KR20210138630A

KR20210138630A - Plga 미립자, 그 서방성 제제 및 그 제조 방법

Info

Publication number: KR20210138630A
Application number: KR1020217031247A
Authority: KR
Inventors: 마사카즈 에노무라; 카에코 아라키
Original assignee: 엠. 테크닉 가부시키가이샤
Priority date: 2019-03-14
Filing date: 2019-03-14
Publication date: 2021-11-19
Also published as: WO2020183718A1; US20220133632A1; CN113490488A; JPWO2020183718A1; JP6788171B1; EP3939575A4; EP3939575A1

Abstract

본 발명은, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하이며, Relative Span Factor(R.S.F)가 식 (1): 0.1<(R.S.F)≤1.7[식 중, R.S.F는 (D90-D10)/D50을 의미한다. D90은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 90체적%에 상당하는 입자경을 나타내고, D50은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 50체적%에 상당하는 입자경을 나타내고, D10은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 10체적%에 상당하는 입자경을 나타낸다.]을 충족시키고, 생리 활성 물질을 포함하는, 대략 구형상의 락트산 글리콜산 공중합체(PLGA 미립자), 및 그 효율이 좋은 제조 방법을 제공한다. 본 발명에 의해 분급 공정을 거치지 않아도 조대 입자 또는 미세 입자가 적고 목적의 입자경을 중심으로 입자경 분포가 샤프하고, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하인 대략 구형상의 PLGA 미립자가 제공된다.

Description

PLGA 미립자, 그 서방성 제제 및 그 제조 방법

본 발명은, 락트산·글리콜산 공중합체(PLGA) 미립자, 그 서방성 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이며, 특히 생리 활성 물질을 포함하는 대략 구형상의 PLGA 미립자, 그 서방성 제제 및 그 제조 방법에 관한 것이다.

생리 활성 물질을 함유하는 의약품 등의 서방성 제제 등으로서, 최근, 마이크로스피어 또는 나노스피어가 주목받고 있다. 마이크로스피어란, 통상, 입자경이 1㎛부터 150㎛ 정도인 제제를 말하고, 그것보다 작은 1㎛ 미만인 제제를 나노스피어라고 부른다. 이것들은, 예를 들면, 생리 활성 물질을 합성 고분자 또는 천연 고분자에 내포시켜서, 국소적으로 생리 활성 물질을 지속적으로 방출할 수 있고, 또는 조직에의 생리 활성 물질의 타겟팅 등을 행할 수 있다.

생리 활성 물질을 일정한 속도로 서서히 방출하는 서방성 마이크로스피어 제제에는, 예를 들면, 생분해성 고분자, 생리 활성 물질, 첨가제, 용매 등이 적절하게 조정된 제제가 필요하고, 서방성 마이크로스피어 제제가 생체 내에서 일정 기간, 유효하게 약리학적 효과를 나타내기 위해서는, 생리 활성 물질의 초기 방출량과 그 후의 방출 기간 중의 방출 속도가 적절히 조정되고, 생리 활성 물질이 생체 내에서 일정 기간 계속해서 방출되는 것이 필요하다.

그 생리 활성 물질의 방출 속도를 결정하는 중요한 인자의 하나로 생분해성 고분자의 종류가 있다. 특히 가장 널리 사용되는 락트산·글리콜산 공중합체(Polylactide-co-glycolide, PLGA)는, 그 물리 화학적 특성, 예를 들면 구성 성분인 락트산과 글리콜산의 비율, 분자량, 수친화성 등으로 생체 분해 속도가 다르기 때문에, 이것들에 의해 소망의 방출 기간으로 되도록 조정할 수 있다(특허문헌1).

PLGA의 마이크로스피어는, 예를 들면 액중건조법, 분무건조법, 분무동결건조법, 초임계유체공정을 이용한 건조법, 2중유화법 등을 이용하여 제조할 수 있다. 이것들 중에서 가장 일반적인 제조 방법은, 생리 활성 물질이 친유성일 경우, PLGA 및 생리 활성 물질을 유기 용매에 용해 또는 분산시키고, 폴리비닐알콜(PVA)을 용해한 수용액에 혼합시켜서 에멀젼화하여, 에멀젼으로부터 탈용매를 행하는 액중건조법이다.

특허문헌 1에는, PLGA 등의 생분해성 고분자와 펩티드 약품을 포함하는 서방성 마이크로스피어를, 분무건조법, 분무동결건조법 또는 초임계유체공정을 이용한 건조법으로 제조하는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 서방성 마이크로스피어의 입자경이 어느 정도 흩어져 있는지, 균일한 것이 얻어지는 지에 대해서는 일체 기재되어 있지 않다.

특허문헌 2에는, 할로겐화물 탄화수소, 및 약품의 용해도가 0.3%(W/V) 이상인 비수 혼화성 유기 용매로 이루어지는 혼합 용매를 사용해서, PLGA 미립자를 액중 건조법에 의해 제조하는 방법이 개시되어 있다. 제조예 1 및 2에서 얻어진 미립자의 입자경(메디안 지름)이 14 및 16㎛였던 것이 기재되어 있지만, 입자경이 어느 정도 흩어져 있는지, 균일한 것이 얻어지는지에 대해서는 일체 기재되어 있지 않다.

특허문헌 3~5에는, 생물 활성 물질을 포함하는 PLGA 나노 입자가 개시되어 있다. 이들 나노 입자는, 주로 특정 조직에의 타겟팅을 위한 것이고, 그래서 모세혈관의 미소한 구멍을 빠져나갈 수 있는 수십~수백㎚ 정도의 나노 입자이다. 그러나, 특허문헌 3~5에는, 이들 나노 입자보다 훨씬 큰 1㎛ 이상의 대략 구형상의 마이크로스피어에 대해서는 일체 기재되어 있지 않다. 또한, 특허문헌 3~5의 기술을 이용해도, 당업자는 입자경 분포가 샤프하고, 입자경이 1㎛ 이상인 대략 구형상의 마이크로스피어를 제조할 수는 없었다.

특허문헌 6에는, 피하 주사함으로써 황체 형성 호르몬 방출 호르몬 유도체인 아세트산 류프로렐린을 약 1개월부터 수개월에 걸쳐 방출하는 제제가 개시되어 있다. 동 제제에는 입자경의 입도 분포가 1㎛부터 400㎛로 매우 넓다는 문제가 있기 때문에, 특허문헌 7에서는, 이 문제를 해결하는 방법으로서, 2중유화법에 의해 담체용 고분자 내에 생리 활성 물질이 봉입된 마이크로스피어를 제조하는 방법이 제안되어 있다. 그러나, 실시예 1~5에서 얻어진 아세트산 류프롤리드 함유 마이크로스피어는, 후술하는 바와 같이, 입자경의 편차가 크고, 입자경 분포는 샤프하지 않아, 불만족한 것이었다.

특허문헌 8에는, 접근·이반 가능하게 서로 대향해서 설치되고, 적어도 일방이 타방에 대하여 회전하는 처리용면 사이에 생기는 박막 유체 중에 있어서, 석출시키는 것에 의한 수지 미립자 수분산체의 제조 방법이 개시되어 있다. 그러나, 실시예에서 얻어진 미립자의 입자경은 28~74㎚이며, 특허문헌 8의 수지 미립자 수분산체는, 도료, 잉크, 접착제 등의 분야에 사용하는 것이다. 특허문헌 8에는, 이들 나노 입자보다 훨씬 큰 1㎛ 이상의 생리 활성 물질을 포함하는 대략 구형상의 PLGA 미립자에 대해서는 일체 기재되어 있지 않다.

일본 특허공개 2005-35994호 공보 일본 특허공개 2005-15476호 공보 일본 특허 4856752호 공보 일본 특허공개 2006-131577호 공보 일본 특허공개 2018-52922호 공보 일본 특허 2653255호 공보 일본 특허공개 2014-224114호 공보 일본 특허공개 2009-132871호 공보

나노스피어가 아니라, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하인 PLGA마이크로스피어는, 그 형상 및 그 입자경이 조정되어 있지 않으면, 방출 기간을 설계대로 실현할 수는 없다. 예를 들면, 입자경이 조정되어 있지 않고, 폭넓은 입자경이 포함되어 있으면, 투여 후 초기에 미소한 입자로부터 다량의 생리 활성 물질이 방출되고, 초기 버스트의 문제가 발생한다. 적절한 입자경보다 조대한 입자는 응집을 유발하기 때문에 제거하는 것이 필요해진다. 마이크로스피어 내에서 분산이 불균일하면, 초기 버스트의 문제가 있다. 또한, 서방성 마이크로스피어는 주사 제제가 가장 적합하므로 무균 담보의 관점으로부터도 공정은 가능한 단축화가 요구된다.

상기 문제를 감안하여, 본 발명은, 분급 공정을 거치지 않아도 조대 입자 또는 미세 입자가 적고 목적의 입자경을 중심으로 입자경 분포가 샤프하고, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하인 대략 구형상의 PLGA 미립자, 및 그 대략 구형상의 PLGA 미립자를 효율적으로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 특정의 제조 장치를 사용함으로써 처음으로 제조되는 입자경이 균일한 대략 구형상의 PLGA 미립자, 및 그 대략 구형상의 PLGA 미립자를 효율적으로 제조할 수 있는 제조 방법을 찾아냈다. 즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 본 발명의 제 1 형태는, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하이며, Relative Span Factor(R.S.F)가 식 (1):

0.1<(R.S.F)≤1.7 식 (1)

〔식 중, R.S.F는 (D90-D10)/D50을 의미한다.

D90은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 90체적%에 상당하는 입자경(㎛)을 나타내고, D50은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 50체적%에 상당하는 입자경(㎛)을 나타내고, D10은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 10체적%에 상당하는 입자경(㎛)을 나타낸다.〕

을 충족시키고, 생리 활성 물질을 포함하는 대략 구형상의 락트산·글리콜산 공중합체(PLGA) 미립자이다.

