MX2014007635A - Composicion farmaceutica no enterica que comprende crofelemer. - Google Patents

Composicion farmaceutica no enterica que comprende crofelemer.

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enteric
tablet
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Ulhas Dhuppad
Vasant Khachane
Santosh Patil
Ravindra Satpute
Chandrakant Dhatrak
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Glenmark Pharmaceuticals Ltd
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Abstract

La presente invención se refiere a la composición farmacéutica no entérica para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable; un procedimiento para preparar tal composición; y su uso en el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto.

Description

COMPOSICION FARMACEUTICA NO ENTERICA QUE COMPRENDE CROFELEMER DOCUMENTO DE PRIORIDAD Esta solicitud de patente reclama la prioridad para la Solicitud de Patente Provisional India número 3614/MUM/2011 (presentada el 22 de Diciembre de 2011), el contenido de la cual se incorpora aquí por referencia.
CAMPO TÉCNICO La presente solicitud de patente se refiere a una composición farmacéutica no entérica que comprende crofelemer. Particularmente, la presente solicitud de patente se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable; un procedimiento para preparar tal composición; y su uso en el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El crofelemer (Número de Registro CAS 148465-45-6) es un polímero de proantocianidina purificado de longitudes de cadena variables derivado a partir de la Sangre de Dragón de Crotón lechen de la familia Euphorbiaceae. El crofelemer tiene un peso molecular promedio que varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1900 hasta aproximadamente 2700 Daltons. El crofelemer comprende monómeros tales como la catequina, epicatequina, gallocatequina y epigallocatequina. La longitud de cadena del crofelemer varía dentro del intervalo desde aproximadamente 3 hasta aproximadamente 30 unidades con una longitud de cadena promedio de aproximadamente 8 unidades vinculadas entre sí a través de enlaces C(4)-C(8) comunes según se ilustra en la Fórmula 1.
Fórmula 1 Las Patentes Norteamericanas Número 5,211 ,944, 5,494,661 , 7,323,195, 7,341 ,744, y 7,556,831; y la Publicación de Solicitud de Patente Norteamericana Número 20090148397 describen el crofelemer, su método de preparación, formulaciones y usos.
Particularmente, las Patentes Norteamericanas Número 7,323,195 y 7,341,744 divulgan que la composición de crofelemer es lábil en el ambiente ácido (que tiene un pH de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 3) del estómago y es estable en pH 5 a 8.
Consecuentemente, la composición de crofelemer se diseñó para protegerla de la acidez y la acción enzimática de las secreciones gástricas en el estómago por medio de la provisión de un recubrimiento entérico alrededor de la composición de crofelemer. Se cree que tal composición de crofelemer con recubrimiento entérico exhibe un inicio de acción retardado en el tratamiento de la diarrea secretora.
Existe una necesidad de una novedosa composición farmacéutica oral, no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido, que comprenda un crofelemer para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Contrariamente a las divulgaciones de la US 7,323,195 y la US 7,341 ,744, durante los estudios de degradación forzada, los inventores de la presente invención sorprendentemente encontraron que el crofelemer se degrada en una condición alcalina (específicamente en pH mayor que 7). Más aún, se encontró inesperadamente que la degradación del crofelemer en la condición ácida fue mucho menor que aquella observada en la condición alcalina. Adicionalmente, la incubación del crofelemer en aproximadamente 37°C reveló que no es lábil en ácido (es decir, no experimenta degradación sustancial) cuando se incuba en pH de aproximadamente 1 a aproximadamente 3 durante aproximadamente 2 horas. De esta manera, sin estar atados por alguna teoría, los inventores de la presente invención creen que una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido que comprenda crofelemer, que libere el crofelemer en las condiciones ácidas del estómago, sería útil para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo. Tal composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido está destinada a liberar en el estómago una porción sustancial del crofelemer contenido, y por lo tanto tales composiciones de la presente invención pueden exhibir un rápido inicio de acción, lo cual es altamente deseable en el tratamiento de la diarrea secretora.
De esta manera, en una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer, en donde el crofelemer contenido en dicha composición experimenta una degradación de no más del 10% peso/peso cuando se incuba en ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) en aproximadamente 37°C durante aproximadamente 2 horas. En un aspecto preferido de esta modalidad, el crofelemer contenido en dicha composición experimenta una degradación de no más del 5% peso/peso cuando se incuba en dichas condiciones anteriormente descritas.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana (USP) tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
En una modalidad de la presente invención, la composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata comprende desde aproximadamente 5% en peso/peso hasta aproximadamente 70% en peso/peso, preferentemente desde aproximadamente 10% en peso/peso hasta aproximadamente 60% en peso/peso de crofelemer.
En una modalidad, la composición de la presente invención comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg de crofelemer. Preferentemente, dicha composición comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg de crofelemer o desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg de crofelemer. La dosis se puede administrar oralmente diariamente, en una sola dosis o en dosis divididas a un sujeto en necesidad de la misma.
Preferentemente, la cantidad de crofelemer a ser administrada como una dosis unitaria en dicha composición es aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
La composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, según se describe aquí, puede estar en la forma de tableta, cápsula, o gránulos/pellets. Dicha composición se puede administrar oralmente como tal o tras la reconstitución con un solvente.
En una modalidad preferida, una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata según se describe en la presente invención puede estar en la forma de una tableta dispersable que tiene un tiempo de dispersión de menos de aproximadamente 5 minutos en ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) Más preferentemente, puede estar en la forma de una tableta dispersable que tiene un tiempo de dispersión de menos de aproximadamente 2 minutos en ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2).
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 250 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 70% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de agua agitada en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de dosis baja, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
En todavía otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de dosis baja, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba, y en donde la composición exhibe una uniformidad del contenido de crofelemer en el intervalo de aproximadamente 85% a aproximadamente 115% de la especificación declarada.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar oralmente una vez o dos/tres/cuatro veces al día al sujeto.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de sabor enmascarado, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un agente de enmascaramiento de sabor, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 70% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de agua agitada en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el crofelemer está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor. Preferentemente, dicho recubrimiento no es un recubrimiento entérico.
