JP2004533462A5

JP2004533462A5 -

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Publication number: JP2004533462A5
Application number: JP2003503221A
Authority: JP
Filing date: 2002-05-28
Publication date: 2005-12-22

Claims

一般式：
Ａ−(Ｂ)_b0−(Ｃ)_c0−ＮＯ₂ (Ｉ)
［式中、
ｃ０は整数であり、かつ０または１であり；
ｂ０は整数であり、かつ０または１であるが、但しｃ０およびｂ０は同時に０に等しくなり得ず、
Ａ＝Ｒ−Ｃ(＝Ｏ) (式中、
Ｒはサリチル-またはアセチルサリチル-酸から選択される前駆薬物の基である)、
Ｂ＝−Ｔ_B−Ｘ₂−Ｔ_BI− (式中、
Ｔ_BおよびＴ_BIは同じであるか、または異なり；
Ｔ_B＝Ｘ (式中、Ｘ＝Ｏ、ＳまたはＮＲ_1C、Ｒ_1CはＨまたは炭素原子１〜５を有する直鎖状もしくは分枝鎖状アルキルである)；
Ｔ_BI＝(ＣＯ)_txまたは(Ｘ)_txx (式中、ｔｘｘ＝０のときｔｘ＝１、ｔｘｘ＝１のときｔｘ＝０という条件で、ｔｘおよびｔｘｘは０または１の値を有し；Ｘは上記のとおりである)、
二価の基Ｘ₂は、Ｂの前駆体に対応するものであり、
−Ｔ_B−Ｘ₂−Ｔ_BI−
(式中、Ｔ_Bの自由原子価はＺで飽和されており、Ｔ_BIのそれはＯＺ、Ｚまたは−Ｎ(Ｚ^I) (Ｚ^II)で飽和されている(ここで、Ｚ＝Ｈ、直鎖状または可能であれば分枝状のＣ₁〜Ｃ₁₀、好ましくはＣ₁〜Ｃ₅アルキルであり、Ｚ^I、Ｚ^IIは同一または異なって上記のようなＺ
の値を有している)
ｔ、ｔ'、ｔｘおよびｔｘｘの値の関数においてＴ_Bおよび/またはＴ_BI＝ＣＯまたはＸに依存している)；
Ｂの前駆化合物は、次のものから選択される：
− 次から選択されるアミノ酸：Ｌ−カルノシン、アンセリン、セレノシステイン、セレノメチオニン、ペニシラミン、Ｎ−アセチルペニシラミン、システイン、Ｎ−アセチルシステイン、グルタチオン、またはそのエステル、好ましくはエチルもしくはイソプロピルエステル；
− 次から選択されるヒドロキシ酸：没食子酸、フェルラ酸、ゲンチジン酸、クエン酸、カフェイン酸、ジヒドロカフェイン酸、ｐ-クマリン酸、バニリン酸；
− 次から選択される芳香族および複素環式ポリアルコール：ノルジヒドログアヤレチン酸、ケルセチン、カテキン、ケンフェロール、スルフレチン、アスコルビン酸、イソアスコルビン酸、ヒドロキノン、ゴシポール、リダクティックアシッド、メトキシヒドロキノン、ヒドロキシヒドロキノン、没食子酸プロピル、サッカロース、３,５-ジ-ｔ-ブチル-４-ヒドロキシベンジルチオグリコレート、ｐ-クマリックアルコール、４-ヒドロキシ-フェニルエチルアルコール、コニフェリルアルコール、アロプリノール；
− 次の３,３'-チオジプロピオン酸、フマル酸、ジヒドロキシマレイン酸、エデト酸
から選択される少なくとも１つの遊離酸基を含む化合物、
Ｃは、二価の基−Ｔ_C−Ｙ− (式中、
ｂ０＝ｃ０＝１のとき：ｔｘ＝０ならばＴ_c＝(ＣＯ)、ｔｘｘ＝０ならばＴ_c＝Ｘ、Ｘは上記で定義したとおりであり、
ｂ０＝０のとき：ｔｘ＝０ならばＴ_c＝(ＣＯ)、ｔ'＝０ならばＴ_c＝Ｘ、Ｘは上記で定義したとおりであり、
ｃ０＝０のとき：ｔｘ＝０、Ｔ_BI＝Ｘ＝−Ｏ−)
であり、
Ｙは：
Ｙ_p：

