JP2004528363A - ２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの新しい用途 - Google Patents
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Abstract
本発明は、認識力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の、特に認識力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、一般にＰＤＥ５阻害剤の、そして特に２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの使用に関する。
Description
【０００１】
本発明は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の、特に知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、一般にＰＤＥ５阻害剤の、そして特に２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの使用に関する。
【０００２】
環状ヌクレオチドのｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）は、最も重要な細胞内メッセンジャーに属し、一定のホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）、特にイソ酵素ＰＤＥ５により代謝される（Drugs Fut. 2001, 26, 153-162）。ＰＤＥ５は特に血管の平滑筋組織において生じ、腎臓、肺および血小板ではあまり生じない。その血管弛緩作用のために、ＰＤＥ５阻害剤はアンギナ（angina）および高血圧の処置に、しかし主に勃起性機能不全の処置に提唱されてきた。
【０００３】
ＷＯ９９／２４４３３は、２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類、それらのｃＧＭＰ ＰＤＥ−阻害作用、および血管障害の処置用、特に勃起性機能不全の処置用のそれらの使用を記載している。
【０００４】
Behav. Pharmacol. 1999, 10, 731-737 は、回避試験におけるマウスの記憶能力に対する、シルデナフィル（Sildenafil）の改善作用を記載している。
【０００５】
驚くべきことに、一般的にＰＤＥ５阻害剤が、そして特にＷＯ９９／２４４３３に記載の２−フェニル置換イミダゾトリアジノンが、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善に、特に高度に適していることが判明した。
【０００６】
後述の試験においてＰＤＥ５を１μＭ以下、好ましくは０.１μＭ以下のＩＣ５０で阻害するＰＤＥ５阻害剤が、本発明において好ましい。
【０００７】
好ましくは、本発明のＰＤＥ５阻害剤はまた、ｃＡＭＰ ＰＤＥ、特にＰＤＥ４に対して選択的である。１０倍強いＰＤＥ５の阻害が特に好ましい。
【０００８】
ｃＧＭＰ ＰＤＥに対する阻害作用を有する化合物は、例えば以下の明細書に記載されている：ＥＰ−Ａ−０２０１１８８、ＥＰ−Ａ−０２１４７０８、ＥＰ−Ａ−０２９３０６３、ＥＰ−Ａ−０３１９０５０、ＥＰ−Ａ−０３４７０２７、ＥＰ−Ａ−０３４７１４６、ＥＰ−Ａ−０３４９２３９、ＥＰ−Ａ−０３５１０５８、ＥＰ−Ａ−０３５２９６０、ＥＰ−Ａ−０３７１７３１、ＥＰ−Ａ−０３９５３２８、ＥＰ−Ａ−０４００７９９、ＥＰ−Ａ−０４２８２６８、ＥＰ−Ａ−０４４２２０４、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６、ＥＰ−Ａ−０５２６００４、ＥＰ−Ａ−０５７９４９６、ＥＰ−Ａ−０６０７４３９、ＥＰ−Ａ−０６４０５９９、ＥＰ−Ａ−０６６９３２４、ＥＰ−Ａ−０６８６６２５、ＥＰ−Ａ−０７２２９３６、ＵＳ−Ａ−４、０６０、６１５、ＵＳ−Ａ−５、２９４、６１２、ＷＯ９１／１９７１７、ＷＯ９４／１９３５１、ＷＯ９４／２２８５５、ＷＯ９６／３２３７９、ＷＯ９７／０３０７０、ＣＡＰＬＵＳ１９９４、１９１７１９（ＪＰ−Ａ−０５２２２０００）。
【０００９】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５に相応する）に対する阻害作用を有する化合物は、例えば以下の明細書に記載されている：ＥＰ−Ａ−０６３６６２６、ＥＰ−Ａ−０６６８２８０、ＥＰ−Ａ−０７２２９３７、ＥＰ−Ａ−０７２２９４３、ＥＰ−Ａ−０７２２９４４、ＥＰ−Ａ−０７５８６５３、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１、ＥＰ−Ａ−１０９２７１９、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９５／１９９７８、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９６／２８１５９、ＷＯ９６／２８４２９、ＷＯ９８／４９１６６、ＷＯ９９／２４４３３、ＷＯ９９／６７２４４、ＷＯ００／７８７６７、ＷＯ０１／１２６０８、ＷＯ０１／１８００４、ＷＯ０１／１９３６９、ＷＯ０１／１９８０２、ＷＯ０１／２１６２０、ＷＯ０１／２７１０５、J.Med. Chem. 1996, 39, 1635-1644, J.Med. Chem. 2000, 43, 1257-1263; Drugs Fut. 2001, 26, 153-162。
【００１０】
これらの明細書の開示、特にそれらにおいて開示される化合物を、明確に参照する。
【００１１】
本発明に従って使用される好ましい化合物は次のものである：
ａ）シルデナフィル｛５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］１,６−ジヒドロ−１−メチル−３−プロピルピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン｝、その調製はＥＰ−Ａ−０４６３７５６に実施例１２として記載されている；クエン酸シルデナフィルが特に好ましい；
ｂ）ＩＣ−３５１｛（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２‘,１‘：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン｝、その調製はＷＯ９５／１９９７８に実施例７８および９５として記載されている。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、従って一般式（Ｉ）
【化１】
式中、
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なって、場合により２回まで同一かまたは異なってヒドロキシルまたはメトキシにより置換されていることもある炭素数５までの直鎖または分枝アルキルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になってピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環または式
【化２】
の基を形成し、式中、
Ｒ３７は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）であるか、
または、場合によりヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝アルコキシまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）、または式−（Ｄ）ｆＮＲ３８Ｒ３９もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）（ＯＲ４３）（式中、ｆは、０または１の数であり、Ｄは、式−ＣＯの基であり、Ｒ３８およびＲ３９は、同一かまたは異なって、水素またはメチルであり、Ｒ４２およびＲ４３は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルである。）の基により、同一かまたは異なってモノまたはジ置換されていることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルであるか、または、
