JP2004517928A - Lfa−1アンタゴニスト化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明はCD11/CD18接着レセプター、特にリンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)に結合する新規化合物、並びにそれによって媒介される疾患の治療に有用な、これら化合物を含む医薬組成物に関する。
【0002】
(発明の背景)
炎症
ヒト末梢血は、主に赤血球、血小板及び白血球(white blood cell又はleukocyte)からなる。白血球のファミリーは、更に好中球、リンパ球(殆どB−及びT−細胞サブタイプ)、単球、好酸球及び好塩基球に分類される。好中球、好酸球及び好塩基球は、それらの細胞質の顆粒状の外観とそれらの複数の核により「顆粒球」又は「多形核(PMN)顆粒球」と呼ばれることがある。顆粒球及び単球は、それらの微生物及び一般に「抗原」と呼ばれる異物を食菌又は摂取する能力により、しばしば「貪食細胞」として分類される。単球は、それらの大きな単一の核のためにそう呼ばれ、これらの細胞は翻ってマクロファージになることもある。貪食細胞は種々の感染から宿主を防御するのに重要であり、リンパ球とともに炎症疾患にも関連している。好中球は、ヒトの末梢血中の最も普通に見られる白血球であり、リンパ球がそれに直ぐ続く。正常なヒト末梢血1マイクロリットル中に、約6000の白血球があり、その約4000が好中球、1500がリンパ球、250が単球、150が好酸球、25が好塩基球である。
【0003】
炎症反応の間に、末梢血白血球は、連続した特異的な細胞性相互作用により炎症又は損傷部位に補充される(図1参照)。免疫機能の開始及び維持は、細胞間接着相互作用並びに白血球と他の細胞との間の相互作用によってもたらされるシグナル伝達によって調節される。白血球の血管内皮への接着と循環から炎症部位への移動は、炎症反応における重要な過程である(図1)。T細胞リンパ球免疫認識には、T細胞レセプターと(主要組織適合性複合体と組み合わされた)抗原、並びにT細胞の抗原提示細胞への結合を促進しT細胞活性化シグナルを伝達する接着レセプターとの相互作用を必要とする。リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)は、リンパ球接着と正常な免疫反応に導く活性化、並びに幾つかの病理学的状態を媒介する主要なインテグリンとして同定された(Springer, T.A., Nature 346: 425−434(1990))。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである細胞間接着分子(ICAM)−1、−2、及び−3は、内皮、白血球及び他の細胞型で見られるLFA−1のリガンドである。LFA−1のICAMへの結合は、抗原提示細胞に応答してのヘルパーT細胞のリンホカイン生成、Tリンパ球媒介標的細胞溶解、腫瘍細胞の自然殺傷、及びT細胞−B細胞相互作用による免疫グロブリン生成を含むある範囲のリンパ球機能を媒介する。このように、リンパ球機能の多くの側面は、LFA−1インテグリンとそのICAMリガンドとの相互作用を含む。これらのLFA−1:ICAMに媒介された相互作用は、移植片拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息及び慢性関節リウマチを含む数多くの炎症性疾患状態に直接関与している。
【0004】
リンパ球上のLFA−1(CD11a/CD18)は、慢性炎症及び免疫反応において鍵となる役割を果たしているが、白血球インテグリンファミリーの他のメンバー(CD11b/CD18、CD11c/CD18及びCD11d/CD18)も、顆粒球及び単球などの他の白血球に対して、特に感染物質に対する初期反応及び急性炎症反応において重要な役割を果たす。
【0005】
好中球、好酸球及び好塩基球系統から誘導された多形核白血球の主要な機能は、炎症性刺激を知覚し、内皮障壁を横切って遊出して宿主防御の第一線としてスカベンジャー作用を行うことである。インテグリンMac−1(CD11b/CD18)は、活性化及びその多数のリガンドへの結合に際してこれらの細胞上で即座にアップレギュレートされ、酸素由来のフリーラジカル、プロテアーゼ及びホスホリパーゼの放出をもたらす。ある種の慢性的炎症状態では、この補充が不適切に調節され、重大な細胞性及び組織性損傷をもたらす。(Harlan, J.M., Acta Med Scand Suppl., 715: 123 (1987); Weiss, S., New England J. of Med., 320: 365 (1989))。
【0006】
LFA−1(CD11a/CD18)及びMac−1(CD11b/CD18)
接着レセプター分子の(CD11/CD18)ファミリーは、4種の非常に関連した細胞表面糖蛋白;LFA−1(CD11a/CD18)、Mac−1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)及び(CD11d/CD18)を含む。LFA−1はマクロファージのサブセットを除く全ての成熟白血球の表面に存在し、主要なリンパ球インテグリンと考えられる。Mac−1、p150.95及びCD11d/CD18の発現は、骨髄系統の細胞(好中球、単球、マクロファージ及び肥満細胞を含む)に主に制限されている。機能的研究は、LFA−1が、ICAM−1(Rothleinet等, J. Immunol. 137: 1270−1274 (1986))、ICAM−2(Stauton等, Nature 339: 361−364 (1989))、ICAM−3(Fawcett等, Nature 360: 481−484 (1992); Vezeux等, Nature 360: 485−488 (1992); de Fougerolles及びSpringer, J. Exp. Med. 175: 185−190 (1990))及びテレンセファリン(Tian 等, J. Immunol. 158: 928−936 (1997))を含む幾つかのリガンドと相互作用することを示唆している。
【0007】
CD11/CD18ファミリーは、胚形成、細胞外基質への接着、及び細胞分化を含む細胞接着性相互作用を変調させるレセプターのより大きなインテグリンファミリーと構造的かつ遺伝学的に関連している(Hynes, R.O., Cell 48: 549−554 (1987); Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149−182 (1989); Kishimoto等, Cell 48: 681−690 (1987); Ruoslahti等, Science 238: 491−497 (1987))。
【0008】
インテグリンは、βサブユニットと非共有結合したαサブユニットを含む膜貫通ヘテロ二量体の一クラスである。βサブユニットは一般的に1より多いαサブユニットと結合でき、共通のβサブユニットを有するヘテロ二量体はインテグリン集団のサブファミリーとして分類されている(Larson及びSpringer, 「Structure and function of leukocyte integrins」, Immunol. Rev. 114: 181−217 (1990))。
【0009】
CD11/CD18ファミリーのインテグリン分子とそれらの細胞性リガンドは、特に免疫における種々の細胞−細胞相互作用を媒介することが見出されている。これらの蛋白は、免疫系における接着作用に重要であることが証明されている(Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149−182 (1989))。LFA−1に対するモノクローナル抗体が、内皮細胞への白血球接着を阻止すること(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321−331 (1988); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008−2017 (1989))、及びT細胞活性化(Kuypers等, Immunol., 140: 461 (1989))、抗原特異的なCTL殺傷に必要な複合体形成(Kishimito等, Adv. Immunol. 46: 149−182 (1989))、T細胞増殖(Davignon等, J. Immunol. 127: 590−595 (1981))及びNK細胞殺傷(Krensky等, J. Immunol. 131: 611−616 (1983))を阻害することが示されている。
【0010】
ICAM類
ICAM−1(CD54)は、免疫グロブリン蛋白スーパーファミリーのメンバーである細胞表面接着レセプターである(Rothlein等, J. Immunol. 137: 1270−1274 (1986); Staunton等, Cell 52: 925−933 (1988))。このスーパーファミリーのメンバーは、一又は複数のIg相同性領域の存在を特徴とし、各々が、2つのシートに配置される多数の反平行βプリーツ鎖を有するジスルフィド架橋ループからなる。3つの型の相同性領域が同定されており、各々が典型的な長さを持ちジスルフィド結合のシステインの間に位置するアミノ酸残基のコンセンサス配列を有している(Williams, A.F.等, Ann Rev. Immunol. 6: 381−405 (1988); Hunkapillar, T.等, Adv. Immunol. 44: 1−63 (1989))。ICAM−1は、種々の造血及び非造血細胞で発現され、種々の炎症メディエータによって炎症部位においてアップレギュレートされる(Dustin等, J. Immunol., 137: 256−254 (1986))。ICAM−1は90000−110000Mr糖蛋白であり、低いメッセンジャーRNAレベル及び非刺激内皮細胞上での中程度の表面発現性を有する。LPS、IL−1及びTNFはICAM−1のmRNAと約18−24時間にピークの発現を持つ表面発現を強くアップレギュレートする(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321−331 (1988); Staunton等, Cell 52: 925−933 (1988))。ICAM−1は5つの細胞外Ig様ドメイン(ドメイン1,2,3,4及び5、又はD1,D2,D3,D4及びD5と命名)と細胞内又は細胞質ドメインを有する。ドメインの構造と配列はStauton等(Cell 52: 925−933 (1988))に記載されている。
【0011】
ICAM−1は元々はLFA−1に対するカウンターレセプターと定義された(Springer等, Ann. Rev. Immunol., 5: 223−252 (1987); Marlin, Cell 51: 813−819 (1987); Simmons等, Nature 331: 624−627 (1988); Staunton, Nature 339: 61−64 (1989); Staunton等, Cell 52: 925−933 (1988))。LFA−1/ICAM−1相互作用は、少なくとも部分的に内皮細胞へのリンパ球接着(Dustin等, Cell. Biol. 107: 321−331 (1988); Mentzer等, J. Cell. Physiol. 126: 285−290 (1986))、単球接着(Amaout等, J. Cell Physiol. 137: 305 (1988); Mentzer等, J. Cel. Physiol. 130: 410−415 (1987);te Velde等, Immunology 61:261−267 (1987))、及び好中球接着(Lo等, J. Immunol. 143(10): 3325−3329 (1989); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008−2017 (1989))に寄与していることが知られている。ICAM−1に対する機能阻止モノクローナル抗体の開発を通して、LFA−1に対する更なるリガンドであるICAM−2及びICAM−3が同定されており(Simmons, Cancer Surveys 24, Cell Adhesion and Cancer, 1995)、それらはリンパ球の他の白血球並びに非造血細胞への接着を媒介する。LFA−1とICAM−2との相互作用はナチュラルキラー細胞活性を媒介すると考えられ(Helander等, Nature 382: 265−267 (1996))、ICAM−3結合はリンパ球活性化及び免疫反応の開始において役割を果たすと考えられる(Simmons, 上掲)。正常及び異常な免疫反応におけるこれらのリガンドの正確な役割はまだ決定されなければならない。
【0012】
Tリンパ球に媒介される疾患
機能阻止モノクローナル抗体は、Tリンパ球媒介死滅、T−ヘルパーリンパ球反応、自然死滅、及び抗体依存的死滅においてLFA−1が重要であることを示した(Springer等, Ann. Rev. Immunol. 5: 223−252 (1987))。標的細胞への接着並びに活性化及びシグナル伝達は、LFA−1に対する抗体によって阻止される過程である。
【0013】
多くの疾患及び疾病がTリンパ球を通して媒介され、これらの疾患の治療は多くの経路を通してなされてきた。慢性関節リウマチ(RA)は、そのような疾患の一つである。RAの現在の治療法は、ベッドでの休息、温度及び薬剤の適用を含む。サリチル酸塩は、特に免疫抑制剤及びアデノコルチコステロイド等の他の代替物が、その疾患自体より大きな病的状態を生ずる可能性があるため、現在好ましいとされる治療薬である。非ステロイド系抗炎症薬が利用可能であり、それらの多くはRA患者に対して有効な鎮痛、解熱及び抗炎症活性を有する。これらは、シクロスポリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン及びフェノプロフェン等のフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸(ナプロキセン)、ピロールアルカン酸(トメチン(tometin))、インドール酢酸(スリンダク)、ハロゲン化アンスラニル酸(メクロフェナム酸ナトリウム)、ピロキシカム、及びジフルニサルを含む。RAで用いられる他の薬剤は、クロロキン、金塩及びペニシラミン等の抗マラリア薬を含む。これらの代替物は、網膜損傷及び腎臓及び骨髄毒を含む重篤な副作用を生ずることが多い。メトトレキセート等の免疫抑制剤は、それらの毒性のため、重篤で間断のないRAの治療にのみ使用されている。またコルチコステロイドも望ましくない副作用を起こし(例えば、白内障、骨粗しょう症、及びクッシング病症候群)、多くのRA患者で良好には寛容されない。
【0014】
Tリンパ球に媒介される他の疾患は、移植後の移植片の宿主拒絶である。移植された同種移植片及び異種移植片の生存を長くし、又は宿主対移植片拒絶を防止するための試みは、実験モデルと医療実務の両方において、主として宿主/レシピエントの免疫機構の抑制に集中していた。この治療の目的は予防的免疫抑制及び/又は移植片拒絶の治療である。予防的免疫抑制に使用される薬剤の例には、細胞毒性薬、抗−代謝薬、コルチコステロイド、及び抗−リンパ球血清が含まれる。予防的免疫抑制において特に有効であることが分かった非特異的免疫抑制剤(アザチオプリン、ブロモクリプチン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、最も最近ではシクロスポリンA)は、移植の臨床的成功を有意に改善した。網膜移植後のシクロスポリンAの腎毒性は、プレドニゾロン等のステロイドの同時投与、又はアザチオプリンと組み合わせたプレドニゾロンによって低減されている。更に、抗−リンパ球グロブリン、ついでシクロスポリンAを用いることにより腎臓が成功裏に移植されている。評価される他のプロトコールは、移植前にレシピエントに全リンパ照射を施し、移植後の免疫抑制を最小にするものである。
【0015】
拒絶の治療は、ステロイド、2−アミノ−6−アリール−5−置換ピリミジン、異種抗−リンパ球グロブリン、及びOKT−3を含む種々の白血球集団に対するモノクローナル抗体の使用を含んでいた。一般には、J. Pediatrics, 111: 1004−1007 (1987)、特に米国特許第4665077号を参照のこと。
【0016】
免疫抑制剤の第一に厄介な問題は感染である。加えて、全身性免疫抑制には、望ましくない毒性作用(例えば、網膜移植後にシクロスポリンAが使用された場合の腎毒性)と造血幹細胞のレベル低下が伴う。また免疫抑制剤は、肥満、創傷治癒の低下、ステロイド高血糖、ステロイド精神病、白血球減少、胃腸出血、リンパ腫及び高血圧をもたらすことがある。
【0017】
これらの厄介な問題に鑑みて、移植免疫学者は、抗原特異的な形で免疫反応性を抑制する(そしてドナーの同種抗原に対する反応のみを無くす)ための方法を探索した。更に、自己免疫疾患が専門の医師は、自己免疫反応性を抑制して自己抗原に対する反応のみを無くす方法を得ようと努力した。このような特異的な免疫抑制は、一般に、移植される組織の抗原性かあるいは拒絶を媒介することができる特定の細胞のいずれかを改変することにより達成された。ある場合には、免疫性又は寛容性が誘発されるか否かは、抗原が免疫系に提示される方式に依存する。
【0018】
同種移植組織を移植前に組織培養で成長させることにより前処理すると、MHC障壁を越えて永久に許容されることが2つのマウスモデル系において見出されている。Lafferty等, Transplantation, 22: 138−149 (1976); Browen等, Lancet 2: 585−586 (1979)。このような処理がパッセンジャーリンパ球の枯渇、よって組織免疫原性に必要なスティミュレーター細胞集団の不存在をもたらすと仮説された。Lafferty等, Annu. Rev. Immunol., 1: 143 (1983)。また、Lafferty等, Science, 188: 259−261 (1975)(器官培養に保持された甲状腺)、及びGores等, J. Immunol., 137: 1482−1485 (1986)及びFaustman等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78: 5156−5159 (1981)(移植前にマウス抗−Ia抗血清及び補体で処理された島細胞)も参照のこと。また、リンパ球毒性薬及びガンマ線照射で前処理され、インビトロで10日間培養されたドナー動物から取り出された甲状腺は、任意の正常な同種レシピエントに拒絶されなかった(Gose及びBach, J. Exp. Med., 149: 1254−1259 (1979))。これらの技術は全てドナーのリンパ球細胞の枯渇又は除去を含んでいる。
【0019】
血管及び腎臓移植などの幾つかのモデルでは、クラスIIマッチと長くなった同種移植片の生着率の間に相関があるが、皮膚移植片では相関は存在しない(Pescovitz等, J. Exp. Med., 160: 1495−1508 (1984); Conti等, Transplant. Proc., 19: 652−654 (1987))。従って、ドナー−レシピエントHLAマッチが利用された。更に、移植前の輸血が有効であることも分かった(Opelz等, Transplant. Proc., 4: 253 (1973); Persijn等, Transplant. Proc., 23: 396 (1979))。移植前の輸血、ドナー−レシピエントHLAマッチ、及び移植後の免疫抑制治療(シクロスポリンA)の組み合わせは、移植片の生着率の割合を有意に増加させ、その効果は相加的であることが分かった(Opelz等, Transplant. Proc., 17: 2179 (1985))。
【0020】
また移植反応は、免疫レセプターにおいてMHC抗原に向けられた抗体によっても変調されうる(Bluestone等, Immunol. Rev. 90: 5−27 (1986))。更に、移植片の生着率は、次には特異的免疫抑制を生ずる宿主反応を導く抗移植片抗体の存在によっても延長できる(Lancaster等, Nature, 315: 336−337 (1985))。宿主のMHC抗原に対する免疫反応は、器官移植のための準備手法として骨髄移植を用いることにより特異的に変調させうる。よって、抗−T細胞モノクローナル抗体がドナー骨髄接種材料から成熟T細胞を除去し、宿主対移植片疾患を起こさないで骨髄移植を可能にするために使用される(Mueller−Ruchholtz等, Transplant Proc., 8: 537−541 (1976))。更に、骨髄移植のために残される宿主のリンパ球の成分は、完全に同種異系の移植組織が用いられる場合に起こる免疫機能不全の問題を解決する。
【0021】
図1に示すように、内皮へのリンパ球接着は炎症過程の鍵となる事象である。T細胞及び内皮細胞の活性化状態に応じて、内皮へのリンパ球接着の少なくとも3つの知られた経路がある。T細胞免疫認識は、T細胞レセプター並びに接着レセプターの寄与を必要とし、それはT細胞の抗原提示細胞への結合を促進しT細胞活性化の調節シグナルを伝達する。リンパ球機能関連(LFA)抗原−1(LFA−1、CD11a/CD18、αLβ2:ここで、αLはCD11aでありβ2はCD18である)は、幾つかの病理状態を導くこれらの細胞接着性相互作用に関連するリンパ球上の主要なインテグリンレセプターとして同定されている。内皮細胞免疫グロブリン様接着分子であるICAM−1は、LFA−1の既知のリガンドであり、移植拒絶、乾癬、及び関節炎に直接関与している。
【0022】
LFA−1は、抗原提示細胞に応答してのヘルパーT細胞のリンホカインの生成、キラーT細胞媒介標的細胞溶解、及びT細胞/B細胞相互作用を介する免疫グロブリンの生成を含むある範囲の白血球機能に必要とされる。T細胞及びB細胞上の抗原レセプターの活性化は、LFA−1がそのリガンドに高い親和性で結合するのを可能にする。
【0023】
LFA−1に対するモノクローナル抗体(MAbs)により、LFA−1が最初に同定され、機能研究がされた(Davignon等, J. Immunol., 127: 590 (1981))。LFA−1は白血球にのみ存在し(Krenskey等, J. Immunol., 131: 611 (1983))、ICAM−1は活性化された白血球、皮膚線維芽細胞、及び内皮に分布している(Dustin等, J. Immunol. 137: 245 (1986))。
【0024】
以前の研究では、多数のインビトロでのT細胞依存的免疫機能及び限られた数のインビボの免疫反応に対する抗−CD11aMAbsの影響が実験されている。インビトロでは、抗−CD11aMAbsはT細胞活性化(Kuypers等, Res. Immunol., 140: 461 (1989))、T細胞依存的B細胞増殖及び分化(Davignon等, 上掲; Fischer等, J. Immunol., 136: 3198 (1986))、細胞毒性Tリンパ球による標的細胞溶解(Krensky等, 上掲)、免疫複合体の形成(Sanders等, J. Immunol., 137: 2395 (1986); Mentzer等, J. Immunol., 135: 9 (1985))、及びT細胞の血管内皮への接着(Lo等, J. Immunol., 143: 3325 (1989))を阻害する。また、CD11b/CD18に対する抗体5C6は、マウスにおいて、マクロファージ及びT細胞の両方により島内浸潤を防止し、インスリン依存性真性糖尿病の進行を阻害することが分かった(Hutchings等, Nature, 348: 639 (1990))。
【0025】
インビトロでのT細胞機能の最適化にLFA−1:ICAM−1相互作用が必要であること、及び抗−CD11aMAbsが蛋白抗原に対する寛容を誘発し(Benjamin等, Eur. J. Immunol., 18: 1079 (1988))、マウスにおける腫瘍移植片の生着率を延ばす(Heagy等, Transplantation, 37: 520−523 (1984))という知見は、ヒトにおける移植片拒絶の防止のためにこれらの分子に対するMAbsを試験することの基礎となった。
【0026】
実験は霊長類でもまた行われている。例えば、サルにおける実験に基づいて、ICAM−1に対するMAbが腎臓移植拒絶を防止でき又は回復さえできることが示唆されている(Cosimi等, 「Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of Renal Allografts by R6.5, a Monoclonal Antibody to Intercellular Adhesion Molecule−1」, Springer等(編), Leukocyte Adhesion Molecules, New York: Springer, (1988), p.274; Cosimi等, J. Immunology, 144: 4604−4612 (1990))。更に、抗−CD11aMAbのカニクイザルへのインビボ投与は、皮膚移植片の生存を延ばした(Berlin等, Transplantation, 53: 840−849 (1992))。
【0027】
遺伝疾患を持つ子供において骨髄ミスマッチハプロアイデンティカル移植の拒絶を防止するための、ラット抗−マウスCD11a抗体(25−3; IgG1)の使用の最初の成功が、Fischer等, Lancet, 2: 1058 (1986)に報告された。最小の副作用が観察された。また、Fischer等, Blood, 77: 249 (1991); van Dijken等, Transplantation, 49: 882 (1990);及びPerez等, Bone Marrow Transplantation, 4: 379 (1989)も参照のこと。更に、抗体25−3は、ヒトのステロイド耐性急性宿主対移植片疾患の抑制において有効であった(Stoppa等, Transplant. Int., 4: 3−7 (1991))。
【0028】
しかしながら、これらの結果は、このMAbで(Maraninchi等, Bone Marrow Transplant, 4: 147−150 (1989))、又は他の試験的な実験におけるLFA−1のインバリアント鎖に対する抗−CD18MAbでは(Baume等, Transplantation, 47: 472 (1989))、白血病成人の移植術において再現性が無かった。更に、ラット抗−マウスCD11aMAb、25−3は、ヒト腎臓移植における急性拒絶の進行を抑制できなかった(LeMauff等, Transplantation, 52: 291 (1991))。
【0029】
ヒト移植におけるモノクローナル抗体の使用の概説は、Dantal及びSoulillou, Current Opinion in Immunology, 3: 740−747 (1991)に与えられている。以前の報告では、抗−LFA−1又は抗−ICAM−1MAbsのいずれかでの簡単な処置により、マウスにおいて原発性血管新生化する異所心臓同種移植片の生存が僅かに延びたことが示されている(Isobe等, Science, 255: 1125 (1992))。しかしながら、このモデルで長期間の移植片の生着率を達成するには両方のMAbsを組み合わせた処置が必要であった。
【0030】
独立して、抗−LFA−1MAbのみでの治療が、4mg/kg/日の最大用量及び毎日投与後の週に1回の治療によって、異所(耳−耳介)非原発性血管新生マウス心臓移植片の生存を強力にかつ効果的に延ばすことが示された(Nakamura等, J. Heart Lung Transplant., 11: 223 (1992))。非原発性血管新生心臓同種移植片は、原発性血管新生心臓同種移植片より免疫原性でありMAbsによる生存延長に対して耐性が強い(Warren等, Transplant. Proc., 5: 717 (1973); Trager等, Transplantation, 47: 587 (1989))。後者の参考文献は、高い初期用量と続く低用量を用いたL3T4抗体での処置を検討している。
【0031】