En el contexto de la presente invención, el agente de enmascaramiento de sabor comprende excipientes no entéricos tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etil celulosa, un copolímero de aminoalquil metacrilato, poli(butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato), ácido esteárico, o mezclas de los mismos.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer que está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor, y un excipiente farmacéuticamente aceptable en donde la relación en peso del crofelemer al agente de enmascaramiento de sabor varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1 :0.01 hasta aproximadamente 1 :10.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a pellets de sabor enmascarado, no entéricos para administración oral, que comprenden aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, un agente de enmascaramiento de sabor, en donde el agente de enmascaramiento de sabor comprende excipientes no entéricos tales como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, un copolímero de aminoalquil metacrilato, poli(butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato), ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, y ácido mirístico o mezclas de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a pellets de sabor enmascarado, en donde la relación en peso del crofelemer al agente de enmascaramiento de sabor varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1:0.01 hasta aproximadamente 1 :10. En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende los pellets de sabor enmascarado.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un polvo seco no entérico, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente de enmascaramiento de sabor.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de la presente invención.
En una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de un crofelemer en la preparación de una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicho procedimiento que comprende mezclar crofelemer con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El procedimiento opcionalmente puede comprender el paso de enmascarar el sabor mediante el recubrimiento con o la adición de un agente de enmascaramiento de sabor.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Los términos aquí utilizados se definen como sigue. Si están en conflicto una definición establecida en la presente solicitud y una definición establecida en una solicitud provisional anterior de la cual la presente solicitud reclama la prioridad, la definición en esta presente solicitud controlará el significado de los términos.
Las modalidades aquí descritas se pueden utilizar independientemente o en conjunción con cualquier definición, reivindicación o cualquier otra modalidad aquí mencionada. De esta manera, la invención contempla todas las posibles combinaciones y modificaciones de las diversas modalidades independientemente descritas.
El término "ingrediente activo" (utilizado de forma intercambiable con "activo" o "sustancia activa" o "ingrediente farmacéutico activo" o "fármaco") aquí utilizado incluye crofelemer.
El término "farmacéuticamente aceptable" según se utiliza con respecto a los componentes incluye aquellos componentes aprobados por una agencia reguladora gubernamental o listados en la Farmacopea Norteamericana u otros generalmente reconocidos como seguros para el uso en mamíferos, tales como los humanos.
El término "estable al ácido" aquí utilizado significa la composición que muestra una suficiente estabilidad en el medio ácido o que tiene mínima degradación en el ambiente ácido.
El término "medio acuoso", aquí utilizado incluye agua purificada, un medio ácido que tiene un pH de aproximadamente 1-3, o ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2). Preferentemente, el medio acuoso es HCI 0.1 N.
El crofelemer aquí utilizado comprende dos o más unidades de monómero que pueden ser de la misma o diferente estructura monomérica. Las unidades de monómero (generalmente denominadas "leucoantocianidina") son flavonoides generalmente monoméricos que incluyen catequinas, epicatequinas, gallocatequinas, galloepicatequinas, flavonoles, y flavan-3,4-dioles, leucocianidinas y antocianidinas.
Los estudios de degradación forzada generalmente implican la exposición del ingrediente farmacéutico activo (API) o producto que comprende el API a las condiciones de estrés pertinentes tales como la degradación en ácido/base, la degradación oxidativa, la fotoestabilidad, y la estabilidad térmica. Estos estudios generalmente se realizan exponiendo el API o el producto que comprende el API a la condición de estrés anteriormente especificada y midiendo la reducción en el ensayo y/o el incremento de las impurezas utilizando las técnicas analíticas adecuadas conocidas por un experto en la técnica tales como, por ejemplo, la cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC). Cuando los inventores de la presente invención sometieron el crofelemer para la degradación forzada bajo condiciones extremadamente alcalinas (pH de aproximadamente 12.8) y ácidas (pH de aproximadamente 0.4) en aproximadamente 70°C durante aproximadamente 2 horas, se observó sorprendentemente que el crofelemer se degrada en la condición alcalina, mientras que la degradación del crofelemer en la condición ácida fue mucho menor que aquella observada en la condición alcalina. Por ejemplo, en el estudio de degradación forzada según se describe en el Ejemplo 1 , se observó que el ensayo de crofelemer se redujo a 87.79% bajo condiciones ácidas (en pH 0.4) y a 20.68% bajo condiciones alcalinas (en pH 12.8) al compararse contra una muestra de control. Adicionalmente, la incubación del crofelemer en ácido clorhídrico (HCI) 0.1 N en aproximadamente 37°C reveló que no es lábil en ácido (es decir, no experimenta degradación) al incubarse en pH 1.2 durante aproximadamente 2 horas.
De esta manera, una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido que comprende crofelemer que libera el crofelemer en las condiciones ácidas del estómago, según se inventa por los inventores de la presente invención, sería útil para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, estable al ácido de la presente invención está destinada a liberar una porción sustancial del crofelemer contenido en la condición ácida del estómago (por ejemplo, en pH 1 a 3).
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer, en donde el crofelemer contenido en dicha composición experimenta una degradación de no más de 10% en peso/peso cuando se incuba en ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) en aproximadamente 37°C durante aproximadamente 2 horas. En un aspecto preferido de esta modalidad, el crofelemer contenido en dicha composición experimenta una degradación de no más de 5% en peso/peso cuando se incuba en dichas condiciones anteriormente descritas.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
En una modalidad de la presente invención, una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata comprende desde aproximadamente 5% en peso/peso hasta aproximadamente 70% en peso/peso, preferentemente desde aproximadamente 10% en peso/peso hasta aproximadamente 60% en peso/peso de crofelemer.
En otra modalidad, la composición de la presente invención comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 750 mg de crofelemer. Preferentemente, dicha composición comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 500 mg de crofelemer o desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 300 mg de crofelemer. Las dosis discretas de crofelemer a ser administradas por día son 10 mg o 12.5 mg o 25 mg o 50 mg o 100 mg o 125 mg o 250 mg o 500 mg o 750 mg. La dosis se puede administrar oralmente diariamente, en una sola dosis o en dosis divididas a un sujeto en necesidad de la misma.
Preferentemente, la cantidad de crofelemer a ser administrada como una dosis unitaria en dicha composición es aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg.
En la modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 10 mg o 12.5 mg o 25 mg o 50 mg o 100 mg o 125 mg o 250 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 ml de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones. En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 70% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de agua agitada en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
De esta manera, en una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de dosis baja, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
En todavía otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de dosis baja, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de ácido clorhídrico 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba, y en donde la composición exhibe una uniformidad del contenido de crofelemer en el intervalo de aproximadamente 85% a aproximadamente 115% de la especificación declarada.