Ｒ３７は、シクロペンチルであり、
Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、場合によりヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）または−（ＣＯ）ｉＮＲ４９Ｒ５０（式中、Ｒ４６およびＲ４７は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルであり、ｉは０または１の数であり、そして、Ｒ４９およびＲ５０は、同一かまたは異なって、水素またはメチルである。）の基により、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、モノまたはジ置換されていることもあり、
および／または、Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、場合によりヒドロキシル、カルボキシルまたは式Ｐ（Ｏ）ＯＲ５３ＯＲ５４（式中、Ｒ５３およびＲ５４は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルである。）の基により場合により同一かまたは異なってモノまたはジ置換されていることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルにより、置換されていることもあり、
および／または、Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、Ｎを介して連結するピペリジニルまたはピロリジニルにより場合により置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための使用に関する。
【００１３】
本発明に従って使用される化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在することができる。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両者またはそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、公知の方法により、立体異性的に均一な構成分に分離することができる。
【００１４】
本発明で使用される化合物はまた、塩として存在できる。生理的に許容され得る塩が、本発明の文脈において好ましい。
【００１５】
生理的に許容され得る塩は、本発明に従って使用される化合物の無機または有機酸との塩であることができる。好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸とのもの、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの、有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００１６】
同様に、生理的に許容され得る塩は、本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩であることができる。特に好ましいのは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびエチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンに由来するアンモニウム塩である。
【００１７】
本発明に従って使用される化合物、特に塩は、水和物としても存在できる。本発明の文脈では、水和物は、結晶中に水を含有する化合物の意味と理解される。かかる化合物は、１またはそれ以上、典型的には１ないし５当量の水を含有できる。水和物は、例えば水または水含有溶媒から関心のある化合物を結晶化させることにより調製できる。
【００１８】
本発明の化合物の溶媒和物は、化合物またはその塩の、溶媒との化学量論的組成物である。
【００１９】
本発明の文脈において、炭素数１ないし３のアシル基は、例えばホルミル、アセチルまたはエチルカルボニルである。
【００２０】
本発明の文脈において、炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００２１】
本発明の文脈において、炭素数１ないし３のアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００２２】
本発明の文脈において、炭素数１ないし５または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルである。炭素数１ないし４または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。
【００２３】
本発明の文脈において、ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素と塩素が特に好ましい。
【００２４】
本発明のさらなる実施態様は、基Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４がフェニル環上で互いにパラ位にあり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の、本発明に従う使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化３】
式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は、上記の意味を有する、
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、本発明に従う使用に関する。
【００２６】
以下の化合物の本発明に従う使用が好ましい：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００２７】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（１,４−ジオキサ−６−アザスピロ［４.４］ノナン−６−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２８】
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン乳酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２９】
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビスヒドロキシエチルアミノエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジメトキシホスホリルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジエトキシホスホリルメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３０】
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−アリル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００３１】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−メチル）ピペラジノ］−プロピル｝−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３２】
２−［２−エトキシ−５−（４−ジオキソラノ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−（５−メチル−４−フロキサンカルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−ホルミル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ブチルシドノンイミン）−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
【００３３】