上掲のNakamura等で使用されたものと同様の抗体を用いた齧歯類における硬化症型の疾患の治療についての他の研究は、Yednock等, Nature, 356: 63−66 (1992)に報告されている。LFA−1媒介疾患の治療のための抗−LFA−1抗体及びICAM−1、ICAM−2、及びICAM−3及びそれらの抗体の使用に関する更なる開示は、11/28/91に公開されたWO91/18011、11/14/91に公開されたWO91/16928、11/14/91に公開されたWO91/16927、6/13/91に公開されたカナダ国特許出願2008368、WO90/03400、12/13/90に公開されたWO90/15076、9/20/90に公開されたWO90/10652、9/19/90に公開されたEP387668、7/26/90に公開されたWO90/08187、WO90/13281、WO90/13316、WO90/13281、WO93/06864、WO93/21953、WO93/13210、WO94/11400、8/1/90に公開されたEP379904、12/13/89に公開されたEP346078、米国特許第5002869号、米国特許第5071964号、米国特許第5209928号、米国特許第5223396号、米国特許第5235049号、米国特許第5284931号、米国特許第5288854号、米国特許第5354659号、11/10/88に公開されたオーストラリア国特許出願15518/88、11/9/88に公開されたEP289949及び2/22/89に公開されたEP303692、EP365837、EP314863、EP319815、EP468257、EP362526、EP362531、EP438310を含む。
【0032】
LFA−1及びICAMペプチド断片及びアンタゴニストの使用に関する他の開示は、米国特許第5149780号、米国特許第5288854号、米国特許第5340800号、米国特許第5424399号、米国特許第5470953号、WO90/03400、WO90/13316、WO90/10652、WO91/19511、WO92/03473、WO94/11400、WO95/28170、JP4193895、EP314863、EP362526、及びEP362531を含む。
【0033】
抗−LFA−1又は抗ICAM−1抗体、LFA−1又はICAM−1ペプチド、断片又はペプチドアンタゴニストを成功裏に使用する上述の方法は、伝統的な免疫抑制剤による治療を越える改善を示している。これらの研究はLFA−1及びICAM−1が拮抗作用の適当な標的であることを示している。この分野では、自己免疫疾患、移植片対宿主又は宿主対移植片拒絶、及びT細胞性炎症反応を含むLFA−1に媒介される疾患を、副作用を最小にし、自己又は異種抗原に対する特異的寛容を維持するようにより良く治療する必要性がある。また、この分野には、LFA−1:ICAM−1相互作用に対する非ペプチドアンタゴニストを提供する必要性もある。
【0034】
アルブミンは、脂肪酸の輸送を請け負う豊富な血漿蛋白である。しかし、アルブミンはまた広範囲の薬剤化合物に結合し、その薬物速度を乱す。従って、あらゆる薬物の薬物動態学的性質における重要な因子はアルブミンのような血清血漿蛋白に対するその結合特性である。ある薬物化合物は血漿蛋白に対して高い親和性を持つので、その標的組織、細胞又は蛋白と相互作用するのに血清中で利用されない。例えば、その99%が投与時に血漿蛋白に結合する化合物は、98%だけ結合する化合物よりもその標的との相互作用に利用される血漿中濃度は半分になる。従って、血清血漿蛋白結合親和性が低いLFAアンタゴニスト化合物を提供することが望ましい。
【0035】
(発明の概要)
本発明の一側面では、次の式(I):
[上式中、
Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい非芳香族炭素環又は複素環であり;
Xは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよく、N、O、S、SO又はSO2が挿入されていてもよい二価の炭化水素鎖であり;
Yは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環であり;
Lは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよく、N、O、S、SO又はSO2が挿入された一又は複数の炭素原子を有していてもよい二価の炭化水素鎖又は結合であり;又は炭化水素の3個の炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられていてもよく;
R1は、H、OH、アミノ、O−炭素環又はアルコキシで、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;
R2−5は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり;あるいはR3及びR4は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成し;
R6はH又は炭素環又は複素環で置換されていてもよい炭化水素鎖であり;
但し、Yがフェニルであり、R2、R4及びR5がHであり、R3がClであり、R1がOHである場合、Xはシクロヘキシル以外である]
の新規化合物;並びにそれらの塩、溶媒和物及び水和物が提供される。
【0036】
本発明の他の側面では、本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物が提供される。
また本発明の他の側面では、哺乳動物におけるLFA−1により媒介される疾患又は症状を処置する方法において、有効量の本発明の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【0037】
(本発明の詳細な記載)
本発明は、式(I):
[上式中、Cy,X、Y、L及びR1−6はここで定義されるものである]
の新規化合物を提供する。本発明の化合物は置換基Cyの非芳香族環によって、分子中のこの部分に芳香族環を持つものと比較して、低減した血漿蛋白結合親和性を示す。
【0038】
「非芳香族」という用語は芳香族性を決める性質を持たない炭素環又は複素環を意味する。芳香族性を持つためには、環は平面状で、各環原子において環の面に直交するp軌道を持ち、かつ環のパイ電子の数が(4n+2)(ここで、nは整数である(つまり、パイ電子の数は2、6、10又は14である))であるというヒュッケル則を満たさなければならない。ここで提供される非芳香族環は芳香族性に対するこれらの基準の一又は全てを満たさない。
【0039】
ここで使用される「アルコキシ」という用語は、飽和基、つまりO−アルキルと、不飽和基、つまりO−アルケニル及びO−アルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【0040】
「アミノ」という用語は、第1級(−NH2)、第2級(−NHR)、第3級(−N(R)2)又は第4級(−N+(R)4)アミンを意味し、ここでRは炭化水素鎖、ヒドロキシ、炭素環、複素環又は炭素環もしくは複素環で置換された炭化水素鎖である。
【0041】
「アミノ酸」という用語は、天然に生じるか天然に生じるものではないα−(アルファ)、β−(ベータ)、D−及びL−アミノ酸残基を意味する。非天然アミノ酸には、天然に生じるもの以外の側鎖を持つものが含まれる。
【0042】
ここでは「カルボキシル」とは、フリーの酸−COOH並びにそのエステル、例えばアルキル、アリール及びアラルキルエステルであることを意味する。好ましいエステルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル及びt−ブチルである。
【0043】
「炭素環」という用語は、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和で芳香(アリール)環系を含む(非芳香族と特定されない場合)、4−16員(架橋を含む)の単環、二環又は三環炭素環又は環系を意味する。好適な非芳香族炭素環には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。好適な芳香族炭素環にはフェニルとナフチルが含まれる。
【0044】
「複素環」という用語は、少なくとも一の環原子がヘテロ原子(すなわちN、O及びS、並びにSO又はSO2)である5−16員を有する単環、二環又は三環系を意味する。該環系は飽和、不飽和又は部分的に不飽和であり、芳香族でもよい(非芳香族と特定されない場合)。例示的な複素環には、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、モルホリン、ピラン、ピロール、フラン、チオフェン(チエニル)、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ジオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、チアトリアゾール、オキサトリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、プリン及びそのベンゾ縮合誘導体が含まれる。
【0045】
「炭化水素鎖」という用語は、飽和、不飽和、直鎖状又は分枝状の炭素鎖、すなわちアルキル、アルケニル及びアルキニルを意味する。好適な炭化水素鎖は1−12の炭素原子、より好ましくは1−6、最も好ましくは1−4の炭素原子を有するもの、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びアリルである。
【0046】
「で置換されていてもよい」という語句は、それ以外のことを述べない限り、特定の置換基の一又は複数が置換された部分に共有結合することを意味するものと理解される。一より多い場合、置換基は同じでも異なった基でもよい。
【0047】
Cyは、ヒドロキシル(−OH)、メルカプト(−SH)、チオアルキル、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I)、オキソ(=O)、チオ(=S)、アミノ、アミノアルキル、アミジン(−C(NH)−NH2)、グアニジン(−NH2−C(NH)−NH2)、ニトロ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい非芳香族炭素環又は複素環である。特定の実施態様では、Cyは3−5員環である。好適な実施態様では、Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン(好ましくはF又はCl)、オキソ(=O)、チオ(=S)、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい5員又は6員の非芳香族複素環である。より好適な実施態様では、Cyはヒドロキシル、オキソ、チオ、Cl、C1−4アルキル(好ましくはメチル)又はC1−4アルカノイル(好ましくはアセチル、プロパノイル又はブタノイル)で置換されていてもよい5員の非芳香族複素環である。より好ましくは、非芳香族複素環は一又は複数のヘテロ原子(N、O又はS)を含み、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、メチル、アセチル、プロパノイル又はブチルで置換されていてもよい。特定の実施態様では、非芳香族複素環はメチル又はアセチルで置換されていてもよい少なくとも一の窒素原子を含む。特に好適な実施態様では、非芳香族複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、チアゾリジンで、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、アルキル又はアルカノイルで置換されていてもよいものからなる群から選択される。最も好適な実施態様では、Cyは、テトラヒドロフラン−2−イル、チアゾリジン−5−イル、チアゾリジン−2−オン−5−イル、及びチアゾリジン−2−チオン−5−イル及びシクロプロパピロリジンからなる群から選択される非芳香族複素環である。
【0048】
他の好適な実施態様では、Cyはヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい3−6員の炭素環である。特定の実施態様では、炭素環は飽和しているか部分的に不飽和である。特定の実施態様では、Cyは、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択される炭素環である。
【0049】
Xは、一又は複数の炭素原子がN、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよいC1−5の二価の炭化水素結合手である。好適な実施態様では、Xは、少なくとも一の炭素原子を持つ。置き換えと置換は炭化水素鎖内か又は何れかもしくは双方の末端にアミド部分(−NRC(O)−又は−C(O)NR−)を形成しうる。他の部分には、スルホンアミド(−NRSO2−又は−SO2NR)、アシル、エーテル、チオエーテル及びアミンが含まれる。特に好適な実施態様では、Xは−CH2−NR6−C(O)−であり、そのカルボニル−C(O)−部分がCyに隣接し(つまり共有結合し)、R6がアルキル、つまりメチルであり、より好ましくはHである。
【0050】
Yは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環である。特定の実施態様では、Yは、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。特に好適な実施態様では、Yは、フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、好ましくはメタ位がハロゲン(好ましくはCl)又はヒドロキシルで置換されたフェニルである。
【0051】
Lは、一又は複数の炭素原子がN、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよい二価の炭化水素鎖であり;あるいは炭化水素の3個の炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられている。好ましくは、Lは、長さが10原子未満であり、より好ましくは5以下、最も好ましくは5又は3原子長である。特定の実施態様では、Lは、−CH=CH−C(O)−NR6−CH2−、−CH2−NR6−C(O)−、−C(O)−NR6−CH2−、−CH(OH)−(CH2)2−、−(CH2)2−CH(OH)−、−(CH2)3−、−C(O)−NR6−CH(R7)−C(O)−NR6−、NR6−C(O)−CH(R7)−NR6−C(O)−、−CH(OH)−CH2−O−及び−CH(OH)−CF2−CH2−からなる群から選択され、各R6は独立してH又はアルキルであり、R7はアミノ酸側鎖である。好適なアミノ酸側鎖には、天然には生じない側鎖、例えばフェニル、あるいは天然に生じる側鎖が含まれる。好適な側鎖は、Phe、Tyr、Ala、Gln及びAsnからのものである。好適な実施態様では、Lは、−CH=CH−C(O)−NR6−CH2−であり、ここで、その−CH=CH−部分がYに隣接している(つまり、共有結合している)ものである。他の好適な実施態様では、Lは、−CH2−NR6−C(O)−であり、そのメチレン部分(−CH2−)がYに隣接しているものである。
【0052】
R1は、H、OH、アミノ、O−炭素環又はアミノ、炭素環もしくは複素環で置換されていてもよいアルコキシである。好適な実施態様では、R1はH、フェニル又はC1−4アルコキシで、フェニルのような炭素環で置換されていてもよいものである。特定の実施態様では、R1はHである。他の特定の実施態様では、R1はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェノキシ又はベンジルオキシである。更に他の特定の実施態様では、R1はNH2である。特に好適な実施態様では、R1はエトキシである。他の特に好適な実施態様では、R1はイソブチルオキシである。他の特に好適な実施態様では、R1はアミノで置換されたアルコキシ、例えば2−アミノエトキシ、N−モルホリノエトキシ、N,N−ジアルキアミノエトキシ、第4級アンモニウムヒドロキシアルコキシ(例えばトリメチルアンモニウムヒドロキシエトキシ)である。
【0053】
R2−5は独立してH、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり;あるいはR3とR4は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成する。特定の実施態様では、R2とR3は独立してH、F、Cl、Br又はIである。他の特定の実施態様では、R4とR5が共にHである。他の特定の実施態様では、R2とR3の一方がハロゲンで、他方が水素又はハロゲンである。特に好適な実施態様では、R3はClで、R2、R4及びR5がそれぞれHである。他の特に好適な実施態様では、R2及びR3は共にClであり、R4及びR5は共にHである。
【0054】
R6は、H又は炭素環もしくは複素環で置換されていてよい炭化水素鎖である。好適な実施態様では、R6はH又はアルキル、つまり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル又はt−ブチルである。特定の実施態様ではR6はHである。
【0055】
好適な実施態様では、本発明の化合物は次の一般式(Ia)−(If)を有する。
ここで、Cy、Y、L及びR1−6は既に定義したものである。特に好適な実施態様では、式(Ia)−(If)の化合物中のアステリスク(*)を付けた炭素原子はキラルである。特定の実施態様では、炭素原子はR配置を有する。他の特定の実施態様では、炭素原子はS配置を有する。
【0056】
本発明の好ましい化合物には:
のもの、及びそれらの塩、溶媒和物、水和物及びエステルが含まれる。
【0057】
本発明の化合物は不斉中心を有しており、よって幾何及び立体異性体として存在することが理解される。このような異性体の全てが考慮され、純粋な異性体形態であってもこのような異性体の混合物並びにラセミ体であっても、本発明の範囲に入る。立体異性化合物はクロマトグラフィー等の当該分野において確立された技術、すなわちキラルHPLC、又は結晶化法により分離できる。
【0058】
「医薬的に許容可能な」塩には、酸及び塩基付加塩の双方が含まれる。医薬的に許容可能な酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、及び脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等から選択される有機酸で形成される、フリーの塩基の性質及び生物学的な効能を保持し、生物学的等の点で望ましくないものではない塩を意味する。
【0059】
医薬的に許容可能な塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基から誘導されたものが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容可能な無毒性の有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に生じた置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれる。特に好ましい無毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【0060】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬からか、商業的に入手可能な出発物質から調製されうる出発物質から、確立された有機合成法に従い調製することができる。多くの標準的な化学技術及び手順が、March, J.,「Advanced Organic Chemistry」 McGraw−Hill, New York, 1997;及びCollman, J.,「Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry」University Science, Mill Valley, 1987;及びLarock, R.,「Comprehensive Organic Transformations」Verlag, New York, 1989に記載されている。化合物上に存在する特定の置換基に応じて、ここに記載した工程に加えて、適切な保護及び脱保護手順が必要となることが理解される。Greene及びWuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第2版, John Wiley and Sons, 1991には数多くの保護基が、詳細な保護及び脱保護手順と併せて、記載されている。例えば、適切なアミノ保護基には、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニル−メチルオキシカルボニル(Fmoc)、2−トリメチルシリル−エチオキシカルボニル(Teoc)、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エトキシカルボニル(Bpoc)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、及びベンジルオキシカルボニル(Cbz)が含まれる。カルボキシル基は、フルオレニルメチル基として、又はアルキルエステル、すなわちメチル又はエチル、あるいはアルケニルエステル、例えばアリルとして、保護されうる。ヒドロキシル基はトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル及びトリメトキシトリチル基で保護されうる。
【0061】
化合物は、その全体が出典明示によりここに取り込まれる2000年9月14日出願の米国特許出願第09/6446330号に記載された有機合成法によって調製することができる。一般に、化合物は反応スキーム1に従って調製されうる。
【0062】
【0063】
スキーム1において、市販のグリシンアミノ酸残基がアミノ(例えばfmoc)及びカルボキシル基(Pr)で保護されるか、あるいは固体支持体上に固定される。アミノ保護基は適当な試薬で除去され、ジフェニルケチミンと反応させられ、続いて(iii)ハロ−X−Cyでα炭素においてアルキル化されて中間体(vi)を生じる。イミン(vi)はフリーのアミン(v)に転換させられた後、中間体(vi)とカップリングされて本発明の化合物が得られ、これは場合によってはカルボキシル基が脱保護されてフリーの酸(vii)を生じる。フリーの酸はついで置換基R1の定義に応じてエステル化又はアミド化されうる。
【0064】
特定の実施態様では、本発明の式(Ib)の化合物がスキーム2に従って調製されうる。
【0065】
スキーム2において、商業的に入手されるか又は市販の試薬から合成される出発化合物(i)がN−ヒドロキシメチルフタルアミドと反応させられて中間体(ii)が得られ、これがヒドラジンと反応させられてフリーのアミン(iii)が生じる。アミンは、Boc2O及び炭酸水素ナトリウムと反応させることによってBoc保護された後、無水トリフル酸(triflic)と反応させられて中間体(v)が得られる。ついで、トリフレート中間体(v)は、酢酸パラジウム(II)及び1,3−ビ(ジフェニルホスフィノプロパン)(dppp)と、ついでジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)と反応させることによってメチルエステル中間体(vi)に転換される。(vi)のBoc基がTFAで除去された後、カルボン酸(vii)と反応させられて中間体(viii)が得られる。スキーム2の好適な実施態様では、中間体(vii)Y−L−C(O)OHはフリルアクリル酸又はチエニルアクリル酸である。(viii)のメチルエステルはLiOHで除去されてフリーの酸が得られ、これがN−Boc保護ジアミノプロパン酸/エステル(x)と反応させられて中間体(xi)が得られる。(xi)のBoc基はTFAで除去された後、カルボキシル置換非芳香族環(xii)と反応させられて本発明の最終化合物(Ib)が得られる。
【0066】
他の特定の実施態様では、本発明の式(Ic)の化合物がスキーム3に従って調製されうる。
【0067】
スキーム3において、出発試薬カルボキシレート(i)はアミン試薬(ii)Y−L−NHR6とカップリングされて中間体(iii)が得られ、これが(iv)とカップリングされて本発明の化合物(v)が得られる。スキーム3の好適な実施態様では、Y−L−は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよいベンジルである。より好ましくは、Y−L−は3−ヒドロキシ−ベンジルである。
【0068】
他の特定の実施態様では、本発明の式(Id)の化合物がスキーム4に従って調製されうる。
【0069】
スキーム4において、スキーム2に記載された手順に従って調製された出発化合物(i)がヨード中間体(ii)に転換され、アルキン(iii)と反応させられて中間体(iv)が得られる。アルキン(iii)はY−COOHをTHF中でBr−C≡CHと反応させて調製される。ついで中間体(iv)は、H2雰囲気中でRh/Al2O3と反応させられてアルカンに転換され、エステル基がピリジン中でLiIと反応させられてフリーの酸に転換され、(vi)が得られる。中間体(vi)はアミノ酸(vii)と反応させられて本発明の化合物(viii)が得られる。スキーム4の特定の実施態様では、Yはアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。特に好適な実施態様ではYは3−クロロ−フェニル又は3−ヒドロキシ−フェニルである。
【0070】
他の特定の実施態様では、本発明の式(Ie)の化合物がスキーム5に従って調製されうる。
【0071】
スキーム5において、出発化合物(i)が無水トリフル酸及び2,6−ルチジンと反応させられて中間体(ii)が得られ、これが酢酸パラジウム(II)、1,3−ビ(ジフェニルホスフィノプロパン)(dppp)と、ついでジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)とDMF及びメタノール中で反応させることによってメチルエステル中間体(iii)に転換される。ついで、エステル(iii)は酢酸及び無水酢酸中でCrO3と反応させられてアルデヒド(iv)が得られ、これがTHF中でグリニャール試薬エチニル−マグネシウムブロミドと反応させられてアルキン中間体(v)が得られる。ヨード試薬(vi)Y−Iは(v)と反応させられて中間体(vii)が得られ、これが、水素雰囲気下でRh/Al2O3と反応させることによってアルカン(viii)に転換される。メチルエステルはピリジン中でLiIによってフリーの酸(ix)に転換され、これがついでアミノ酸残基(x)とカップリングされて本発明の化合物(xi)が得られる。スキーム5の好適な実施態様では、Yは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルである。より好適な実施態様ではYは3−ヒドロキシ−フェニル又は3−クロロ−フェニルである。
【0072】
本発明の化合物はMac−1より優先してLFA−1に結合する。従って、本発明の一側面では、ICAMs(細胞接着分子)へのLFA−1の結合を阻害する方法であって、LFA−1を式(I)の化合物に接触させることを含んでなる方法が提供される。本方法は、溶液ベース又は細胞ベースのアッセイとしてエキソビボ又はインビボで実施することができ、本発明の化合物は推定又は既知のリガンド(例えばICAM−1)の存在下で、LFA−1に導入される。本発明の化合物は、プロテアーゼへのリガンドの結合又はその低減の検出が容易になるように標識され、例えば同位体を用いて放射標識され、又はフルオレッセインイソチオシアネート(FITC)のようなフルオロフォアで標識されうる。よって本発明の化合物は、診断及びスクリーニングアッセイに有用である。
【0073】
本発明の化合物は、LFA−1活性によって媒介される疾患又は症状を治療的及び/又は予防的に処置するのに有用である。従って、本発明の一側面では、哺乳動物、つまりヒトにおけるLFA−1により媒介される疾患又は症状を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。「有効量」とは、投与することで、LFA−1の活性を低減することができる化合物の量;又は投与することで、LFA−1により媒介される疾患又は病状に関連した徴候を予防、抑制又はその重症度を低減するのに必要な化合物の量を意味する。