[2] 본 발명의 제 2 형태는, 상기 생리 활성 물질이 친유성 생리 활성 물질인 [1]에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자이다.

[3] 본 발명의 제 3 형태는 [1] 또는 [2]에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자를 함유하는 서방성 제제이다.

[4] 본 발명의 제 4 형태는, 접근 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 복수의 처리용면의 사이에서 미립자화 처리가 이루어지는 처리 장치를 사용하여, [1] 또는 [2]에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조하는, 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법이다.

[5] 본 발명의 제 5 형태는, 상기 처리 장치를 사용하여 미립자화 처리를 행할 때, 처리액 출구측이 대기압보다 양압인, [4]에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법이다.

[6] 본 발명의 제 6 형태는, 상기 처리 장치의 접근 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 처리용면의 정지시의 면압이 20g/㎠~250g/㎠인, [4] 또는 [5]에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법이다.

[7] 본 발명의 제 7 형태는, PLGA의 양용매에 상기 PLGA 및 상기 친유성 생리 활성 물질을 용해 또는 분산시켜서 얻어지는 PLGA 용액과, 상기 PLGA의 빈용매를 포함하는 용액을, 상기 처리 장치에 연속 투입해서 상기 PLGA 미립자를 형성하는 입자 형성 공정을 포함하는, [4]~[6] 중 어느 하나에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법이다.

[8] 본 발명의 제 8 형태는, 상기 PLGA 용액과 상기 빈용매를 포함하는 용액을 각각 무균 여과한 후, 무균 환경 하에서 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조하는, [7]에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법이다.

[9] 본 발명의 제 9 형태는, 상기 생리 활성 물질이 친유성 생리 활성 물질인, [4]~[8] 중 어느 하나에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법이다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자는, 입자경 분포가 샤프하고, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하인, 생리 활성 물질을 포함하는 대략 구형상의 PLGA 미립자이다. 본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자에 의해, 생리 활성 물질의 초기 방출량과 그 후의 방출 기간 중의 방출 속도가 적절하게 조정되고, 생체 내에서 일정 기간 생리 활성 물질을 계속해서 방출하여, 유효하게 약리학적 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법은, 접근, 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 복수의 처리용면의 사이에서 미립자화 처리가 이루어지는 처리 장치를 사용하여, 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조한다. 본 방법에 의해, 분급 공정을 거치지 않아도, 조대 입자 또는 미세 입자가 적고, 목적의 입자경을 중심으로 입자경 분포가 샤프한, 대략 구형상의 PLGA 미립자를 효율적으로 제조할 수 있다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법의 일형태에 있어서, 상기 처리 장치를 사용하여 미립자화 처리할 때, 처리액 출구측이 대기압보다 양압이다. 대향해서 설치된 처리용면 사이가 압력 분포를 가지고, 통상, 처리용면으로부터 배출되는 방향으로 압력이 내려가고, 처리액 출구에서 압력은 대기 하로 접근한다. 본 방법에 의해, 처리용면 출구에 발생하고 있는 잔압이 없어지기 때문에, 처리액이 안정적으로 토출시킬 수 있다. 처리용면 사이에 잔압이 남아 있으면, 처리액 배출부에서의 압력 변동에 의해 처리액이 플래시되고, 미립자의 발생을 일으킬 경우가 있지만, 본 방법에서는 이와 같은 사태가 방지된다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법의 일형태에 있어서, 상기 처리 장치의 접근 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 처리용면의 정지시의 면압이 조정된다. 바람직하게는, 면압은 20g/㎠~250g/㎠이다. 본 방법에 의해 입자경을 제어할 수 있다. 면압이 지나치게 낮으면, 박막이 안정되지 않고, 입자경 분포가 넓어진다. 면압이 지나치게 높으면 목적으로 하고 있는 입자경의 조정이 어려워진다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법의 일형태에 있어서, PLGA의 양용매에 상기 PLGA 및 상기 친유성 생리 활성 물질을 용해 또는 분산시켜서 얻어지는 PLGA 용액과, 상기 PLGA의 빈용매를 포함하는 용액을, 상기 처리 장치에 연속 투입해서 상기 PLGA 미립자를 형성하는 입자 형성 공정이 포함되고, 상기 양용매와 상기 빈용매를 각각 무균 여과한 후, 무균 환경 하에서 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조할 수 있다.

도 1은 본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법에 사용되는 미립자화 처리 장치의 예의 대략 반단면도이다.
도 2(A)는 도 1의 유체 처리 장치의 제 1 처리용면의 대략 평면도이며,
도 2(B)는 동 제 1 처리용면의 요부 확대도이다.
도 3(A)는 도 1의 유체 처리 장치의 제 2 도입부의 단면도이며,
도 3(B)는 동 제 2 도입부를 설명하기 위한 제 1 처리용면의 요부 확대도이다.
도 4는 실시예 4의 입도 분포 측정의 결과이다.
도 5는 실시예 4의 SEM 관찰 결과이다.
도 6은 실시예 5의 입도 분포 측정 결과이다.
도 7은 실시예 5의 SEM 관찰 결과이다.
도 8은 비교예 5의 SEM 관찰 결과이다.

1. 대략 구형상의 PLGA 미립자

<PLGA>

PLGA는 락트산에 유래하는 구성 단위와, 글리콜산에 유래하는 구성 단위를 갖는 락트산·글리콜산 공중합체이다. PLGA는, 폴리락타이드(Polylactide, PLA), 폴리글리콜라이드(Polyglycolide, PGA) 등의 다른 생체 분해성 고분자를 포함하고 있어도 좋다. 본 명세서에 기재한 PLGA는 일례로서 기재한 것이며, 기재된 것에 제한되는 것은 아니다.

PLGA에 있어서의, 락트산에 유래하는 구성 단위(L)와, 글리콜산에 유래하는 구성 단위(G)의 몰비율(L:G)로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 1:99~99:1이 바람직하고, 25:75~99:1이 보다 바람직하고, 30:70~90:10이 더욱 바람직하고, 50:50~85:15가 특히 바람직하다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자에 사용되는 PLGA는, 예를 들면, 락트산과 글리콜산을, 이온 교환 수지를 촉매로 해서 약한 감압 하에 가열하고, 축합 중합시킴으로써 제조할 수 있다. 그 때, 락트산 대신에 락티드를 사용해도 좋다. PLGA는 시판품이라도 좋다. 시판품으로서는, 예를 들면, 후지필름 와코 준야쿠 고교(주), 다키 카가쿠(주), Evonic Rohm GmbH사, Merck사, Sigma-Aldrich사 등으로부터 구입할 수 있다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자에 있어서의 PLGA의 함유량은, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있지만, 1질량% 이상이 바람직하고, 30질량% 이상 95질량% 이하가 더욱 바람직하고, 50질량% 이상 90질량% 이하가 특히 바람직하다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자에는 PLGA 및 친유성 생리 활성 물질이 포함된다. 또한 필요에 따라서, 분산제, 그 밖의 성분을 함유한다. 대략 구형상의 PLGA 미립자 중, 그 매트릭스 중에 생리 활성 물질, 분산제, 그 밖의 성분 등이 분산되어 있다.

[생리 활성 물질]

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 입자에 포함되는 생리 활성 물질로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있고, 예를 들면, 의약 화합물, 기능성 식품 화합물, 기능성 화장품 화합물 등을 들 수 있다. 의약 화합물을 포함하는 대략 구형상의 PLGA 미립자는, 예를 들면, 서방성 의약 제제로서 적합하게 사용할 수 있다. 생리 활성 물질에는 친유성 생리 활성 물질 및 친수성 생리 활성 물질 중 어느 것이나 포함된다. 바람직한 생리 활성 물질로서 친유성 생리 활성 물질을 들 수 있다. 친유성 생리 활성 물질은, 예를 들면 물/옥타놀 분배 계수의 logP값이 3 이상인 물질을 의미하고, 친유성 생리 활성 물질에 포함되지 않는 생리 활성 물질은, 친수성 생리 활성 물질로 분류된다. 물/옥타놀 분배 계수는, JISZ7260-107(2000) 플라스크 진탕법에 준거해서 측정할 수 있다. 생리 활성 물질은, 서방성 제제가 요망되는 것이면, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있다. 생리 활성 물질에는 염, 수화물 등의 어느 형태라도 포함된다.

[분산제]

생리 활성 물질을 분산시키기 위해서 분산제를 사용할 수 있다. 분산제로서는 저분자량의 분산제라도 좋고, 고분자량의 분산제 폴리머라도 좋다. 저분자량의 분산제란, 중량 평균 분자량이 15,000 미만인 화합물을 의미하고, 고분자량의 분산제 폴리머란, 1개 이상의 모노머의 사이에 반복의 공유결합을 포함하고, 중량 평균 분자량이 15,000 이상인 화합물을 의미한다.

저분자량의 분산제로서는, 의약 화합물, 기능성 식품 화합물, 기능성 화장품 화합물 등에 허용되는 것이면 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 구체적으로는, 지질류, 당류, 시클로덱스트린류, 아미노산류, 유기산류, 그 밖의 성분 등을 들 수 있다. 이것들은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다.

지질류로서는 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있고, 예를 들면, 중쇄 또는 장쇄의 모노글리세리드, 디글리세리드 또는 트리글리세리드, 인지질, 식물유(예를 들면, 대두유, 아보카도유, 스쿠알렌유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유, 유채씨유, 홍화씨유, 해바라기유 등), 어유, 조미유, 수불용성 비타민, 지방산, 및 이것들의 혼합물을 포함하고, 이것들의 유도체 등을 들 수 있다. 이것들은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다.

당류로서는 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있고, 예를 들면, 글루코스, 만노스, 이도스, 갈락토스, 푸코스, 리보스, 크실로스, 락토스, 수크로스, 말토스, 트레할로스, 투라노스, 라피노스, 말토트리오스, 아카보스, 수용성 셀룰로스, 합성 셀룰로스, 당알콜, 글리세린, 소르비톨, 락티톨, 말티톨, 만니톨, 크실리톨, 에리스리톨, 또는 폴리올, 또는 이것들의 유도체 등을 들 수 있다. 이것들은 1종 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다.