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１△６−チオフェン−３−イル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００３４】
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［５（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００３５】
１−［３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【００３６】
Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
【００３７】
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリ−アジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシフェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシ−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３８】
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン二塩酸塩。
【００３９】
特に好ましく使用される化合物を、表Ａに言及する。
表Ａ
【表１】
【００４０】
表Ａの続き
【表２】
【００４１】
表Ａの続き
【表３】
【００４２】
表Ａの続き
【表４】
【００４３】
表Ａの続き
【表５】
【００４４】
本発明に従って使用される化合物およびそれらの調製は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。ＷＯ９９／２４４３３の開示を明確に参照する。
【００４５】
本発明のさらなる実施態様は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を、特に障害が痴呆の結果である場合に、治療および／または予防するための医薬の製造のために、一般式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。
【００４６】
本発明に従って使用される化合物は、特に認識力障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善、なかんずく以下のような症状／疾病／症候群で起こるようなものの改善に適している：「軽度認識障害」、年齢関連学習記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性トラウマ、卒中、卒中後に発生する痴呆（「後卒中痴呆」）、後トラウマ頭蓋大脳性トラウマ、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う精神分裂病またはコルサコフ精神病。
【００４７】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のためには、例えば経口的、非経口的、経肺的、経鼻的、経舌下的、経舌的、経口腔的、経直腸的、経皮的、経結膜的もしくは経耳的に、またはインプラントとして、適するように投与できる。
これらの投与経路のために、活性化合物は、適する投与形態で投与できる。
【００４８】
経口投与のためには、活性化合物を迅速におよび／または修飾形態で放出する公知の投与形態が適し、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆）、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳液、懸濁液および溶液が挙げられる。
【００４９】
非経口投与は、吸収段階を回避するか（静脈的、動脈的、心腔内的、髄腔内的または腰椎的）、または吸収を経由して（筋肉内的、皮下的、皮内的、経皮的または腹腔内的）、実施できる。非経口投与のための適当な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥および滅菌粉末形態の注射剤および灌注剤が挙げられる。
【００５０】
他の投与経路に対して適切なものとしては、例えば次のものを挙げることができる：吸入製剤（とりわけ粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻滴／液、スプレイ；経舌的、経舌下的または経口腔的に投与される錠剤またはカプセル剤、座剤、点耳および点眼剤、経膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合剤）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布粉末またはインプラント。
【００５１】
活性化合物は、公知方法により、上記した投与形態に変換することができる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する担体を使用して実行できる。これには、次のものが含まれる：賦形剤（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または矯味および／または矯香剤。
【００５２】
一般に、効果的な結果を得るには、非経口投与の場合には、約０.００１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が有利であることが証明された。経口投与の場合には、投与量は約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５３】
このような記載にも拘わらず、適切であれば、即ち体重、投与経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与時間または間隔に応じて、上記の量からはずれることが必要となることもあろう。
【００５４】
実施例１は、２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オンであり、ＷＯ９９／２４４３３の実施例１６に従って調製される。
【００５５】
実施例２は、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾール［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物であり、ＷＯ９９／２４４３３の実施例３３６に従って調製される。
【００５６】
本発明に従って使用される化合物のＰＤＥ５阻害作用は、以下のようにして決定できる。
ＰＤＥ５活性
阻害作用を試験するために、Amersham Life Science の「ホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイ」を使用した。製造者に指定された実験プロトコールに従い、試験を実行した。バキュロウイルス系で発現させたヒト組換えＰＤＥ５を使用した。反応速度が５０％まで低下する物質の濃度を測定した。
【００５７】
ＰＤＥ１−５および７の阻害
ｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して、組換えＰＤＥ１Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ受託番号：ＮＭ＿００５０２０）、ＰＤＥ２Ａ (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95)、ＰＤＥ３Ｂ (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485)、ＰＤＥ４Ｂ (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571)、ＰＤＥ５Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ受託番号：ＡＪ００４８６５）およびＰＤＥ７Ｂ (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476) を、Ｓｆ９細胞中で発現させた。
【００５８】
