JP2005035994A - 徐放性マイクロスフェアの混合剤型を連続単一工程で製造する方法 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】生分解性高分子及びペプチド薬物を含む徐放性マイクロスフェアの製造のための相違する組成の2〜4つの徐放性マイクロスフェア製造用流体を製造する工程と、前記製造されたそれぞれ異なる組成の流体を、時間に応じて混合割合を調節しながら連続的に単一噴霧ノズルを介して乾燥機に供給して乾燥させる工程とを含む。
【選択図】図1a
Description
様々な高分子及びリュープロリド含有の混合マイクロスフェアの製造
それぞれの高分子RG502H、RG503H、R202Hにリュープロリドの含量が12重量%となるように添加し、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した3つの溶液を作った。各溶液を総2.4ml/分の流量で勾配溶離ポンプを用いて噴霧乾燥機に供給し、様々な高分子組成を有するリュープロリド含有マイクロスフェアを製造した。各溶液の時間別の混合割合を表1に示した。
リュープロリドを含有したRG502Hマイクロスフェアの製造
高分子RG502Hにリュープロリドの含量が12重量%となるように添加し、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した。この溶液を2.4ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給してリュープロリド含有のRG502Hマイクロスフェアを製造した。
リュープロリドを含有したRG503Hマイクロスフェアの製造
高分子RG503Hにリュープロリドの含量が12重量%となるように添加し、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した。この溶液を2.4ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給してリュープロリド含有のRG503Hマイクロスフェアを製造した。
リュープロリドを含有したR202Hマイクロスフェアの製造
高分子R202Hにリュープロリドの含量が12重量%となるように添加し、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した。この溶液を2.4ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給してリュープロリド含有のR202Hマイクロスフェアを製造した。
インビトロ放出試験
製造比較例1、2、3及び製造実施例1の剤型(剤型1、2、3)に対するインビトロ放出試験を行い、その結果を図2a及び図2bに示した。
次の製造実施例と製造比較例とによってそれぞれ異なる薬物含量を有する溶液を勾配溶離ポンプを用いて適正の混合割合で混合しながら噴霧乾燥させ、初期放出と以後の放出速度を調節することができることを確認した。
図2に示されるように、RG502H:RG503Hの配合比1:2で固定単一グレーデイエントによって調製された剤型1は、RG502H:RG503Hの配合比1:2の製造比較例1の単純に混合することによって得られた製剤と同様の放出プロファイルを示した。しかし、時間によって種々異なるグレーデイエントプログラムを使って調製された、剤型2の放出プロファイルは、より低い初期放出と続いてのより高い放出プロファイルを示した。これは製造比較例1及び2のマイクロスフェアーのいかなる比率の混合によっても得ることはできなかった。この結果は、大変微妙な放出プロファイルは、本発明の連続法によって調製された種々の混合剤型によって適合できるものであることを示している。図2bもまた本発明の連続法によって調製された混合製剤は、さらなるR202HポリマーがRG502Hポリマーよりむしろ使用されたにしても、初期放出を抑えることができ、続く放出プロファイルを維持することを示した。しかし、製造比較例1と3のマイクロスフェアーが単純に同じ比率で混合されても、高い初期放出が示された。
オクトレオチド薬物の含量が様々な混合マイクロスフェアの製造
高分子RG502HとRG504にオクトレオチドの含量がそれぞれ5重量%と15重量%となるように添加した後、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解させた2つの溶液を準備した。各溶液を総3ml/分の流量で勾配溶離ポンプを用いて噴霧乾燥機に供給するが、各時間別に溶液の割合を変えて噴霧乾燥させることにより、オクトレオチドの含量が様々である混合マイクロスフェアを製造する。各溶液の時間別の混合割合を表2に示した。
低いオクトレオチド含量のマイクロスフェアの製造
高分子RG502Hにオクトレオチドの含量が5重量%となるように添加した後、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解させた。この溶液を3ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給してオクトレオチド4.9%含有のRG502Hマイクロスフェアを製造した。
高いオクトレオチド含量のマイクロスフェアの製造
高分子RG504にオクトレオチドの含量が15重量%となるように添加した後、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解させた。この溶液を3ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給してオクトレオチド14.7%含有のRG504のマイクロスフェアを製造した。
インビトロ放出試験
製造比較例4、5及び製造実施例2の剤型(剤型4)に対するインビトロ放出試験を行い、その結果を図3に示した。