La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar oralmente una vez o dos/tres/cuatro veces al día al sujeto.
La composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata, según se describe aquí, puede estar en la forma de tableta, cápsula, dispersión, polvo, o partículas/gránulos/cuentas/pellets/aglomerados. Dicha composición se puede administrar oralmente como tal o tras la reconstitución con un solvente.
La composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata que está en la forma de polvo seco, partículas, gránulos, cuentas o pellets, según se describe anteriormente, puede exhibir una densidad por unidad de volumen que varía dentro del intervalo de desde aproximadamente 0.25 g/ml hasta aproximadamente 0.76 g/ml. Preferentemente, la densidad por unidad de volumen puede variar dentro del intervalo desde aproximadamente 0.38 g/ml hasta aproximadamente 0.75 g/ml o desde aproximadamente 0.430 g/mL hasta aproximadamente 0.51 g/ml.
De esta manera, en una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de polvo, partículas, gránulos, cuentas o pellets que tiene una densidad por unidad de volumen que varía dentro del intervalo desde aproximadamente 0.25 g/mL hasta aproximadamente 0.76 g/mL, o desde aproximadamente 0.38 g/ml hasta aproximadamente 0.75 g/ml, o desde aproximadamente 0.43 g/ml hasta aproximadamente 0.51 g/ml, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
La composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata según se describe anteriormente puede tener un índice de compresibilidad que varía dentro del intervalo desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30%, y preferentemente desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 25%.
De esta manera, en otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de polvo, partículas, gránulos, cuentas o pellets que tiene un índice de compresibilidad que varía dentro del intervalo desde aproximadamente 5% hasta aproximadamente 30%, o desde aproximadamente 10% hasta aproximadamente 25%, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 ml de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
Las mediciones de la densidad por unidad de volumen y del índice de compresibilidad se pueden seguir de acuerdo con los métodos bien conocidos en la técnica. En el presente contexto, el procedimiento seguido para el cálculo está de acuerdo con la Farmacopea Norteamericana.
En una modalidad, la forma de dosificación de la presente invención es adecuada para la administración a sujetos pediátricos o geriátricos, tal como una tableta dispersable, o un polvo seco para la reconstitución.
La tableta según se menciona aquí incluye, pero no se limita a, una tableta no entérica (IR), estable al ácido, convencional, una tableta IR recubierta, una tableta hecha por compresiones múltiples, una tableta multicapa, una tableta multicapa de núcleo expuesto, una tableta efervescente, una tableta dispersable, una tableta de disolución instantánea, una tableta de derretimiento en la boca, una tableta que se disuelve en la boca, una tableta masticable, una tableta soluble, una tableta bucal o una tableta sublingual.
La cápsula según se describe aquí incluye, pero no se limita a, una cápsula convencional o cápsula de cubierta dura, una tableta en cápsula, y una cápsula de cubierta blanda.
En una modalidad preferida, una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata según se describe en la presente invención puede estar en la forma de una tableta dispersable que tiene un tiempo de dispersión de menos de aproximadamente 5 minutos en HCI 0.1 N (pH 1.2) o agua (pH 5.0 a 6.5). Más preferentemente, puede estar en la forma de una tableta dispersable que tiene un tiempo de dispersión de menos de aproximadamente 2 minutos en HCI 0.1 N (pH 1.2) o agua (pH 5.0 a 6.5).
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 250 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
Preferentemente, la cantidad de crofelemer está presente en una cantidad de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 10 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 12.5 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En todavía otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 25 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En una modalidad específica adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 50 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 100 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) o agua (pH 5.0 a 6.5) agitada en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En todavía otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 125 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En una modalidad específica adicional, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
Los inventores de la presente invención también han encontrado que el crofelemer es oralmente no agradable debido a su sabor astringente altamente desagradable (como los taninos).
En un aspecto de esta modalidad, el agente de enmascaramiento de sabor se puede mezclar (es decir, mezclado íntimamente) con el crofelemer, o puede ser, al menos en parte, recubierto sobre el crofelemer a fin de enmascarar el sabor astringente altamente desagradable del crofelemer.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un agente de enmascaramiento de sabor, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 70% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de agua agitada en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde el crofelemer contenido está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor. Preferentemente, dicho recubrimiento no es un recubrimiento entérico.
En el contexto de la presente invención, el agente de enmascaramiento de sabor comprende excipientes no entéricos tales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etil celulosa, un copolímero de aminoalquil metacrilato, poli(butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato), ácido esteárico, o mezclas de los mismos.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de sabor enmascarado, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer que está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba. Preferentemente, tal composición farmacéutica libera al menos aproximadamente 50%, o aproximadamente 55%, o aproximadamente 60% del crofelemer contenido bajo dichas condiciones.
De esta manera, en una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de sabor enmascarado, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer que está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor, siempre y cuando el recubrimiento no sea un recubrimiento entérico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer que está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor, y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde la relación en peso del crofelemer al agente de enmascaramiento de sabor varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1 :0.01 hasta aproximadamente 1 :10. Preferentemente, la relación en peso de crofelemer al agente de recubrimiento varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1 :0.03 hasta aproximadamente 1 :8.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un polvo seco no entérico, de liberación inmediata, estable al ácido para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente de enmascaramiento de sabor.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica de sabor enmascarado, no entérica, de liberación inmediata para administración oral, en donde dicha composición está en la forma de una tableta dispersable o jarabe seco que contiene un agente agradable al paladar.
El término "agente agradable al paladar" según se utiliza aquí se refiere al agente que modifica las percepciones sensoriales incluyendo el sabor y el olor, y hasta cierto grado la textura. Los agentes agradables al paladar de la presente invención pueden incluir sabores, edulcorantes o combinaciones de los mismos.
El término "agente de enmascaramiento de sabor" aquí utilizado significa el agente que se utiliza para reducir un sabor desagradable del ingrediente farmacéutico activo para mejorar la aceptación del paciente. Las técnicas para el enmascaramiento del sabor son bien conocidas por los expertos en la técnica.