ＰＤＥ１０Ａについて上記した試験プロトコールに従い、組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ７Ｂに対する試験物質のインビトロでの作用を判定した。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａに対する相応する作用を判定するために、プロトコールを以下のように適合させた：ＰＤＥ１Ｃの場合、カルモジュリン１０−７ＭおよびＣａＣｌ２３ｍＭを、反応バッチに付加的に添加した。試験中にｃＧＭＰ１μＭを添加することによりＰＤＥ２Ａを刺激し、０.０１％の濃度のＢＳＡを使用して試験した。ＰＤＥ５Ａに採用した物質は、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸 (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) であった。
実施例１および２はＰＤＥ５試験でＩＣ５０値０.６および０.７ｎＭを示した。
【００５９】
本発明に従う物質の作用は、例えば物体認識試験においてインビボで示すことができた。
物体認識試験
物体認識試験は記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体とを区別するラット（およびマウス）の能力を測定するものである。
【００６０】
文献記載のとおり（Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136）、試験を実行した。
【００６１】
１回目の通過では、２つの同じ物体にラットを直面させる。それらは、それら以外は空である比較的広い観察域にある。ラットは、両物体を仔細に観察する；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。２回目の通過では、２４時間の間隔を置いた後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するならば、特に未知物体を調べるであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常１回目の通過で既に調べた物体がどれかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べる。学習および記憶改善作用を有する物質の投与は、ラットに対し、１回目の通過で２４時間前に見た物体を既知のものと認識させる。それは新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べる。この記憶力は、識別指数で示される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい長さの時間で調べることを表す；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体がいずれも未知で新しいかのようにそれらに反応することを表す。識別指数が０より大であることは、ラットが古い物体よりも新しい物体をより長く調べたことを表す；即ち、ラットが古い物体を認識したことを表す。
【００６２】
１回目の通過から２４時間後のラットの物体認識に対する実施例１の効果を調べた。動物は、２つの同一物体を使用する１回目の通過の直後に、Tylose のみ、または Tylose に懸濁した用量１.０、３.０または１０ｍｇ／ｋｇ体重の実施例１を経口摂取した。各々の場合で、２４時間後に２回目の通過を続けた。全ラットの記憶力が全用量で２回測定されるまで、２または３日間のウオッシュ・アウト期間の後、同じラットで新しい用量の実施例１を試験した。従って、全動物はそれら自身の対照として役立った。この研究の結果を図２に示す。驚くべきことに、対照条件（Tylose のみ投与）と比較して、１.０、３.０または１０ｍｇ／ｋｇの実施例１による処置後、２回目の通過における記憶力は改善された。識別指数は０より大きく、対照条件で達成された識別指数と異なっていた。
本発明は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の、特に知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害の治療および／または予防用の医薬を製造するための、一般にＰＤＥ５阻害剤の、そして特に２−フェニル置換イミダゾトリアジノンの使用に関する。
【０００２】
環状ヌクレオチドのｃＧＭＰ（環状グアノシン一リン酸）は、最も重要な細胞内メッセンジャーに属し、一定のホスホジエステラーゼ類（ＰＤＥｓ）、特にイソ酵素ＰＤＥ５により代謝される（Drugs Fut. 2001, 26, 153-162）。ＰＤＥ５は特に血管の平滑筋組織において生じ、腎臓、肺および血小板ではあまり生じない。その血管弛緩作用のために、ＰＤＥ５阻害剤はアンギナ（angina）および高血圧の処置に、しかし主に勃起性機能不全の処置に提唱されてきた。
【０００３】
ＷＯ９９／２４４３３は、２−フェニル置換イミダゾトリアジノン類、それらのｃＧＭＰ ＰＤＥ−阻害作用、および血管障害の処置用、特に勃起性機能不全の処置用のそれらの使用を記載している。
【０００４】
Behav. Pharmacol. 1999, 10, 731-737 は、回避試験におけるマウスの記憶能力に対する、シルデナフィル（Sildenafil）の改善作用を記載している。
【０００５】
驚くべきことに、一般的にＰＤＥ５阻害剤が、そして特にＷＯ９９／２４４３３に記載の２−フェニル置換イミダゾトリアジノンが、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善に、特に高度に適していることが判明した。
【０００６】
後述の試験においてＰＤＥ５を１μＭ以下、好ましくは０.１μＭ以下のＩＣ５０で阻害するＰＤＥ５阻害剤が、本発明において好ましい。
【０００７】
好ましくは、本発明のＰＤＥ５阻害剤はまた、ｃＡＭＰ ＰＤＥ、特にＰＤＥ４に対して選択的である。１０倍強いＰＤＥ５の阻害が特に好ましい。
【０００８】
ｃＧＭＰ ＰＤＥに対する阻害作用を有する化合物は、例えば以下の明細書に記載されている：ＥＰ−Ａ−０２０１１８８、ＥＰ−Ａ−０２１４７０８、ＥＰ−Ａ−０２９３０６３、ＥＰ−Ａ−０３１９０５０、ＥＰ−Ａ−０３４７０２７、ＥＰ−Ａ−０３４７１４６、ＥＰ−Ａ−０３４９２３９、ＥＰ−Ａ−０３５１０５８、ＥＰ−Ａ−０３５２９６０、ＥＰ−Ａ−０３７１７３１、ＥＰ−Ａ−０３９５３２８、ＥＰ−Ａ−０４００７９９、ＥＰ−Ａ−０４２８２６８、ＥＰ−Ａ−０４４２２０４、ＥＰ−Ａ−０４６３７５６、ＥＰ−Ａ−０５２６００４、ＥＰ−Ａ−０５７９４９６、ＥＰ−Ａ−０６０７４３９、ＥＰ−Ａ−０６４０５９９、ＥＰ−Ａ−０６６９３２４、ＥＰ−Ａ−０６８６６２５、ＥＰ−Ａ−０７２２９３６、ＵＳ−Ａ−４、０６０、６１５、ＵＳ−Ａ−５、２９４、６１２、ＷＯ９１／１９７１７、ＷＯ９４／１９３５１、ＷＯ９４／２２８５５、ＷＯ９６／３２３７９、ＷＯ９７／０３０７０、ＣＡＰＬＵＳ１９９４、１９１７１９（ＪＰ−Ａ−０５２２２０００）。
【０００９】
ｃＧＭＰ特異的ＰＤＥ（ＰＤＥ５に相応する）に対する阻害作用を有する化合物は、例えば以下の明細書に記載されている：ＥＰ−Ａ−０６３６６２６、ＥＰ−Ａ−０６６８２８０、ＥＰ−Ａ−０７２２９３７、ＥＰ−Ａ−０７２２９４３、ＥＰ−Ａ−０７２２９４４、ＥＰ−Ａ−０７５８６５３、ＥＰ−Ａ−０９９５７５０、ＥＰ−Ａ−０９９５７５１、ＥＰ−Ａ−１０９２７１９、ＷＯ９４／２８９０２、ＷＯ９５／１９９７８、ＷＯ９６／１６６５７、ＷＯ９６／２８１５９、ＷＯ９６／２８４２９、ＷＯ９８／４９１６６、ＷＯ９９／２４４３３、ＷＯ９９／６７２４４、ＷＯ００／７８７６７、ＷＯ０１／１２６０８、ＷＯ０１／１８００４、ＷＯ０１／１９３６９、ＷＯ０１／１９８０２、ＷＯ０１／２１６２０、ＷＯ０１／２７１０５、J.Med. Chem. 1996, 39, 1635-1644, J.Med. Chem. 2000, 43, 1257-1263; Drugs Fut. 2001, 26, 153-162。
【００１０】
これらの明細書の開示、特にそれらにおいて開示される化合物を、明確に参照する。
【００１１】
本発明に従って使用される好ましい化合物は次のものである：
ａ）シルデナフィル｛５−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−イルスルホニル）フェニル］１,６−ジヒドロ−１−メチル−３−プロピルピラゾロ［４,３−ｄ］ピリミジン−７−オン｝、その調製はＥＰ−Ａ−０４６３７５６に実施例１２として記載されている；クエン酸シルデナフィルが特に好ましい；
