など、グリセリン脂肪酸エステルでは、モノステアリン酸グリセリン、アセチルグリセリン脂肪酸エステルなど、高級アルコールとの脂肪酸エステルでは、カルナウバロウ、硬化油など、グリセリン脂肪酸エステルでは、アセチルグリセリン脂肪酸エステル、エステルガム（ロジンエステル）、オクチルドデシルトリグリセリド、カカオ脂、カスターワックス、高級脂肪酸金属塩では、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウムなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。

本発明の環境ホルモン排泄促進剤の有効成分に用いられる化合物は、経口投与して、そのまま単独で、または前記化合物を２種類以上混合して、環境ホルモン排泄促進剤として用いることができる。本発明の環境ホルモン排泄促進剤の有効成分である合成高分子、セルロース誘導体、天然高分子及び／または高級脂肪酸誘導体は、消化管内で環境ホルモンを効率よく吸着する環境ホルモン吸着剤である。さらに、これらの化合物は、環境ホルモンを吸着したまま消化管に吸収されることなく排泄される化合物である。前記化合物は、好ましくは水に不溶性であり、さらに好ましくは、環境ホルモンが体内循環される小腸または大腸の環境下（ｐＨ５〜ｐＨ８）で不溶性の化合物である。以上より、本発明の環境ホルモン排泄促進剤の有効成分に適した化合物は、水に不溶性であり、かつ皮膜形成能を有しており、たとえば、合成高分子では、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、オイドラギッドＥ、オイドラギッドＬ１００−５５、セルロース誘導体ではＥＣ、ＭＣ、天然高分子ではセラック、高級脂肪酸誘導体では、ステアリン酸マグネシウム、エステルガム（ロジンエステル）が良い。さらに、このましくは、ｐＨ５〜８で水に不溶性であるＡＥＡ、オイドラギッドＥ、ＥＣ、ＭＣ、エステルガムである。

本発明において、環境ホルモン排泄促進剤の有効成分である化合物は、経口投与できる形態であれば特に限定されず、供給された原料をそのまま用いることもできるが、消化管中で環境ホルモンを効率よく吸着できる形状や形態が好ましい。例えば、粉砕機などにより解砕したり、水、エタノール、アセトンなどの溶媒を用いてスプレードライ、凍結乾燥などの処理により、さらに粒子状、薄層状、繊維状、多孔質状、綿状などの形状にして用いることができる。これらの形状にすることにより、比表面積が大きくなり、前記化合物への環境ホルモンの吸着率を高め、排泄促進を効率よくすることができる。

さらに、本発明の環境ホルモン排泄促進剤の有効成分である化合物は、比表面積の大きい担体の表面に付着、積層または被覆できるような性質を有する化合物であり、例えば、経口医薬製剤のコーティング剤やコーティング基材の補助剤として利用される化合物が好適である。例えば、本発明の化合物は、ラテックス、薬用炭、樹脂、寒天、ワックスなどの担体や、その他の多孔質状、中空状もしくは繊維状の担体などに、必要に応じて、クエン酸トリエチル、ポリエチレングリコール、アセチル化モノグリセリド、トリアセチン、ヒマシ油などの可塑剤やアルコールや塩化メチレンなどの溶媒とともにコーティングして用いることもできる。前記化合物は一種または二種以上を混合して使用してもよいし、層状に重ねて使用しても良い。さらに、目的に応じてコーティングを重ねても良い。例えば、本発明の化合物を胃酸などから保護するために、耐酸性コーティングしても良い。