그 밖의 성분으로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있지만, 종래, 의약에 사용할 수 있는 것이 바람직하다.

<대략 구형상의 PLGA 미립자의 특성>

[평균 체적 기준 입자경]

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 평균 체적 기준 입자경은, 1㎛ 이상 150㎛ 이하이며, 10㎛ 이상 100㎛ 이하가 바람직하고, 20㎛ 이상 75㎛ 이하가 보다 바람직하다. 평균 체적 기준 입자경은, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치를 사용하여 측정할 수 있다. 본 발명에 있어서는, 평균 체적 기준 입자경이 150㎛를 초과하면, PLGA 미립자 내의 생리 활성 물질의 분산 불균일성에 의해 초기 버스트의 문제가 발생하고, 응집이나 침강되기 쉬워져 후공정의 처리도 어려워진다. 1㎛보다 작아지면 현저하게 초기 버스트의 문제가 발생한다.

[Relative Span Factor(R.S.F)]

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 R.S.F는, 식 (1)을 충족시킨다.

0.1<(R.S.F)≤1.7 식 (1)

〔식 중, R.S.F는 (D90-D10)/D50을 의미한다.

특허문헌 7의 실시예 1~5에서 얻어진 아세트산 류프롤리드 함유 마이크로스피어의 입경 측정 결과가 동 공보의 표 3에 기재되어 있다. 그 입자 분포도(D10, D50 및 D90)와 평균 입경은 이하의 표 1대로이다. 이들 수치로부터 R.S.F를 구한 결과, 표 1에 기재된 바와 같이, R.S.F는 2.17~9.10이며, 본 발명에 있어서의 식 (1)의 범위를 크게 넘고 있다. 이와 같이, 특허문헌 7의 마이크로스피어는 입자경의 편차가 크고, 입자경 분포는 샤프하지 않고, 불만족한 것이었다.

R.S.F는, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치(SALD-7000, 시마즈 세이사쿠쇼제, 또는 마이크로 트랙 MT-3300, 마이크로 트랙·벨제)를 사용하여 측정할 수 있다. R.S.F가 1.7보다 크면, 샤프한 입도 분포라고 할 수 없다. 이러한 R.S.F의 대략 구형상의 PLGA 미립자는 분급 공정이 필요하게 되기 때문에, 수율이 저하한다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자는, 그 변동 계수(Coefficient of Variation(CV값))가 60% 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 50% 이하이며, 더 바람직하게는 40% 이하이며, 보다 더 바람직하게는 30% 이하이며, 특히 바람직하게는 20% 이하이며, 보다 특히 바람직하게는 10% 이하이다. 여기에서, CV값은 입도 분포 측정에 있어서 「체적 입자경의 표준 편차」/「평균 체적 입자경」으로 산출된다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자에 의해, 생리 활성 물질의 초기 방출량과 그 후의 방출 기간 중의 방출 속도가 적절히 조정되고, 생체 내에서 일정 기간 생리 활성 물질을 계속해서 방출하여 유효하게 약리학적 효과를 나타낼 수 있다.

2. 서방성 제제

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자를 사용하여, 대략 구형상의 PLGA 미립자를 함유하는 서방성 제제를 조제할 수 있다. 본 발명의 서방성 제제에 의해, 생리 활성 물질의 초기 방출량과 그 후의 방출 기간 중의 방출 속도가 적절히 조정되고, 생체 내에서 일정 기간 생리 활성 물질을 계속해서 방출하여 유효하게 약리학적 효과를 나타낼 수 있다.

본 발명의 서방성 제제는, 그대로 근육내, 피하, 혈관, 장기, 관절강, 종양 등의 병소 등에 용이하게 주사제 및 내장제로서, 또는 경피제로서 투여할 수 있다. 그 밖의 여러가지 제제 형태로서 투여할 수도 있다. 예를 들면, 본 발명의 서방성 제제를 주사제로 하는 것에는, 분산제(Tween80, HCO-60, 카르복시메틸셀룰로스, 알긴산 나트륨 등), 보존제(메틸파라벤, 프로필파라벤 등), 등장화제(염화나트륨, 만니톨, 소르비톨, 포도당 등) 등과 함께 수성현탁제로 하거나, 대두유, 참깨유, 콘유 등의 식물유와 함께 분산해서 유성현탁제로 해서, 서방성 주사제로 한다.

3. 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법

<미립자화 처리 장치>

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법에서 사용되는 미립자화 처리 장치(이하, 유체 처리 장치 또는 단지 처리 장치라고도 한다)에 대해서, 도 1~도 3을 참조하여 이하에 설명한다.

미립자화 처리 장치는, 접근, 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 복수의 처리용면의 사이에서 미립자화 처리가 이루어지는 처리 장치이다. 미립자화 처리 장치는 특허문헌 8에 기재된 처리 장치와 마찬가지의 것이 적합하게 사용된다. 구체적으로는, 상대적으로 회전하는 적어도 2개의 처리용면에서 규정된 처리 공간 내에 있어서 피처리 유동체를 처리하는 것이다. 피처리 유동체 중의 제 1 피처리 유동체인 제 1 유체를 처리 공간에 도입하고, 제 1 유체를 도입한 유로와는 독립되고, 처리 공간에 통하는 개구부를 구비한 별도의 유로로부터 피처리 유동체 중의 제 2 피처리 유동체인 제 2 유체를 처리 공간에 도입하고 처리 공간에서 상기 제 1 유체와 제 2 유체를 혼합해서, 연속적으로 유체의 처리를 행하는 장치이다. 바꿔 말하면, 회전의 축방향으로 대향하는 디스크형상의 처리용면에 의해 규정된 처리 공간 내에 있어서 상기 각 유체를 합류시켜서 박막 유체로 하는 것이며, 상기 박막 유체 중에 있어서 상기 피처리 유동체의 처리를 행하고, 처리 공간으로부터 처리된 유체를 배출하는 장치이다. 또한 이 장치는, 복수의 피처리 유동체를 처리하는 것에 가장 적합하지만, 단일의 피처리 유동체를 처리 공간에 있어서 유체의 처리를 행하기 위해서 사용할 수도 있다.

도 1에 있어서 도면의 상하는 장치의 상하에 대응하고 있지만, 본 발명에 있어서 상하 전후 좌우는 상대적인 위치 관계를 나타내는 것에 그치며, 절대적인 위치를 특정하는 것은 아니다. 도 2(A), 도 3(B)에 있어서 R은 회전 방향을 나타내고 있다. 도 3(B)에 있어서 C는 원심력 방향(반경 방향)을 나타내고 있다. 또한, 본원에 있어서, 원기둥이란, 수학 상의 원기둥으로 해석해서는 안되고, 원기둥 외 중공의 원통(이하, 원통이라고 한다), 정부를 갖는 원통도 포함하는 것으로 한다.

본 발명에 사용하는 미립자화 처리 장치는, 특허문헌 8에 기재된 장치와 공통되는 미립자화 처리 장치로서의 구조와 작용 등에 대하여 설명하는 것이, 본 발명의 이해를 깊이하기 위해서 중요하기 때문에, 처리 공간에 관한 부분의 설명을 먼저 행한다.

[처리용면]

이 미립자화 처리 장치는, 대향하는 제 1 및 제 2의 2개의 처리용부(10, 20)를 구비하고, 적어도 일방의 처리용부가 타방의 처리용부에 대하여 회전한다. 양 처리용부(10, 20)의 대향하는 면이 각각 처리용면으로 된다. 제 1 처리용부(10)는 제 1 처리용면(1)을 구비하고, 제 2 처리용부(20)는 제 2 처리용면(2)을 구비한다.

양 처리용면(1, 2)은 처리 공간(3)을 규정하는 것이며, 이 처리 공간(3) 내에 있어서, 피처리 유동체를 혼합시키는 등의 유체의 처리를 행하는 것이다. 처리 공간(3)은 후술하는 바와 같이 환형상의 공간이다.

양 처리용면(1, 2) 사이의 간격은 적당히 변경해서 실시할 수 있지만, 이 실시형태에 있어서는, 통상은, 1㎜ 이하, 예를 들면 0.1㎛부터 150㎛ 정도의 미소 간격으로 조정된다. 이것에 의해, 이 양 처리용면(1, 2) 사이를 통과하는 피처리 유동체는 양 처리용면(1, 2)에 의해 강제된 강제 박막 유체로 된다.

이 미립자화 처리 장치를 사용하여 제 1 유체와 제 2 유체를 포함하는 복수의 피처리 유동체를 처리할 경우, 이 미립자화 처리 장치는, 제 1 유체의 유로에 접속되고, 양 처리용면(1, 2) 사이에 의해 규정되는 처리 공간(3)의 상류단(이 예에서는 환형상의 내측)으로부터 도입된다. 이것과 함께, 이 처리 공간(3)은 제 1 유체와는 별도의, 제 2 유체의 유로의 일부를 형성한다. 그리고, 양 처리용면(1, 2) 사이의 처리 공간(3) 내에 있어서, 제 1 유체와 제 2 유체의 양 피처리 유동체를 혼합하고, 유화시키는 것 등의 유체의 처리를 행한다.

구체적으로 설명하면, 미립자화 처리 장치는, 상기 제 2 처리용부(20)를 유지하는 제 2 홀더(22)와, 접면압 부여 기구와, 회전 구동 기구(M)와, 제 1 도입부(d1)와, 제 2 도입부(d2)와, 유체압 부여 기구(P1, P2)를 구비하는 것이다.

이 실시형태에 있어서, 제 2 처리용부(20)는 제 1 처리용부(10)의 상방에 배치되어 있고, 제 2 처리용부(20)의 하면이 제 2 처리용면(2)이며, 제 1 처리용부(10)의 상면이 제 1 처리용면(1)이다.