En el contexto de la presente invención, el agente de enmascaramiento de sabor incluye excipientes no entéricos tales como hidroxipropilmetil celulosa (HPMC, también denominada Hipromelosa); hidroxipropil celulosa (HPC); etil celulosa; un copolímero de aminoalquil metacrilato tal como poli(ácido metacrílico-co-etilacrilato) 1 :1 (Eudragit® L30D-55) o poli(butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato) 1 :2:1 (Eudragit® EPO); ácido esteárico; ácido palmítico; ácido láurico; ácido mirístico, cera espermaceti, cera de carnauba, cera del Japón, cera de arrayán, cera de lino, cera de abeja, cera amarilla, cera de China, cera de goma laca, cera de lanolina, cera de caña de azúcar, cera de candelilla, cera de ricino, cera de parafina, cera microcristalina, cera de petrolato, carbowax, ceras minerales, gliceril monoestearato, gliceril diestearato, gliceril triestearato; gliceril dipalmitato, gliceril tripalmitato, gliceril monopalmitato, gliceril palmitoestearato, gliceril dilaurato, gliceril trilaurato, gliceril monolaurato, gliceril didocosanoato, gliceril tridocosanoato, gliceril monodocosanoato, gliceril monocaproato, gliceril dicaproato, gliceril tricaproato, gliceril monomiristato, gliceril dimiristato, gliceril trimiristato, gliceril monodecenoato, gliceril didecenoato, gliceril tridecenoato, gliceril behenato, poligliceril diisoestearato, lauroil macrogolglicéridos, oleoil macrogolglicéridos, estearoil macrogolglicéridos, aceite de semilla de palma hidrogenado, aceite de cacahuete hidrogenado, aceite de palma hidrogenado, aceite de colza hidrogenado, aceite de salvado de arroz hidrogenado, aceite de soya hidrogenado, aceite de girasol hidrogenado, aceite de ricino hidrogenado, aceite de semilla de algodón hidrogenado, ácido decenoico, ácido docosanoico, ácido esteárico; ácido palmítico; ácido láurico; ácido mirístico, alcohol cetílico, alcohol estearílico, ciclodextrina, cubierta de cápsula de gelatina dura o blanda o combinaciones de los mismos. Preferentemente, el agente de enmascaramiento de sabor es hipromelosa, etil celulosa, Eudragit® L 30 D-55, Eudragit® EPO, ácido esteárico, o combinaciones de los mismos.
La composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata de la presente invención adicionalmente puede incluir excipientes farmacéuticamente aceptables tales como uno o más edulcorantes, agentes saborizantes, adicionales modificadores de sabor, agentes de suspensión, aglutinantes, lubricantes, deslizante, conservadores y otros excipientes convencionales según se necesite. Estos excipientes farmacéuticamente aceptables se pueden utilizar en cantidades adecuadas como es conocido por un experto en la técnica de formulación.
Ejemplos de los edulcorantes incluyen, pero no se limitan a, cualesquiera grupos de edulcorantes compatibles tales como, pero no limitados a, edulcorantes naturales como sacarosa, fructosa, dextrosa, xilitol, sorbitol, o manitol, así como edulcorantes artificiales tales como aspartamo, sacarina, acesulfamo-K, sucrolosa, sacarina de sodio y aspartamo son los edulcorantes preferidos.
Ejemplos del agente saborizante incluyen, pero no se limitan a, sabor naranja, sabor vainilla, sabor a regaliz, sabor naranja vainilla, crema de menta, sabor cereza, sabor cereza vainilla, sabor mezclas de bayas, sabor maracuyá, sabor mandarina, sabor chicle, sabor ponche tropical, compuesto jugoso para uva, sabor uva, sabor uva artificial, sabor chicle de uva, fresa y sabor tutti-frutti, y combinaciones de los mismos, con el sabor uva artificial o el sabor tutti-frutti siendo preferido.
Opcionalmente, también se pueden utilizar deslizantes. El deslizante preferido empleado para esta formulación es el dióxido de silicio aunque otros deslizantes adecuados incluyen talco. Los lubricantes incluyen estearato de magnesio y dióxido de silicio coloidal.
Ejemplos de los agentes de suspensión incluyen, pero no se limitan a, goma xantana, goma guar, HPMC, HPC, polivinil pirrolidona, alginatos, y carboximetilcelulosa de sodio con la carboximetilcelulosa de sodio (Na CMC) siendo preferida. Los agentes de suspensión se pueden emplear en una cantidad dentro del intervalo desde aproximadamente 0.1% hasta aproximadamente 20% en peso de la formulación de polvo, y desde aproximadamente 0% hasta aproximadamente 10% en peso de la suspensión oral.
Ejemplos de los conservadores se pueden seleccionar a partir del grupo que consistente en cualquier compuesto compatible con activos farmacéuticos tales como, pero limitados a, metilparabeno y propilparabeno, ácido benzoico, benzoato de sodio, sorbato de potasio.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de crofelemer, lactosa, etil celulosa, e hidroxipropilmetil celulosa, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido, o al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido, o al menos aproximadamente 60% del crofelemer contenido, cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2) agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37+0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad, la presente invención también se refiere a crofelemer que tiene un valor de ensayo de al menos 95% cuando se incuba en un pH de 1 a 3 durante aproximadamente 2 horas.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a pellets de sabor enmascarado, no entéricos para administración oral, que comprenden aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un agente de enmascaramiento de sabor, en donde el agente de enmascaramiento de sabor comprende excipientes no entéricos tales como hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, un copolímero de aminoalquil metacrilato, poli(butilmetacrilato-co-(2-dimetilaminoetil)metacrilato-co-metil metacrilato), ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, y ácido mirístico o mezclas de los mismos.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a pellets de sabor enmascarado, en donde la relación en peso del crofelemer al agente de enmascaramiento de sabor varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1 :0.01 hasta aproximadamente 1:10.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende los pellets de sabor enmascarado.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, estable al ácido en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 40% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 10 mg a aproximadamente 250 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un polvo seco no entérico, estable al ácido para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable y opcionalmente un agente de enmascaramiento de sabor.
En una modalidad, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
El término "tratar" o "tratamiento" según se utiliza aquí también cubre la profilaxis, mitigación, prevención, mejora, o supresión de los síntomas de la diarrea secretora del intestino que incluye flujos de agua y electrolitos incrementados en el lumen del intestino en un sujeto.
El término "sujeto" se refiere a cualquier mamífero incluyendo humanos y animales no humanos. Preferentemente, el sujeto es un humano.
Tal humano puede ser un bebé, un niño, un adulto o un humano de edad avanzada.