ｂ）ＩＣ−３５１｛（６Ｒ,１２ａＲ）−２,３,６,７,１２,１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−６−（３,４−メチレンジオキシフェニル）ピラジノ［２‘,１‘：６,１］ピリド［３,４−ｂ］インドール−１,４−ジオン｝、その調製はＷＯ９５／１９９７８に実施例７８および９５として記載されている。
【００１２】
本発明のさらなる態様は、従って一般式（Ｉ）
【化１】
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なって、場合により２回まで同一かまたは異なってヒドロキシルまたはメトキシにより置換されていることもある炭素数５までの直鎖または分枝アルキルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になってピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環または式
【化２】
Ｒ３７は、水素、ホルミル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）であるか、
または、場合によりヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝アルコキシまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）、または式−（Ｄ）ｆＮＲ３８Ｒ３９もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）（ＯＲ４３）（式中、ｆは、０または１の数であり、Ｄは、式−ＣＯの基であり、Ｒ３８およびＲ３９は、同一かまたは異なって、水素またはメチルであり、Ｒ４２およびＲ４３は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルである。）の基により、同一かまたは異なってモノまたはジ置換されていることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルであるか、または、
Ｒ３７は、シクロペンチルであり、
Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、場合によりヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）または−（ＣＯ）ｉＮＲ４９Ｒ５０（式中、Ｒ４６およびＲ４７は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルであり、ｉは０または１の数であり、そして、Ｒ４９およびＲ５０は、同一かまたは異なって、水素またはメチルである。）の基により、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、モノまたはジ置換されていることもあり、
および／または、Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、場合によりヒドロキシル、カルボキシルまたは式Ｐ（Ｏ）ＯＲ５３ＯＲ５４（式中、Ｒ５３およびＲ５４は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルである。）の基により場合により同一かまたは異なってモノまたはジ置換されていることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルにより、置換されていることもあり、
および／または、Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、Ｎを介して連結するピペリジニルまたはピロリジニルにより場合により置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための使用に関する。
【００１３】
本発明に従って使用される化合物は、像および鏡像をとる形（エナンチオマー）または像および鏡像をとらない形（ジアステレオマー）のいずれかの立体異性形で存在することができる。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーの両者またはそれらのそれぞれの混合物に関する。ジアステレオマーのようなラセミ形は、公知の方法により、立体異性的に均一な構成分に分離することができる。
【００１４】
本発明で使用される化合物はまた、塩として存在できる。生理的に許容され得る塩が、本発明の文脈において好ましい。
【００１５】
生理的に許容され得る塩は、本発明に従って使用される化合物の無機または有機酸との塩であることができる。好ましい塩は、塩酸、臭化水素酸、リン酸または硫酸などの無機酸とのもの、または、酢酸、マレイン酸、フマル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、乳酸、安息香酸、またはメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、フェニルスルホン酸、トルエンスルホン酸もしくはナフタレンジスルホン酸などの、有機カルボン酸またはスルホン酸との塩である。
【００１６】
同様に、生理的に許容され得る塩は、本発明の化合物の金属またはアンモニウム塩であることができる。特に好ましいのは、例えば、ナトリウム、カリウム、マグネシウムまたはカルシウム塩、およびエチルアミン、ジまたはトリエチルアミン、ジまたはトリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、アルギニン、リジン、エチレンジアミンまたは２−フェニルエチルアミンなどの、アンモニアまたは有機アミンに由来するアンモニウム塩である。
【００１７】
本発明に従って使用される化合物、特に塩は、水和物としても存在できる。本発明の文脈では、水和物は、結晶中に水を含有する化合物の意味と理解される。かかる化合物は、１またはそれ以上、典型的には１ないし５当量の水を含有できる。水和物は、例えば水または水含有溶媒から関心のある化合物を結晶化させることにより調製できる。
【００１８】
本発明の化合物の溶媒和物は、化合物またはその塩の、溶媒との化学量論的組成物である。
【００１９】
本発明の文脈において、炭素数１ないし３のアシル基は、例えばホルミル、アセチルまたはエチルカルボニルである。
【００２０】
本発明の文脈において、炭素数１ないし３の直鎖または分枝アルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシまたはイソプロポキシである。
【００２１】
本発明の文脈において、炭素数１ないし３のアルコキシカルボニル基は、メトキシカルボニルまたはエトキシカルボニルである。
【００２２】
本発明の文脈において、炭素数１ないし５または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基は、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチルである。炭素数１ないし４または１ないし３の直鎖または分枝アルキル基が好ましい。
【００２３】
本発明の文脈において、ハロゲンは、一般にフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表わす。フッ素、塩素および臭素が好ましい。フッ素と塩素が特に好ましい。
【００２４】
本発明のさらなる実施態様は、基Ｒ５および−ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４がフェニル環上で互いにパラ位にあり、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５が上記の意味を有する一般式（Ｉ）の化合物の、本発明に従う使用に関する。
【００２５】
本発明のさらなる実施態様は、一般式（Ｉａ）
【化３】
の化合物およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、本発明に従う使用に関する。
【００２６】
以下の化合物の本発明に従う使用が好ましい：