도 1에 나타내는 바와 같이, 이 실시형태에 있어서, 제 1 처리용부(10)는 중앙에 개구를 구비하고 있지 않은 원반체이다. 또한, 제 2 처리용부(20)는 환형상체이며, 보다 상세하게는 링형상의 디스크이다. 이 실시형태에 있어서는, 제 1 처리용면(1)이 반형상이며 제 2 처리용면(2)은 환형상인 점으로부터, 양 처리용면(1, 2) 사이에 의해 규정되는 처리 공간(3)은 환형상의 공간, 즉 환형상 유로를 구성한다. 제 2 처리용부(20)는, 제 1 유체와 제 2 유체를 포함하는 피처리 유동체를 도입할 수 있는 것을 조건으로, 중앙에 개구를 구비하고 있지 않은 원반형상이라도 개의치 않는다.

제 1, 제 2 처리용부(10, 20)는 단일의 부재 또는 복수의 부재를 조합시켜서 구성할 수 있고, 그 재질은, 금속 외, 규소카바이드(SiC) 등의 세라믹스나 소결 금속, 내마모강, 사파이어, 기타 금속에 경화 처리를 실시한 것이나, 경질재를 라이닝이나 코팅, 도금 등을 시공한 것을 채용할 수 있다. 이 실시형태에 있어서, 제 1, 제 2 처리용면(1, 2)의 적어도 일부가 경면 연마되어 있다.

[처리용부의 회전]

제 1 처리용부(10)와 제 2 처리용부(20) 중, 적어도 일방의 처리용부는, 전동기 등의 회전 구동 기구(M)로, 타방의 처리용부에 대하여 상대적으로 회전한다. 회전 구동 기구(M)의 구동축은 회전축(31)에 접속되어 있고, 이 예에서는, 회전축(31)에 부착된 제 1 처리용부(10)가 제 2 처리용부(20)에 대하여 회전한다. 본 실시형태에 있어서는, 회전축(31)은 제 1 처리용부(10)의 중심에 나사 등의 고정구(32)에 의해 고정되고, 그 후단이 회전 구동 기구(M)의 구동축과 접속되고, 회전 구동 기구(M)의 구동력을 제 1 처리용부(10)에 전해서 제 1 처리용부(10)를 회전시키는 것이며, 환형상의 제 2 홀더(22)의 환형상의 중앙에는, 회전축(31)을 축지지하기 위한 지지부(33)를 구비한다. 물론, 제 2 홀더(22)에 지지된 제 2 처리용부(20)를 회전시키도록 해도 좋고, 쌍방을 회전시키도록 해도 개의치 않는다.

[처리용면의 접근 이반]

이 실시형태에서는, 제 1 처리용부(10)와 제 2 처리용부(20)는, 적어도 어느 일방이, 적어도 어느 타방에, 회전축(31)의 축방향에 대하여 접근 및 이반 가능하게 되어 있고, 양 처리용면(1, 2)은 접근 및 이반할 수 있다.

이 실시형태에서는, 제 1 처리용부(10)가 축방향으로는 고정되어 있고, 둘레 방향으로 회전하도록 구성되어 있다. 이 제 1 처리용부(10)에 대하여 제 2 처리용부(20)가 축방향으로 접근 및 이반하는 것이며, 제 2 홀더(22)에 설치된 수용부(23)에, O-링(24) 등의 밀봉 기구를 사용하여 제 2 처리용부(20)가 출몰 가능하게 수용되어 있다. 이 수용부(23)는, 제 2 처리용부(20)의, 주로 제 2 처리용면(2)측과는 축방향에 있어서 반대측의 부위를 수용하는 오목부이며, 평면에서 볼 때에 있어서, 원을 보이는, 즉 환형상으로 형성된 홈이다.

또한, 제 2 처리용부(20)는, 축방향으로 평행 이동만이 가능하도록 제 2 홀더(22)의 수용부(23)에 배치해도 좋지만, 클리어런스를 크게 한 상태에서 수용할 수도 있고, 3차원적으로 변위 가능하게 유지하는 플로팅 기구에 의해 제 2 처리용부(20)를 유지하도록 해도 좋다.

[유체압 부여 기구]

피처리 유동체(이 예에서는 제 1 유체와 제 2 유체)는, 유체압 부여 기구(P1, P2)에 의해 미립자화 처리 장치에 공급된다. 유체압 부여 기구(P1, P2)에는, 여러가지 펌프를 사용할 수 있는 것이며, 소정의 압력으로 피처리 유동체를 미립자화 처리 장치에 공급할 수 있다. 또한 압송시의 맥동의 발생을 억제하기 위해서, 유체압 부여 기구(P1, P2)로서, 가압 용기를 구비한 압력 부여 장치를 채용할 수도 있다. 피처리 유동체가 수납된 가압 용기에 가압용 가스를 도입하고, 그 압력에 의해 피처리 유동체를 압출함으로써 피처리 유동체를 압송할 수 있다.

[피처리 유동체의 움직임]

상기 피처리 유동체는 유체압 부여 기구(P1, P2)에 의해 압력이 부여된다. 이 가압 상태에서, 제 1 유체와 제 2 유체를 포함하는 피처리 유동체가, 제 1 도입부(d1)와 제 2 도입부(d2)로부터 양 처리용면(1, 2) 사이로 도입된다.

이 실시형태에 있어서, 제 1 도입부(d1)는 환형상의 제 2 홀더(22)에 설치된 유로이며, 그 일단이 통형상의 도입 공간(51)에 접속되어 있다. 도입 공간(51)은, 지지부(33)의 하면, 제 2 홀더(22)의 내주측의 하면, 제 2 처리용부(20)의 내주면 및 제 1 처리용면(1)에 의해 규정되는 원통형상의 공간이다.

제 2 도입부(d2)는 제 2 처리용부(20)의 내부에 설치된 통로이며, 그 일단이 제 2 처리용면(2)으로 개구되는 것이며, 이 개구가 처리 공간(3)으로의 직접적인 도입 개구(제 2 도입구(d20))로 된다.

제 1 유체는, 제 1 도입부(d1)로부터, 도입 공간(51)을 거쳐 양 처리용부(10, 20)의 사이의 내경측의 간극인 처리 공간(3)의 상류단으로부터 처리 공간(3)으로 도입되는 것이며, 이 간극이 제 1 도입구(d10)로 된다. 제 1 도입구(d10)로부터 처리 공간(3)으로 도입된 제 1 유체는, 제 1 처리용면(1)과 제 2 처리용면(2)에서 박막 유체로 되고, 양 처리용부(10, 20)의 외측으로 빠져나간다. 이들 처리용면(1, 2) 사이에 있어서, 제 2 도입부(d2)의 제 2 도입구(d20)로부터 소정의 압력으로 가압된 제 2 유체가 공급되고, 박막 유체로 되어 있는 제 1 유체와 합류하고, 처리로서, 주로 분자 확산에 의한 혼합이 행해지거나, 또는 행해진 후 반응 처리가 이루어진다. 이들 처리로서, 주로 분자 확산에 의한 혼합만이 행해져도 좋다. 이 반응 처리는 정출, 정석, 석출 등을 따르는 것이라도 좋고, 따르지 않는 것이라도 개의치 않는다.

제 1 유체와 제 2 유체에 의한 박막 유체는, 미립자화 처리가 이루어진 후, 양 처리용면(1, 2)으로부터 양 처리용부(10, 20)의 외측으로 배출된다. 양 처리용면(1, 2)으로부터 양 처리용부(10, 20)의 외측으로 배출된 유체는, 제 1 처리용부(10)의 외측에 배치된 아우터 케이싱(61)으로 수용되고, 미립자화 처리가 이루어진 유체는 계외(장치 외)로 배출한다. 양 처리용면(1, 2)으로부터 양 처리용부(10, 20)의 외측으로 배출된 유체는, 양 처리용면(1, 2)에 의한 강제로부터 해방되고, 보다 넓은 유로 공간(81)으로 배출된다.

또한, 제 1 처리용부(10)는 회전하고 있기 때문에, 처리 공간(3) 내의 피처리 유동체는, 내측으로부터 외측으로 직선적으로 이동하는 것은 아니고, 환형상의 반경 방향으로의 이동 벡터와 둘레 방향으로의 이동 벡터의 합성 벡터가 피처리 유동체에 작용해서, 내측으로부터 외측으로 대략 소용돌이형상으로 이동한다.

유체의 운동에 있어서, 관성력과 점성력의 비를 나타내는 무차원수를 레이놀즈수라 부르고, 이하의 식 (2)로 나타내어진다.

레이놀즈수(Re)=관성력/점성력=ρVL/μ=VL/ν 식 (2)

〔식 중, ν=μ/ρ는 동점도를 나타내고, V는 대표 속도를 나타내고, L은 대표 길이를 나타내고, ρ는 밀도를 나타내고, μ는 점도를 나타낸다.〕

유체의 흐름은, 임계 레이놀즈수를 경계로 하고, 임계 레이놀즈수 이하에서는 층류, 임계 레이놀즈수 이상에서는 난류로 된다.

미립자화 처리 장치의 양 처리용면(1, 2) 사이는, 통상은, 1㎜ 이하, 예를 들면 0.1㎛부터 150㎛ 정도의 미소 간격으로 조정되기 때문에, 양 처리용면(1, 2) 사이에 보유되는 유체의 양은 매우 적다. 그 때문에, 대표 길이(L)가 매우 작아지고, 양 처리용면(1, 2) 사이를 통과하는 박막 유체의 원심력은 작고, 박막 유체 중은 점성력의 영향이 커진다. 따라서, 레이놀즈수는 작아지며, 박막 유체는 층류로 된다.

원심력은, 회전 운동에 있어서의 관성력의 일종이며, 중심으로부터 외측을 향하는 힘이다. 원심력(F)은 이하의 식 (3)으로 나타내어진다.