La diarrea secretora según se describe aquí incluye una diarrea de etiología no infecciosa (es decir, diarrea no infecciosa) o una diarrea que es causada por una infección bacteriana, protozoaria o viral (es decir, diarrea infecciosa). La diarrea de etiología no infecciosa incluye diarrea no específica, colitis ulcerativa, y síndrome del intestino irritable. La diarrea infecciosa incluye diarrea infecciosa aguda de adultos, diarrea relacionada al VIH/SIDA y diarrea pediátrica.
En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende desde aproximadamente 10 mg hasta aproximadamente 250 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En una modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer que está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En todavía otra modalidad específica, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer que está al menos parcialmente recubierto por un agente de enmascaramiento de sabor, siempre y cuando el recubrimiento no sea un recubrimiento entérico, y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En otra modalidad, la presente invención se refiere a un método para tratar la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo, dicho método que comprende administrar al sujeto la composición farmacéutica de la presente invención. La composición farmacéutica de la presente invención se puede administrar oralmente una vez o dos/tres/cuatro veces al día al sujeto.
En una modalidad adicional, la presente invención se refiere al uso de un crofelemer en la preparación de una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende una cantidad efectiva de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable para el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
En una modalidad, la presente invención se refiere a un procedimiento para la preparación de una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, que comprende crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, dicho procedimiento que comprende mezclar crofelemer con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. El procedimiento opcionalmente puede comprender el paso de enmascarar el sabor mediante el recubrimiento con o la adición de un agente de enmascaramiento de sabor.
De esta manera, en una modalidad, la presente invención adicionalmente se refiere a un método de preparación de una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, el método que comprende: (a) mezclar el crofelemer con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente (b) recubrir la mezcla del paso (a), y (c) formular dicha mezcla del paso (b) para obtener una composición de polvo.
En otra modalidad, la presente invención adicionalmente se refiere a un método de preparación de una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata para administración oral, el método que comprende: (a) mezclar el crofelemer con uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, y opcionalmente (b) agregar un agente de enmascaramiento de sabor al paso (a), y (c) formular dicha mezcla del paso (b) para obtener una composición de polvo.
La composición de polvo se puede procesar adicionalmente para producir una forma de dosificación de tableta o cápsula utilizando los métodos de formulación conocidos. Alternativamente, la composición de polvo se puede procesar para obtener una formulación destinada a la reconstitución con un solvente adecuado.
Se entenderá que se pueden hacer diversas modificaciones a las modalidades aquí descritas. Por consiguiente, la descripción anterior no se debe interpretar como limitativa, sino meramente como ejemplificaciones de las modalidades preferidas. Otros arreglos y métodos se pueden implementar por los expertos en la técnica sin apartarse del alcance y espíritu de esta invención.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para permitir a un experto en la técnica poner en práctica la invención y son meramente ilustrativos de la invención. Los ejemplos no se deben leer como limitantes del alcance de la invención.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Degradación forzada del crofelemer en condiciones ácidas y alcalinas Degradación ácida: 1) Se agregó crofelemer (50 mg) a 5 mi de diluente y se sónico durante 20 minutos. 2) 2 mi de HCI 2M (pH 0.4) se agregaron a la dispersión de crofelemer del paso 1 bajo agitación. 3) La mezcla del paso 2 se calentó hasta aproximadamente 70°C durante aproximadamente 2 horas. 4) La mezcla del paso 3 se enfrió y neutralizó con la adición de 2 mi de hidróxido de sodio (NaOH) 2M (pH 12.8) y se diluyó adicionalmente a 10 mi con diluente. 5) La degradación del crofelemer se calculó como la reducción en el ensayo mediante el método de HPLC.
Degradación alcalina: 1) Se agregó crofelemer (50 mg) a 5 mi de diluente* y se sonicó durante 20 minutos. 2) 2 mi de NaOH 2M se agregaron a la dispersión de crofelemer del paso 1 bajo agitación. 3) La mezcla del paso 2 se calentó hasta aproximadamente 70°C durante aproximadamente 2 horas. 4) La mezcla del paso 3 se enfrió y neutralizó con la adición de 2 mi de HCI 2M y se diluyó adicionalmente a 10 mi con diluente. 5) La degradación del crofelemer se calculó como la reducción en el ensayo mediante el método de HPLC.
[*EI diluente se preparó mezclando volúmenes iguales (50:50 v/v) de Solvente A y Solvente B, en donde Solvente A = Amortiguador de ácido trifluoroacético al 0.1 % en agua: Metanol (96:04, v/v) Solvente B = Acetonitrilo: Metanol (50:50 v/v)] Determinación del ensayo de crofelemer utilizando el método de HPLC: Condiciones cromatográficas: Columna : XTerra RP-18, 150 X 4.6 mm, 5µ?t> Velocidad de flujo : 1.5 mL/minuto Detección : UV 280 nm Volumen de Inyección : 10 iL Temperatura de la Columna : 25°C Fase móvil: Fase móvil A = Amortiguador : Metanol (96:04 v/v) (Amortiguador: Ácido trifluoroacético al 0.1% en agua) Fase móvil B = Acetonitrilo : Metanol (50:50 v/v) Programa de gradiente: El siguiente cuadro proporciona la reducción en el ensayo del crofelemer cuando se somete a la degradación forzada bajo condiciones ácidas y alcalinas.
EJEMPLO 2 Estudios de incubación del crofelemer en pH 1.2 Se agregó crofelemer (aproximadamente 50 mg) a 10 mi de HCI 0.1 N (pH 1.2), y se incubó bajo agitación en aproximadamente 37°C durante aproximadamente 2 horas.
El siguiente cuadro proporciona el área del pico de HPLC del crofelemer cuando se incuba en pH 1.2.
A partir del cuadro anterior, es evidente que el crofelemer no experimenta degradación sustancial cuando se incuba en pH 1.2 durante 2 horas.
