JP2005053930A5 - - Google Patents
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Description
すなわち、本発明は
〔１〕軟骨の成長または修復を必要とする被験体の部位で軟骨の成長または修復を刺激する方法であって、非タンパク質分解的活性化トロンビンレセプターのアゴニストの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔２〕部位が関節炎の関節である、〔１〕記載の方法；
〔３〕部位が軟骨の損傷または損失について治療される、〔１〕記載の方法；
〔４〕部位が外傷性傷害による軟骨の損傷または損失について治療される、〔１〕記載の方法；
〔５〕アゴニストが、以下の構造式：
Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒ；
（式中、Ｒはセリンエステラーゼ保存配列である）
により表されるポリペプチドを含むトロンビンペプチド誘導体である、〔１〕記載の方法；
〔６〕トロンビンペプチド誘導体が約１２〜約２３個のアミノ酸を有する、〔５〕記載の方法；
〔７〕セリンエステラーゼ保存配列が、配列番号１（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）のアミノ酸配列、または少なくとも６個のアミノ酸を有するそのＣ末端切断断片（ただしセリンエステラーゼ保存配列中の０、１、２または３個のアミノ酸が配列番号１の対応する位置とは異なる）を有する、〔６〕記載の方法；
〔８〕セリンエステラーゼ保存配列が、配列番号１（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）のアミノ酸配列、または少なくとも９個のアミノ酸を有するそのＣ末端切断断片（ただしセリンエステラーゼ保存領域中の０、１または２個のアミノ酸が配列番号１の対応するアミノ酸の保存的置換である）を有する、〔６〕記載の方法；
〔９〕セリンエステラーゼ保存配列が、配列番号２（Ｃｙｓ−Ｘ1 −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ2−Ｖａｌ、式中Ｘ1 はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ2 はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである）のアミノ酸配列、または配列番号２のＣ末端切断断片を有し、該断片が少なくとも６アミノ酸を有する、〔６〕記載の方法；
〔１０〕トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ（配列番号３）を含む、〔９〕記載の方法；
〔１１〕トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ1 −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ2−Ｖａｌ（配列番号４）（式中、Ｘ1 はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ2 はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである）を含む、〔１０〕記載の方法；
〔１２〕トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（配列番号５）、またはそのＮ末端切断断片（ただし、トロンビンペプチド誘導体の１〜９位の０、１、２または３個のアミノ酸が配列番号５の対応する位置のアミノ酸とは異なる）を有する、〔１１〕記載の方法；
〔１３〕トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（配列番号５）、またはそのＮ末端切断断片（ただし、トロンビンペプチド誘導体の１〜９位の０、１または２個のアミノ酸が配列番号５の対応する位置のアミノ酸の保存的置換である）を有する、〔１１〕記載の方法；
〔１４〕トロンビンペプチド誘導体が、移植可能な、生体適合性キャリアをさらに含む医薬組成物で投与される、〔１２〕記載の方法；
〔１５〕キャリアがポリ乳酸／ポリグリコール酸ホモポリマーまたはコポリマーを含む、〔１４〕記載の方法；
〔１６〕軟骨の成長または修復を必要とする被験体の部位で軟骨の成長または修復を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔１７〕被験体の関節炎の関節で軟骨の成長を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔１８〕軟骨の損失について治療される被験体の部位で軟骨の成長を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔１９〕外傷性傷害による軟骨の損失について治療される被験体の部位で軟骨の成長を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔２０〕ＮＰＡＲアゴニストの刺激量の存在下で軟骨細胞を培養する工程を含む、インビトロで軟骨細胞を培養する方法；ならびに
〔２１〕治療有効量の培養軟骨細胞を、軟骨の修復または成長を必要とする被験体の部位に投与することをさらに含む、〔２０〕記載の方法
に関する。
〔１〕軟骨の成長または修復を必要とする被験体の部位で軟骨の成長または修復を刺激する方法であって、非タンパク質分解的活性化トロンビンレセプターのアゴニストの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔２〕部位が関節炎の関節である、〔１〕記載の方法；
〔３〕部位が軟骨の損傷または損失について治療される、〔１〕記載の方法；
〔４〕部位が外傷性傷害による軟骨の損傷または損失について治療される、〔１〕記載の方法；
〔５〕アゴニストが、以下の構造式：
Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｒ；
（式中、Ｒはセリンエステラーゼ保存配列である）
により表されるポリペプチドを含むトロンビンペプチド誘導体である、〔１〕記載の方法；
〔６〕トロンビンペプチド誘導体が約１２〜約２３個のアミノ酸を有する、〔５〕記載の方法；
〔７〕セリンエステラーゼ保存配列が、配列番号１（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）のアミノ酸配列、または少なくとも６個のアミノ酸を有するそのＣ末端切断断片（ただしセリンエステラーゼ保存配列中の０、１、２または３個のアミノ酸が配列番号１の対応する位置とは異なる）を有する、〔６〕記載の方法；