원심력(F)=ma=mv²/R 식 (3)

〔식 중, a는 가속도를 나타내고, m은 질량을 나타내고, v는 속도를 나타내고, R은 반경을 나타낸다.〕

상술한 바와 같이, 양 처리용면(1, 2) 사이에 보유되는 유체의 양은 적기 때문에, 유체의 질량에 대한 속도의 비율이 매우 커지고, 그 질량은 무시할 수 있게 된다. 따라서, 양 처리용면(1, 2) 사이로 할 수 있는 박막 유체 중에 있어서는 중력의 영향을 무시할 수 있다.

[힘의 밸런스]

이어서, 제 1 처리용면(1)과 제 2 처리용면(2)을 접근시키는 방향으로 작용시키는 힘을 처리용부에 부여하기 위한 접면압 부여 기구에 대하여 설명한다. 이 실시형태에서는, 접면압 부여 기구는, 제 2 홀더(22)에 설치되고, 제 2 처리용부(20)를 제 1 처리용부(10)를 향해서 바이어싱한다. 상기 접면압 부여 기구는, 제 1 처리용부(10)의 제 1 처리용면(1)과 제 2 처리용부(20)의 제 2 처리용면(2)에 대하여, 서로 접근하는 방향으로 가해지는 힘(이하, 접면 압력이라 한다)을 발생시키기 위한 기구이다. 이 접면 압력과, 유체압 부여 기구(P1, P2)에 의한 유체 압력 등의 양 처리용면(1, 2) 사이를 이반시키는 힘의 균형에 의해, 1㎜ 이하의 ㎚ 단위 또는 ㎛ 단위의 미소한 막두께를 갖는 박막 유체를 발생시킨다. 바꿔 말하면, 상기 힘의 균형에 의해, 양 처리용면(1, 2) 사이의 간격이 소정의 미소 간격으로 유지된다.

도 1에 나타내는 실시형태에 있어서, 접면압 부여 기구는 상기 수용부(23)와 제 2 처리용부(20) 사이에 배위된다. 구체적으로는, 제 2 처리용부(20)를 제 1 처리용부(10)에 접근하는 방향으로 바이어싱하는 스프링(25)과, 공기나 기름 등의 바이어싱용 유체를 도입하는 바이어싱용 유체 도입부(도시하지 않음)로 구성되고, 스프링(25)과 상기 바이어싱용 유체의 유체 압력에 의하여, 상기 접면 압력을 부여한다. 이 스프링(25)과 상기 바이어싱용 유체의 유체 압력은, 어느 일방이 부여되는 것이면 좋고, 자력이나 중력 등의 다른 힘이라도 좋다.

이 접면압 부여 기구의 바이어싱에 저항해서, 유체압 부여 기구(P1, P2)에 의해 가압된 피처리 유동체의 압력이나 점성 등에 의해 발생하는 이반력에 의해, 제 2 처리용부(20)는, 제 1 처리용부(10)로부터 멀어지고, 양 처리용면(1, 2) 사이에 미소한 간격을 준다. 이와 같이, 이 접면 압력과 이반력의 힘의 밸런스에 의해, 제 1 처리용면(1)과 제 2 처리용면(2)은 ㎛ 단위의 정밀도로 설정되고, 양 처리용면(1, 2) 사이의 미소 간격의 설정이 이루어진다. 상기 이반력으로서는, 피처리 유동체의 유체압이나 점성에 의해 발생하는 것 외, 처리용부의 회전에 의한 원심력과, 바이어싱용 유체 도입부에 부압을 걸었을 경우의 상기 부압, 스프링(25)을 인장 스프링으로 했을 경우의 스프링의 힘 등을 들 수 있다. 이 접면압 부여 기구는, 제 2 처리용부(20)가 아니라, 제 1 처리용부(10)에 설치해도 좋고, 쌍방에 설치해도 좋다.

[오목부와 마이크로 펌프 효과]

도 2에 나타내는 바와 같이, 제 1 처리용부(10)의 제 1 처리용면(1)에는, 제 1 처리용부(10)의 중심측으로부터 외측을 향해서, 즉 지름 방향에 대하여 신장되는 홈형상의 오목부(13)를 형성해서 실시해도 좋다. 이 오목부(13)의 평면형상은, 도 2(B)에 나타내는 바와 같이, 제 1 처리용면(1) 위를 커브해서 또는 소용돌이형상으로 신장되는 것이나, 도시는 하지 않지만, 곧게 바깥 방향으로 신장되는 것, L자 형상 등으로 굴곡 또는 만곡되는 것, 연속된 것, 단속하는 것, 갈라져 나오는 것 이라도 좋다. 또한, 이 오목부(13)는, 제 2 처리용면(2)에 형성하는 것으로 해도 실시 가능하고, 제 1 및 제 2 처리용면(1, 2)의 쌍방에 형성하는 것으로 해도 실시 가능하다. 이와 같은 오목부(13)를 형성함으로써 마이크로 펌프 효과를 얻을 수 있고, 피처리 유동체를 제 1 및 제 2 처리용면(1, 2) 사이에 흡인할 수 있는 효과가 있다.

제 1 처리용면(1)에 오목부(13)를 형성할 경우, 이 오목부(13)의 기단은 도입 공간(51)에 달하는 것이 바람직하다. 이 오목부(13)의 선단은 제 1 처리용부(10)의 외주면측을 향해서 신장되는 것이며, 그 깊이(횡단면적)는 기단으로부터 선단을 향함에 따라 점차 감소하는 것으로 해도 좋다. 이 오목부(13)의 선단과 제 1 처리용부(10)의 외주면(11) 사이에는, 오목부(13)가 없는 평탄면(16)이 형성되어 있다.

[회전 속도와 유체의 처리]

상기 제 2 도입부(d2)의 제 2 도입구(d20)를 제 2 처리용면(2)에 설치할 경우에는, 대향하는 제 1 처리용면(1)의 평탄면(16)과 대향하는 위치에 설치하는 것이 바람직하다.

이 제 2 도입구(d20)는, 제 1 처리용면(1)의 오목부(13)로부터보다 하류측 (이 예에서는 외측)에 설치하는 것이 바람직하다. 특히, 제 1 유체가 마이크로 펌프 효과에 의해 처리 공간(3)에 도입될 때의 흐름 방향이 처리용면(1, 2) 사이에서 형성되는 스파이럴형상으로 층류의 흐름 방향으로 변환되는 점보다 외경측의 평탄면(16)에 대향하는 위치에 설치하는 것이 바람직하다. 구체적으로는, 도 2(B)에 있어서, 제 1 처리용면(1)에 형성된 오목부(13)의 가장 외측의 위치로부터, 지름 방향으로의 거리(n)를 약 0.5㎜ 이상으로 하는 것이 바람직하다. 특히, 유체 중에서 미립자를 석출시킬 경우에는, 층류 조건 하에서 복수의 피처리 유동체의 분자 확산에 의한 혼합과, 미립자화, 석출이 행해지는 것이 바람직하다.

이와 같이 층류 조건 하에서 피처리 유동체를 처리하기 위해, 제 1 처리용부(10)의 외주에 있어서의 주속도는 0.3~35m/초인 것이 적당하다.

[제 2 도입부]

제 2 도입구(d20)의 형상은, 도 1에 나타내는 바와 같이, 링형상의 디스크인 제 2 처리용면(2)의 중앙의 개구를 둘러싸는 동심원형상의 원환형상 등의 연속된 개구라도 좋고, 도 2(B)나 도 3(B)에 나타내는 바와 같이, 원형 등의 독립된 개구라도 좋다. 또한, 제 2 도입구(d20)를 원환형상으로 했을 경우, 그 원환형상의 개구부는 전체 둘레에 걸쳐 연속하고 있어도 좋고, 일부분이 불연속이라도 좋다.

원환형상의 제 2 도입구(d20)를 제 2 처리용면(2)의 중앙의 개구를 둘러싸는 동심원형상으로 설치하면, 제 2 유체를 처리 공간(3)에 도입할 때에 원주 방향에 있어서 동일 조건에서 실시할 수 있기 때문에, 목적 생성물을 양산하고 싶을 경우에는, 개구부의 형상을 동심원형상의 원환형상으로 하는 것이 바람직하다.

이 제 2 도입부(d2)는 방향성을 갖게 할 수 있다. 예를 들면, 도 3(A)에 나타내는 바와 같이, 상기 제 2 처리용면(2)의 제 2 도입구(d20)로부터의 도입 방향이, 제 2 처리용면(2)에 대하여 소정의 앙각(θ1)으로 경사져 있다. 이 앙각(θ1)은, 0도를 초과해서 90도 미만으로 설정되어 있고, 또한 반응 속도가 빠른 반응의 경우에는 1도 이상 45도 이하로 설치되는 것이 바람직하다.

또한, 도 3(B)에 나타내는 바와 같이, 제 2 도입구(d20)가 독립된 개구 구멍일 경우, 제 2 처리용면(2)을 따른 평면에 있어서 방향성을 갖는 것으로 할 수도 있다. 이 제 2 유체의 도입 방향은, 처리용면의 반경 방향의 성분에 있어서는 중심으로부터 멀어지는 바깥 방향이며, 또한, 상대적으로 회전하는 처리용면의 사이에 있어서의 유체의 회전 방향에 대한 성분에 있어서는 순방향이다. 바꿔 말하면, 제 2 도입구(d20)를 지나는 반경 방향이며 바깥 방향의 선분을 기준선(g)으로 해서, 이 기준선(g)으로부터 회전 방향(R)으로의 소정의 각도(θ2)를 갖는 것이다. 이 각도(θ2)에 대해서도, 0도를 초과해서 90도 미만으로 설정되는 것이 바람직하다.