さらに、本発明の環境ホルモン排泄促進剤の有効成分である化合物は、芯物質を内包化しうるカプセルの壁物質として使用することができる。つまり、本発明の化合物は、マイクロカプセル等の形態にして使用しても良い。ここで、壁物質は、環境ホルモン排泄促進剤であれば特に限定されるものではないが、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、オイドラギッドＥ、エチルセルロース、メチルセルロース、ロジンエステルなどが好ましい。カプセルの壁物質には、さらに、壁物質とは異なる化合物で、目的に応じてコーティングを施しても良い。例えば、壁物質を胃酸などから保護するために、耐酸性コーティングしても良い。また、芯物質は、特に限定されるものではないが、例えば、固体状物質としては、澱粉類、無機塩類、糖類など、半固体状物質としては、モノグリセライド、ワセリンなどのワックス類、また、液状物質としては、ビタミンＡ、Ｄ、Ｅ、Ｋなどの脂溶性ビタミン類、動物油、植物油、鉱物油、合成油などを用いることができる。さらに、芯物質として、壁物質とは異なる本発明の環境ホルモン排泄促進剤の有効成分である化合物を併用しても良い。芯物質は、環境ホルモン物質を溶解することができ、可食性の油状物質が好ましい。

本発明において、環境ホルモン排泄促進剤の有効成分に用いられる化合物は、各種添加物とともに製剤化し、服用しやすい経口組成物としても提供できる。もちろん、本発明の化合物は、供給された原料のまま本発明の経口組成物に配合しても良いが、粒子状や繊維状等の形状に加工した化合物、または本発明の化合物をコーティングした担体、あるいは本発明の化合物を壁物質とするマイクロカプセルを経口組成物として配合しても良い。ここで、本発明の経口組成物は、医薬品の製剤として一般に用いられる散剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤、懸濁剤、ゼリー剤などが挙げられるが、これに限定するものではない。さらに、チョコレート、ビスケット、飲料水など前記化合物または前記化合物を用いた担体やマイクロカプセルを含む食品の形態でも有用である。好ましくは、本発明の化合物が小腸または大腸で効率よく作用できるように、化合物、または化合物の担体やカプセル等の形態が、胃液から保護されるような腸溶性コーティングが施された経口組成物である。

本発明の経口組成物における添加物として、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、矯味剤、甘味剤、懸濁剤、乳化剤、着香剤、着色剤、抗酸化剤、ゲル化剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、防腐剤、保存剤などが挙げられる。賦型剤としては、乳糖、Ｄ−マンニトール、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、カカオ脂、流動パラフィン、大豆油、オリブ油、中鎖脂肪酸トリグリセライド、グリセリン、プロピレングリコールなど、結合剤として、ポリビニルピロリドン、デキストリン、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、部分α化デンプン、α化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末など、崩壊剤として、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドンなど、滑沢剤として、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルクなど、矯味剤として、クエン酸、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、グルタミン酸ナトリウム、５'−イノシン酸ナトリウム、甘味剤としては、ぶどう糖、果糖、蔗糖、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、キシリトール、アスパルテーム、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウムなど、懸濁剤または乳化剤として、レシチン、ショ糖脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレン共重合物など、香料として、メントール、はっか油、レモン油、オレンジ油など、着色剤として、酸化チタン、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、銅クロロフィリンナトリウムなど、抗酸化剤として、アスコルビン酸ナトリウム、Ｌ−システイン、亜硫酸ナトリウム、天然ビタミンＥなど、ゲル化剤として、カラギーナン、ペクチン、アルギン酸ナトリウム、グァーガム、ローカストビーンガム、キサンタンガム、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロース、ゼラチンなど、安定化剤として、ポリリン酸ナトリウム、メタリン酸ナトリウムなど、ｐＨ調整剤として、クエン酸、クエン酸ナトリウム、塩酸、水酸化ナトリウム、リン酸水素二ナトリウムなど、防腐剤または保存剤として、ソルビン酸、安息香酸塩、パラベンなどを用いることができるが、これらに限定されるものではない。

本発明の対象となる環境ホルモンは、ＷＨＯや各国政府の環境や健康に関する機関において定義されている物質や、そこで公表されている環境ホルモンとして疑われる化学物質も含まれる。野生生物において雄性化または個体数の減少、雌雄同体、ペニスの矮小化などの影響が確認された有機スズ化合物、ノニルフェノール、有機塩素系農薬、あるいはヒトの生殖機能や新生児や乳児の発達などへの影響が報告されたＰＣＢ類やダイオキシン類、あるいは、in vitro実験や動物実験などによりエストロゲン作用が報告されているベンゾ（ａ）ピレン（３．４−ベンゾピレン）、フタル酸エステル類、ビスフェノールＡ、ベンゾフェノンなどの物質である。