【0074】
本発明の化合物又はその組成物は、乾癬;炎症性腸疾患に関連する反応(クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー症状、T細胞の浸潤及び慢性炎症反応を含む症状、皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム性硬化症、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅発型過敏症に関連する免疫反応;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;移植片対宿主又は宿主対移植片疾患を含むあらゆるタイプの移植、HIV及びレトロウイルス感染、肺性線維症、脱毛症、浮腫性硬化症(scleredoma)、子宮内膜症、白斑、好中球によって媒介される虚血性再潅流傷害、例えば急性心筋梗塞、PTCA、侵襲術、例えば心肺バイパス手術後の再狭窄、脳浮腫、脳梗塞、外傷性脳損傷、出血性ショック、火傷、虚血性腎臓病、多器官不全、創傷治癒及び瘢痕形成、アテローム性動脈硬化症を含む、症状又は疾患を治療するのに有用である。
【0075】
投与される化合物の実際の量と投与経路は、特定の疾患又は病状並びに他の要因、例えば大きさ、年齢、性別及び処置される個人の種族的出身に依存し、常套的な分析により決定される。一般に、静脈内投与量は一日当たり約0.01−1000mg/kg(患者の体重)、好ましくは0.1から20mg/kg、より好ましくは0.3から15mg/kgの範囲となる。投与は、数日、数週又は数年の間、一日当たり1回又は複数回としうるか、あるいは数週間又は数年の間、毎週数回としうる。他の経路で投与される化合物の量は、投与される特定の化合物の血漿バイオアベイラビリティを考慮して、記載した静脈内投与量と比較して、血漿中に同様の量の化合物をもたらす量である。
【0076】
本発明の方法において、化合物は、経口的(口腔内、舌下、吸入を含む)、経鼻的、経腸的、経膣的、静脈内(動脈内を含む)、真皮下、皮下、筋肉内及び局所的に投与されうる。化合物は、製剤化技術において常套的なように、例えば適切な担体、希釈剤、増粘剤、アジュバント等々と共に、投与に適切な組成物に製剤化される。従って、本発明の他の側面は、式(I)の化合物と医薬的に許容可能な担体、賦形剤又はアジュバントを含有する医薬組成物を提供するもので、抗炎症剤、例えばNSAIDsのような更なる活性成分をまた含みうる。
【0077】
投与形態には、溶液、パウダー、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、座薬、局所用軟膏及びクリーム、及び吸入用エアゾールが含まれる。非腸管外投与用の製剤は、バッファー、希釈剤、及び他の適切な添加剤を含みうる滅菌水溶液を含みうる。本発明の化合物と有害な反応をしない非腸管外投与に適した医薬的に許容可能な有機又は無機の担体物質を使用することができる。適切な医薬的に許容可能な担体には、限定されるものではないが、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。製剤は、滅菌され、所望されるならば、本発明の化合物と有害な反応をしない助剤、例えば滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色用フレーバー及び/又は芳香物質等と混合することができる。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。場合によっては、懸濁液は更に安定剤を含有してもよい。
【0078】
本発明の化合物は高度の経口バイオアベイラビリティを示す。従って、好ましい実施態様では、本発明の化合物は経口送達によって投与される。経口投与用組成物には、パウダー又は顆粒、水性又は非水性媒体の溶液又は懸濁液、カプセル、袋(サシェ)、トローチ、錠剤又はSEC(soft elastic capsules(柔軟な弾性カプセル)又はキャプレット)が含まれる。増粘剤、香料添加剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、担体物質又はバインダーを、このような製剤に望ましくは添加してもよい。このような製剤は、その粘膜に暴露するための消化管に化合物を送達させるために使用されうる。従って、製剤は、胃の極度のpHから化合物を保護し、又は経時的に化合物を放出し、特定の粘膜部位へのその送達を最適化するのに有効な物質からなり得る。耐酸性の錠剤、カプセル及びキャプレットのための腸溶コーティングは当該分野において知られており、典型的にはアセテート、フタレート、プロピレングリコール及びソルビタンモノオレエートが含まれる。
【0079】
食餌性送達のための製剤を生産する様々な方法が当該分野においてよく知られている。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990を参照のこと。本発明の製剤は、公知の方法で、不活性で無毒性の医薬的に適切な賦形剤又は溶媒を使用し、常套的な製剤、例えば錠剤、コーティング錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロップ、エマルション、懸濁液及び溶液に転換することができる。治療的に活性な化合物は、それぞれの場合、全混合物の重量に対して約0.1重量%から約99重量%の濃度、すなわち所望する用量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。製剤は、適切ならば乳化剤及び/又は分散剤を使用して、例えば溶媒及び/又は賦形剤で活性化合物を薄めることにより調製され、例えば水が希釈剤として使用される場合では、適切ならば有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。
【0080】
また組成物は、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース又はリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);分解剤(例えば、デンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて製剤化されてもよい。錠剤は当該分野においてよく知られている方法によりコーティングしてもよい。また製剤は、適切な香料添加剤、着色剤及び/又は甘味料を更に含有していてもよい。
【0081】
経口投与に適切した本発明の製剤は、それぞれ予め決定された量の活性成分を含有する個別単位として、例えばカプセル、カシェ剤(cachet)又は錠剤;パウダー又は顆粒;水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液;又は水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供されてもよい。錠剤は、場合によっては一又は複数の副成分と共に、圧密化又は成型により作製され得る。圧密化錠剤は、適切な機械において、流動性形態の活性成分、例えばパウダー又は顆粒を圧密化し、場合によってはバインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して、調製されうる。成型錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らされたパウダー化合物の混合物を成型することにより作製されうる。錠剤は、コーティングされても割線を入れてもよく、中の活性成分がゆっくりと又は制御されて放出されるように製剤され得る。
【0082】
実施例
次のセクションで使用される省略形:Boc=t−ブチルオキシカルボニル;Boc2O=t−ブチルオキシカルボニル無水物;DMA=ジメチルアセチミド;DMF=ジメチルホルムアミド;Hobt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=ジクロロメタン;MeOH=メタノール;HOAc=酢酸;HCl=塩酸;H2SO4=硫酸;K2CO3=炭酸カリウム;THF=テトラヒドロフラン;EtOAc=酢酸エチル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;ACN=アセトニトリル;Na2・EDTA=エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩;TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム;EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HCl;TEA=トリエチルアミン;MgSO4=硫酸マグネシウム;TES=トリエチルシラン;Et2O=ジエチルエーテル;BBr3=三臭化ホウ素。
【0083】
実施例1 化合物16、17、38−40、46−50の合成
【0084】
丸底フラスコに効率的なオーバーヘッド攪拌器を装備し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)とH2Oを入れ、エタノール/氷浴で〜−5℃まで冷却した。冷却した後、1当量の2,6ジクロロフェノールと1当量のN−(ヒドロキシメチル)フタルイミドを激しく撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したまま維持した後、絶えず撹拌しながら一晩かけて室温まで温めた。反応は一般に丸底フラスコ中に丁度固形物ができた時点まで進めた。その時点で、EtOAcとH2Oを添加して撹拌して固形物にした。大きな塊を破壊した後、沈殿物を濾過し、更なるEtOAcとH2Oで洗浄した。次に、生成物を、真空下で一晩乾燥させた後に更に精製しないで使用した。
【0085】
1当量の乾燥した生成物とメタノール(22.5mlx#g出発材料)を、H2O凝縮器と撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水化物を加え、混合物を4時間還流させた。室温への冷却後、濃HCl(4.5mlx#g出発材料)を注意して添加した。添加の終了後に、混合物を一晩(>8時間)還流させた。反応物を0℃まで冷却し、沈殿した副産物を濾過によって除いた。ついで濾液を真空濃縮した。
【0086】
粗アミン残留物を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。熱いメタノール及びH2Oからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0087】
1当量のBoc保護アミンと1.5当量の2,6−ルチジンを、丸底フラスコにおいてDCM中で必要に応じて穏やかに加熱しながら溶解させた。出発材料が完全に溶解したところで、混合物をドライアイスエタノール浴でN2下にて−78℃まで冷却した。冷却されたところで、2.5当量の無水トリフル酸を添加して、撹拌しながらゆっくりと室温にした。反応をTLCによってモニターして、一般に4時間で完了した。完了したところで、反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oで分配した。有機層を0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCMを用いてシリカゲルで精製し、純粋なトリフレートを得た。
【0088】
1当量のトリフレートを高圧パール反応器(Parr bomb)のガラスインサート中でDMF及びMeOHに溶解させた。ついで10分間COで撹拌しながら出発材料からガスを抜いた。ついで、0.15当量の酢酸パラジウム(II)と0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを添加した後、更に10分間COで撹拌しながら混合物からガスを抜き、その時点で2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応器を正しく組み立てた後、300psiのCOガスを充填し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。ついで反応器を冷却して通気した。混合物を丸底フラスコに移し真空濃縮した。ついで、残留物を、溶離剤として1%アセトンと1%TEAを含むDCMを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0089】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空濃縮した。アミンのTFA塩をEt2Oに溶解させ、H2OにK2CO3が入った10%溶液で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0090】
1当量のフリーベースのアミン、3当量のフリルアクリル酸、3当量のEDC及び1当量のHobtをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0091】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0092】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0093】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸(化合物16、N−アセチル−D−プロリン;化合物17、N−アセチル−L−プロリン;化合物38、(−)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸;化合物39、1−シクロヘキセン−1−カルボン酸;化合物40、(4R)−(−)−2−チオキソ−4−チアゾリジンカルボン酸;化合物45、シクロブタンカルボン酸;化合物46、シクロペンタンカルボン酸;化合物47、シクロヘキサンカルボン酸;化合物48、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−オキソ−2H−ピラン−6−カルボン酸;化合物49,1,3−ジチオラン−2−カルボン酸エチル(2当量のエチルエステルをTHF/H2O(3/1)中で3当量のLiOH・H2Oで鹸化した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2に酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物を更に精製しないで用いた);化合物50、シクロプロパンカルボン酸;化合物51、テトラヒドロ−2−フロ酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0094】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0095】
実施例2 化合物1−15、41、43の合成
【0096】
丸底フラスコに効率的なオーバーヘッド攪拌器を装備し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)とH2Oを入れ、エタノール/氷浴で〜−5℃まで冷却した。冷却した後、1当量の2,6ジクロロフェノールと1当量のN−(ヒドロキシメチル)フタルイミドを激しく撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したまま維持した後、絶えず撹拌しながら一晩かけて室温まで温めた。反応は一般に丸底フラスコ中に丁度固形物ができた時点まで進めた。その時点で、EtOAcとH2Oを添加して撹拌して固形物にした。大きな塊を破壊した後、沈殿物を濾過し、更なるEtOAcとH2Oで洗浄した。生成物を、真空下で一晩乾燥させた後に更に精製しないで使用した。
【0097】
1当量の乾燥した生成物とメタノール(22.5mlx#g出発材料)を、H2O凝縮器と撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水化物を加え、混合物を4時間還流させた。室温への冷却後、濃HCl(4.5mlx#g出発材料)を注意して添加した。添加の終了後に、混合物を一晩(>8時間)還流させた。反応物を0℃まで冷却し、沈殿した副産物を濾過によって除いた。ついで濾液を真空濃縮した。
【0098】
粗アミン残留物を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。熱いメタノール及びH2Oからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0099】
1当量のBoc保護アミンと1.5当量の2,6−ルチジンを、丸底フラスコ中でDCMに必要に応じて穏やかに加熱しながら溶解させた。出発材料が完全に溶解したところで、混合物をドライアイスエタノール浴でN2下にて−78℃まで冷却した。冷却されたところで、2.5当量の無水トリフル酸を添加して、撹拌しながらゆっくりと室温にした。反応をTLCによってモニターして、一般に4時間で完了した。完了したところで、反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oで分配した。有機層を0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCMを用いてシリカゲルで精製し、純粋なトリフレートを得た。
【0100】
1当量のトリフレートを高圧パール反応器のガラスインサート中でDMF及びMeOHに溶解させた。ついで10分間COで撹拌しながら出発材料からガスを抜いた。ついで、0.15当量の酢酸パラジウム(II)と0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを添加した後、更に10分間COで撹拌しながら混合物からガスを抜き、その時点で2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応器を正しく組み立てた後、300psiのCOガスを充填し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。ついで反応器を冷却して通気した。混合物を丸底フラスコに移し真空濃縮した。ついで、残留物を、溶離剤として1%アセトンと1%TEAを含むDCMを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0101】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。アミンのTFA塩をEt2Oに溶解させ、H2OにK2CO3が入った10%溶液で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0102】
1当量のフリーベースのアミン、3当量のフリルアクリル酸、3当量のEDC及び1当量のHobtをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0103】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0104】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0105】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((N−Boc酸を入手できる場合には購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し、次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)化合物1、D,L−ピペコリン酸;化合物2、ニペコ酸;化合物3、イソニペコ酸;化合物4、N−Boc−L−プロリン;化合物5、N−Boc−D−プロリン;化合物6、Boc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;化合物7、N−Boc−L−ピログルタミン酸;化合物8、N−Boc−D−ピログルタミン酸;化合物9、L−ピペコリン酸;化合物10,D−シス−4−ヒドロキシプロリン;化合物11、L−シス−4−ヒドロキシプロリン;化合物12、D−ヒドロキシプロリン;化合物13、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボン酸;化合物14、N−Boc−L−ヒドロキシプロリン;化合物15、Boc−D−チアゾリジン−4−カルボン酸;化合物41、L−3−ヒドロキシプロリン;化合物43、トランス−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2−カルボン酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0106】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0107】
適切な場合には、Boc保護残留物をDCMにTFAを入れた(1:1)溶液に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空下で再濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0108】
実施例3 化合物18−21の合成
【0109】
1当量の4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。Et2O/ヘキサンからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0110】
1当量のフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0111】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓を通して濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なメチルエステルを得た。
【0112】
1当量のBoc−アニリンをメタノールに溶解させ、溶液をHClで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱した後、真空濃縮した。淡い黄色の固形物を完全に溶解するまで35%H2SO4中で加熱した。氷H2Oを添加して混合物を冷却したところ、重硫酸アミンが沈殿した。反応フラスコを氷浴で冷却し、H2O中1.1当量の亜硝酸ナトリウムを滴下して加えながら混合物を激しく撹拌した。反応物を更に1.5時間0℃にて撹拌した。10当量のKIの水溶液を添加した後、直ぐに17当量のCuIを添加した。反応物を14時間室温で撹拌した後、Et2Oで3回抽出した。混合した有機層を1MのNaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なヨウ化アリールメチルエステルを得た。
【0113】
THF中1当量の3−クロロベンズアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0114】
1当量のヨウ化アリールメチルエステルをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0115】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0116】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0117】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0118】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((入手できる場合はN−Boc酸を購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)実施例18、N−Boc−D−プロリン;実施例19、N−Boc−L−プロリン;実施例20、Boc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;実施例21、イソニペコ酸;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0119】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0120】
Boc保護残留物をDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0121】
実施例4 化合物22−25の合成
【0122】
1当量の4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。Et2O/ヘキサンからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0123】
1当量のフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応物を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0124】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓を通して濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なメチルエステルを得た。
【0125】
1当量のBoc−アニリンをメタノールに溶解させ、溶液をHClで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱した後、真空濃縮した。淡い黄色の固形物を完全に溶解するまで35%H2SO4中で加熱した。氷H2Oを添加して混合物を冷却したところ、重硫酸アミンが沈殿した。反応フラスコを氷浴で冷却し、H2O中1.1当量の亜硝酸ナトリウムを滴下して加えながら混合物を激しく撹拌した。反応物を更に1.5時間0℃にて撹拌した。10当量のKIの水溶液を添加した後、直ぐに17当量のCuIを添加した。反応物を14時間室温で撹拌した後、Et2Oで3回抽出した。混合した有機層を1MのNaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なヨウ化アリールメチルエステルを得た。
【0126】
DMF中で撹拌しながら、1当量の3−ヒドロキシ安息香酸、1.3当量のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、1.3当量のHOBt及び1.3当量のEDCの不均一な混合物に1.3当量のDIPEAを加えた。混合物を室温で28時間撹拌したところ全ての固形物はやがて溶解した。混合物を濃縮後、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O)によって精製して純粋なヒドロキサマートを得た。
【0127】
1当量のヒドロキサマート、2.2当量の塩化t−ブチルジメチルシリル及び3当量のイミジゾールをDMFに溶解し室温で撹拌した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を更なる精製を行わないで使用した。
【0128】
TMF中に入った1当量の保護されたヒドロキサマートの撹拌した−78℃溶液に、トルエン中に1.5MのDIBAL1.2当量が入った溶液を滴下して加えた。反応混合物を、−78℃で更に3時間、あるいはTLCがほんの微量にしか出発材料を含まない清澄な生成物の生成を示すまで、撹拌した。反応物を、Et2Oと0.35MのNaHSO4を含む分液漏斗に加えることによって、急冷した。層を分離させた。水性層をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を1NのHCl、飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4にかけて、シリカゲルの栓に通して濾過し、真空濃縮した。アルデヒドの更なる精製は必要なかった。