EJEMPLO 3 Tableta dispersable de crofelemer de 50 mq Procedimiento de fabricación: 1) Se agregó etil celulosa (7 cps) bajo agitación en dicloruro de metileno para formar una solución clara. 2) Se dispersó hidroxipropil metilcelulosa (5 cps) bajo agitación en alcohol isopropílico y se agregó bajo agitación al paso 1. 3) Se dispersó talco en alcohol isopropílico bajo sonicación durante 5 minutos. Esta dispersión se agregó a la mezcla del paso 2 bajo agitación, y posteriormente se filtró a través de tela de nylon #200. 4) El crofelemer (tamaño de tamiz #60/80) se recubrió con la dispersión del paso 3 utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) mediante recubrimiento por el sistema wurster. 5) Los gránulos posteriormente se secaron a una Pérdida por Secado de no más de 7.5% peso/peso. Los gránulos tuvieron una densidad por unidad de volumen de 0.748 g/ml y un índice de compresibilidad de 5.91%. 6) La celulosa microcristalina "MCC" (Avicel pH 101), el dióxido de silicio coloidal, la lactosa monohidrato y la croscarmelosa sódica se tamizaron dos veces a través del tamiz #60. 7) Estos materiales tamizados del paso 6 se cargaron en el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) y se granularon con el uso de agua caliente y se secaron. Los gránulos tuvieron una densidad por unidad de volumen de 0.376 g/ml y un índice de compresibilidad de 20.33%. 8) Los gránulos de sabor enmascarado de crofelemer del paso 5 y los granulos de base del paso 7 se tamizaron a través del tamiz #40, individualmente. La croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio coloidal, el sabor tutti-frutti y la sacarina de sodio también se tamizaron a través del tamiz #40. Todos los ingredientes se mezclaron exhaustivamente y adicionalmente se lubricaron utilizando estearato de magnesio mezclado en una mezcladora octogonal durante 10 minutos en velocidad de 15 rpm durante 2 minutos. La mezcla exhibió una densidad por unidad de volumen de 0.506 g/ml y un índice de compresibilidad de 23.90%. 9) La mezcla lubricada del paso 8 se comprimió en la forma de tabletas utilizando punzones adecuados. El peso de tableta promedio fue 152.0 mg.
El tiempo de dispersión promedio para la composición de tableta anteriormente mencionada estuvo en el intervalo de aproximadamente 15 segundos a aproximadamente 20 segundos.
EJEMPLO 4 Tableta dispersable de crofelemer de 12.5 mg **Los gránulos de base contienen MCC (10% en peso/peso), dióxido de silicio Coloidal (3%en peso/peso), lactosa monohidrato (83% en peso/peso) y croscarmelosa sódica (4% en peso/peso) Procedimiento de fabricación: 1) El crofelemer, la MCC (Avicel pH 101), la croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio coloidal y la lactosa monohidrato se tamizaron a través del tamiz #80, y se mezclaron en una mezcladora durante 10 minutos en 8 rpm. 2) La HPMC (5 cps) se disolvió en una mezcla de alcohol isopropílico y agua purificada bajo agitación para obtener una solución clara.
La solución se filtró a través de tela de nylon # 00 ASTM. 3) La mezcla del paso 1 se granuló con la solución del paso 2 y los gránulos así obtenidos se secaron a una Pérdida por Secado (LOD) de no más de 7.5% peso/peso. 4) Los gránulos exhibieron una densidad por unidad de volumen de 0.386 g/ml y un índice de compresibilidad de 18.07%. 5) La etil celulosa (7 cps) se agregó bajo agitación en dicloruro de metileno para formar una solución clara. 6) La HPMC (5 cps) se dispersó bajo agitación en alcohol isopropílico y la dispersión se agregó bajo agitación a la solución del paso 5. 7) Se dispersó talco en alcohol isopropílico y se sonicó durante 5 minutos. Esta dispersión se agregó a la mezcla del paso 6 bajo agitación, y posteriormente se filtró a través de tela de nylon #200. 8) Los gránulos de crofelemer del paso 3 se recubrieron con la solución anteriormente mencionada del paso 6 utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) mediante recubrimiento por el sistema wurster y los gránulos obtenidos se secaron a una LOD de no más de 7.5% peso/peso. Los gránulos tuvieron una densidad por unidad de volumen de 0.503 g/ml y un índice de compresibilidad de 29.83%. 9) La MCC (Avicel pH 101) (10% peso/peso), el dióxido de silicio coloidal (3% peso/peso), la lactosa monohidrato (83% peso/peso) y la croscarmelosa (4% peso/peso) se tamizaron dos veces a través del tamiz #60 ASTM y se granularon en un procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) con agua caliente. 10) Los gránulos de sabor enmascarado de crofelemer del paso 7 y los gránulos de base del paso 8 se tamizaron a través del tamiz #40 ASTM, individualmente. La croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio coloidal, el sabor tutti-frutti y la sacarina de sodio también se tamizaron a través del tamiz #40. 11) Todos los ingredientes se mezclaron exhaustivamente en una mezcladora octagonal durante 13 minutos en 8 rpm y se tamizaron a través del tamiz #40 ASTM. 12) El estearato de magnesio se hizo pasar a través del tamiz #40 ASTM y se mezcló con la mezcla del paso 10 en una mezcladora octagonal durante 2 minutos en 8 rpm. La mezcla lubricada exhibió una densidad por unidad de volumen de 0.507 g/ml y un índice de compresibilidad de 22.12%. 13) La mezcla lubricada del paso 11 se comprimió en la forma de tabletas utilizando punzones adecuados. El peso de tableta promedio fue 85.0 mg.
El tiempo de dispersión promedio para la composición de tableta anteriormente mencionada estuvo en el intervalo de aproximadamente 25 segundos a aproximadamente 30 segundos. Las tabletas exhibieron una uniformidad del contenido de fármaco promedio de 97.93% (determinada utilizando 10 tabletas).