[피처리 유동체의 종류와 유로의 수]

상기 피처리 유동체의 종류와 그 유로의 수는, 도 1의 예에서는, 2개로 했지만, 1개라도 좋고, 3개 이상이라도 좋다. 도 1의 예에서는, 제 2 도입부(d2)로부터 처리 공간(3)에 제 2 유체를 도입했지만, 이 도입부는 제 1 처리용부(10)에 설치해도 좋고, 쌍방으로 설치해도 좋다. 또한, 1종류의 피처리 유동체에 대하여 복수의 도입부를 준비해도 좋다. 또한, 각 도입구는 그 형상이나 크기나 수는 특별히 제한은 없고 적당히 변경해서 실시할 수 있다. 또한, 상기 제 1 및 제 2 처리용면 사이(1, 2)의 직전 또는 상류측에 도입구를 더 설치해도 좋다. 또한, 각 유체에 있어서의 제 1, 제 2라는 표현은, 복수 존재하는 유체의 제 n번째이다라는, 식별을 위한 의미를 가지는 것에 지나지 않는 것이며, 제 3 이상의 유체도 존재한다. 또한, 각 유로는 밀폐된 것이며, 액밀(피처리 유동체가 액체일 경우)·기밀(피처리 유동체가 기체일 경우)로 되어 있다.

미립자화 처리 장치를 사용하여 미립자화 처리할 때는, 처리용면으로부터의 처리액 출구(유출구(4))측이 대기압보다 양압이다. 대향해서 설치된 처리용면 사이는, 압력 분포를 가지고, 통상, 처리용면으로부터 배출되는 방향으로 압력이 낮아지고, 처리액 출구에서 압력은 대기 하로 접근한다. 처리액 출구를 양압으로 함으로써, 처리용면 출구에 발생하고 있는 잔압이 없어짐으로써 처리액을 안정적으로 토출시킬 수 있다. 만약, 처리용면 사이에 잔압이 남아있으면, 처리액 배출부에서의 압력 변동에 의해, 처리액이 플래시되고 미립자의 발생이 생길 경우가 있다.

<대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 공정>

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법은, 입자 형성 공정을 적어도 포함하고, 또한 필요에 따라서, 여과 멸균 공정, 양용매 제거 공정, 그 밖의 공정 등을 포함해도 좋다.

[입자 형성 공정]

입자 형성 공정은, 상기 접근 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 복수의 처리용면의 사이에서 미립자화 처리가 이루어지는 처리 장치를 사용하는 것이 바람직하다. 입자 형성 공정은, 예를 들면, 상기 미립자화 처리 장치를 사용하여, PLGA의 양용매에 PLGA 및 생리 활성 물질을 용해 또는 분산시켜서 얻어지는 PLGA 용액과, PLGA의 빈용매를 포함하는 용액을 연속 투입하고, 유화 입자를 제작하고, 제작된 입자로부터 양용매를 제거함으로써, 본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자를 석출시킴으로써 실시된다. 여기에서, 「분산」이란, 생리 활성 물질을 고체인 채로 PLGA의 양용매에 분산시키는 것, 생리 활성 물질을 PLGA의 양용매에 유화시키는 것, 친수성 생리 활성 물질의 수성 용액과 PLGA의 양용매를 포함하는 w/o 에멀젼을 형성시키는 것 등을 포함한다.

PLGA 용액으로서는, PLGA의 양용매에 PLGA 및 생리 활성 물질이 용해 또는 분산되어 있는 용액이면, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있다. 양용매로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있고, 예를 들면, 할로겐화 지방족 탄화수소, 지방족 에스테르, 알콜, 케톤, 에테르, 아세토니트릴 등을 들 수 있다. 할로겐화 지방족 탄화수소로서는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 클로로에탄, 2,2,2-트리클로로에탄 등을 들 수 있다. 지방족 에스테르로서는, 예를 들면 아세트산 에틸, 아세트산 프로필, 아세트산 부틸 등을 들 수 있다. 알콜로서는, 예를 들면, 벤질알콜, 페닐알콜, n-부탄올 등의 물에의 용해도가 낮은 알콜을 들 수 있다. 케톤으로서는, 예를 들면, 탄소수 3~6의 케톤(예를 들면, 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 시클로헥사논 등) 등을 들 수 있다. 에테르로서는, 예를 들면, 탄소수 2~6의 에테르(예를 들면, 디메틸에테르, 메틸에틸에테르, 디에틸에테르 등) 등을 들 수 있다. 물에의 용해도가 낮은 용매를 선택하는 편이, 생리 활성 물질의 함유량의 관점이나 초기 버스트를 방지하는 목적에서는 바람직하다. 바람직한 양용매로서, 할로겐화 지방족 탄화수소, 케톤, 및 이것들의 혼합 용매를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 디클로로메탄, 아세톤 및 이것들의 혼합 용매를 들 수 있다. 또한, 이것들은, 1종류 단독으로 사용해도 좋고, 2종 이상을 병용해도 좋다. 용매종이나 혼합량을 변화시킴으로써 입자경을 제어할 수 있다.

양용매란, PLGA의 용해도가 큰 용매를 의미하고, 빈용매란, PLGA의 용해도가 작은 또는 용해되지 않는 용매를 의미한다. 양용매 및 빈용매는, 예를 들면, 25℃에 있어서의 용매 100g에 용해할 수 있는 PLGA의 질량으로 규정할 수 있다. 본 발명에 있어서, 양용매는, PLGA를 0.1g 이상 용해하는 용매인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.2g 이상을 들 수 있고, 더 바람직하게는 0.5g 이상을 들 수 있다. 빈용매는, PLGA를 0.05g 이하밖에 용해하지 않는 용매인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.02g 이하를 들 수 있고, 더 바람직하게는 0.01g 이하를 들 수 있다. 빈용매로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있지만, 물이 바람직하다.

PLGA의 PLGA 용액 중의 함유량은, 양용매에 따라서, 또한 목적으로 하는 PLGA 미립자의 입자경에 따라 바꿀 수 있지만, 예를 들면, 1~30질량%를 들 수 있고, 바람직하게는 3~20질량%를 들 수 있고, 보다 바람직하게는 5~15질량%를 들 수 있다. 생리 활성 물질의 PLGA 용액 중의 함유량은, 목적, 약리 효과 등에 따라 적당히 변화시킬 수 있다.

제작한 PLGA 미립자의 안정성을 더욱 확보하기 위해서 빈용매에 안정제를 첨가해도 좋다. 안정제로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면, 폴리비닐알콜(PVA), 폴리비닐피롤리돈(PVP), 카르복시메틸셀룰로스(CMC), 히드록시프로필셀룰로스(HPC), 히드록시프로필메틸셀룰로스(HPMC), 레시틴, 폴리솔베이트 80 등을 들 수 있고, 폴리비닐알콜(PVA)이 바람직하다. 또한, 첨가하는 안정제의 농도는 바람직하게는 0.01~20질량%를 들 수 있고, 5질량% 이하인 것이 보다 바람직하다. 바람직한 빈용매로서는, 예를 들면, PVA 수용액 등을 들 수 있다.

PLGA 용액 및 빈용매를 포함하는 용액은, 막대형상, 판형상, 프로펠러형상 등의 여러가지 형상의 교반자를 조 내에서 회전시키는 것이나, 교반자에 대하여 상대적으로 회전하는 스크린을 구비한 것 등, 유체에 전단력을 가하거나, 균질한 혼합을 실현하는 회전식 분산기 등의 조제 장치를 사용하여 조제되는 것이 바람직하다. 회전식 분산기의 바람직한 예로서는, 일본 특허 제 5147091호에 개시되어 있는 교반기를 적용할 수 있다.

회전식 분산기는 배치식으로 행하는 것이라도, 연속식으로 행하는 것이라도 좋다. 연속식으로 행할 경우에는, 교반조에 대한 유체의 공급과 배출을 연속적으로 행하는 것이라도 좋고, 교반조를 사용하지 않고 연속식의 믹서를 사용하여 행하는 것이라도 좋고, 공지의 교반기나 교반 수단을 사용하여 적당히 교반 에너지를 제어할 수 있다. 또한, 교반 에너지에 관해서는, 본 출원인에 의한 일본 특허공개 평 04-114725호 공보에 상술되어 있다. 본 발명에 있어서의 교반의 방법은 특별히 한정되지 않지만, 각종 전단식, 마찰식, 고압 제트식, 초음파식 등의 교반기나 용해기, 유화기, 분산기, 호모지나이저 등을 사용하여 실시할 수 있다. 일례로서는, 울트라타락스(IKA제), 폴리트론(키네마티카제), TK 호모믹서(프라이믹스제), 에바라 마일다(에바라 세이사쿠쇼제), TK 호모믹 라인 플로(프라이믹스제), 콜로이드 밀(신코 팬텍제), 슬러셔(니폰 코크스 고교제), 트리고날 습식 미분쇄기(미츠이 미케 카코키제), 캐비트론(유로테크제), 파인 플로밀(타이헤이요 키코제) 등의 연속식 유화기, 클레어믹스(엠. 테크닉제), 클레어믹스 디졸버(엠테크닉제) 등의 배치식 또는 연속양용 유화기를 들 수 있다. 또한, 교반 처리는, 고속 회전하는 교반 날개를 구비한 것이며, 교반 날개의 외측에 스크린을 구비하고, 스크린의 개구로부터 유체가 제트류로 되어서 토출하는 교반기, 특히 상기 클레어믹스(엠. 테크닉제)나 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)를 사용하는 것이 바람직하다.

상기 미립자화 처리 장치에 있어서, 회전하는 처리용면의 정지시의 접면압을 조정함으로써, PLGA 미립자의 입자경 및 입자경 분포의 제어가 가능하다. 본 발명자에 의한 실험의 결과, 접면압은, 바람직하게는 20g/㎠~250g/㎠이다. 접면압이 20g/㎠보다 낮을 경우에는 박막이 안정되지 않고, 입자경 분포가 넓어진다. 접면 압이 250g/㎠보다 높으면 목적으로 하고 있는 입자경의 조정이 어려워지는 것이 판명되었다. 보다 바람직하게는 50g/㎠~200g/㎠를 들 수 있고, 더 바람직하게는 80g/㎠~150g/㎠를 들 수 있다.