【0129】
THF中の1当量の保護されたアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し、10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0130】
1当量のヨウ化アリールメチルエステルをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0131】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0132】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0133】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0134】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((入手できる場合はN−Boc酸を購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)実施例22、N−Boc−L−プロリン;実施例23、N−Boc−D−プロリン;実施例24、Boc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;実施例25、D−ヒドロキシプロリン;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0135】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
Bocシリル残留物を、3当量のTBAFを有するDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0136】
実施例5 化合物26−28、31の合成
【0137】
1当量のジメチル2−クロロテレフタル酸をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として1当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで分配し、真空濃縮した。この生成物をpHが8を越えたままになるまで飽和NaHCO3を加えてH2Oに溶解させた。この溶液を等容量のDCMで一回分配して未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClで0℃にてpH=1−1.5まで酸性化し、沈殿物を等容量のEtOAcで2回抽出した。有機物を塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は、HPLCでは7:1の正しい位置異性体(レジオアイソマー)であった。
【0138】
モノエステルをDCMに溶解し、撹拌棒を含む予め計量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下でドライアイス/アルコール浴で−5℃まで冷却した。冷却されたところで、〜30当量のイソブチレンを撹拌しながら溶液中にポンプで投入した。2.1当量の濃硫酸を添加しフラスコをワイヤーが入ったゴムストッパーでシールし、撹拌しながら室温にした。溶液を清澄になるまで(1−2日)撹拌した。溶液が清澄になったところで、氷浴で0℃まで冷却した。ストッパーを取り除いて過剰のイソブチレンを、窒素をバブリングすることによって吹き飛ばした。飽和NaHCO3を加えて酸を中和し、混合物を、DCMがなくなるまで真空濃縮した。ついで溶液をEtOAcで分配した。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は更なる精製を行わないで使用した。
【0139】
1当量のメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を濃HClでpH2まで注意して酸性化した後、真空濃縮してTHFを除去した。得られた水性層をEt2Oで2回洗浄し、混合した有機層を塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。安息香酸t−ブチルエステルを更なる精製を行わないで使用した。
【0140】
1当量の3−メトキシベンゾニトリルを、EtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の10%Pd炭素と共にパールボトル中に入れた。反応容器をパール振盪器中に配し、50psiのH2を充填し、12時間振盪した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、微細な白色の針状物が生成した。生成物を濾過しEt2Oで洗浄し真空乾燥した。ついで得られたアミン塩酸塩を更なる精製を行わないで使用した。
【0141】
3当量の安息香酸t−ブチルエステルを、DMA中3当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAを用いて1当量のアミン塩酸塩にカップリングさせた。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を、溶離剤としてDCM中5%のメタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なt−ブチルエステルを得た。
【0142】
t−ブチルエステルをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮した。
【0143】
得られた化合物をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として2当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで2回分配し、混合された有機層をMgSO4で乾燥させた。ついで、濾液を、シリカゲルの栓を通過させ、真空濃縮して、純粋な安息香酸を得た。
【0144】
1当量の安息香酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0145】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((入手できる場合はN−Boc酸を購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)実施例26、シクロヘキサンカルボン酸;実施例27、イソニペコ酸;実施例28、D,L−ピペコリン酸;実施例31、ニペコ酸;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0146】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
適当な場合には、Boc保護残留物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再度真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0147】
実施例6 化合物29、30の合成
【0148】
1当量のジメチル2−クロロテレフタル酸をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として1当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで分配し、真空濃縮した。この生成物をpHが8を越えたままになるまで飽和NaHCO3を加えてH2Oに溶解させた。この溶液を等容量のDCMと一回分配して未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClで0℃にてpH=1−1.5まで酸性化し、沈殿物を等容量のEtOAcで2回抽出した。有機物を塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は、HPLCでは7:1の正しい位置異性体であった。
【0149】
モノエステルをDCMに溶解し、撹拌棒を含む予め計量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下でドライアイス/アルコール浴で−5℃まで冷却した。冷却されたところで、〜30当量のイソブチレンを撹拌しながら溶液中にポンプで投入した。2.1当量の濃硫酸を添加しフラスコをワイヤーが入ったゴムストッパーでシールし、撹拌しながら室温にした。溶液を清澄になるまで(1−2日)撹拌した。溶液が清澄になったところで、氷浴で0℃まで冷却した。ストッパーを取り除いて過剰のイソブチレンを、窒素をバブリングすることによって吹き飛ばした。飽和NaHCO3を加えて酸を中和し、混合物を、DCMがなくなるまで真空濃縮した。ついで溶液をEtOAcで分配した。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は更なる精製を行わないで使用した。
【0150】
1当量のメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を濃HClでpH2まで注意して酸性化した後、真空濃縮してTHFを除去した。得られた水性層をEt2Oで2回洗浄し、混合した有機層を塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。安息香酸t−ブチルエステルを更なる精製を行わないで使用した。
【0151】
1当量の3−メトキシベンゾニトリルを、EtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の10%Pd炭素と共にパールボトル中に入れた。反応容器をパール振盪器中に配し、50psiのH2を充填し、12時間振盪した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、微細な白色の針状物が生成した。生成物を濾過しEt2Oで洗浄し真空乾燥した。ついで得られたアミン塩酸塩を更なる精製を行わないで使用した。
【0152】
3当量の安息香酸t−ブチルエステルを、DMA中3当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAを用いて1当量のアミン塩酸塩にカップリングさせた。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を、溶離剤としてDCM中5%のメタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なt−ブチルエステルを得た。
【0153】
t−ブチルエステルをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮した。
【0154】
得られた化合物をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として2当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで2回分配し、混合された有機層をMgSO4で乾燥させた。ついで、濾液を、シリカゲルの栓を通過させ、真空濃縮して、純粋な安息香酸を得た。
【0155】
1当量の安息香酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なBocメチルエステルを得た。
【0156】
1当量の商業的に入手できるニペコ酸を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたBoc保護ニペコ酸を更なる精製を行わないで使用した。
【0157】
Bocメチルエステルを、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の得られたBoc保護ニペコ酸、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0158】
このBoc保護生成物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮して、純粋なアミンを得た。1当量のこのアミン、2当量の適当な市販の酸(実施例29;プロピオン酸;実施例30、酢酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0159】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0160】
実施例7 化合物32−34の合成
【0161】
1当量のジメチル2−クロロテレフタル酸をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として1当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで分配し、真空濃縮した。この生成物をpHが8を越えたままになるまで飽和NaHCO3を加えてH2Oに溶解させた。この溶液を等容量のDCMと一回分配して未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClで0℃にてpH=1−1.5まで酸性化し、沈殿物を等容量のEtOAcで2回抽出した。有機物を塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は、HPLCでは7:1の正しい位置異性体であった。
【0162】
モノエステルをDCMに溶解し、撹拌棒を含む予め計量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下でドライアイス/アルコール浴で−5℃まで冷却した。冷却されたところで、〜30当量のイソブチレンを撹拌しながら溶液中にポンプで投入した。2.1当量の濃硫酸を添加しフラスコをワイヤーが入ったゴムストッパーでシールし、撹拌しながら室温にした。溶液を清澄になるまで(1−2日)撹拌した。溶液が清澄になったところで、氷浴で0℃まで冷却した。ストッパーを取り除いて過剰のイソブチレンを、窒素をバブリングすることによって吹き飛ばした。飽和NaHCO3を加えて酸を中和し、混合物を、DCMがなくなるまで真空濃縮した。ついで溶液をEtOAcで分配した。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は更なる精製を行わないで使用した。
【0163】
1当量のメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を濃HClでpH2まで注意して酸性化した後、真空濃縮してTHFを除去した。得られた水性層をEt2Oで2回洗浄し、混合した有機層を塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。安息香酸t−ブチルエステルを更なる精製を行わないで使用した。
【0164】
1当量の3−メトキシベンゾニトリルを、EtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の10%Pd炭素と共にパールボトル中に入れた。反応容器をパール振盪器中に配し、50psiのH2を充填し、12時間振盪した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、微細な白色の針状物が生成した。生成物を濾過しEt2Oで洗浄し真空乾燥した。ついで得られたアミン塩酸塩を更なる精製を行わないで使用した。
【0165】
3当量の安息香酸t−ブチルエステルを、DMA中3当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAを用いて1当量のアミン塩酸塩にカップリングさせた。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を、溶離剤としてDCM中5%のメタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なt−ブチルエステルを得た。
【0166】
t−ブチルエステルをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮した。
【0167】
得られた化合物をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として2当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで2回分配し、混合された有機層をMgSO4で乾燥させた。ついで、濾液を、シリカゲルの栓を通過させ、真空濃縮して、純粋な安息香酸を得た。
【0168】
1当量の安息香酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なBocメチルエステルを得た。
【0169】
1当量の商業的に入手できるイソニペコ酸を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたBoc保護イソニペコ酸を更なる精製を行わないで使用した。
【0170】
Bocメチルエステルを、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の得られたBoc保護イソニペコ酸、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0171】
このBoc保護生成物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮して、純粋なアミンを得た。1当量のこのアミン、2当量の適当な市販の酸(実施例32;プロピオン酸;実施例33、酪酸;実施例34、酢酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0172】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0173】
実施例8 化合物36の合成
【0174】
1当量の2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0175】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓で濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なトリルメチルエステルを得た。
【0176】
1当量のトリルメチルエステルを無水酢酸及びHOAc中に溶解させた後、濃H2SO4を加える前に氷塩浴(−5℃)中で冷却した。無水酢酸及びHOAc中のCrO3(2.6当量)の溶液を滴下して加え、反応物を−5℃で3.5時間撹拌した。反応物を氷H2O中に注ぎ、30分撹拌した。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、油に真空濃縮した。トルエンを油に加え、溶液を再び真空濃縮した。これを繰り返して結晶性固形物を得た。固形物をメタノール及び濃HClに溶解し、12時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルデヒドを得た。
【0177】
THF中1当量のアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0178】
1当量の3−ヨードフェノール、2.2当量の塩化t−ブチルジメチルシリル及び3当量のイミジゾールをDMFに溶解し室温で撹拌した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を更なる精製を行わないで使用した。
【0179】
1当量のヨウ化シリルをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0180】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0181】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClの間で分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0182】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0183】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量のBoc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0184】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
Bocシリル残留物を、3当量のTBAFを有するDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0185】
実施例9 化合物37の合成
【0186】
1当量の2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0187】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓で濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なトリルメチルエステルを得た。
【0188】
1当量のトリルメチルエステルを無水酢酸及びHOAc中に溶解させた後、濃H2SO4を加える前に氷塩浴(−5℃)中で冷却した。無水酢酸及びHOAc中のCrO3(2.6当量)の溶液を滴下して加え、反応物を−5℃で3.5時間撹拌した。反応物を氷H2O中に注ぎ、30分撹拌した。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、油に真空濃縮した。トルエンを油に加え、溶液を再び真空濃縮した。これを繰り返して結晶性固形物を得た。固形物をメタノール及び濃HClに溶解し、12時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルデヒドを得た。
【0189】
THF中1当量のアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0190】
1当量の1−クロロ−3−ヨードベンゼンをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0191】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0192】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClの間で分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0193】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0194】
1当量の商業的に入手できるD−ヒドロキシプロリンを3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたN−Boc−D−ヒドロキシプロリンは更なる精製を行わないで使用した。
【0195】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量のBoc−D−ヒドロキシ−プロリン、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0196】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Bocシリル残留物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0197】
実施例10 化合物35の合成
【0198】
丸底フラスコに効率的なオーバーヘッド攪拌器を装備し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)とH2Oを入れ、エタノール/氷浴で〜−5℃まで冷却した。冷却した後、1当量の2,6ジクロロフェノールと1当量のN−(ヒドロキシメチル)フタルイミドを激しく撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したまま維持した後、絶えず撹拌しながら一晩かけて室温まで温めた。反応は一般に丸底フラスコ中に丁度固形物ができた時点まで進めた。その時点で、EtOAcとH2Oを添加して撹拌して固形物にした。大きな塊を破壊した後、沈殿物を濾過し、更なるEtOAcとH2Oで洗浄した。生成物を、真空下で一晩乾燥させた後に更に精製しないで使用した。
【0199】
1当量の乾燥した生成物とメタノール(22.5mlx#g出発材料)を、H2O凝縮器と撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水化物を加え、混合物を4時間還流させた。室温への冷却後、濃HCl(4.5mlx#g出発材料)を注意して添加した。添加の終了後に、混合物を一晩(>8時間)還流させた。反応物を0℃まで冷却し、沈殿した副産物を濾過によって除いた。ついで濾液を真空濃縮した。
【0200】
粗アミン残留物を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。熱いメタノール及びH2Oからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0201】
1当量のBoc保護アミンと1.5当量の2,6−ルチジンを、丸底フラスコ中でDCMに必要に応じて穏やかに加熱しながら溶解させた。出発材料が完全に溶解したところで、混合物をドライアイスエタノール浴でN2下にて−78℃まで冷却した。冷却されたところで、2.5当量の無水トリフル酸を添加して、撹拌しながらゆっくりと室温にした。反応はTLCによってモニターし、一般に4時間で完了した。完了したところで、反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oで分配した。有機層を0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCMを用いてシリカゲルで精製し、純粋なトリフレートを得た。
【0202】
1当量のトリフレートを高圧パール反応器のガラスインサート中でDMF及びMeOHに溶解させた。ついで10分間COで撹拌しながら出発材料からガスを抜いた。ついで、0.15当量の酢酸パラジウム(II)と0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを添加した後、更に10分間COで撹拌しながら混合物からガスを抜き、その時点で2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応器を正しく組み立てた後、300psiのCOガスを充填し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。ついで反応器を冷却して通気した。混合物を丸底フラスコに移し真空濃縮した。ついで、残留物を、溶離剤として1%アセトンと1%TEAを含むDCMを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0203】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。アミンのTFA塩をEt2Oに溶解させ、H2OにK2CO3が入った10%溶液で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0204】
1当量のフリーベースのアミン、3当量のフリルアクリル酸、3当量のEDC及び1当量のHobtをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0205】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0206】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0207】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。
【0208】