［式中、
ｎＩＸは０〜３の間の整数、好ましくは１であり；
ｎＩＩＸは１〜３の間の整数、好ましくは１であり；
Ｒ_TIX、Ｒ_TIX'、Ｒ_TIIXおよびＲ_TIIX'は、互いに同一または異なって、Ｈまたは直鎖状もしくは分枝状Ｃ₁〜Ｃ₄アルキルであり；好ましくはＲ_TIX、Ｒ_TIX'、Ｒ_TIIXおよびＲ_TIIX'はＨであり；
Ｙ³は１または２の窒素原子を含み、５または６原子を有する、飽和、不飽和または芳香族の複素環である］か、
あるいは、Ｙは：
次から選択されるＹ₀：アルキレンオキシ基Ｒ'Ｏ(ここで、Ｒ'は、直鎖状または可能であれば分枝状のＣ₁〜Ｃ₂₀、好ましくは２〜６の炭素原子を有するアルキルか、または５〜７の炭素原子を有するシクロアルキレンであり、このシクロアルキレン環において１以上の炭素原子はヘテロ原子により置換されていてもよく、環はＲ'タイプの側鎖を有することができ、Ｒ'は上記で定義したとおりである)；または、
次の基のうちの一つ：

［式中、ｎｆ'は１〜６、好ましくは１〜４の整数である］；

［式中、Ｒ_1f＝ＨまたはＣＨ₃、ｎｆ'は１〜６、好ましくは１〜４の整数である］；
あるいは、ＹはＹ_ARであり、次から選択される：
Ｙ_AR1：

［式中、ｎ３は０〜３の整数であり、ｎ３'は１〜３の整数である］
Ｙ_AR2：

［式中、ｎ３およびｎ３'は上記の意味を有する］)］
を有する化合物またはそれらの塩を含む、末梢および中枢の血管疾患治療用医薬組成物。
式(ＩＩＩ)においてＹ³が次から選択される、請求項１に記載の医薬組成物。：
Ｙ³が６原子を有し、１つの窒素原子を含み、２および６位においてそれぞれ２つの自由原子価を有する芳香環である、請求項２に記載の医薬組成物。
Ｙ³が２および６位で置換したＹ１２(ピリジル)である、請求項２または３に記載の医薬組成物。
化合物が、次のものである、請求項１〜４のいずれか一つに記載の医薬組成物。：
２-(アセチルオキシ)安息香酸 (４-ニトロオキシ)ブチルエステル (Ｘ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸３-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル (ＸＩ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸４-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル (ＸＩＩ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸２-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル (ＸＩＩＩ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸２-メトキシ-４-[(１Ｅ)-３-[４-ニトロオキシブトキシ]-３-オキソ-１-プロペニル]フェニルエステル (ＸＩＶ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩 (ＸＶ)：

２-ヒドロキシ安息香酸３-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル (ＸＶＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸４-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル (ＸＶＩＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸 (４-ニトロオキシ)ブチルエステル (ＸＶＩＩＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸２-(ニトロオキシメチル)フェニルエステル (ＸＩＸ)：

２-ヒドロキシ安息香酸２-メトキシ-４-[(１Ｅ)-３-(４-ニトロオキシブトキシ)-３-オ
キソ-１-プロペニル]フェニルエステル (ＸＸ)：

Ｎ-アセチルシステイン４-ニトロオキブチルエステル２-アセチルオキシベンゾエート
(ＸＸＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩
(ＸＸＩＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩
(ＸＸＩＩＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩
(ＸＸＩＶ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩 (ＸＸＶ)：

２-ヒドロキシ安息香酸６-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩
(ＸＸＶＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩
(ＸＸＶＩＩ)：

２-ヒドロキシ安息香酸３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩
(ＸＸＶＩＩＩ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸５-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩 (ＸＸＩＸ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩 (ＸＸＸ)：

２-(アセチルオキシ)安息香酸３-(ニトロオキシメチル)-２-メチルピリジニルエステル塩酸塩 (ＸＸＸＩ)：
Ｒがサリチル酸基である請求項１で定義したとおりの一般式(Ｉ)を有する化合物またはそれらの塩を含む、再狭窄および/またはアテローム性動脈硬化症の治療用医薬組成物。
組成物が、非経口、経口または局所用である、請求項１〜６のいずれか一つに記載の医薬組成物。