特に、有機塩素系化合物は、廃棄物処理に伴う非意図的に生成される環境汚染物質や農薬などであり、食物連鎖により生物濃縮やヒトの日常生活で摂取する食物から体内へ取り込まれていることが確認されていることから、本発明の対象となる。有機塩素系化合物は、例えば、ポリ塩化ジベンゾパラジオキシン（ＰＣＤＤ）、ポリ塩化ジベンゾフラン（ＰＣＤＦ）またはコプラナポリ塩化ビフェニル（コプラナーＰＣＢ）のダイオキシン類や、二塩化ビフェニル、六塩化ビフェニルなどのＰＣＢ類、ヘキサブロモビフェニル、デカブロモビフェニルなどのポリ臭化ビフェニ−ル類（ＰＢＢ類）などである。

以下に、試験例および実施例を示し、本発明の詳細を述べる。ただし、これに限定されるものではない。

（試験例１）
本発明において環境ホルモン排泄促進作用を有する化合物は、環境ホルモンを物理的または化学的に吸着できる性質を有する必要がある。非特許文献３においても、ＰＣＢ類（またはＰＣＤＦ、ＰＣＤＤのいずれもモデル化合物としても良い）の食物繊維へのin vitro吸着率とラットからのＰＣＢ糞中排泄率には正の相関が確認されている。したがって、in vitroで環境ホルモンが吸着することが確認できれば、環境ホルモン排泄促進作用を有する化合物として利用できる。本試験では、環境ホルモンのモデル物質として、ダイオキシン類の基本構造を有するジベンゾフラン（ＤＦ）を用いた。

被験物質４０ｍｇに水２ｍＬを添加して湿潤させ、さらに、４μｇ／ｍＬのＤＦメタノール溶液２ｍＬを添加し、３７℃３０分間インキュベートした後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。この上澄液２ｍＬに、２％硫酸ナトリウム水溶液２ｍＬ及びｎ−ヘキサン４ｍＬを加え、３０分間振とう抽出した。ｎ−ヘキサン層は、硫酸で１回洗浄した後、ガスクロマトグラフで未吸着のＤＦを定量した（ｎ＝３）。ガスクロマトグラフ法で評価を行うにあたり、ＤＦの検量線（ピーク面積とＤＦ濃度）の直線性を確認したところ、相関係数は、０．９９９９であった。対照とした米ぬか繊維（非特許文献２記載）以外の被験物質は、供給された原料をそのまま用いた。米ぬか繊維は、米ぬか５ｇにアセトン２０ｇを添加して、５分間スターラーで撹拌後、ろ紙で濾過した。その後、減圧下、７０℃で４時間乾燥した。

試験結果を表１に吸着率（％）及び標準偏差（S.D．）を示す。本試験の結果、合成高分子、天然高分子及び高級脂肪酸誘導体から選ばれる化合物にＤＦの吸着作用を有することが確認された。特に、中性からアルカリ性で水に不溶性の合成高分子であるＡＥＡ、ＥＣ、オイドラギッドＬ１００−５０、オイドラギッドＥの順で高い吸着率を認めた。また、エステルガム、ステアリン酸マグネシウム、ジメチルポリシロキサンやセラックも比較的高い吸着率を示した。特に、ＡＥＡやＥＣは、対照の米ぬか繊維よりも高い吸着率を示した。以上より、これらの化合物は、体内で環境ホルモンを吸着できる環境ホルモン吸着剤として、さらに環境ホルモンを体外に排出できる環境ホルモン排泄促進剤として有用であることが確認された。