1当量のこのアミンに、DMF中、1.05当量のヨウ化メチルと2.1当量の炭酸カリウムを加えた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。反応が完了したところで、EtOAcとH2Oで希釈した。水性層を再びEtOAcで分配し、混合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。
【0209】
1当量のこのアミン、2当量のBoc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0210】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
残留物をDCMにTFAを入れた(1:1)溶液に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空下で再濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0211】
実施例11 PLM2抗体捕捉LFA−1:ICAM−1アッセイ
ヒトCD18に対する非機能阻害モノクローナル抗体であるPLM−2(Hildreth等, Molecular Immunology, Vol. 26, No. 9, pp.883−895, 1989に記載)が、PBS中5μg/mlに希釈され、96ウェルの平底プレートに4℃で一晩かけて100μl/ウェルで被覆される。プレートは室温で1時間、アッセイバッファー(0.02MのHepes、0.15MのNaCl及び1mMのMnCl2)中0.5%のBSAでブロックされる。プレートは50mMのTris、pH7.5、0.1MのNaCl、0.05%のTween20及び1mMのMnCl2で洗浄される。精製した全長組換えヒトLFA−1蛋白がアッセイバッファーで2μg/mlになるまで希釈され、100μl/ウェルがプレートに加えられ、37℃で1時間インキュベートされる。プレートは3X洗浄される。アッセイバッファーに適当に希釈された50μl/ウェルのインヒビターが2Xの最終濃度になるまで添加され、37℃で30’インキュベートされる。アッセイバッファーに161ng/mlになるように希釈された(80ng/mlの最終濃度)50μl/ウェルの精製組換えヒト5ドメインICAM−Igが添加され、37℃で2時間インキュベートされる。プレートは洗浄され、結合したICAM−Igが室温で1時間ヤギ抗HuIgG(Fc)−HRPで検出される。プレートは洗浄され、室温で5−10’の間、100μl/ウェルのTMB基質で発色させられる。発色を100μl/ウェルの1MのH3PO4で停止させ、プレートリーダーで450nMにて読み取られる。PLM2アッセイの結果は以下の表1−4に示す。
【0212】
実施例12 血清/血漿蛋白結合
試験化合物の結合実験を、Borga等(Journal of Pharmacokinetics & Biopharmaceutics, 1997, 25(1):63−77)及びGodolphin等(Therapeutic drug monitoring, 1983, 5:319−23)に記載された手順に従って実施した。10μlの試験化合物原液(1μg/μL)の二組のサンプルを、室温でCO2を用いてpH7.4に調節された1mLのバッファーか血清/血漿中にスパイクした。37℃で15分間、振盪器を備えた水浴中でバイアルをインキュベートすることによってサンプルを平衡化させた。200μlのバッファーをスパイクしたサンプルを濾過前液として保存した。800μlのバッファーをスパイクしたサンプルと1mlの血清をスパイクしたサンプルをCentrifree限外濾過装置(アミコン・インク)において1500g、37℃で30分間遠心分離した。ついで、濾過前及び濾過後液を、LC/MS−MSによって分析し、血清/血漿蛋白に対する試験化合物の結合率%を、バッファーコントロールから決定した任意の非特異的結合に対する割合として濾過後及び濾過前液から決定した。
【0213】
置換基Cyに非芳香族環を有する本発明の化合物は、驚いたことに、治療的に適切な血清レベルを維持するのに有利である低い血清血漿蛋白結合特性を示す。表1−4に示されるように、置換基Cyに芳香族環を持つ対照化合物(対照)は、非芳香族環を有する本発明の等価な化合物と比較して、より高い血漿蛋白結合率%を一貫して示している。
【0214】
(発明の分野)
本発明はCD11/CD18接着レセプター、特にリンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)に結合する新規化合物、並びにそれによって媒介される疾患の治療に有用な、これら化合物を含む医薬組成物に関する。
【0002】
(発明の背景)
炎症
ヒト末梢血は、主に赤血球、血小板及び白血球(white blood cell又はleukocyte)からなる。白血球のファミリーは、更に好中球、リンパ球(殆どB−及びT−細胞サブタイプ)、単球、好酸球及び好塩基球に分類される。好中球、好酸球及び好塩基球は、それらの細胞質の顆粒状の外観とそれらの複数の核により「顆粒球」又は「多形核(PMN)顆粒球」と呼ばれることがある。顆粒球及び単球は、それらの微生物及び一般に「抗原」と呼ばれる異物を食菌又は摂取する能力により、しばしば「貪食細胞」として分類される。単球は、それらの大きな単一の核のためにそう呼ばれ、これらの細胞は翻ってマクロファージになることもある。貪食細胞は種々の感染から宿主を防御するのに重要であり、リンパ球とともに炎症疾患にも関連している。好中球は、ヒトの末梢血中の最も普通に見られる白血球であり、リンパ球がそれに直ぐ続く。正常なヒト末梢血1マイクロリットル中に、約6000の白血球があり、その約4000が好中球、1500がリンパ球、250が単球、150が好酸球、25が好塩基球である。
【0003】
炎症反応の間に、末梢血白血球は、連続した特異的な細胞性相互作用により炎症又は損傷部位に補充される(図1参照)。免疫機能の開始及び維持は、細胞間接着相互作用並びに白血球と他の細胞との間の相互作用によってもたらされるシグナル伝達によって調節される。白血球の血管内皮への接着と循環から炎症部位への移動は、炎症反応における重要な過程である(図1)。T細胞リンパ球免疫認識には、T細胞レセプターと(主要組織適合性複合体と組み合わされた)抗原、並びにT細胞の抗原提示細胞への結合を促進しT細胞活性化シグナルを伝達する接着レセプターとの相互作用を必要とする。リンパ球機能関連抗原−1(LFA−1)は、リンパ球接着と正常な免疫反応に導く活性化、並びに幾つかの病理学的状態を媒介する主要なインテグリンとして同定された(Springer, T.A., Nature 346: 425−434(1990))。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである細胞間接着分子(ICAM)−1、−2、及び−3は、内皮、白血球及び他の細胞型で見られるLFA−1のリガンドである。LFA−1のICAMへの結合は、抗原提示細胞に応答してのヘルパーT細胞のリンホカイン生成、Tリンパ球媒介標的細胞溶解、腫瘍細胞の自然殺傷、及びT細胞−B細胞相互作用による免疫グロブリン生成を含むある範囲のリンパ球機能を媒介する。このように、リンパ球機能の多くの側面は、LFA−1インテグリンとそのICAMリガンドとの相互作用を含む。これらのLFA−1:ICAMに媒介された相互作用は、移植片拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息及び慢性関節リウマチを含む数多くの炎症性疾患状態に直接関与している。
【0004】
リンパ球上のLFA−1(CD11a/CD18)は、慢性炎症及び免疫反応において鍵となる役割を果たしているが、白血球インテグリンファミリーの他のメンバー(CD11b/CD18、CD11c/CD18及びCD11d/CD18)も、顆粒球及び単球などの他の白血球に対して、特に感染物質に対する初期反応及び急性炎症反応において重要な役割を果たす。
【0005】
好中球、好酸球及び好塩基球系統から誘導された多形核白血球の主要な機能は、炎症性刺激を知覚し、内皮障壁を横切って遊出して宿主防御の第一線としてスカベンジャー作用を行うことである。インテグリンMac−1(CD11b/CD18)は、活性化及びその多数のリガンドへの結合に際してこれらの細胞上で即座にアップレギュレートされ、酸素由来のフリーラジカル、プロテアーゼ及びホスホリパーゼの放出をもたらす。ある種の慢性的炎症状態では、この補充が不適切に調節され、重大な細胞性及び組織性損傷をもたらす。(Harlan, J.M., Acta Med Scand Suppl., 715: 123 (1987); Weiss, S., New England J. of Med., 320: 365 (1989))。
【0006】
LFA−1(CD11a/CD18)及びMac−1(CD11b/CD18)
接着レセプター分子の(CD11/CD18)ファミリーは、4種の非常に関連した細胞表面糖蛋白;LFA−1(CD11a/CD18)、Mac−1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)及び(CD11d/CD18)を含む。LFA−1はマクロファージのサブセットを除く全ての成熟白血球の表面に存在し、主要なリンパ球インテグリンと考えられる。Mac−1、p150.95及びCD11d/CD18の発現は、骨髄系統の細胞(好中球、単球、マクロファージ及び肥満細胞を含む)に主に制限されている。機能的研究は、LFA−1が、ICAM−1(Rothleinet等, J. Immunol. 137: 1270−1274 (1986))、ICAM−2(Stauton等, Nature 339: 361−364 (1989))、ICAM−3(Fawcett等, Nature 360: 481−484 (1992); Vezeux等, Nature 360: 485−488 (1992); de Fougerolles及びSpringer, J. Exp. Med. 175: 185−190 (1990))及びテレンセファリン(Tian 等, J. Immunol. 158: 928−936 (1997))を含む幾つかのリガンドと相互作用することを示唆している。
【0007】
CD11/CD18ファミリーは、胚形成、細胞外基質への接着、及び細胞分化を含む細胞接着性相互作用を変調させるレセプターのより大きなインテグリンファミリーと構造的かつ遺伝学的に関連している(Hynes, R.O., Cell 48: 549−554 (1987); Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149−182 (1989); Kishimoto等, Cell 48: 681−690 (1987); Ruoslahti等, Science 238: 491−497 (1987))。
【0008】
インテグリンは、βサブユニットと非共有結合したαサブユニットを含む膜貫通ヘテロ二量体の一クラスである。βサブユニットは一般的に1より多いαサブユニットと結合でき、共通のβサブユニットを有するヘテロ二量体はインテグリン集団のサブファミリーとして分類されている(Larson及びSpringer, 「Structure and function of leukocyte integrins」, Immunol. Rev. 114: 181−217 (1990))。
【0009】
CD11/CD18ファミリーのインテグリン分子とそれらの細胞性リガンドは、特に免疫における種々の細胞−細胞相互作用を媒介することが見出されている。これらの蛋白は、免疫系における接着作用に重要であることが証明されている(Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149−182 (1989))。LFA−1に対するモノクローナル抗体が、内皮細胞への白血球接着を阻止すること(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321−331 (1988); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008−2017 (1989))、及びT細胞活性化(Kuypers等, Immunol., 140: 461 (1989))、抗原特異的なCTL殺傷に必要な複合体形成(Kishimito等, Adv. Immunol. 46: 149−182 (1989))、T細胞増殖(Davignon等, J. Immunol. 127: 590−595 (1981))及びNK細胞殺傷(Krensky等, J. Immunol. 131: 611−616 (1983))を阻害することが示されている。
【0010】
ICAM類
ICAM−1(CD54)は、免疫グロブリン蛋白スーパーファミリーのメンバーである細胞表面接着レセプターである(Rothlein等, J. Immunol. 137: 1270−1274 (1986); Staunton等, Cell 52: 925−933 (1988))。このスーパーファミリーのメンバーは、一又は複数のIg相同性領域の存在を特徴とし、各々が、2つのシートに配置される多数の反平行βプリーツ鎖を有するジスルフィド架橋ループからなる。3つの型の相同性領域が同定されており、各々が典型的な長さを持ちジスルフィド結合のシステインの間に位置するアミノ酸残基のコンセンサス配列を有している(Williams, A.F.等, Ann Rev. Immunol. 6: 381−405 (1988); Hunkapillar, T.等, Adv. Immunol. 44: 1−63 (1989))。ICAM−1は、種々の造血及び非造血細胞で発現され、種々の炎症メディエータによって炎症部位においてアップレギュレートされる(Dustin等, J. Immunol., 137: 256−254 (1986))。ICAM−1は90000−110000Mr糖蛋白であり、低いメッセンジャーRNAレベル及び非刺激内皮細胞上での中程度の表面発現性を有する。LPS、IL−1及びTNFはICAM−1のmRNAと約18−24時間にピークの発現を持つ表面発現を強くアップレギュレートする(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321−331 (1988); Staunton等, Cell 52: 925−933 (1988))。ICAM−1は5つの細胞外Ig様ドメイン(ドメイン1,2,3,4及び5、又はD1,D2,D3,D4及びD5と命名)と細胞内又は細胞質ドメインを有する。ドメインの構造と配列はStauton等(Cell 52: 925−933 (1988))に記載されている。
【0011】
ICAM−1は元々はLFA−1に対するカウンターレセプターと定義された(Springer等, Ann. Rev. Immunol., 5: 223−252 (1987); Marlin, Cell 51: 813−819 (1987); Simmons等, Nature 331: 624−627 (1988); Staunton, Nature 339: 61−64 (1989); Staunton等, Cell 52: 925−933 (1988))。LFA−1/ICAM−1相互作用は、少なくとも部分的に内皮細胞へのリンパ球接着(Dustin等, Cell. Biol. 107: 321−331 (1988); Mentzer等, J. Cell. Physiol. 126: 285−290 (1986))、単球接着(Amaout等, J. Cell Physiol. 137: 305 (1988); Mentzer等, J. Cel. Physiol. 130: 410−415 (1987);te Velde等, Immunology 61:261−267 (1987))、及び好中球接着(Lo等, J. Immunol. 143(10): 3325−3329 (1989); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008−2017 (1989))に寄与していることが知られている。ICAM−1に対する機能阻止モノクローナル抗体の開発を通して、LFA−1に対する更なるリガンドであるICAM−2及びICAM−3が同定されており(Simmons, Cancer Surveys 24, Cell Adhesion and Cancer, 1995)、それらはリンパ球の他の白血球並びに非造血細胞への接着を媒介する。LFA−1とICAM−2との相互作用はナチュラルキラー細胞活性を媒介すると考えられ(Helander等, Nature 382: 265−267 (1996))、ICAM−3結合はリンパ球活性化及び免疫反応の開始において役割を果たすと考えられる(Simmons, 上掲)。正常及び異常な免疫反応におけるこれらのリガンドの正確な役割はまだ決定されなければならない。
【0012】
Tリンパ球に媒介される疾患
機能阻止モノクローナル抗体は、Tリンパ球媒介死滅、T−ヘルパーリンパ球反応、自然死滅、及び抗体依存的死滅においてLFA−1が重要であることを示した(Springer等, Ann. Rev. Immunol. 5: 223−252 (1987))。標的細胞への接着並びに活性化及びシグナル伝達は、LFA−1に対する抗体によって阻止される過程である。
【0013】
多くの疾患及び疾病がTリンパ球を通して媒介され、これらの疾患の治療は多くの経路を通してなされてきた。慢性関節リウマチ(RA)は、そのような疾患の一つである。RAの現在の治療法は、ベッドでの休息、温度及び薬剤の適用を含む。サリチル酸塩は、特に免疫抑制剤及びアデノコルチコステロイド等の他の代替物が、その疾患自体より大きな病的状態を生ずる可能性があるため、現在好ましいとされる治療薬である。非ステロイド系抗炎症薬が利用可能であり、それらの多くはRA患者に対して有効な鎮痛、解熱及び抗炎症活性を有する。これらは、シクロスポリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン及びフェノプロフェン等のフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸(ナプロキセン)、ピロールアルカン酸(トメチン(tometin))、インドール酢酸(スリンダク)、ハロゲン化アンスラニル酸(メクロフェナム酸ナトリウム)、ピロキシカム、及びジフルニサルを含む。RAで用いられる他の薬剤は、クロロキン、金塩及びペニシラミン等の抗マラリア薬を含む。これらの代替物は、網膜損傷及び腎臓及び骨髄毒を含む重篤な副作用を生ずることが多い。メトトレキセート等の免疫抑制剤は、それらの毒性のため、重篤で間断のないRAの治療にのみ使用されている。またコルチコステロイドも望ましくない副作用を起こし(例えば、白内障、骨粗しょう症、及びクッシング病症候群)、多くのRA患者で良好には寛容されない。
【0014】
Tリンパ球に媒介される他の疾患は、移植後の移植片の宿主拒絶である。移植された同種移植片及び異種移植片の生存を長くし、又は宿主対移植片拒絶を防止するための試みは、実験モデルと医療実務の両方において、主として宿主/レシピエントの免疫機構の抑制に集中していた。この治療の目的は予防的免疫抑制及び/又は移植片拒絶の治療である。予防的免疫抑制に使用される薬剤の例には、細胞毒性薬、抗−代謝薬、コルチコステロイド、及び抗−リンパ球血清が含まれる。予防的免疫抑制において特に有効であることが分かった非特異的免疫抑制剤(アザチオプリン、ブロモクリプチン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、最も最近ではシクロスポリンA)は、移植の臨床的成功を有意に改善した。網膜移植後のシクロスポリンAの腎毒性は、プレドニゾロン等のステロイドの同時投与、又はアザチオプリンと組み合わせたプレドニゾロンによって低減されている。更に、抗−リンパ球グロブリン、ついでシクロスポリンAを用いることにより腎臓が成功裏に移植されている。評価される他のプロトコールは、移植前にレシピエントに全リンパ照射を施し、移植後の免疫抑制を最小にするものである。
【0015】
拒絶の治療は、ステロイド、2−アミノ−6−アリール−5−置換ピリミジン、異種抗−リンパ球グロブリン、及びOKT−3を含む種々の白血球集団に対するモノクローナル抗体の使用を含んでいた。一般には、J. Pediatrics, 111: 1004−1007 (1987)、特に米国特許第4665077号を参照のこと。
【0016】
免疫抑制剤の第一に厄介な問題は感染である。加えて、全身性免疫抑制には、望ましくない毒性作用(例えば、網膜移植後にシクロスポリンAが使用された場合の腎毒性)と造血幹細胞のレベル低下が伴う。また免疫抑制剤は、肥満、創傷治癒の低下、ステロイド高血糖、ステロイド精神病、白血球減少、胃腸出血、リンパ腫及び高血圧をもたらすことがある。
【0017】
これらの厄介な問題に鑑みて、移植免疫学者は、抗原特異的な形で免疫反応性を抑制する(そしてドナーの同種抗原に対する反応のみを無くす)ための方法を探索した。更に、自己免疫疾患が専門の医師は、自己免疫反応性を抑制して自己抗原に対する反応のみを無くす方法を得ようと努力した。このような特異的な免疫抑制は、一般に、移植される組織の抗原性かあるいは拒絶を媒介することができる特定の細胞のいずれかを改変することにより達成された。ある場合には、免疫性又は寛容性が誘発されるか否かは、抗原が免疫系に提示される方式に依存する。
【0018】
同種移植組織を移植前に組織培養で成長させることにより前処理すると、MHC障壁を越えて永久に許容されることが2つのマウスモデル系において見出されている。Lafferty等, Transplantation, 22: 138−149 (1976); Browen等, Lancet 2: 585−586 (1979)。このような処理がパッセンジャーリンパ球の枯渇、よって組織免疫原性に必要なスティミュレーター細胞集団の不存在をもたらすと仮説された。Lafferty等, Annu. Rev. Immunol., 1: 143 (1983)。また、Lafferty等, Science, 188: 259−261 (1975)(器官培養に保持された甲状腺)、及びGores等, J. Immunol., 137: 1482−1485 (1986)及びFaustman等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78: 5156−5159 (1981)(移植前にマウス抗−Ia抗血清及び補体で処理された島細胞)も参照のこと。また、リンパ球毒性薬及びガンマ線照射で前処理され、インビトロで10日間培養されたドナー動物から取り出された甲状腺は、任意の正常な同種レシピエントに拒絶されなかった(Gose及びBach, J. Exp. Med., 149: 1254−1259 (1979))。これらの技術は全てドナーのリンパ球細胞の枯渇又は除去を含んでいる。
【0019】
血管及び腎臓移植などの幾つかのモデルでは、クラスIIマッチと長くなった同種移植片の生着率の間に相関があるが、皮膚移植片では相関は存在しない(Pescovitz等, J. Exp. Med., 160: 1495−1508 (1984); Conti等, Transplant. Proc., 19: 652−654 (1987))。従って、ドナー−レシピエントHLAマッチが利用された。更に、移植前の輸血が有効であることも分かった(Opelz等, Transplant. Proc., 4: 253 (1973); Persijn等, Transplant. Proc., 23: 396 (1979))。移植前の輸血、ドナー−レシピエントHLAマッチ、及び移植後の免疫抑制治療(シクロスポリンA)の組み合わせは、移植片の生着率の割合を有意に増加させ、その効果は相加的であることが分かった(Opelz等, Transplant. Proc., 17: 2179 (1985))。
【0020】
また移植反応は、免疫レセプターにおいてMHC抗原に向けられた抗体によっても変調されうる(Bluestone等, Immunol. Rev. 90: 5−27 (1986))。更に、移植片の生着率は、次には特異的免疫抑制を生ずる宿主反応を導く抗移植片抗体の存在によっても延長できる(Lancaster等, Nature, 315: 336−337 (1985))。宿主のMHC抗原に対する免疫反応は、器官移植のための準備手法として骨髄移植を用いることにより特異的に変調させうる。よって、抗−T細胞モノクローナル抗体がドナー骨髄接種材料から成熟T細胞を除去し、宿主対移植片疾患を起こさないで骨髄移植を可能にするために使用される(Mueller−Ruchholtz等, Transplant Proc., 8: 537−541 (1976))。更に、骨髄移植のために残される宿主のリンパ球の成分は、完全に同種異系の移植組織が用いられる場合に起こる免疫機能不全の問題を解決する。
【0021】
図1に示すように、内皮へのリンパ球接着は炎症過程の鍵となる事象である。T細胞及び内皮細胞の活性化状態に応じて、内皮へのリンパ球接着の少なくとも3つの知られた経路がある。T細胞免疫認識は、T細胞レセプター並びに接着レセプターの寄与を必要とし、それはT細胞の抗原提示細胞への結合を促進しT細胞活性化の調節シグナルを伝達する。リンパ球機能関連(LFA)抗原−1(LFA−1、CD11a/CD18、αLβ2:ここで、αLはCD11aでありβ2はCD18である)は、幾つかの病理状態を導くこれらの細胞接着性相互作用に関連するリンパ球上の主要なインテグリンレセプターとして同定されている。内皮細胞免疫グロブリン様接着分子であるICAM−1は、LFA−1の既知のリガンドであり、移植拒絶、乾癬、及び関節炎に直接関与している。
【0022】
LFA−1は、抗原提示細胞に応答してのヘルパーT細胞のリンホカインの生成、キラーT細胞媒介標的細胞溶解、及びT細胞/B細胞相互作用を介する免疫グロブリンの生成を含むある範囲の白血球機能に必要とされる。T細胞及びB細胞上の抗原レセプターの活性化は、LFA−1がそのリガンドに高い親和性で結合するのを可能にする。
【0023】
LFA−1に対するモノクローナル抗体(MAbs)により、LFA−1が最初に同定され、機能研究がされた(Davignon等, J. Immunol., 127: 590 (1981))。LFA−1は白血球にのみ存在し(Krenskey等, J. Immunol., 131: 611 (1983))、ICAM−1は活性化された白血球、皮膚線維芽細胞、及び内皮に分布している(Dustin等, J. Immunol. 137: 245 (1986))。
【0024】
以前の研究では、多数のインビトロでのT細胞依存的免疫機能及び限られた数のインビボの免疫反応に対する抗−CD11aMAbsの影響が実験されている。インビトロでは、抗−CD11aMAbsはT細胞活性化(Kuypers等, Res. Immunol., 140: 461 (1989))、T細胞依存的B細胞増殖及び分化(Davignon等, 上掲; Fischer等, J. Immunol., 136: 3198 (1986))、細胞毒性Tリンパ球による標的細胞溶解(Krensky等, 上掲)、免疫複合体の形成(Sanders等, J. Immunol., 137: 2395 (1986); Mentzer等, J. Immunol., 135: 9 (1985))、及びT細胞の血管内皮への接着(Lo等, J. Immunol., 143: 3325 (1989))を阻害する。また、CD11b/CD18に対する抗体5C6は、マウスにおいて、マクロファージ及びT細胞の両方により島内浸潤を防止し、インスリン依存性真性糖尿病の進行を阻害することが分かった(Hutchings等, Nature, 348: 639 (1990))。
【0025】
インビトロでのT細胞機能の最適化にLFA−1:ICAM−1相互作用が必要であること、及び抗−CD11aMAbsが蛋白抗原に対する寛容を誘発し(Benjamin等, Eur. J. Immunol., 18: 1079 (1988))、マウスにおける腫瘍移植片の生着率を延ばす(Heagy等, Transplantation, 37: 520−523 (1984))という知見は、ヒトにおける移植片拒絶の防止のためにこれらの分子に対するMAbsを試験することの基礎となった。
【0026】