PLGA 용액과 빈용매를 포함하는 용액이 접함으로써 형성되는 PLGA 미립자의 각각이 합착하는 것을 방지하는 것이 바람직하다. 그 합착을 방지하는 방법으로서는, 용액 토출액 회수 탱크에 미리 빈용매를 포함하는 용액을 넣어 두고, 완만하게 교반해 두는 것이 바람직하다. 교반을 행함으로써 PLGA 미립자의 합착을 보다 억제할 수 있다. 교반에 대해서는, 회전식 분산기가 바람직하고, 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)가 바람직하다. 전체를 완만하게 유동시킬 수 있는 것이면 특별히 한정하는 것은 아니다. 교반이 강하면 PLGA 유화 입자가 깨져 버리고 분포 폭이 넓어질 가능성이 있다.

생리 활성 물질이 친유성 생리 활성 물질일 경우, 상기 설명에 따라 입자 형성 공정을 적합하게 실시할 수 있고, 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조할 수 있다. 생리 활성 물질이 친수성 생리 활성 물질일 경우, 친수성 생리 활성 물질을 예를 들면 분산제를 사용하여, PLGA의 양용매에 분산시킴으로써, 마찬가지로 입자 형성 공정을 실시해서 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조할 수 있다.

또한, 생리 활성 물질이 친수성 생리 활성 물질일 경우, 친수성 생리 활성 물질을, 필요에 따라서 안정제와 함께 물 등의 수성 용매에 용해시켜서, PLGA의 양용매에 PLGA를 용해시킨 용액과 함께 혼합함으로써 조제되는 w/o 에멀젼을 PLGA 용액으로서 사용하고, 상기 미립자화 처리 장치를 사용하여 상기 입자 형성 공정을 실시할 수도 있다. w/o 에멀젼의 조제에는, 단속 진탕법, 프로펠러형 교반기, 터빈형 교반기를 사용하는 믹서에 의한 방법, 콜로이드 밀법, 호모지나이저법, 초음파조사법을 사용할 수 있다. 상기 미립자화 처리 장치를 사용하여, 이 w/o 에멀젼인 PLGA 용액과, PLGA의 빈용매를 포함하는 용액을 연속 투입해서 w/o/w 에멀젼으로서 유화 입자를 제작하고, 제작된 입자로부터 양용매를 제거함으로써, 마이크로캡슐로서 본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자를 석출시킴으로써 실시된다. 이 마이크로캡슐로서의 PLGA 미립자를 그대로 사용할 수도 있지만, 부형제(만니톨, 소르비톨, 락토스, 포도당 등)를 더 첨가해서, 재분산한 후, 동결 건조 또는 분무 건조해서 고형화할 수도 있다. 이 고형화한 PLGA 미립자는, 사용시에 주사용 증류수 또는 적당한 분산매를 첨가함으로써 보다 안정된 서방성 주사제를 얻을 수 있다.

[여과 멸균 공정]

필요에 따라서, 입자 형성 공정 전에, 조제된 PLGA 용액 및 빈용매를 포함하는 용액의 무균 여과를 행하는 것도 바람직하다. 빈용매를 포함하는 용액은 친수성 필터를 사용하고, PLGA 및 생리 활성 물질을 포함하는 PLGA 용액은 소수성 필터를 사용하여 여과 멸균할 수 있다. 여과에 사용하는 필터의 구멍 지름은 0.1㎛~0.45㎛가 바람직하고, 0.2㎛가 보다 바람직하다.

상기 여과 멸균 필터로서는, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면, 빈용매를 포함하는 용액의 멸균 여과를 위해서는, 폴리불화비닐리덴(PVDF)이나 폴리에테르설폰 등의 친수성 필터를 들 수 있다. PLGA 용액의 여과 멸균을 위해서는, 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE) 등의 소수성 필터를 들 수 있다. 여기에 기재하고 있는 재질에 한정되는 것은 아니고, 약품의 흡착이나 용매종에 의해 선정을 행할 필요가 있다.

[양용매 제거 공정]

양용매 제거 공정에 있어서, PLGA 및 생리 활성 물질을 포함하는 상기 유화 입자로부터 양용매를 제거한다. 양용매 제거 공정은, 상기 유화 입자를 함유하는 액으로부터 상기 양용매를 제거할 수 있으면, 특별히 제한은 없고, 목적에 따라서 적당히 선택할 수 있다. 예를 들면, 교반하면서 상기 액을 가열하는 것, 상기 액의 액면에 질소 등의 가스를 플로우하는 것, 및 상기 액을 압력을 감압시키는 것 중 적어도 어느 하나에 의하여, 상기 양용매를 증발시켜서 상기 액으로부터 제거하는 방법 등을 들 수 있다.

[그 밖의 공정]

그 밖의 공정으로서는, 예를 들면, 용매 조성 조제, 분급 공정, 입자 세정 공정 등을 들 수 있다. 통상, 분급 공정에 있어서 조분 커트나 미분 커트가 행해지지만, 본 발명에 있어서 제조한 입자는, 실질적으로 분급 공정을 행할 필요는 없게 된다. 단, 만약을 위해 분급 공정을 포함해 두어도 개의치 않는다.

본 발명의 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법에 의해, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하이며, 또한 0.1<(R.S.F)≤1.7인 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조할 수 있다.

(실시예)

이하, 본 발명의 실시예에 대하여 설명하지만, 본 발명은 이들 실시예에 조금도 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

디클로로메탄(간토 카가쿠제)과 아세톤(간토 카가쿠제)을, 7:3, 1:1 및 3:7의 혼합비(W/W)로, 3종류의 혼합 용매를 조제했다. 락트산·글리콜산 공중합체(PLGA7520, 후지필름 와코 준야쿠제)가 7질량%로 되도록, 상기 3종류의 혼합 용매를 첨가하고, 고속 회전식 분산기 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)를 사용하여 용해시키고, 3종류의 PLGA 용액을 얻었다. 폴리비닐알콜 3,500, 부분 비누화형(PVA, 후지필름 와코 준야쿠제)이 1.0질량%로 되도록 이온 교환수를 첨가하고, 고속 회전식 분산기 클레어믹스(엠. 테크닉제)를 사용하여 용해시켜 PVA 수용액을 얻었다. PLGA 유화 입자를 회수하는 탱크에 미리 PVA 수용액을 넣고, 액체 표면이 움직일 정도로 교반을 행했다.

상기 PLGA 용액과 PVA 수용액을 일본 특허공개 2011-189348호 공보에 기재된 유체 처리 장치를 사용하여 혼합했다. 여기에서 일본 특허공개 2011-189348호 공보 에 기재된 유체 처리 장치란, 동 공보의 도 25에 기재된 장치이며, 제 2 도입구(d20)가 링형상 디스크인 처리용면(2)의 중앙의 개구를 둘러싸는 동심원형상의 원환형상인 것이다. 구체적으로는, 조제 후의 PVA 수용액을 제 1 도입부(d1)로부터 처리용면(1, 2) 사이에, 약 0.04~0.05㎫G, 50mL/분, 30℃에서 도입하고, 처리용부 (10)를 1800rpm(주속도 7.07m/초)으로 회전시키면서, 조제 후의 PLGA 용액을 제 2 도입부(d2)로부터 처리용면(1, 2) 사이에, 약 0.5~0.8㎫G, 16mL/분, 30℃에서 도입하고, PVA 수용액과 PLGA 용액을 강제 박막 중에서 혼합하고, 처리용면(1, 2) 사이에 있어서 양용매를 포함하는 PLGA 유화 입자를 제작했다. 이 때의 처리용면 사이의 압력은 27g/㎠로 했다. 처리용면(1, 2) 사이에 있어서 PLGA 유화 입자를 포함하는 유체(이하, PLGA 유화 입자 분산액)를 미립자화 처리 장치의 처리용면(1, 2)사이로부터 토출시켰다. 토출시킨 PLGA 유화 입자 분산액을 포집하기 위한 아우터 케이싱(61)을 통해서 PLGA 유화 입자 분산액을, 회수 탱크에 회수했다.

상기 토출액을 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)를 사용하여 200rpm(주속도4.7m/초)으로 교반하면서, 질소 플로우에서 4시간 탈용매를 행했다. 그 후, 에바포레이터로 양용매를 더 감압 제거하고, PLGA 미립자를 포함하는 현탁액(PLGA 입자 현탁액)을 얻었다.

<입도 분포 평가>

실시예 및 비교예에서 얻어진 각 PLGA 미립자 현탁액을 사용한 각 PLGA 미립자의 평균 체적 기준 입자경과 R.S.F의 측정은, 레이저 회절식 입도 분포 측정 장치(SALD-7000, 시마즈 세이사쿠쇼제)를 사용하여 행했다. 실시예 1에서 얻어진 PLGA 미립자의 입도 분포 측정 결과를 표 2에 나타낸다.

(실시예 2)

락트산·글리콜산 공중합체(Resomer RG504, 에보닉제)가 20질량%로 되도록 디클로로메탄(간토 카가쿠제)을 첨가하고, 고속 회전식 분산기 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)를 사용하여 용해시켜 PLGA 용액을 얻었다. 그 후, 0.2㎛의 에어 벤트 필터(φ62, 머크제)로 여과를 행했다. 폴리비닐알콜(PVA, EG-40P, 니혼 고세이 카가쿠 고교제)이 1.5질량%로 되도록 이온 교환수를 첨가하고, 고속 회전식 분산기 클레어믹스(엠. 테크닉제)를 사용하여 용해시켜 PVA 수용액을 얻었다. 그 후, 친수성 PVDF 멤브레인 필터(φ47, 머크제)로 여과를 행했다. PLGA 유화 입자를 회수하는 탱크에 미리 PVA 수용액을 넣고, 액면이 움직일 정도로 교반을 행했다.