次の製造実施例と製造比較例によって、放出調節用添加剤の含量がそれぞれ異なる溶液を勾配溶離ポンプを用いて適正の混合割合で混合しながら噴霧乾燥させて様々な薬物の放出様相を得ることができることを確認した。
添加剤の含量が様々なトリプトレリン含有混合マイクロスフェアの製造
高分子RG503Hにトリプトレリンの含量が2重量%となるように添加した後、高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した2つの同一溶液を準備した。これらの中の一つの溶液に添加剤としてD−マンニトールを15%(w/w)となるように添加するが、この際、D−マンニトールが氷酢酸によく溶解されないので、氷酢酸5重量%となる量の2次蒸留水に溶かして添加した。各溶液を勾配溶離ポンプを用いて3ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給するが、各時間別に溶液の割合を異にして噴霧乾燥させることにより、添加剤の含量が様々なトリプトレリン含有マイクロスフェアを製造した。各溶液の時間別の混合割合を表3に示した。
添加剤を含有していないトリプトレリンマイクロスフェアの製造
高分子RG503Hにトリプトレリンの含量が2重量%となるように添加した後、最終高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した。この溶液を3ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給してトリプトレリンRG503Hマイクロスフェアを製造した。
添加剤を含有したトリプトレリンマイクロスフェアの製造
高分子RG503Hにトリプトレリンの含量が2重量%となるように添加した後、高分子の濃度が5%(w/w)となるように氷酢酸を加えて均質に溶解した。この溶液にD−マンニトールを15%(w/w)となるように添加するが、氷酢酸の5重量%となる量の2次蒸留水に溶解して添加した。この溶液を3ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給し、添加剤であるD−マンニトール含有のトリプトレリンRG503Hマイクロスフェアを製造した。
インビトロ放出試験
製造比較例6、7及び製造実施例3の剤型(剤型5)に対するインビトロ放出試験を行い、その結果を図4に示した。
下記の製造実施例によって、勾配溶離ポンプを用いた様々なマイクロスフェアの製造方法を例示する。
様々な高分子及び様々な含量のゴセレリン薬物の混合マイクロスフェアの製造
マイクロスフェア内ゴセレリンの含量と高分子の組成が様々なマイクロスフェアを製造するために、ペプチドの含量と高分子の組成が異なる溶液を準備した。各溶液を勾配溶離ポンプを用いて3ml/分の流量で噴霧乾燥機に供給するが、各時間別に溶液の割合を異にして噴霧乾燥させることにより、マイクロスフェア内にペプチドの含量と高分子の組成が様々なマイクロスフェアを製造した。各溶液の組成と時間別の混合割合を表4に示した。ペプチドと高分子はいずれも氷酢酸に溶解し、最終高分子の濃度は5%(w/w)となるようにした。
牛血清アルブミン含量が様々な混合マイクロスフェアの製造
牛血清アルブミンとデキストラン硫酸が5:1の質量比で混合された溶液を噴霧乾燥させて蛋白質1次粒子を製造した。このように製造した蛋白質粒子を取って表5aのように高分子溶液に粒子が懸濁されている溶液を準備した。各溶液を勾配溶離ポンプを用いて噴霧乾燥機に3ml/分の流量で供給するが、各時間別に溶液の割合を変えて噴霧乾燥させることにより、牛血清アルブミンの含量が様々なマイクロスフェアを製造した。これを表5bにまとめた。
Claims (9)
- 生分解性高分子及びペプチド薬物を含む徐放性マイクロスフェアの製造のための相違する組成の2〜4つの徐放性マイクロスフェア製造用流体を製造する工程と、
前記製造されたそれぞれ異なる組成の流体を、時間に応じて混合割合を調節しながら連続的に単一噴霧ノズルを介して乾燥機に供給して乾燥させる工程とを含むことを特徴とする徐放性マイクロスフェアの混合剤型を連続単一工程で製造する方法。 - 生分解性高分子、ペプチド薬物、添加剤及び溶媒の中から選ばれた一つ以上の成分の組成が相違する流体を製造することを特徴とする請求項1記載の方法。
- 噴霧乾燥法、噴霧凍結乾燥法又は超臨界流体工程を用いた乾燥法で乾燥させることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 分散賦形剤を含有した溶液に徐放性マイクロスフェアを分散させた後凍結乾燥させる工程をさらに含むことを特徴とする請求項1記載の方法。
- ペプチド薬物がアミノ酸残基2〜60個の長さを有する生理活性ペプチド及びそれらの塩の中から選ばれることを特徴とする請求項1記載の方法。
- ペプチド薬物がLHRH(Luteinizing hormone releasing hormone)同族体、オクトレオチド及びそれらの塩の中から選ばれることを特徴とする請求項5記載の方法。
- LHRH同族体がトリプトレリン、リュープロリド、ゴセレリン、ナファレリン、ブセレリン、ヒステレリン及びそれらの塩の中から選ばれることを特徴とする請求項6記載の方法。
- 生分解性高分子がポリラクチド、ポリグリコリド、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリオルトエステル、ポリアンヒドリド、ポリアミノ酸、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリアルキルカーボネート、脂質、脂肪酸及びワックスの中から選ばれることを特徴とする請求項1記載の方法。
- 生分解性高分子がポリラクチド及びポリ(ラクチド−コ−グリコリド)の中から選ばれることを特徴とする請求項8記載の方法。
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