EJEMPLO 5 Tableta (dispersable) de crofelemer de 12.5 mg **Los gránulos de base contienen MCC (10% en peso/peso), dióxido de silicio Coloidal (3%en peso/peso), lactosa monohidrato (83% en peso/peso) y croscarmelosa sódica (4% en peso/peso) Procedimiento de fabricación: 1) El crofelemer, la MCC (Avicel pH 101), la croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio coloidal y la lactosa monohidrato se tamizaron a través del tamiz #80, y se mezclaron en una mezcladora durante 10 minutos en 8 rpm. 2) La HPMC (15 cps) se disolvió en una mezcla de alcohol isopropílico y agua bajo agitación para obtener una solución clara. La solución se filtró a través de tela de nylon #100 ASTM. 3) La mezcla del paso 1 se granuló con la solución del paso 2 utilizando pulverización superior. Los gránulos así obtenidos se secaron a una LOD de no más de 7.5% peso/peso. Los gránulos exhibieron una densidad por unidad de volumen de 0.430 g/ml y un índice de compresibilidad de 10.01%. 4) Se agregó etil celulosa (10 cps) bajo agitación en dicloruro de metileno para formar una solución clara. 5) La HPMC (5 cps) se dispersó bajo agitación en alcohol isopropílico y la dispersión se agregó bajo agitación a la solución del paso 5. 6) Se dispersó talco en alcohol isopropílico bajo sonicación durante 5 minutos. Esta dispersión se agregó a la mezcla del paso 5 bajo agitación, y posteriormente se filtró a través de tela de nylon #200. 7) Los gránulos de crofelemer del paso 3 se recubrieron con la solución anteriormente mencionada del paso 6 utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) mediante recubrimiento por el sistema wurster. Los gránulos posteriormente se secaron a una Pérdida por Secado de no más de 7.5% peso/peso. Los gránulos así formados tuvieron una densidad por unidad de volumen de 0.503 g/ml y un índice de compresibilidad de 29.83%. 8) La MCC (Avicel pH 101) (10% peso/peso), el dióxido de silicio coloidal (3% peso/peso), la lactosa monohidrato (83% peso/peso) y la croscarmelosa (4% peso/peso) se tamizaron dos veces a través del tamiz #60 AST y se granularon en un procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) con agua caliente. 9) Los gránulos de sabor enmascarado de crofelemer del paso 7 y los gránulos de base del paso 8 se tamizaron a través del tamiz #40 ASTM, individualmente. La croscarmelosa sódica, el dióxido de silicio coloidal, el sabor tutti-frutti y la sacarina de sodio también se tamizaron a través del tamiz #40. 10) Todos los ingredientes se mezclaron exhaustivamente en una mezcladora octagonal durante 13 minutos en 8 rpm y se tamizaron a través del tamiz #40 ASTM. 11) El estearato de magnesio se hizo pasar a través del tamiz #40 ASTM y se mezcló con la mezcla del paso 10 en una mezcladora octagonal durante 2 minutos en 8 rpm. La mezcla lubricada exhibió una densidad por unidad de volumen de 0.490 g/ml y un índice de compresibilidad de 18.06%. 12) La mezcla lubricada del paso 11 se comprimió en la forma de tabletas utilizando punzones adecuados. El peso de tableta promedio fue 42.50 mg.
El tiempo de dispersión promedio para la composición de tableta anteriormente mencionada estuvo en el intervalo de aproximadamente 15 segundos a aproximadamente 20 segundos. Las tabletas exhibieron una uniformidad del contenido de fármaco promedio de 97.50% (determinada utilizando 10 tabletas).
EJEMPLO 6A Preparación de los pellets cargados de crofelemer (fase de carga del fármaco) Procedimiento de fabricación: 1) La maltodextrina se agregó al agua purificada bajo agitación. 2) El propilenglicol y el alcohol isopropílico se agregaron bajo agitación a la dispersión del paso 1. 3) El crofelemer se agregó bajo agitación a la dispersión del paso 1 para formar una solución clara. La solución se filtró a través de tela de nylon #100. 4) La solución del paso 3 se cargó sobre las esferas de azúcar utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1).
EJEMPLO 6B Preparación de los pellets recubiertos de base de crofelemer 1) El Opadry se dispersó en la mezcla de cloruro de metileno y alcohol isopropílico bajo agitación. La dispersión se filtró a través de tela de nylon #100. 2) La dispersión del paso 1 se cargó sobre los pellets cargados con fármaco crofelemer del Ejemplo 6A utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1).
EJEMPLO 7 Enmascaramiento de sabor de los pellets de crofelemer Procedimiento de fabricación para 7A: 1) El trietil citrato y el gliceril estearato se agregaron lentamente a agua purificada bajo agitación en 65°C. 2) El Eudragit L30 D55 fue llevado a un envase, y la solución de hidróxido de sodio en agua se agregó a gotas al Eudragit L30 D55. 3) Las soluciones del paso 1 y del paso 2 se mezclaron bajo agitación durante 45 minutos. 4) Se agregó agua purificada a la solución del paso 3 y se filtró adicionalmente a través de tela de nylon #100. 5) Los pellets recubiertos de base de crofelemer del Ejemplo 6 B se recubrieron con la solución del paso 5 utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1).
Procedimiento de fabricación para 7B: 1) El lauril sulfato de sodio, el ácido esteárico y el Eudragit EPO se mezclaron en agua purificada bajo una mezcladora de alto cizallamiento durante 30-60 min. 2) Se agregó talco a la dispersión del paso 1 bajo una mezcladora de alto cizallamiento para formar una dispersión coloidal blanca.
Esta dispersión se hizo pasar a través de una tela de nylon #100. 3) Los pellets recubiertos de base de crofelemer del Ejemplo 6 B se recubrieron con la dispersión del paso 2 utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1).
EJEMPLO 8 Enmascaramiento de sabor de los pellets de crofelemer con ácido esteárico Procedimiento de fabricación: 1) El ácido esteárico se disolvió en alcohol isopropílico y cloruro de metileno bajo agitación. 2) El Opadry se mezcló con la dispersión del paso 1 y se filtró a través de tela de nylon #100. 3) Los pellets recubiertos de crofelemer del Ejemplo 6B se recubrieron con la dispersión del paso 2 utilizando el procesador de lecho fluido (Glatt GPCG 1.1) EJEMPLO 9 Polvo seco para suspensión que comprende crofelemer #EI % de recubrimiento de los pellets de sabor enmascarado de crofelemer puede variar entre 30-40% Procedimiento de fabricación: 1) Los pellets de sabor enmascarado de crofelemer, del Ejemplo 7 A o 7 B u 8, se tamizaron a través del tamiz #30. 2) El benzoato de sodio, el Avicel CL 6 1 , el dióxido de silicio coloidal, el sabor Tutti-frutti y el azúcar de grado farmacéutico se tamizaron individualmente a través del tamiz #40. 3) Parte de los pellets de sabor enmascarado de crofelemer del paso 1 y la mezcla del paso 2 se mezclaron entre sí. 4) La parte restante de los pellets de sabor enmascarado de crofelemer del paso 1 y la mezcla del paso 3 se mezclaron para obtener una composición de polvo seco. 22 g de la composición de polvo seco del paso 4 se pueden reconstituir con 15 mi de agua purificada para producir 30 mi de suspensión.