상기 PLGA 용액과 PVA 수용액을 일본 특허공개 2011-189348호 공보에 기재된 유체 처리 장치를 사용하여 혼합했다. 여기에서 일본 특허공개 2011-189348호 공보 에 기재된 유체 처리 장치란, 동 공보의 도 25에 기재된 장치이며, 제 2 도입구(d20)가 링형상 디스크인 처리용면(2)의 중앙의 개구를 둘러싸는 동심원형상의 원환형상인 것이다. 구체적으로는, 조제 후의 PVA 수용액을 제 1 도입부(d1)로부터 처리용면(1, 2) 사이에, 약 0.04~0.05㎫G, 50mL/분, 30℃에서 도입하고, 처리용부( 10)를 1800rpm(주속도 7.07m/초)으로 회전시키면서, 조제 후의 PLGA 용액을 제 2 도입부(d2)로부터 처리용면(1, 2) 사이에, 약 0.5~0.8㎫G, 16mL/분, 30℃에서 도입하고, PVA 수용액과 PLGA 용액을 강제 박막 중에서 혼합하고, 처리용면(1, 2) 사이에 있어서 디클로로메탄을 포함하는 PLGA 유화 입자를 제작했다. 이 때의 처리용면사이의 압력은 27g/㎠로 했다. 처리용면(1, 2) 사이에 있어서 PLGA 유화 입자를 포함하는 유체(이하, PLGA 유화 입자 분산액)를 미립자화 처리 장치의 처리용면(1, 2) 사이로부터 토출시켰다. 토출시킨 PLGA 유화 입자 분산액을 포집하기 위한 아우터 케이싱(61)을 통해 PLGA 유화 입자 분산액을 회수 탱크에 회수했다.

상기 토출액을 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)를 사용하여 200rpm(주속도4.7m/초)으로 교반하면서, 질소 가스를 플로우해서 12시간 걸쳐 디클로로메탄을 제거하고, PLGA 미립자를 포함하는 현탁액(PLGA 입자 현탁액)을 얻었다. 얻어진 PLGA 미립자의 평균 체적 기준 입자경은 18.415㎛이며, R.S.F는 1.49였다.

(실시예 3)

회수 탱크에 0.01㎫G 압력을 가하고, 정압 유지로 토출액을 채취한 것 이외는, 실시예 2와 동 조건에서 PLGA 미립자 현탁액을 제작했다. 얻어진 PLGA 미립자의 평균 체적 기준 입자경은 50.655㎛이며, R.S.F는 0.99였다.

(실시예 4)

실시예 2로부터, PVA 수용액의 송액 온도를 24℃, PLGA 용액의 송액 온도를 25℃, 송액 유량 8mL/분, 처리용부(10)의 회전수를 1,500rpm(주속도 3.93m/초)으로 변경했다. 그 이외의 조건은 실시예 1과 동 조건에서 PLGA 입자 현탁액을 제작했다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 88.435㎛이며, R.S.F는 0.89였다.

(실시예 5)

처리용면 사이의 압력을 87.8g/㎠로 변경한 것 이외는 실시예 4와 동 조건에서 PLGA 입자 현탁액을 제작했다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 24.793㎛이며, R.S.F는 1.22였다.

(실시예 6)

PVA 수용액과 PLGA 용액의 혼합시의 처리용부(10)의 회전수를 5,000rpm(주속도 19.64m/초)으로 한 것 이외는 실시예 1과 동 조건에서 PLGA 입자 현탁액을 제작했다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 3.232㎛이며, R.S.F는 1.16이었다.

(실시예 7)

생리 활성 물질로서 프로게스테론을 첨가해서 PLGA 용액을 조제했다. 그 이외는 실시예 3과 동 조건에서 실시를 행했다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 48.925㎛이며, R.S.F는 0.86이다. 생리 활성 물질의 유무에 관계 없이, 입자경과 R.S.F에 큰 변화는 보이지 않았다.

(비교예 1)

PVA 수용액, PLGA 용액의 조제는 실시예 2와 동 조건에서 조제한 용액을 사용했다. PVA 수용액 300mL를 클레어믹스 디졸버(엠. 테크닉제)로 회전수 2,000rpm(주속도 3.14m/초), 25℃에서 교반하면서, PLGA 용액을 8mL/분으로 6분간, 적하하고, 그대로 5분 교반했다. 그 후, 액면이 움직일 정도의 회전수로 변경하고, 질소 가스를 플로우해서 12시간 걸쳐 디클로로메탄을 제거하여, PLGA 미립자가 들어간 현탁액(PLGA 입자 현탁액)을 얻었다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 31.86㎛이며, R.S.F는 1.90이었다.

(비교예 2)

PVA 수용액, PLGA 용액의 조제는 실시예 2와 동 조건에서 조제한 용액을 사용했다. PVA 수용액 300mL를 클레어믹스(엠. 테크닉제)로 회전수 2,000rpm(주속도 3.14m/초), 25℃에서 교반하면서, PLGA 용액을 8mL/분으로 6분간, 적하하고, 그대로 5분 교반했다. 그 후, 액면이 움직일 정도의 회전수로 변경하고, 질소 가스를 플로우해서 12시간 걸쳐 디클로로메탄을 제거하여, PLGA 미립자가 들어간 현탁액(PLGA 입자 현탁액)을 얻었다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 5.353㎛이며, R.S.F는 1.81이었다.

(비교예 3)

PVA 수용액, PLGA 용액의 조제는 실시예 2와 동 조건에서 조제한 용액을 사용했다. PVA 수용액 50mL를 초음파 분산기 GSD50(긴센제)로 처리를 행하면서, PLGA 용액을 8mL/분으로 1분간 적하하고, 그대로 5분간 처리를 행했다. 그 후, 액면이 움직일 정도로 스터러로 교반하면서, 질소 가스를 플로우해서 12시간 걸쳐 디클로로메탄을 제거하여, PLGA 미립자가 들어간 현탁액(PLGA 입자 현탁액)을 얻었다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 6.584㎛이며, R.S.F는 2.53이었다.

(비교예 4)

PVA 수용액, PLGA 용액의 조제는 실시예 2와 동 조건에서 조제한 용액을 사용했다. PVA 수용액 300mL를 폴리트론 호모지나이저 PT1200E(KINEMATICA사제)로, 25℃에서 교반하면서, PLGA 용액을 8mL/분으로 6분간 적하하고, 그대로 5분간 교반했다. 그 후, 액면이 움직일 정도의 회전수로 변경하고, 질소 가스를 플로우해서 12시간 걸쳐 디클로로메탄을 제거하여, PLGA 미립자가 들어간 현탁액(PLGA 입자 현탁액)을 얻었다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 8.962㎛이며, R.S.F는 3.85였다.

(비교예 5)

비교예 3으로부터 교반기를 호모 믹서 HM-310(애즈원제)로 변경했다. 그 밖의 조건에 대해서는, 비교예 3과 동 조건에서 실시했다. 얻어진 PLGA 입자의 평균 체적 기준 입자경은 9.126㎛이며, R.S.F는 4.38이었다.

실시예 2~7과 비교예 1~5의 PLGA 미립자의 입자경, R.S.F 및 CV값을, 표 3에 나타낸다.

(산업상의 이용 가능성)

본 발명에 의해, 분급 공정을 거치지 않아도 조대 입자 또는 미세 입자가 적고 목적의 입자경을 중심으로 입자경 분포가 샤프하고, 평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하인 대략 구형상의 PLGA 미립자, 및 그 대략 구형상의 PLGA 미립자를 효율적으로 제조할 수 있는 제조 방법을 제공할 수 있다.

1 : 제 1 처리용면
2 : 제 2 처리용면
C : 원심력 방향
R : 회전 방향
g : 기준선
10 : 제 1 처리용부
13 : 오목부
16 : 평탄면
20 : 제 2 처리용부
d1 : 제 1 도입부
d2 : 제 2 도입부
d10 : 제 1 도입구
d20 : 제 2 도입구

Claims

평균 체적 기준 입자경이 1㎛ 이상 150㎛ 이하이고, Relative Span Factor(R.S.F)가 식 (1):
0.1<(R.S.F)≤1.7 식 (1)
〔식 중, R.S.F는 (D90-D10)/D50을 의미한다.
D90은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 90체적%에 상당하는 입자경(㎛)을 나타내고, D50은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 50체적%에 상당하는 입자경(㎛)을 나타내고, D10은 누적 입도 분포의 소립자측으로부터의 누적 10체적%에 상당하는 입자경(㎛)을 나타낸다.〕
을 충족시키고, 생리 활성 물질을 포함하는 대략 구형상의 락트산·글리콜산 공중합체(PLGA) 미립자.
제 1 항에 있어서,
상기 생리 활성 물질이 친유성 생리 활성 물질인 대략 구형상의 PLGA 미립자.
제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자를 함유하는 서방성 제제.
접근 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 복수의 처리용면의 사이에서 미립자화 처리가 이루어지는 처리 장치를 사용해서, 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조하는 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법.
제 4 항에 있어서,
상기 처리 장치를 사용하여 미립자화 처리를 행할 때, 처리액 출구측이 대기압보다 양압인 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법.
제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
상기 처리 장치의 접근 이반 가능한 대향해서 설치된, 적어도 일방이 타방에 대하여 상대적으로 회전하는 처리용면의 정지시의 면압이 20g/㎠~250g/㎠인 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법.
제 4 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
PLGA의 양용매에 상기 PLGA 및 상기 생리 활성 물질을 용해 또는 분산시켜서 얻어지는 PLGA 용액과, 상기 PLGA의 빈용매를 포함하는 용액을, 상기 처리 장치에 연속 투입해서 상기 대략 구형상의 PLGA 미립자를 형성하는 입자 형성 공정을 포함하는 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법.
제 7 항에 있어서,
상기 PLGA 용액과 상기 빈용매를 포함하는 용액을 각각 무균 여과한 후, 무균 환경 하에서 대략 구형상의 PLGA 미립자를 제조하는 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법.
제 4 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 생리 활성 물질이 친유성 생리 활성 물질인 대략 구형상의 PLGA 미립자의 제조 방법.