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００２７】
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−（２−ピリミジニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（モルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（１,４−ジオキサ−６−アザスピロ［４.４］ノナン−６−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−イソオキサゾリル）−４−エトキシ−３−（５,７−ジメチル−４−オキソ−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノメチルモルホリン−４−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２８】
２−［２−エトキシ−５−（４−フェニルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ヒドロキシ−３−メトキシメチルピロリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５,７−ジメチル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン乳酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００２９】
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシエチル−１−アミノ−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ,Ｎ−ビスヒドロキシエチルアミノエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジメトキシホスホリルメチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−ジエトキシホスホリルメチル−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３０】
２−［２−エトキシ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−ヒドロキシ−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−アリル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−４−エトキシ−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−４−エトキシ−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
【００３１】
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチルエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［３−（１−モルホリノ）プロピル］−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−｛３−［１−（４−メチル）ピペラジノ］−プロピル｝−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−Ｎ,Ｎ−ジメチル−エチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（３−Ｎ,Ｎ−ジメチル−プロピル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３２】
２−［２−エトキシ−５−（４−ジオキソラノ−ピペリジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−（５−メチル−４−フロキサンカルボニル）−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−アセチル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−ホルミル−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（３−ブチルシドノンイミン）−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
５−メチル−２−［５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
【００３３】
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−２−プロポキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（１,１−ジオキソテトラヒドロ−１△６−チオフェン−３−イル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ−［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００３４】
Ｎ−（３−ヒドロキシベンジル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（３−エトキシプロピル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
２−［５（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）２−プロポキシ−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−ピリジン−４−イル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ジエチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
【００３５】
１−［３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホニル］−ピペリジン−４−カルボン酸；
５−メチル−２−［５−（モルホリン−４−スルホニル）−２−プロポキシ−フェニル］−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−［２−（３,４−ジメトキシ−フェニル）エチル］−Ｎ−メチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシ−ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−アリル−Ｎ−シクロペンチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
【００３６】
Ｎ−アリル−Ｎ−エチル−３−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−プロポキシベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−４−メトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−４−メトキシ−フェニル｝−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
４−エトキシ−Ｎ−（４−エトキシフェニル）−２−メトキシ−５−（５−メチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−ベンゼンスルホンアミド；
【００３７】
４−エトキシ−Ｎ−エチル−Ｎ−（２−ヒドロキシ−エチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）ベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ,Ｎ−ビス−（２−メトキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリ−アジン−２−イル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