実験は霊長類でもまた行われている。例えば、サルにおける実験に基づいて、ICAM−1に対するMAbが腎臓移植拒絶を防止でき又は回復さえできることが示唆されている(Cosimi等, 「Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of Renal Allografts by R6.5, a Monoclonal Antibody to Intercellular Adhesion Molecule−1」, Springer等(編), Leukocyte Adhesion Molecules, New York: Springer, (1988), p.274; Cosimi等, J. Immunology, 144: 4604−4612 (1990))。更に、抗−CD11aMAbのカニクイザルへのインビボ投与は、皮膚移植片の生存を延ばした(Berlin等, Transplantation, 53: 840−849 (1992))。
【0027】
遺伝疾患を持つ子供において骨髄ミスマッチハプロアイデンティカル移植の拒絶を防止するための、ラット抗−マウスCD11a抗体(25−3; IgG1)の使用の最初の成功が、Fischer等, Lancet, 2: 1058 (1986)に報告された。最小の副作用が観察された。また、Fischer等, Blood, 77: 249 (1991); van Dijken等, Transplantation, 49: 882 (1990);及びPerez等, Bone Marrow Transplantation, 4: 379 (1989)も参照のこと。更に、抗体25−3は、ヒトのステロイド耐性急性宿主対移植片疾患の抑制において有効であった(Stoppa等, Transplant. Int., 4: 3−7 (1991))。
【0028】
しかしながら、これらの結果は、このMAbで(Maraninchi等, Bone Marrow Transplant, 4: 147−150 (1989))、又は他の試験的な実験におけるLFA−1のインバリアント鎖に対する抗−CD18MAbでは(Baume等, Transplantation, 47: 472 (1989))、白血病成人の移植術において再現性が無かった。更に、ラット抗−マウスCD11aMAb、25−3は、ヒト腎臓移植における急性拒絶の進行を抑制できなかった(LeMauff等, Transplantation, 52: 291 (1991))。
【0029】
ヒト移植におけるモノクローナル抗体の使用の概説は、Dantal及びSoulillou, Current Opinion in Immunology, 3: 740−747 (1991)に与えられている。以前の報告では、抗−LFA−1又は抗−ICAM−1MAbsのいずれかでの簡単な処置により、マウスにおいて原発性血管新生化する異所心臓同種移植片の生存が僅かに延びたことが示されている(Isobe等, Science, 255: 1125 (1992))。しかしながら、このモデルで長期間の移植片の生着率を達成するには両方のMAbsを組み合わせた処置が必要であった。
【0030】
独立して、抗−LFA−1MAbのみでの治療が、4mg/kg/日の最大用量及び毎日投与後の週に1回の治療によって、異所(耳−耳介)非原発性血管新生マウス心臓移植片の生存を強力にかつ効果的に延ばすことが示された(Nakamura等, J. Heart Lung Transplant., 11: 223 (1992))。非原発性血管新生心臓同種移植片は、原発性血管新生心臓同種移植片より免疫原性でありMAbsによる生存延長に対して耐性が強い(Warren等, Transplant. Proc., 5: 717 (1973); Trager等, Transplantation, 47: 587 (1989))。後者の参考文献は、高い初期用量と続く低用量を用いたL3T4抗体での処置を検討している。
【0031】
上掲のNakamura等で使用されたものと同様の抗体を用いた齧歯類における硬化症型の疾患の治療についての他の研究は、Yednock等, Nature, 356: 63−66 (1992)に報告されている。LFA−1媒介疾患の治療のための抗−LFA−1抗体及びICAM−1、ICAM−2、及びICAM−3及びそれらの抗体の使用に関する更なる開示は、11/28/91に公開されたWO91/18011、11/14/91に公開されたWO91/16928、11/14/91に公開されたWO91/16927、6/13/91に公開されたカナダ国特許出願2008368、WO90/03400、12/13/90に公開されたWO90/15076、9/20/90に公開されたWO90/10652、9/19/90に公開されたEP387668、7/26/90に公開されたWO90/08187、WO90/13281、WO90/13316、WO90/13281、WO93/06864、WO93/21953、WO93/13210、WO94/11400、8/1/90に公開されたEP379904、12/13/89に公開されたEP346078、米国特許第5002869号、米国特許第5071964号、米国特許第5209928号、米国特許第5223396号、米国特許第5235049号、米国特許第5284931号、米国特許第5288854号、米国特許第5354659号、11/10/88に公開されたオーストラリア国特許出願15518/88、11/9/88に公開されたEP289949及び2/22/89に公開されたEP303692、EP365837、EP314863、EP319815、EP468257、EP362526、EP362531、EP438310を含む。
【0032】
LFA−1及びICAMペプチド断片及びアンタゴニストの使用に関する他の開示は、米国特許第5149780号、米国特許第5288854号、米国特許第5340800号、米国特許第5424399号、米国特許第5470953号、WO90/03400、WO90/13316、WO90/10652、WO91/19511、WO92/03473、WO94/11400、WO95/28170、JP4193895、EP314863、EP362526、及びEP362531を含む。
【0033】
抗−LFA−1又は抗ICAM−1抗体、LFA−1又はICAM−1ペプチド、断片又はペプチドアンタゴニストを成功裏に使用する上述の方法は、伝統的な免疫抑制剤による治療を越える改善を示している。これらの研究はLFA−1及びICAM−1が拮抗作用の適当な標的であることを示している。この分野では、自己免疫疾患、移植片対宿主又は宿主対移植片拒絶、及びT細胞性炎症反応を含むLFA−1に媒介される疾患を、副作用を最小にし、自己又は異種抗原に対する特異的寛容を維持するようにより良く治療する必要性がある。また、この分野には、LFA−1:ICAM−1相互作用に対する非ペプチドアンタゴニストを提供する必要性もある。
【0034】
アルブミンは、脂肪酸の輸送を請け負う豊富な血漿蛋白である。しかし、アルブミンはまた広範囲の薬剤化合物に結合し、その薬物速度を乱す。従って、あらゆる薬物の薬物動態学的性質における重要な因子はアルブミンのような血清血漿蛋白に対するその結合特性である。ある薬物化合物は血漿蛋白に対して高い親和性を持つので、その標的組織、細胞又は蛋白と相互作用するのに血清中で利用されない。例えば、その99%が投与時に血漿蛋白に結合する化合物は、98%だけ結合する化合物よりもその標的との相互作用に利用される血漿中濃度は半分になる。従って、血清血漿蛋白結合親和性が低いLFAアンタゴニスト化合物を提供することが望ましい。
【0035】
(発明の概要)
本発明の一側面では、次の式(I):
[上式中、
Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい非芳香族炭素環又は複素環であり;
Xは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよく、N、O、S、SO又はSO2が挿入されていてもよい二価の炭化水素鎖であり;
Yは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環であり;
Lは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよく、N、O、S、SO又はSO2が挿入された一又は複数の炭素原子を有していてもよい二価の炭化水素鎖又は結合であり;又は炭化水素の3個の炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられていてもよく;
R1は、H、OH、アミノ、O−炭素環又はアルコキシで、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;
R2−5は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり;あるいはR3及びR4は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成し;
R6はH又は炭素環又は複素環で置換されていてもよい炭化水素鎖であり;
但し、Yがフェニルであり、R2、R4及びR5がHであり、R3がClであり、R1がOHである場合、Xはシクロヘキシル以外である]
の新規化合物;並びにそれらの塩、溶媒和物及び水和物が提供される。
【0036】
本発明の他の側面では、本発明の化合物と医薬的に許容可能な担体を含有する医薬組成物が提供される。
また本発明の他の側面では、哺乳動物におけるLFA−1により媒介される疾患又は症状を処置する方法において、有効量の本発明の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。
【0037】
(本発明の詳細な記載)
本発明は、式(I):
[上式中、Cy,X、Y、L及びR1−6はここで定義されるものである]
の新規化合物を提供する。本発明の化合物は置換基Cyの非芳香族環によって、分子中のこの部分に芳香族環を持つものと比較して、低減した血漿蛋白結合親和性を示す。
【0038】
「非芳香族」という用語は芳香族性を決める性質を持たない炭素環又は複素環を意味する。芳香族性を持つためには、環は平面状で、各環原子において環の面に直交するp軌道を持ち、かつ環のパイ電子の数が(4n+2)(ここで、nは整数である(つまり、パイ電子の数は2、6、10又は14である))であるというヒュッケル則を満たさなければならない。ここで提供される非芳香族環は芳香族性に対するこれらの基準の一又は全てを満たさない。
【0039】
ここで使用される「アルコキシ」という用語は、飽和基、つまりO−アルキルと、不飽和基、つまりO−アルケニル及びO−アルキニル基を含む。アルコキシ基の例には、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ、i−ブトキシ、s−ブトキシ、t−ブトキシ、ペンチルオキシ及びヘキシルオキシが含まれる。
【0040】
「アミノ」という用語は、第1級(−NH2)、第2級(−NHR)、第3級(−N(R)2)又は第4級(−N+(R)4)アミンを意味し、ここでRは炭化水素鎖、ヒドロキシ、炭素環、複素環又は炭素環もしくは複素環で置換された炭化水素鎖である。
【0041】
「アミノ酸」という用語は、天然に生じるか天然に生じるものではないα−(アルファ)、β−(ベータ)、D−及びL−アミノ酸残基を意味する。非天然アミノ酸には、天然に生じるもの以外の側鎖を持つものが含まれる。
【0042】
ここでは「カルボキシル」とは、フリーの酸−COOH並びにそのエステル、例えばアルキル、アリール及びアラルキルエステルであることを意味する。好ましいエステルはメチル、エチル、プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル及びt−ブチルである。
【0043】
「炭素環」という用語は、飽和、不飽和もしくは部分的に不飽和で芳香(アリール)環系を含む(非芳香族と特定されない場合)、4−16員(架橋を含む)の単環、二環又は三環炭素環又は環系を意味する。好適な非芳香族炭素環には、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルが含まれる。好適な芳香族炭素環にはフェニルとナフチルが含まれる。
【0044】
「複素環」という用語は、少なくとも一の環原子がヘテロ原子(すなわちN、O及びS、並びにSO又はSO2)である5−16員を有する単環、二環又は三環系を意味する。該環系は飽和、不飽和又は部分的に不飽和であり、芳香族でもよい(非芳香族と特定されない場合)。例示的な複素環には、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、モルホリン、ピラン、ピロール、フラン、チオフェン(チエニル)、イミダゾール、ピラゾール、チアゾール、イソチアゾール、ジチアゾール、オキサゾール、イソキサゾール、ジオキサゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、トリアゾール、チアトリアゾール、オキサトリアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール、プリン及びそのベンゾ縮合誘導体が含まれる。
【0045】
「炭化水素鎖」という用語は、飽和、不飽和、直鎖状又は分枝状の炭素鎖、すなわちアルキル、アルケニル及びアルキニルを意味する。好適な炭化水素鎖は1−12の炭素原子、より好ましくは1−6、最も好ましくは1−4の炭素原子を有するもの、すなわち、メチル、エチル、プロピル、ブチル及びアリルである。
【0046】
「で置換されていてもよい」という語句は、それ以外のことを述べない限り、特定の置換基の一又は複数が置換された部分に共有結合することを意味するものと理解される。一より多い場合、置換基は同じでも異なった基でもよい。
【0047】
Cyは、ヒドロキシル(−OH)、メルカプト(−SH)、チオアルキル、ハロゲン(例えばF、Cl、Br、I)、オキソ(=O)、チオ(=S)、アミノ、アミノアルキル、アミジン(−C(NH)−NH2)、グアニジン(−NH2−C(NH)−NH2)、ニトロ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい非芳香族炭素環又は複素環である。特定の実施態様では、Cyは3−5員環である。好適な実施態様では、Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン(好ましくはF又はCl)、オキソ(=O)、チオ(=S)、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよい5員又は6員の非芳香族複素環である。より好適な実施態様では、Cyはヒドロキシル、オキソ、チオ、Cl、C1−4アルキル(好ましくはメチル)又はC1−4アルカノイル(好ましくはアセチル、プロパノイル又はブタノイル)で置換されていてもよい5員の非芳香族複素環である。より好ましくは、非芳香族複素環は一又は複数のヘテロ原子(N、O又はS)を含み、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、メチル、アセチル、プロパノイル又はブチルで置換されていてもよい。特定の実施態様では、非芳香族複素環はメチル又はアセチルで置換されていてもよい少なくとも一の窒素原子を含む。特に好適な実施態様では、非芳香族複素環は、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、チアゾリジンで、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、アルキル又はアルカノイルで置換されていてもよいものからなる群から選択される。最も好適な実施態様では、Cyは、テトラヒドロフラン−2−イル、チアゾリジン−5−イル、チアゾリジン−2−オン−5−イル、及びチアゾリジン−2−チオン−5−イル及びシクロプロパピロリジンからなる群から選択される非芳香族複素環である。
【0048】
他の好適な実施態様では、Cyはヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい3−6員の炭素環である。特定の実施態様では、炭素環は飽和しているか部分的に不飽和である。特定の実施態様では、Cyは、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル及びシクロヘキセニルから選択される炭素環である。
【0049】
Xは、一又は複数の炭素原子がN、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよいC1−5の二価の炭化水素結合手である。好適な実施態様では、Xは、少なくとも一の炭素原子を持つ。置き換えと置換は炭化水素鎖内か又は何れかもしくは双方の末端にアミド部分(−NRC(O)−又は−C(O)NR−)を形成しうる。他の部分には、スルホンアミド(−NRSO2−又は−SO2NR)、アシル、エーテル、チオエーテル及びアミンが含まれる。特に好適な実施態様では、Xは−CH2−NR6−C(O)−であり、そのカルボニル−C(O)−部分がCyに隣接し(つまり共有結合し)、R6がアルキル、つまりメチルであり、より好ましくはHである。
【0050】
Yは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環である。特定の実施態様では、Yは、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよいアリール又はヘテロアリールである。特に好適な実施態様では、Yは、フェニル、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル、好ましくはメタ位がハロゲン(好ましくはCl)又はヒドロキシルで置換されたフェニルである。
【0051】
Lは、一又は複数の炭素原子がN、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよい二価の炭化水素鎖であり;あるいは炭化水素の3個の炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられている。好ましくは、Lは、長さが10原子未満であり、より好ましくは5以下、最も好ましくは5又は3原子長である。特定の実施態様では、Lは、−CH=CH−C(O)−NR6−CH2−、−CH2−NR6−C(O)−、−C(O)−NR6−CH2−、−CH(OH)−(CH2)2−、−(CH2)2−CH(OH)−、−(CH2)3−、−C(O)−NR6−CH(R7)−C(O)−NR6−、NR6−C(O)−CH(R7)−NR6−C(O)−、−CH(OH)−CH2−O−及び−CH(OH)−CF2−CH2−からなる群から選択され、各R6は独立してH又はアルキルであり、R7はアミノ酸側鎖である。好適なアミノ酸側鎖には、天然には生じない側鎖、例えばフェニル、あるいは天然に生じる側鎖が含まれる。好適な側鎖は、Phe、Tyr、Ala、Gln及びAsnからのものである。好適な実施態様では、Lは、−CH=CH−C(O)−NR6−CH2−であり、ここで、その−CH=CH−部分がYに隣接している(つまり、共有結合している)ものである。他の好適な実施態様では、Lは、−CH2−NR6−C(O)−であり、そのメチレン部分(−CH2−)がYに隣接しているものである。
【0052】
R1は、H、OH、アミノ、O−炭素環又はアミノ、炭素環もしくは複素環で置換されていてもよいアルコキシである。好適な実施態様では、R1はH、フェニル又はC1−4アルコキシで、フェニルのような炭素環で置換されていてもよいものである。特定の実施態様では、R1はHである。他の特定の実施態様では、R1はメトキシ、エトキシ、プロピルオキシ、ブチルオキシ、イソブチルオキシ、s−ブチルオキシ、t−ブチルオキシ、フェノキシ又はベンジルオキシである。更に他の特定の実施態様では、R1はNH2である。特に好適な実施態様では、R1はエトキシである。他の特に好適な実施態様では、R1はイソブチルオキシである。他の特に好適な実施態様では、R1はアミノで置換されたアルコキシ、例えば2−アミノエトキシ、N−モルホリノエトキシ、N,N−ジアルキアミノエトキシ、第4級アンモニウムヒドロキシアルコキシ(例えばトリメチルアンモニウムヒドロキシエトキシ)である。
【0053】
R2−5は独立してH、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり;あるいはR3とR4は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成する。特定の実施態様では、R2とR3は独立してH、F、Cl、Br又はIである。他の特定の実施態様では、R4とR5が共にHである。他の特定の実施態様では、R2とR3の一方がハロゲンで、他方が水素又はハロゲンである。特に好適な実施態様では、R3はClで、R2、R4及びR5がそれぞれHである。他の特に好適な実施態様では、R2及びR3は共にClであり、R4及びR5は共にHである。
【0054】
R6は、H又は炭素環もしくは複素環で置換されていてよい炭化水素鎖である。好適な実施態様では、R6はH又はアルキル、つまり、メチル、エチル、プロピル、ブチル、i−ブチル、s−ブチル又はt−ブチルである。特定の実施態様ではR6はHである。
【0055】
好適な実施態様では、本発明の化合物は次の一般式(Ia)−(If)を有する。
ここで、Cy、Y、L及びR1−6は既に定義したものである。特に好適な実施態様では、式(Ia)−(If)の化合物中のアステリスク(*)を付けた炭素原子はキラルである。特定の実施態様では、炭素原子はR配置を有する。他の特定の実施態様では、炭素原子はS配置を有する。
【0056】
本発明の好ましい化合物には:
のもの、及びそれらの塩、溶媒和物、水和物及びエステルが含まれる。
【0057】
本発明の化合物は不斉中心を有しており、よって幾何及び立体異性体として存在することが理解される。このような異性体の全てが考慮され、純粋な異性体形態であってもこのような異性体の混合物並びにラセミ体であっても、本発明の範囲に入る。立体異性化合物はクロマトグラフィー等の当該分野において確立された技術、すなわちキラルHPLC、又は結晶化法により分離できる。
【0058】
「医薬的に許容可能な」塩には、酸及び塩基付加塩の双方が含まれる。医薬的に許容可能な酸付加塩とは、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等の無機酸、及び脂肪族、脂環式、芳香族、アリール脂肪族、複素環、カルボン酸及びスルホン酸クラスの有機酸、例えばギ酸、酢酸、プロピオン酸、グルコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等から選択される有機酸で形成される、フリーの塩基の性質及び生物学的な効能を保持し、生物学的等の点で望ましくないものではない塩を意味する。
【0059】
医薬的に許容可能な塩基付加塩には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウムの塩等の無機塩基から誘導されたものが含まれる。特に好ましくは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウム及びマグネシウムの塩である。医薬的に許容可能な無毒性の有機塩基から誘導される塩には、第1級、第2級及び第3級アミン、天然に生じた置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えばイソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂等の塩が含まれる。特に好ましい無毒性の有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン及びカフェインである。
【0060】
本発明の化合物は、商業的に入手可能な出発物質及び試薬からか、商業的に入手可能な出発物質から調製されうる出発物質から、確立された有機合成法に従い調製することができる。多くの標準的な化学技術及び手順が、March, J.,「Advanced Organic Chemistry」 McGraw−Hill, New York, 1997;及びCollman, J.,「Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry」University Science, Mill Valley, 1987;及びLarock, R.,「Comprehensive Organic Transformations」Verlag, New York, 1989に記載されている。化合物上に存在する特定の置換基に応じて、ここに記載した工程に加えて、適切な保護及び脱保護手順が必要となることが理解される。Greene及びWuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 第2版, John Wiley and Sons, 1991には数多くの保護基が、詳細な保護及び脱保護手順と併せて、記載されている。例えば、適切なアミノ保護基には、t−ブチルオキシカルボニル(Boc)、フルオレニル−メチルオキシカルボニル(Fmoc)、2−トリメチルシリル−エチオキシカルボニル(Teoc)、1−メチル−1−(4−ビフェニルイル)エトキシカルボニル(Bpoc)、アリルオキシカルボニル(Alloc)、及びベンジルオキシカルボニル(Cbz)が含まれる。カルボキシル基は、フルオレニルメチル基として、又はアルキルエステル、すなわちメチル又はエチル、あるいはアルケニルエステル、例えばアリルとして、保護されうる。ヒドロキシル基はトリチル、モノメトキシトリチル、ジメトキシトリチル及びトリメトキシトリチル基で保護されうる。
【0061】
化合物は、その全体が出典明示によりここに取り込まれる2000年9月14日出願の米国特許出願第09/6446330号に記載された有機合成法によって調製することができる。一般に、化合物は反応スキーム1に従って調製されうる。
【0062】
【0063】
スキーム1において、市販のグリシンアミノ酸残基がアミノ(例えばfmoc)及びカルボキシル基(Pr)で保護されるか、あるいは固体支持体上に固定される。アミノ保護基は適当な試薬で除去され、ジフェニルケチミンと反応させられ、続いて(iii)ハロ−X−Cyでα炭素においてアルキル化されて中間体(vi)を生じる。イミン(vi)はフリーのアミン(v)に転換させられた後、中間体(vi)とカップリングされて本発明の化合物が得られ、これは場合によってはカルボキシル基が脱保護されてフリーの酸(vii)を生じる。フリーの酸はついで置換基R1の定義に応じてエステル化又はアミド化されうる。
【0064】
特定の実施態様では、本発明の式(Ib)の化合物がスキーム2に従って調製されうる。
【0065】
スキーム2において、商業的に入手されるか又は市販の試薬から合成される出発化合物(i)がN−ヒドロキシメチルフタルアミドと反応させられて中間体(ii)が得られ、これがヒドラジンと反応させられてフリーのアミン(iii)が生じる。アミンは、Boc2O及び炭酸水素ナトリウムと反応させることによってBoc保護された後、無水トリフル酸(triflic)と反応させられて中間体(v)が得られる。ついで、トリフレート中間体(v)は、酢酸パラジウム(II)及び1,3−ビ(ジフェニルホスフィノプロパン)(dppp)と、ついでジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)と反応させることによってメチルエステル中間体(vi)に転換される。(vi)のBoc基がTFAで除去された後、カルボン酸(vii)と反応させられて中間体(viii)が得られる。スキーム2の好適な実施態様では、中間体(vii)Y−L−C(O)OHはフリルアクリル酸又はチエニルアクリル酸である。(viii)のメチルエステルはLiOHで除去されてフリーの酸が得られ、これがN−Boc保護ジアミノプロパン酸/エステル(x)と反応させられて中間体(xi)が得られる。(xi)のBoc基はTFAで除去された後、カルボキシル置換非芳香族環(xii)と反応させられて本発明の最終化合物(Ib)が得られる。
【0066】
他の特定の実施態様では、本発明の式(Ic)の化合物がスキーム3に従って調製されうる。
【0067】