EJEMPL0 10 Tabletas dispersables de crofelemer (25 mg/50 mg/100 mq) #EI porcentaje de recubrimiento de los pellets de sabor enmascarado de crofelemer puede variar entre 30-40% Procedimiento de fabricación: 1) Los pellets de sabor enmascarado de crofelemer, del Ejemplo 7A o 7B u 8, se tamizaron a través del tamiz #30 ASTM. 2) Parte del Prosolv Easytab, el lauril sulfato de sodio, la croscarmelosa sódica, y la sacarina de sodio se mezclaron y se tamizaron a través del tamiz #40 ASTM. 3) Mezclas del paso 1 y 2 se mezclaron y tamizaron a través del tamiz #30 ASTM dos veces. 4) Otra parte del Prosolv Esaytab, fresa, y menta, óxido de hierro rojo y óxido de hierro negro se mezclaron y tamizaron a través del tamiz #100 dos veces. 5) Mezclas del paso 3 y el paso 4 se tamizaron a través del tamiz #30 tres veces y se mezclaron en una mezcladora octagonal durante 15 minutos en velocidad de 8 rpm. La mezcla exhibió una densidad por unidad de volumen de 0.649 g/ml y un índice de compresibilidad de 17.12%. 6) La mezcla del paso 5 se comprimió en la forma de tabletas de modo que cada tableta contuvo 25 mg (peso de tableta promedio 126 mg), o 50 mg (peso de tableta promedio 252 mg), o 100 mg (peso de tableta promedio 504 mg).
El tiempo de dispersión promedio para las composiciones anteriormente mencionadas estuvo en el intervalo de aproximadamente 20 segundos a aproximadamente 50 segundos.
EJEMPLO 11 Estudios de liberación del fármaco in vitro EJEMPLO 11 A Las tabletas dispersables se evaluaron para la determinación de la liberación del fármaco in vitro bajo las siguientes condiciones: Aparato: USP Tipo II.
Velocidad: 75 rpm.
Medio de disolución: Agua purificada (pH 5.9), 1000 mi.
Temperatura: 37 ± 0.5°C EJEMPLO 11B La tableta dispersable del Ejemplo 3 y los pellets de los Ejemplos 7B y 8 se evaluaron para la determinación de la liberación del fármaco in vitro bajo las siguientes condiciones: Aparato: USP Tipo II, Velocidad: 100 rpm.
Medio de disolución: HCI 0.1 N (pH 1.2), 1000 mi.
Temperatura: 37 ± 0.5°C EJEMPLO 12 Tabletas dispersables de crofelemer de 10 mg *Los gránulos de base contienen MCC (10% peso/peso), dióxido de silicio coloidal (3% peso/peso), lactosa monohidrato (83% peso/peso) y croscarmelosa sódica (4% peso/peso) EJEMPLO 13 Tabletas dispersables de crofelemer de 25, 75 y 100 mq EJEMPLO 14 Estudios de liberación del fármaco in vitro Las tabletas dispersables del Ejemplo 12 y del Ejemplo 13 (A, B y C) se evaluaron para la determinación de la liberación del fármaco in vitro bajo las siguientes condiciones: Aparato- USP II (Paleta) Medio de disolución- 1000 mi agua purificada Velocidad- 75 rpm Temperatura- 37°C ± 0.5°C Aunque la invención se ha descrito aquí con referencia a las modalidades particulares, se debe entender que estas modalidades son meramente ilustrativas de los principios y aplicación de la presente invención. Por consiguiente, se debe entender que se pueden hacer numerosas modificaciones a las modalidades ilustrativas.
Todas las publicaciones, patentes, y solicitudes de patente citadas en esta solicitud se incorporan aquí por referencia en la misma medida como si cada publicación, patente, o solicitud de patente individual fuera específicamente e individualmente indicada para ser incorporada aquí por referencia.

Claims (13)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una composición farmacéutica de sabor enmascarado, no entérica, de liberación inmediata adaptada para ser administrable oralmente, que comprende una dosis unitaria de aproximadamente 10 mg o aproximadamente 12.5 mg o aproximadamente 25 mg o aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg o aproximadamente 125 mg o aproximadamente 250 mg de crofelemer, y un agente de enmascaramiento de sabor, en donde dicha composición en la forma de una tableta dispersable o jarabe seco libera al menos aproximadamente 70% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la USP tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de agua agitada en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el crofelemer está al menos parcialmente recubierto por el agente de enmascaramiento de sabor.
3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el agente de enmascaramiento de sabor comprende hidroxipropilmetil celulosa, hidroxipropil celulosa, etil celulosa, un copolímero de aminoalquil metachlato, poli(butilmetacrilato-co-(2- dimetilarninoetil)metacrilato-co-metil metacrilato), ácido esteárico, ácido palmítico, ácido láurico, y ácido mirístico o mezclas de los mismos.
4. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada además porque la relación en peso del crofelemer al agente de enmascaramiento de sabor varía dentro del intervalo desde aproximadamente 1 :0.01 hasta aproximadamente 1 :10.
5. - Una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata adaptada para ser administrable oralmente en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 12.5 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
6. - Una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata adaptada para ser administrable oralmente en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 25 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
7. - Una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata adaptada para ser administrable oralmente en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 50 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
8. - Una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata adaptada para ser administrable oralmente en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 100 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
9. - Una composición farmacéutica no entérica, de liberación inmediata adaptada para ser administrable oralmente en la forma de una tableta, cápsula, dispersión o polvo que comprende aproximadamente 125 mg de crofelemer y un excipiente farmacéuticamente aceptable, en donde dicha composición libera al menos aproximadamente 50% del crofelemer contenido cuando se prueba en el aparato de disolución de la Farmacopea Norteamericana tipo II que contiene aproximadamente 1000 mi de un medio acuoso agitado en aproximadamente 75 a 100 rpm en una temperatura de aproximadamente 37±0.5°C dentro de aproximadamente 60 minutos desde el inicio de la prueba.
10. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada además porque dicha composición libera al menos aproximadamente 60% del crofelemer contenido.
11. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 5 a 9, caracterizada además porque dicha composición está en la forma de una tableta dispersable o jarabe seco que contiene un agente agradable al paladar.
12. - El uso de una composición farmacéutica como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 , para preparar un medicamento para tratar la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
13. - La composición farmacéutica de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 1 para usarse en el tratamiento de la diarrea secretora en un sujeto en necesidad del mismo.
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