２−［５−（４−ヒドロキシピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシフェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［５−（４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−スルホニル）−２−エトキシ−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−｛２−エトキシ−５−［４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペラジン−１−スルホニル］−フェニル｝−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン；
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］−［１,２,４］トリアジン−４−オン；
【００３８】
２−［２−エトキシ−５−（４−メチルピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−エチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩；
３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロイミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−Ｎ−（３−モルホリン−４−イル−プロピル）−４−エトキシベンゼンスルホンアミド；
Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−３−（５−エチル−４−オキソ−７−プロピル−３,４−ジヒドロ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−２−イル）−４−エトキシ−Ｎ−プロピル−ベンゼンスルホンアミド；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物；
２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン二塩酸塩。
【００３９】
特に好ましく使用される化合物を、表Ａに言及する。
表Ａ
【表１】
表Ａの続き
【表２】
表Ａの続き
【表３】
表Ａの続き
【表４】
表Ａの続き
【表５】
本発明に従って使用される化合物およびそれらの調製は、ＷＯ９９／２４４３３に記載されている。ＷＯ９９／２４４３３の開示を明確に参照する。
【００４５】
本発明のさらなる実施態様は、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を、特に障害が痴呆の結果である場合に、治療および／または予防するための医薬の製造のために、一般式（Ｉ）の化合物を使用することに関する。
【００４６】
本発明に従って使用される化合物は、特に認識力障害後の知覚力、集中力、学習力または記憶力の改善、なかんずく以下のような症状／疾病／症候群で起こるようなものの改善に適している：「軽度認識障害」、年齢関連学習記憶障害、年齢関連記憶喪失、血管性痴呆、頭蓋大脳性トラウマ、卒中、卒中後に発生する痴呆（「後卒中痴呆」）、後トラウマ頭蓋大脳性トラウマ、一般的集中障害、学習記憶に問題をもつ小児の集中障害、アルツハイマー病、血管性痴呆、レビー小体痴呆、ピック病を含む前頭葉退化痴呆、パーキンソン病、進行性核麻痺、皮質基質退化痴呆、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ハンチントン病、多発性硬化症、視床退化、クロイツフェルト・ヤコブ病痴呆、ＨＩＶ痴呆、痴呆を伴う精神分裂病またはコルサコフ精神病。
【００４７】
活性化合物は、全身的および／または局所的に作用できる。この目的のためには、例えば経口的、非経口的、経肺的、経鼻的、経舌下的、経舌的、経口腔的、経直腸的、経皮的、経結膜的もしくは経耳的に、またはインプラントとして、適するように投与できる。
これらの投与経路のために、活性化合物は、適する投与形態で投与できる。
【００４８】
経口投与のためには、活性化合物を迅速におよび／または修飾形態で放出する公知の投与形態が適し、例えば錠剤（非被覆および被覆錠剤、例えば腸溶性被覆）、カプセル、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳液、懸濁液および溶液が挙げられる。
【００４９】
非経口投与は、吸収段階を回避するか（静脈的、動脈的、心腔内的、髄腔内的または腰椎的）、または吸収を経由して（筋肉内的、皮下的、皮内的、経皮的または腹腔内的）、実施できる。非経口投与のための適当な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳液、凍結乾燥および滅菌粉末形態の注射剤および灌注剤が挙げられる。
【００５０】
他の投与経路に対して適切なものとしては、例えば次のものを挙げることができる：吸入製剤（とりわけ粉末吸入剤、ネブライザー）、点鼻滴／液、スプレイ；経舌的、経舌下的または経口腔的に投与される錠剤またはカプセル剤、座剤、点耳および点眼剤、経膣カプセル剤、水性懸濁剤（ローション、振盪混合剤）、親油性懸濁剤、軟膏、クリーム、ミルク、ペースト、散布粉末またはインプラント。
【００５１】
活性化合物は、公知方法により、上記した投与形態に変換することができる。これは、不活性、非毒性の医薬的に適する担体を使用して実行できる。これには、次のものが含まれる：賦形剤（例えば微結晶セルロース）、溶媒（例えば液体ポリエチレングリコール）、乳化剤（例えばドデシル硫酸ナトリウム）、分散剤（例えばポリビニルピロリドン）、合成および天然バイオポリマー（例えばアルブミン）、安定化剤（例えばアスコルビン酸のような抗酸化剤）、着色剤（例えば酸化鉄のような無機色素）または矯味および／または矯香剤。
【００５２】
一般に、効果的な結果を得るには、非経口投与の場合には、約０.００１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.０１ないし１０ｍｇ／ｋｇ体重の投与量が有利であることが証明された。経口投与の場合には、投与量は約０.０１ないし１００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは約０.１ないし３０ｍｇ／ｋｇ体重である。
【００５３】
このような記載にも拘わらず、適切であれば、即ち体重、投与経路、活性化合物に対する個体の挙動、製剤のタイプおよび投与時間または間隔に応じて、上記の量からはずれることが必要となることもあろう。
【００５４】
実施例１は、２−［２−エトキシ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾ［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オンであり、ＷＯ９９／２４４３３の実施例１６に従って調製される。
【００５５】
実施例２は、２−［２−エトキシ−５−（４−エチル−ピペラジン−１−スルホニル）−フェニル］−５−メチル−７−プロピル−３Ｈ−イミダゾール［５,１−ｆ］［１,２,４］トリアジン−４−オン塩酸塩三水和物であり、ＷＯ９９／２４４３３の実施例３３６に従って調製される。
【００５６】
本発明に従って使用される化合物のＰＤＥ５阻害作用は、以下のようにして決定できる。
ＰＤＥ５活性
阻害作用を試験するために、Amersham Life Science の「ホスホジエステラーゼ［３Ｈ］ｃＧＭＰ−ＳＰＡ酵素アッセイ」を使用した。製造者に指定された実験プロトコールに従い、試験を実行した。バキュロウイルス系で発現させたヒト組換えＰＤＥ５を使用した。反応速度が５０％まで低下する物質の濃度を測定した。
【００５７】
ＰＤＥ１−５および７の阻害