（実施例１）
ＡＥＡ１０ｇ及びクエン酸１０ｇを２００ｍｌの水に溶解した。この溶液中に酢酸トコフェロール１０ｇを加えポリトロンを用いて乳化し、酢酸トコフェロールのエマルジョンを得た。これとは別に、あらかじめメグルミン１０ｇを１００ｍｌの水に溶解したメグルミン溶液を調製した。酢酸トコフェロールのエマルジョン溶液を室温下スターラーで攪拌しながら、ペリスタポンプでメグルミン溶液を徐々に加え、マイクロカプセルを得た。その後、このマイクロカプセルを３００メッシュの篩を用いて濾過し、水で洗浄した後、五酸化リンを装填したデシケーター中で真空乾燥し、酢酸トコフェロールを内包した約１００〜５００μｍの球状マイクロカプセル（以下、ＭＣ−ＡＥＡとする）を得た。

（実施例２）
ＡＥＡ１００ｇ及びクエン酸３０ｇを水１０００ｍLに溶解した後、スプレードライヤーで、110〜130℃で乾燥し、綿状のポリビニールアセタールジエチルアミノアセテートのスプレードライ品（以下、ＳＤ−ＡＥＡとする）を得た。

（試験例２）
実施例１のＭＣ−ＡＥＡ、実施例２のＳＤ−ＡＥＡ、ＡＥＡ（供給された原料）に対するＤＦの吸着率を評価した。対照として、試験例１の米ぬか繊維を用いた。試験法は、試験例１に準じ、被験物質４０ｍｇに、２０μｇ／ｍＬの１０％ＤＦメタノール溶液４ｍＬを添加し、３７℃３０分間インキュベートした後、３０００ｒｐｍで１５分間遠心分離した。この上澄液２ｍＬに、２％硫酸ナトリウム水溶液２ｍＬ及びｎ−ヘキサン４ｍＬを加え、３０分間振とう抽出した。ｎ−ヘキサン層は、硫酸で１回洗浄した後、ガスクロマトグラフ法を用いて未吸着のＤＦを定量した（ｎ＝３）。ガスクロマトグラフ法で評価を行うにあたり、ＤＦの検量線（ピーク面積とＤＦ濃度）の直線性を確認したところ、相関係数は、０．９９９９であった。

試験結果を表２に示す。本試験の結果、本発明の化合物をマイクロカプセル化、あるいはスプレードライ加工することにより、ＤＦの吸着率を著しく高めることが判明した。以上より、本発明の化合物は、カプセル化、繊維化、微細化などの製剤化が可能であり、従来の排泄促進剤と比べて、環境ホルモン物質を効率よく吸着し、かつ体外へ排泄させることができることが明らかとなった。

Claims

合成高分子、セルロース誘導体、天然高分子及び高級脂肪酸誘導体からなる群から選ばれる少なくとも１種の化合物を有効成分とする環境ホルモン排泄促進剤。
前記化合物が、水不溶性であり、かつ皮膜形成能を有することを特徴とする請求項１記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記化合物が粒子状、薄層状、繊維状、多孔質状、中空状及び綿状の群から選ばれる形状である請求項１または請求項２記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記化合物を担体にコーティングしてなる請求項１または請求項２記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記化合物をマイクロカプセルの壁物質として使用してなる請求項１または請求項２記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記マイクロカプセルの芯物質が環境ホルモンを溶解し、かつ可食性の油状物質であることを特徴とする請求項５記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記合成高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、メタアクリル酸コポリマー及びジメチルポリシロキサンからなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１ないし６の何れか一項に記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記合成高分子が、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートである請求項１ないし７の何れか一項に記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記セルロース誘導体が、エチルセルロース及び／またはメチルセルロースである請求項１ないし６の何れか一項に記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記天然高分子が、セラックである請求項１ないし６の何れか一項に記載の環境ホルモン排泄促進剤。
前記高級脂肪酸誘導体が、ステアリン酸金属塩及び／またはエステルガムである請求項１ないし６の何れか一項に記載の環境ホルモン排泄促進剤。
請求項１ないし１１の何れか一項に記載の環境ホルモン排泄促進剤を含有する経口組成物。