スキーム3において、出発試薬カルボキシレート(i)はアミン試薬(ii)Y−L−NHR6とカップリングされて中間体(iii)が得られ、これが(iv)とカップリングされて本発明の化合物(v)が得られる。スキーム3の好適な実施態様では、Y−L−は、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよいベンジルである。より好ましくは、Y−L−は3−ヒドロキシ−ベンジルである。
【0068】
他の特定の実施態様では、本発明の式(Id)の化合物がスキーム4に従って調製されうる。
【0069】
スキーム4において、スキーム2に記載された手順に従って調製された出発化合物(i)がヨード中間体(ii)に転換され、アルキン(iii)と反応させられて中間体(iv)が得られる。アルキン(iii)はY−COOHをTHF中でBr−C≡CHと反応させて調製される。ついで中間体(iv)は、H2雰囲気中でRh/Al2O3と反応させられてアルカンに転換され、エステル基がピリジン中でLiIと反応させられてフリーの酸に転換され、(vi)が得られる。中間体(vi)はアミノ酸(vii)と反応させられて本発明の化合物(viii)が得られる。スキーム4の特定の実施態様では、Yはアルキル、ヒドロキシ又はハロゲンで置換されていてもよいフェニルである。特に好適な実施態様ではYは3−クロロ−フェニル又は3−ヒドロキシ−フェニルである。
【0070】
他の特定の実施態様では、本発明の式(Ie)の化合物がスキーム5に従って調製されうる。
【0071】
スキーム5において、出発化合物(i)が無水トリフル酸及び2,6−ルチジンと反応させられて中間体(ii)が得られ、これが酢酸パラジウム(II)、1,3−ビ(ジフェニルホスフィノプロパン)(dppp)と、ついでジイソプロピルエチルアミン(DIPEA)とDMF及びメタノール中で反応させることによってメチルエステル中間体(iii)に転換される。ついで、エステル(iii)は酢酸及び無水酢酸中でCrO3と反応させられてアルデヒド(iv)が得られ、これがTHF中でグリニャール試薬エチニル−マグネシウムブロミドと反応させられてアルキン中間体(v)が得られる。ヨード試薬(vi)Y−Iは(v)と反応させられて中間体(vii)が得られ、これが、水素雰囲気下でRh/Al2O3と反応させることによってアルカン(viii)に転換される。メチルエステルはピリジン中でLiIによってフリーの酸(ix)に転換され、これがついでアミノ酸残基(x)とカップリングされて本発明の化合物(xi)が得られる。スキーム5の好適な実施態様では、Yは、ヒドロキシ、ハロゲン、アルキル又はアルコキシで置換されていてもよいフェニルである。より好適な実施態様ではYは3−ヒドロキシ−フェニル又は3−クロロ−フェニルである。
【0072】
本発明の化合物はMac−1より優先してLFA−1に結合する。従って、本発明の一側面では、ICAMs(細胞接着分子)へのLFA−1の結合を阻害する方法であって、LFA−1を式(I)の化合物に接触させることを含んでなる方法が提供される。本方法は、溶液ベース又は細胞ベースのアッセイとしてエキソビボ又はインビボで実施することができ、本発明の化合物は推定又は既知のリガンド(例えばICAM−1)の存在下で、LFA−1に導入される。本発明の化合物は、プロテアーゼへのリガンドの結合又はその低減の検出が容易になるように標識され、例えば同位体を用いて放射標識され、又はフルオレッセインイソチオシアネート(FITC)のようなフルオロフォアで標識されうる。よって本発明の化合物は、診断及びスクリーニングアッセイに有用である。
【0073】
本発明の化合物は、LFA−1活性によって媒介される疾患又は症状を治療的及び/又は予防的に処置するのに有用である。従って、本発明の一側面では、哺乳動物、つまりヒトにおけるLFA−1により媒介される疾患又は症状を処置する方法であって、有効量の本発明の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法が提供される。「有効量」とは、投与することで、LFA−1の活性を低減することができる化合物の量;又は投与することで、LFA−1により媒介される疾患又は病状に関連した徴候を予防、抑制又はその重症度を低減するのに必要な化合物の量を意味する。
【0074】
本発明の化合物又はその組成物は、乾癬;炎症性腸疾患に関連する反応(クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー症状、T細胞の浸潤及び慢性炎症反応を含む症状、皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム性硬化症、自己免疫疾患、例えば慢性関節リウマチ、全身性エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、シェーグレン症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅発型過敏症に関連する免疫反応;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;移植片対宿主又は宿主対移植片疾患を含むあらゆるタイプの移植、HIV及びレトロウイルス感染、肺性線維症、脱毛症、浮腫性硬化症(scleredoma)、子宮内膜症、白斑、好中球によって媒介される虚血性再潅流傷害、例えば急性心筋梗塞、PTCA、侵襲術、例えば心肺バイパス手術後の再狭窄、脳浮腫、脳梗塞、外傷性脳損傷、出血性ショック、火傷、虚血性腎臓病、多器官不全、創傷治癒及び瘢痕形成、アテローム性動脈硬化症を含む、症状又は疾患を治療するのに有用である。
【0075】
投与される化合物の実際の量と投与経路は、特定の疾患又は病状並びに他の要因、例えば大きさ、年齢、性別及び処置される個人の種族的出身に依存し、常套的な分析により決定される。一般に、静脈内投与量は一日当たり約0.01−1000mg/kg(患者の体重)、好ましくは0.1から20mg/kg、より好ましくは0.3から15mg/kgの範囲となる。投与は、数日、数週又は数年の間、一日当たり1回又は複数回としうるか、あるいは数週間又は数年の間、毎週数回としうる。他の経路で投与される化合物の量は、投与される特定の化合物の血漿バイオアベイラビリティを考慮して、記載した静脈内投与量と比較して、血漿中に同様の量の化合物をもたらす量である。
【0076】
本発明の方法において、化合物は、経口的(口腔内、舌下、吸入を含む)、経鼻的、経腸的、経膣的、静脈内(動脈内を含む)、真皮下、皮下、筋肉内及び局所的に投与されうる。化合物は、製剤化技術において常套的なように、例えば適切な担体、希釈剤、増粘剤、アジュバント等々と共に、投与に適切な組成物に製剤化される。従って、本発明の他の側面は、式(I)の化合物と医薬的に許容可能な担体、賦形剤又はアジュバントを含有する医薬組成物を提供するもので、抗炎症剤、例えばNSAIDsのような更なる活性成分をまた含みうる。
【0077】
投与形態には、溶液、パウダー、錠剤、カプセル、ゲルカプセル、座薬、局所用軟膏及びクリーム、及び吸入用エアゾールが含まれる。非腸管外投与用の製剤は、バッファー、希釈剤、及び他の適切な添加剤を含みうる滅菌水溶液を含みうる。本発明の化合物と有害な反応をしない非腸管外投与に適した医薬的に許容可能な有機又は無機の担体物質を使用することができる。適切な医薬的に許容可能な担体には、限定されるものではないが、水、食塩水、アルコール、ポリエチレングリコール、ゼラチン、ラクトース、アミロース、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ケイ酸、粘性パラフィン、ヒドロキシメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が含まれる。製剤は、滅菌され、所望されるならば、本発明の化合物と有害な反応をしない助剤、例えば滑沢剤、保存料、安定剤、湿潤剤、乳化剤、浸透圧に影響を及ぼす塩、バッファー、着色用フレーバー及び/又は芳香物質等と混合することができる。水性懸濁液は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、ソルビトール及び/又はデキストランを含む、懸濁液の粘度を増加させる物質を含んでもよい。場合によっては、懸濁液は更に安定剤を含有してもよい。
【0078】
本発明の化合物は高度の経口バイオアベイラビリティを示す。従って、好ましい実施態様では、本発明の化合物は経口送達によって投与される。経口投与用組成物には、パウダー又は顆粒、水性又は非水性媒体の溶液又は懸濁液、カプセル、袋(サシェ)、トローチ、錠剤又はSEC(soft elastic capsules(柔軟な弾性カプセル)又はキャプレット)が含まれる。増粘剤、香料添加剤、希釈剤、乳化剤、分散補助剤、担体物質又はバインダーを、このような製剤に望ましくは添加してもよい。このような製剤は、その粘膜に暴露するための消化管に化合物を送達させるために使用されうる。従って、製剤は、胃の極度のpHから化合物を保護し、又は経時的に化合物を放出し、特定の粘膜部位へのその送達を最適化するのに有効な物質からなり得る。耐酸性の錠剤、カプセル及びキャプレットのための腸溶コーティングは当該分野において知られており、典型的にはアセテート、フタレート、プロピレングリコール及びソルビタンモノオレエートが含まれる。
【0079】
食餌性送達のための製剤を生産する様々な方法が当該分野においてよく知られている。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18版, Gennaro編, Mack Publishing Co., Easton, PA, 1990を参照のこと。本発明の製剤は、公知の方法で、不活性で無毒性の医薬的に適切な賦形剤又は溶媒を使用し、常套的な製剤、例えば錠剤、コーティング錠剤、丸薬、顆粒、エアゾール、シロップ、エマルション、懸濁液及び溶液に転換することができる。治療的に活性な化合物は、それぞれの場合、全混合物の重量に対して約0.1重量%から約99重量%の濃度、すなわち所望する用量範囲を達成するのに十分な量で存在しなければならない。製剤は、適切ならば乳化剤及び/又は分散剤を使用して、例えば溶媒及び/又は賦形剤で活性化合物を薄めることにより調製され、例えば水が希釈剤として使用される場合では、適切ならば有機溶媒を補助溶媒として使用することができる。
【0080】
また組成物は、結合剤(例えば、アルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース);フィラー(例えば、ラクトース、マイクロクリスタリンセルロース又はリン酸水素カルシウム);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ);分解剤(例えば、デンプン又はグリコール酸デンプンナトリウム);又は湿潤剤(例えば、ラウリル硫酸ナトリウム)を用いて製剤化されてもよい。錠剤は当該分野においてよく知られている方法によりコーティングしてもよい。また製剤は、適切な香料添加剤、着色剤及び/又は甘味料を更に含有していてもよい。
【0081】
経口投与に適切した本発明の製剤は、それぞれ予め決定された量の活性成分を含有する個別単位として、例えばカプセル、カシェ剤(cachet)又は錠剤;パウダー又は顆粒;水性液体又は非水性液体の溶液又は懸濁液;又は水中油型エマルション又は油中水型エマルションとして提供されてもよい。錠剤は、場合によっては一又は複数の副成分と共に、圧密化又は成型により作製され得る。圧密化錠剤は、適切な機械において、流動性形態の活性成分、例えばパウダー又は顆粒を圧密化し、場合によってはバインダー、滑沢剤、不活性希釈剤、保存料、界面活性剤又は分散剤と混合して、調製されうる。成型錠剤は、適切な機械において、不活性希釈剤で湿らされたパウダー化合物の混合物を成型することにより作製されうる。錠剤は、コーティングされても割線を入れてもよく、中の活性成分がゆっくりと又は制御されて放出されるように製剤され得る。
【0082】
実施例
次のセクションで使用される省略形:Boc=t−ブチルオキシカルボニル;Boc2O=t−ブチルオキシカルボニル無水物;DMA=ジメチルアセチミド;DMF=ジメチルホルムアミド;Hobt=1−ヒドロキシベンゾトリアゾール;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=ジクロロメタン;MeOH=メタノール;HOAc=酢酸;HCl=塩酸;H2SO4=硫酸;K2CO3=炭酸カリウム;THF=テトラヒドロフラン;EtOAc=酢酸エチル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3=炭酸水素ナトリウム;ACN=アセトニトリル;Na2・EDTA=エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩;TBAF=フッ化テトラブチルアンモニウム;EDC=1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド・HCl;TEA=トリエチルアミン;MgSO4=硫酸マグネシウム;TES=トリエチルシラン;Et2O=ジエチルエーテル;BBr3=三臭化ホウ素。
【0083】
実施例1 化合物16、17、38−40、46−50の合成
【0084】
丸底フラスコに効率的なオーバーヘッド攪拌器を装備し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)とH2Oを入れ、エタノール/氷浴で〜−5℃まで冷却した。冷却した後、1当量の2,6ジクロロフェノールと1当量のN−(ヒドロキシメチル)フタルイミドを激しく撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したまま維持した後、絶えず撹拌しながら一晩かけて室温まで温めた。反応は一般に丸底フラスコ中に丁度固形物ができた時点まで進めた。その時点で、EtOAcとH2Oを添加して撹拌して固形物にした。大きな塊を破壊した後、沈殿物を濾過し、更なるEtOAcとH2Oで洗浄した。次に、生成物を、真空下で一晩乾燥させた後に更に精製しないで使用した。
【0085】
1当量の乾燥した生成物とメタノール(22.5mlx#g出発材料)を、H2O凝縮器と撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水化物を加え、混合物を4時間還流させた。室温への冷却後、濃HCl(4.5mlx#g出発材料)を注意して添加した。添加の終了後に、混合物を一晩(>8時間)還流させた。反応物を0℃まで冷却し、沈殿した副産物を濾過によって除いた。ついで濾液を真空濃縮した。
【0086】
粗アミン残留物を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。熱いメタノール及びH2Oからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0087】
1当量のBoc保護アミンと1.5当量の2,6−ルチジンを、丸底フラスコにおいてDCM中で必要に応じて穏やかに加熱しながら溶解させた。出発材料が完全に溶解したところで、混合物をドライアイスエタノール浴でN2下にて−78℃まで冷却した。冷却されたところで、2.5当量の無水トリフル酸を添加して、撹拌しながらゆっくりと室温にした。反応をTLCによってモニターして、一般に4時間で完了した。完了したところで、反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oで分配した。有機層を0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCMを用いてシリカゲルで精製し、純粋なトリフレートを得た。
【0088】
1当量のトリフレートを高圧パール反応器(Parr bomb)のガラスインサート中でDMF及びMeOHに溶解させた。ついで10分間COで撹拌しながら出発材料からガスを抜いた。ついで、0.15当量の酢酸パラジウム(II)と0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを添加した後、更に10分間COで撹拌しながら混合物からガスを抜き、その時点で2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応器を正しく組み立てた後、300psiのCOガスを充填し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。ついで反応器を冷却して通気した。混合物を丸底フラスコに移し真空濃縮した。ついで、残留物を、溶離剤として1%アセトンと1%TEAを含むDCMを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0089】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空濃縮した。アミンのTFA塩をEt2Oに溶解させ、H2OにK2CO3が入った10%溶液で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0090】
1当量のフリーベースのアミン、3当量のフリルアクリル酸、3当量のEDC及び1当量のHobtをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0091】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0092】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0093】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸(化合物16、N−アセチル−D−プロリン;化合物17、N−アセチル−L−プロリン;化合物38、(−)−2−オキソ−4−チアゾリジンカルボン酸;化合物39、1−シクロヘキセン−1−カルボン酸;化合物40、(4R)−(−)−2−チオキソ−4−チアゾリジンカルボン酸;化合物45、シクロブタンカルボン酸;化合物46、シクロペンタンカルボン酸;化合物47、シクロヘキサンカルボン酸;化合物48、3,4−ジヒドロ−2,2−ジメチル−4−オキソ−2H−ピラン−6−カルボン酸;化合物49,1,3−ジチオラン−2−カルボン酸エチル(2当量のエチルエステルをTHF/H2O(3/1)中で3当量のLiOH・H2Oで鹸化した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2に酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物を更に精製しないで用いた);化合物50、シクロプロパンカルボン酸;化合物51、テトラヒドロ−2−フロ酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0094】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0095】
実施例2 化合物1−15、41、43の合成
【0096】
丸底フラスコに効率的なオーバーヘッド攪拌器を装備し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)とH2Oを入れ、エタノール/氷浴で〜−5℃まで冷却した。冷却した後、1当量の2,6ジクロロフェノールと1当量のN−(ヒドロキシメチル)フタルイミドを激しく撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したまま維持した後、絶えず撹拌しながら一晩かけて室温まで温めた。反応は一般に丸底フラスコ中に丁度固形物ができた時点まで進めた。その時点で、EtOAcとH2Oを添加して撹拌して固形物にした。大きな塊を破壊した後、沈殿物を濾過し、更なるEtOAcとH2Oで洗浄した。生成物を、真空下で一晩乾燥させた後に更に精製しないで使用した。
【0097】
1当量の乾燥した生成物とメタノール(22.5mlx#g出発材料)を、H2O凝縮器と撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水化物を加え、混合物を4時間還流させた。室温への冷却後、濃HCl(4.5mlx#g出発材料)を注意して添加した。添加の終了後に、混合物を一晩(>8時間)還流させた。反応物を0℃まで冷却し、沈殿した副産物を濾過によって除いた。ついで濾液を真空濃縮した。
【0098】
粗アミン残留物を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。熱いメタノール及びH2Oからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0099】
1当量のBoc保護アミンと1.5当量の2,6−ルチジンを、丸底フラスコ中でDCMに必要に応じて穏やかに加熱しながら溶解させた。出発材料が完全に溶解したところで、混合物をドライアイスエタノール浴でN2下にて−78℃まで冷却した。冷却されたところで、2.5当量の無水トリフル酸を添加して、撹拌しながらゆっくりと室温にした。反応をTLCによってモニターして、一般に4時間で完了した。完了したところで、反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oで分配した。有機層を0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCMを用いてシリカゲルで精製し、純粋なトリフレートを得た。
【0100】
1当量のトリフレートを高圧パール反応器のガラスインサート中でDMF及びMeOHに溶解させた。ついで10分間COで撹拌しながら出発材料からガスを抜いた。ついで、0.15当量の酢酸パラジウム(II)と0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを添加した後、更に10分間COで撹拌しながら混合物からガスを抜き、その時点で2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応器を正しく組み立てた後、300psiのCOガスを充填し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。ついで反応器を冷却して通気した。混合物を丸底フラスコに移し真空濃縮した。ついで、残留物を、溶離剤として1%アセトンと1%TEAを含むDCMを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0101】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。アミンのTFA塩をEt2Oに溶解させ、H2OにK2CO3が入った10%溶液で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0102】
1当量のフリーベースのアミン、3当量のフリルアクリル酸、3当量のEDC及び1当量のHobtをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0103】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0104】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0105】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((N−Boc酸を入手できる場合には購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し、次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)化合物1、D,L−ピペコリン酸;化合物2、ニペコ酸;化合物3、イソニペコ酸;化合物4、N−Boc−L−プロリン;化合物5、N−Boc−D−プロリン;化合物6、Boc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;化合物7、N−Boc−L−ピログルタミン酸;化合物8、N−Boc−D−ピログルタミン酸;化合物9、L−ピペコリン酸;化合物10,D−シス−4−ヒドロキシプロリン;化合物11、L−シス−4−ヒドロキシプロリン;化合物12、D−ヒドロキシプロリン;化合物13、(2S,3S)−3−メチルピロリジン−2−カルボン酸;化合物14、N−Boc−L−ヒドロキシプロリン;化合物15、Boc−D−チアゾリジン−4−カルボン酸;化合物41、L−3−ヒドロキシプロリン;化合物43、トランス−3−アザビシクロ[3.1.0]−ヘキサン−2−カルボン酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0106】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0107】
適切な場合には、Boc保護残留物をDCMにTFAを入れた(1:1)溶液に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空下で再濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0108】
実施例3 化合物18−21の合成
【0109】
1当量の4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。Et2O/ヘキサンからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0110】
1当量のフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0111】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓を通して濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なメチルエステルを得た。
【0112】
1当量のBoc−アニリンをメタノールに溶解させ、溶液をHClで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱した後、真空濃縮した。淡い黄色の固形物を完全に溶解するまで35%H2SO4中で加熱した。氷H2Oを添加して混合物を冷却したところ、重硫酸アミンが沈殿した。反応フラスコを氷浴で冷却し、H2O中1.1当量の亜硝酸ナトリウムを滴下して加えながら混合物を激しく撹拌した。反応物を更に1.5時間0℃にて撹拌した。10当量のKIの水溶液を添加した後、直ぐに17当量のCuIを添加した。反応物を14時間室温で撹拌した後、Et2Oで3回抽出した。混合した有機層を1MのNaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なヨウ化アリールメチルエステルを得た。
【0113】
THF中1当量の3−クロロベンズアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0114】
1当量のヨウ化アリールメチルエステルをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0115】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0116】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0117】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0118】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((入手できる場合はN−Boc酸を購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)実施例18、N−Boc−D−プロリン;実施例19、N−Boc−L−プロリン;実施例20、Boc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;実施例21、イソニペコ酸;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0119】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0120】