ｐＦＡＳＴＢＡＣバキュロウイルス発現系（GibcoBRL）を利用して、組換えＰＤＥ１Ｃ（ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ受託番号：ＮＭ＿００５０２０）、ＰＤＥ２Ａ (Rosman et al. Gene 1997, 191, 89-95)、ＰＤＥ３Ｂ (Miki et al. Genomics 1996, 36, 476-485)、ＰＤＥ４Ｂ (Bolger et al. Mol. Cell. Biol. 1993, 13, 6558-6571)、ＰＤＥ５Ａ（ＧｅｎＢａｎｋ／ＥＭＢＬ受託番号：ＡＪ００４８６５）およびＰＤＥ７Ｂ (Hetman et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 2000, 97, 472-476) を、Ｓｆ９細胞中で発現させた。
【００５８】
ＰＤＥ１０Ａについて上記した試験プロトコールに従い、組換えＰＤＥ３Ｂ、ＰＤＥ４ＢおよびＰＤＥ７Ｂに対する試験物質のインビトロでの作用を判定した。組換えＰＤＥ１Ｃ、ＰＤＥ２ＡおよびＰＤＥ５Ａに対する相応する作用を判定するために、プロトコールを以下のように適合させた：ＰＤＥ１Ｃの場合、カルモジュリン１０−７ＭおよびＣａＣｌ２３ｍＭを、反応バッチに付加的に添加した。試験中にｃＧＭＰ１μＭを添加することによりＰＤＥ２Ａを刺激し、０.０１％の濃度のＢＳＡを使用して試験した。ＰＤＥ５Ａに採用した物質は、［８−３Ｈ］グアノシン３',５'−環状リン酸 (Amersham Pharmacia Biotech., Piscataway, NJ) であった。
実施例１および２はＰＤＥ５試験でＩＣ５０値０.６および０.７ｎＭを示した。
【００５９】
本発明に従う物質の作用は、例えば物体認識試験においてインビボで示すことができた。
物体認識試験
物体認識試験は記憶力試験である。それは、既知物体と未知物体とを区別するラット（およびマウス）の能力を測定するものである。
【００６０】
文献記載のとおり（Blokland et al. NeuroReport 1998, 9, 4205-4208; Ennaceur, A., Delacour, J., Behav. Brain Res. 1988, 31, 47-59; Ennaceur, A., Meliani, K., Psychopharmacology 1992, 109, 321-330; Prickaerts, et al. Eur. J. Pharmacol. 1997, 337, 125-136）、試験を実行した。
【００６１】
１回目の通過では、２つの同じ物体にラットを直面させる。それらは、それら以外は空である比較的広い観察域にある。ラットは、両物体を仔細に観察する；即ち、臭いをかいだり、触ったりする。２回目の通過では、２４時間の間隔を置いた後、ラットを再び観察域に置く。今度は既知物体の１つを新しい未知物体で置きかえる。ラットが既知物体を認識するならば、特に未知物体を調べるであろう。しかしながら、２４時間後では、ラットは、通常１回目の通過で既に調べた物体がどれかを忘れてしまっており、両物体を同程度に調べる。学習および記憶改善作用を有する物質の投与は、ラットに対し、１回目の通過で２４時間前に見た物体を既知のものと認識させる。それは新しい未知物体を、既知のものよりも詳細に調べる。この記憶力は、識別指数で示される。識別指数０は、ラットが両物体、即ち古いものと新しいものを、等しい長さの時間で調べることを表す；即ち、それは古い物体を認識せず、両物体がいずれも未知で新しいかのようにそれらに反応することを表す。識別指数が０より大であることは、ラットが古い物体よりも新しい物体をより長く調べたことを表す；即ち、ラットが古い物体を認識したことを表す。
【００６２】
１回目の通過から２４時間後のラットの物体認識に対する実施例１の効果を調べた。動物は、２つの同一物体を使用する１回目の通過の直後に、Tylose のみ、または Tylose に懸濁した用量１.０、３.０または１０ｍｇ／ｋｇ体重の実施例１を経口摂取した。各々の場合で、２４時間後に２回目の通過を続けた。全ラットの記憶力が全用量で２回測定されるまで、２または３日間のウオッシュ・アウト期間の後、同じラットで新しい用量の実施例１を試験した。従って、全動物はそれら自身の対照として役立った。この研究の結果を図２に示す。驚くべきことに、対照条件（Tylose のみ投与）と比較して、１.０、３.０または１０ｍｇ／ｋｇの実施例１による処置後、２回目の通過における記憶力は改善された。識別指数は０より大きく、対照条件で達成された識別指数と異なっていた。
Claims (6)
- 知覚力、集中力、学習力および／または記憶力を改善するための医薬の製造のための、ＰＤＥ５阻害剤の使用。
- 一般式（Ｉ）
Ｒ１はメチルまたはエチルであり、
Ｒ２はエチルまたはプロピルであり、
Ｒ３およびＲ４は、同一かまたは異なって、場合により２回まで同一かまたは異なってヒドロキシルまたはメトキシにより置換されていることもある炭素数５までの直鎖または分枝アルキルであるか、
または、
Ｒ３およびＲ４は、窒素原子と一緒になってピペリジニル環、モルホリニル環、チオモルホリニル環または式
Ｒ３７は、水素、ホルミル、直鎖または分枝アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）であるか、
または、場合によりヒドロキシル、カルボキシル、直鎖または分枝アルコキシまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）、または式−（Ｄ）ｆ−ＮＲ３８Ｒ３９もしくは−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４２）（ＯＲ４３）（式中、ｆは、０または１の数であり、Ｄは、式−ＣＯの基であり、Ｒ３８およびＲ３９は、同一かまたは異なって、水素またはメチルであり、Ｒ４２およびＲ４３は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルである。）の基により、同一かまたは異なってモノまたはジ置換されていることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルであるか、または、
Ｒ３７は、シクロペンチルであり、
Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、場合によりヒドロキシル、ホルミル、カルボキシル、アシルまたはアルコキシカルボニル（各々炭素数３までである）または式−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ４６）（ＯＲ４７）または−（ＣＯ）ｉＮＲ４９Ｒ５０（式中、Ｒ４６およびＲ４７は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルであり、ｉは０または１の数であり、そして、Ｒ４９およびＲ５０は、同一かまたは異なって、水素またはメチルである。）の基により、同一かまたは異なって、場合によりまたジェミナルに、モノまたはジ置換されていることもあり、
および／または、Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、場合によりヒドロキシル、カルボキシルまたは式Ｐ（Ｏ）ＯＲ５３ＯＲ５４（式中、Ｒ５３およびＲ５４は、同一かまたは異なって、水素、メチルまたはエチルである。）の基により場合により同一かまたは異なってモノまたはジ置換されていることもある炭素数３までの直鎖または分枝アルキルにより、置換されていることもあり、
および／または、Ｒ３およびＲ４で言及される、窒素原子と一緒に形成されるヘテロ環は、Ｎを介して連結するピペリジニルまたはピロリジニルにより場合により置換されていることもあり、
そして、
Ｒ５は、エトキシまたはプロポキシである、
の化合物、およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の改善用の医薬を製造するための使用。 - 一般式（Ｉａ）
の化合物、およびそれらの塩、水和物および／または溶媒和物の、請求項１に記載の使用。 - 化合物が以下の構造
- 知覚力、集中力、学習力および／または記憶力の障害を治療および／または予防するための医薬の製造のための、請求項１ないし請求項３のいずれかに記載の化合物の使用。
- 障害が痴呆の結果である、請求項４に記載の使用。
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