〔８〕セリンエステラーゼ保存配列が、配列番号１（Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）のアミノ酸配列、または少なくとも９個のアミノ酸を有するそのＣ末端切断断片（ただしセリンエステラーゼ保存領域中の０、１または２個のアミノ酸が配列番号１の対応するアミノ酸の保存的置換である）を有する、〔６〕記載の方法；
〔９〕セリンエステラーゼ保存配列が、配列番号２（Ｃｙｓ−Ｘ1 −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ2−Ｖａｌ、式中Ｘ1 はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ2 はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである）のアミノ酸配列、または配列番号２のＣ末端切断断片を有し、該断片が少なくとも６アミノ酸を有する、〔６〕記載の方法；
〔１０〕トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ（配列番号３）を含む、〔９〕記載の方法；
〔１１〕トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ1 −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ2−Ｖａｌ（配列番号４）（式中、Ｘ1 はＧｌｕまたはＧｌｎであり、Ｘ2 はＰｈｅ、Ｍｅｔ、Ｌｅｕ、ＨｉｓまたはＶａｌである）を含む、〔１０〕記載の方法；
〔１２〕トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（配列番号５）、またはそのＮ末端切断断片（ただし、トロンビンペプチド誘導体の１〜９位の０、１、２または３個のアミノ酸が配列番号５の対応する位置のアミノ酸とは異なる）を有する、〔１１〕記載の方法；
〔１３〕トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（配列番号５）、またはそのＮ末端切断断片（ただし、トロンビンペプチド誘導体の１〜９位の０、１または２個のアミノ酸が配列番号５の対応する位置のアミノ酸の保存的置換である）を有する、〔１１〕記載の方法；
〔１４〕トロンビンペプチド誘導体が、移植可能な、生体適合性キャリアをさらに含む医薬組成物で投与される、〔１２〕記載の方法；
〔１５〕キャリアがポリ乳酸／ポリグリコール酸ホモポリマーまたはコポリマーを含む、〔１４〕記載の方法；
〔１６〕軟骨の成長または修復を必要とする被験体の部位で軟骨の成長または修復を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔１７〕被験体の関節炎の関節で軟骨の成長を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔１８〕軟骨の損失について治療される被験体の部位で軟骨の成長を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔１９〕外傷性傷害による軟骨の損失について治療される被験体の部位で軟骨の成長を刺激する方法であって、配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ（配列番号５）を有するペプチドの治療有効量を該部位に投与することを含む方法；
〔２０〕ＮＰＡＲアゴニストの刺激量の存在下で軟骨細胞を培養する工程を含む、インビトロで軟骨細胞を培養する方法；ならびに
〔２１〕治療有効量の培養軟骨細胞を、軟骨の修復または成長を必要とする被験体の部位に投与することをさらに含む、〔２０〕記載の方法
に関する。
好ましい一実施形態では、トロンビンペプチド誘導体は、セリンエステラーゼ保存配列と、より特異的なトロンビンアミノ酸配列Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ（配列番号３）を有するポリペプチドとを含む。このタイプのトロンビンペプチド誘導体の一例はＡｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｘ1 −Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｘ2−Ｖａｌ（配列番号４）を含む。Ｘ1 およびＸ2 は上記の定義に従う。トロンビンペプチド誘導体が配列番号４を含む場合、その誘導体は、配列番号５のアミノ酸配列（Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ）またはそのＮ末端切断断片を持つことが好ましい。ただし、当該トロンビンペプチド誘導体中の１〜９位にある０、１、２または３アミノ酸は、配列番号５の対応する位置にあるアミノ酸とは異なるものとする。配列番号５中の対応するアミノ酸とは異なるトロンビンペプチド誘導体中のアミノ酸は好ましくは保存的置換であり、より好ましくは高度に保存的な置換である。「Ｎ末端切断断片（N-terminal truncated fragment)」とは、Ｎ末端から１アミノ酸または一続きのアミノ酸（好ましくは６アミノ酸以下の一続きのアミノ酸、より好ましくは３アミノ酸以下の一続きのアミノ酸）を除去した後に残っている断片を指す。
Claims (2)
- トロンビンペプチド誘導体がアミノ酸配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（配列番号５）、またはそのＮ末端切断断片（ただし、トロンビンペプチド誘導体の１〜９位の０、１、２または３個のアミノ酸が配列番号５の対応する位置のアミノ酸とは異なる）を有する、請求項１１記載の組成物。
- トロンビンペプチド誘導体が、アミノ酸配列Ａｌａ−Ｇｌｙ−Ｔｙｒ−Ｌｙｓ−Ｐｒｏ−Ａｓｐ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｌｙｓ−Ａｒｇ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ａｌａ−Ｃｙｓ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ａｓｐ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｐｈｅ−Ｖａｌ−（配列番号５）、またはそのＮ末端切断断片（ただし、トロンビンペプチド誘導体の１〜９位の０、１または２個のアミノ酸が配列番号５の対応する位置のアミノ酸の保存的置換である）を有する、請求項１１記載の組成物。
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