Boc保護残留物をDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0121】
実施例4 化合物22−25の合成
【0122】
1当量の4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、溶液を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。Et2O/ヘキサンからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0123】
1当量のフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応物を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0124】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓を通して濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なメチルエステルを得た。
【0125】
1当量のBoc−アニリンをメタノールに溶解させ、溶液をHClで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱した後、真空濃縮した。淡い黄色の固形物を完全に溶解するまで35%H2SO4中で加熱した。氷H2Oを添加して混合物を冷却したところ、重硫酸アミンが沈殿した。反応フラスコを氷浴で冷却し、H2O中1.1当量の亜硝酸ナトリウムを滴下して加えながら混合物を激しく撹拌した。反応物を更に1.5時間0℃にて撹拌した。10当量のKIの水溶液を添加した後、直ぐに17当量のCuIを添加した。反応物を14時間室温で撹拌した後、Et2Oで3回抽出した。混合した有機層を1MのNaHCO3、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させた後、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なヨウ化アリールメチルエステルを得た。
【0126】
DMF中で撹拌しながら、1当量の3−ヒドロキシ安息香酸、1.3当量のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩、1.3当量のHOBt及び1.3当量のEDCの不均一な混合物に1.3当量のDIPEAを加えた。混合物を室温で28時間撹拌したところ全ての固形物はやがて溶解した。混合物を濃縮後、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O)によって精製して純粋なヒドロキサマートを得た。
【0127】
1当量のヒドロキサマート、2.2当量の塩化t−ブチルジメチルシリル及び3当量のイミジゾールをDMFに溶解し室温で撹拌した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を更なる精製を行わないで使用した。
【0128】
TMF中に入った1当量の保護されたヒドロキサマートの撹拌した−78℃溶液に、トルエン中に1.5MのDIBAL1.2当量が入った溶液を滴下して加えた。反応混合物を、−78℃で更に3時間、あるいはTLCがほんの微量にしか出発材料を含まない清澄な生成物の生成を示すまで、撹拌した。反応物を、Et2Oと0.35MのNaHSO4を含む分液漏斗に加えることによって、急冷した。層を分離させた。水性層をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を1NのHCl、飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4にかけて、シリカゲルの栓に通して濾過し、真空濃縮した。アルデヒドの更なる精製は必要なかった。
【0129】
THF中の1当量の保護されたアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し、10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0130】
1当量のヨウ化アリールメチルエステルをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0131】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0132】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0133】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0134】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((入手できる場合はN−Boc酸を購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)実施例22、N−Boc−L−プロリン;実施例23、N−Boc−D−プロリン;実施例24、Boc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;実施例25、D−ヒドロキシプロリン;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0135】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
Bocシリル残留物を、3当量のTBAFを有するDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0136】
実施例5 化合物26−28、31の合成
【0137】
1当量のジメチル2−クロロテレフタル酸をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として1当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで分配し、真空濃縮した。この生成物をpHが8を越えたままになるまで飽和NaHCO3を加えてH2Oに溶解させた。この溶液を等容量のDCMで一回分配して未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClで0℃にてpH=1−1.5まで酸性化し、沈殿物を等容量のEtOAcで2回抽出した。有機物を塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は、HPLCでは7:1の正しい位置異性体(レジオアイソマー)であった。
【0138】
モノエステルをDCMに溶解し、撹拌棒を含む予め計量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下でドライアイス/アルコール浴で−5℃まで冷却した。冷却されたところで、〜30当量のイソブチレンを撹拌しながら溶液中にポンプで投入した。2.1当量の濃硫酸を添加しフラスコをワイヤーが入ったゴムストッパーでシールし、撹拌しながら室温にした。溶液を清澄になるまで(1−2日)撹拌した。溶液が清澄になったところで、氷浴で0℃まで冷却した。ストッパーを取り除いて過剰のイソブチレンを、窒素をバブリングすることによって吹き飛ばした。飽和NaHCO3を加えて酸を中和し、混合物を、DCMがなくなるまで真空濃縮した。ついで溶液をEtOAcで分配した。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は更なる精製を行わないで使用した。
【0139】
1当量のメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を濃HClでpH2まで注意して酸性化した後、真空濃縮してTHFを除去した。得られた水性層をEt2Oで2回洗浄し、混合した有機層を塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。安息香酸t−ブチルエステルを更なる精製を行わないで使用した。
【0140】
1当量の3−メトキシベンゾニトリルを、EtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の10%Pd炭素と共にパールボトル中に入れた。反応容器をパール振盪器中に配し、50psiのH2を充填し、12時間振盪した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、微細な白色の針状物が生成した。生成物を濾過しEt2Oで洗浄し真空乾燥した。ついで得られたアミン塩酸塩を更なる精製を行わないで使用した。
【0141】
3当量の安息香酸t−ブチルエステルを、DMA中3当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAを用いて1当量のアミン塩酸塩にカップリングさせた。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を、溶離剤としてDCM中5%のメタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なt−ブチルエステルを得た。
【0142】
t−ブチルエステルをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮した。
【0143】
得られた化合物をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として2当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで2回分配し、混合された有機層をMgSO4で乾燥させた。ついで、濾液を、シリカゲルの栓を通過させ、真空濃縮して、純粋な安息香酸を得た。
【0144】
1当量の安息香酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0145】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の適当な商業的に入手できるカルボン酸((入手できる場合はN−Boc酸を購入した。他の酸はフリーアミンとして購入し次の手順でBoc保護した:アミンを3:2THF/H2O溶液に溶解した。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られた生成物を更なる精製を行わないで使用した)実施例26、シクロヘキサンカルボン酸;実施例27、イソニペコ酸;実施例28、D,L−ピペコリン酸;実施例31、ニペコ酸;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0146】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
適当な場合には、Boc保護残留物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再度真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0147】
実施例6 化合物29、30の合成
【0148】
1当量のジメチル2−クロロテレフタル酸をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として1当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで分配し、真空濃縮した。この生成物をpHが8を越えたままになるまで飽和NaHCO3を加えてH2Oに溶解させた。この溶液を等容量のDCMと一回分配して未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClで0℃にてpH=1−1.5まで酸性化し、沈殿物を等容量のEtOAcで2回抽出した。有機物を塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は、HPLCでは7:1の正しい位置異性体であった。
【0149】
モノエステルをDCMに溶解し、撹拌棒を含む予め計量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下でドライアイス/アルコール浴で−5℃まで冷却した。冷却されたところで、〜30当量のイソブチレンを撹拌しながら溶液中にポンプで投入した。2.1当量の濃硫酸を添加しフラスコをワイヤーが入ったゴムストッパーでシールし、撹拌しながら室温にした。溶液を清澄になるまで(1−2日)撹拌した。溶液が清澄になったところで、氷浴で0℃まで冷却した。ストッパーを取り除いて過剰のイソブチレンを、窒素をバブリングすることによって吹き飛ばした。飽和NaHCO3を加えて酸を中和し、混合物を、DCMがなくなるまで真空濃縮した。ついで溶液をEtOAcで分配した。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は更なる精製を行わないで使用した。
【0150】
1当量のメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を濃HClでpH2まで注意して酸性化した後、真空濃縮してTHFを除去した。得られた水性層をEt2Oで2回洗浄し、混合した有機層を塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。安息香酸t−ブチルエステルを更なる精製を行わないで使用した。
【0151】
1当量の3−メトキシベンゾニトリルを、EtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の10%Pd炭素と共にパールボトル中に入れた。反応容器をパール振盪器中に配し、50psiのH2を充填し、12時間振盪した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、微細な白色の針状物が生成した。生成物を濾過しEt2Oで洗浄し真空乾燥した。ついで得られたアミン塩酸塩を更なる精製を行わないで使用した。
【0152】
3当量の安息香酸t−ブチルエステルを、DMA中3当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAを用いて1当量のアミン塩酸塩にカップリングさせた。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を、溶離剤としてDCM中5%のメタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なt−ブチルエステルを得た。
【0153】
t−ブチルエステルをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮した。
【0154】
得られた化合物をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として2当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで2回分配し、混合された有機層をMgSO4で乾燥させた。ついで、濾液を、シリカゲルの栓を通過させ、真空濃縮して、純粋な安息香酸を得た。
【0155】
1当量の安息香酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なBocメチルエステルを得た。
【0156】
1当量の商業的に入手できるニペコ酸を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたBoc保護ニペコ酸を更なる精製を行わないで使用した。
【0157】
Bocメチルエステルを、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の得られたBoc保護ニペコ酸、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0158】
このBoc保護生成物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮して、純粋なアミンを得た。1当量のこのアミン、2当量の適当な市販の酸(実施例29;プロピオン酸;実施例30、酢酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0159】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0160】
実施例7 化合物32−34の合成
【0161】
1当量のジメチル2−クロロテレフタル酸をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として1当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで分配し、真空濃縮した。この生成物をpHが8を越えたままになるまで飽和NaHCO3を加えてH2Oに溶解させた。この溶液を等容量のDCMと一回分配して未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClで0℃にてpH=1−1.5まで酸性化し、沈殿物を等容量のEtOAcで2回抽出した。有機物を塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は、HPLCでは7:1の正しい位置異性体であった。
【0162】
モノエステルをDCMに溶解し、撹拌棒を含む予め計量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下でドライアイス/アルコール浴で−5℃まで冷却した。冷却されたところで、〜30当量のイソブチレンを撹拌しながら溶液中にポンプで投入した。2.1当量の濃硫酸を添加しフラスコをワイヤーが入ったゴムストッパーでシールし、撹拌しながら室温にした。溶液を清澄になるまで(1−2日)撹拌した。溶液が清澄になったところで、氷浴で0℃まで冷却した。ストッパーを取り除いて過剰のイソブチレンを、窒素をバブリングすることによって吹き飛ばした。飽和NaHCO3を加えて酸を中和し、混合物を、DCMがなくなるまで真空濃縮した。ついで溶液をEtOAcで分配した。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、塩水で1回分配し、MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。生成物は更なる精製を行わないで使用した。
【0163】
1当量のメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を濃HClでpH2まで注意して酸性化した後、真空濃縮してTHFを除去した。得られた水性層をEt2Oで2回洗浄し、混合した有機層を塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。安息香酸t−ブチルエステルを更なる精製を行わないで使用した。
【0164】
1当量の3−メトキシベンゾニトリルを、EtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の10%Pd炭素と共にパールボトル中に入れた。反応容器をパール振盪器中に配し、50psiのH2を充填し、12時間振盪した。反応物を、セライトパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、微細な白色の針状物が生成した。生成物を濾過しEt2Oで洗浄し真空乾燥した。ついで得られたアミン塩酸塩を更なる精製を行わないで使用した。
【0165】
3当量の安息香酸t−ブチルエステルを、DMA中3当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAを用いて1当量のアミン塩酸塩にカップリングさせた。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を、溶離剤としてDCM中5%のメタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なt−ブチルエステルを得た。
【0166】
t−ブチルエステルをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮した。
【0167】
得られた化合物をDCMに溶解させ、窒素下で氷/アセトン浴中で−5℃まで冷却した。30分かけてDCMの溶液として2当量のBBr3を滴下して加えた。反応物を室温まで温め、TLC(DCM/2% HOAc/2% MeOH)で完了するまで撹拌した。溶液を氷上に注ぎ、氷を融解させた。ついで混合物EtOAcで2回分配し、混合された有機層をMgSO4で乾燥させた。ついで、濾液を、シリカゲルの栓を通過させ、真空濃縮して、純粋な安息香酸を得た。
【0168】
1当量の安息香酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なBocメチルエステルを得た。
【0169】
1当量の商業的に入手できるイソニペコ酸を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水性層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたBoc保護イソニペコ酸を更なる精製を行わないで使用した。
【0170】
Bocメチルエステルを、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量の得られたBoc保護イソニペコ酸、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0171】
このBoc保護生成物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、2回真空濃縮して、純粋なアミンを得た。1当量のこのアミン、2当量の適当な市販の酸(実施例32;プロピオン酸;実施例33、酪酸;実施例34、酢酸)、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋な生成物を得た。
【0172】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0173】
実施例8 化合物36の合成
【0174】
1当量の2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0175】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓で濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なトリルメチルエステルを得た。
【0176】
1当量のトリルメチルエステルを無水酢酸及びHOAc中に溶解させた後、濃H2SO4を加える前に氷塩浴(−5℃)中で冷却した。無水酢酸及びHOAc中のCrO3(2.6当量)の溶液を滴下して加え、反応物を−5℃で3.5時間撹拌した。反応物を氷H2O中に注ぎ、30分撹拌した。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、油に真空濃縮した。トルエンを油に加え、溶液を再び真空濃縮した。これを繰り返して結晶性固形物を得た。固形物をメタノール及び濃HClに溶解し、12時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルデヒドを得た。
【0177】
THF中1当量のアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0178】
1当量の3−ヨードフェノール、2.2当量の塩化t−ブチルジメチルシリル及び3当量のイミジゾールをDMFに溶解し室温で撹拌した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで生成物を更なる精製を行わないで使用した。
【0179】
1当量のヨウ化シリルをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0180】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0181】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClの間で分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0182】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0183】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量のBoc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸;2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0184】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
Bocシリル残留物を、3当量のTBAFを有するDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0185】
実施例9 化合物37の合成
【0186】
1当量の2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを、2.6当量の2,6−ルチジンを含むDCM中に溶解させ、混合物を−78℃まで冷却した。1.25当量の無水トリフル酸を添加した後、撹拌して反応を一晩かけて室温まで温めた。ついで反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なトリフレートを得た。
【0187】
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンと2.5当量のTEAを添加した。一酸化炭素ガスをこの溶液に15分間バブリングさせた後、0.15当量のPd(OAc)2を添加し、(COを満たしたバルーンを用いて)CO雰囲気下で5−7時間70℃で反応物を撹拌した。ついで、反応物を真空濃縮し、残留物をEt2OとH2Oで分配した。水性層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、シリカゲルの栓で濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02のヘキサン/DCM/Et2O)によって精製して純粋なトリルメチルエステルを得た。
【0188】
1当量のトリルメチルエステルを無水酢酸及びHOAc中に溶解させた後、濃H2SO4を加える前に氷塩浴(−5℃)中で冷却した。無水酢酸及びHOAc中のCrO3(2.6当量)の溶液を滴下して加え、反応物を−5℃で3.5時間撹拌した。反応物を氷H2O中に注ぎ、30分撹拌した。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を、飽和NaHCO3及び塩水で洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、油に真空濃縮した。トルエンを油に加え、溶液を再び真空濃縮した。これを繰り返して結晶性固形物を得た。固形物をメタノール及び濃HClに溶解し、12時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮し、残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルデヒドを得た。
【0189】
THF中1当量のアルデヒドの溶液を−78℃まで冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを加えた。室温で3時間反応物を撹拌した後、Et2Oで希釈し10%クエン酸で2回洗浄した。混合した水性層をEt2Oで1回逆抽出した。混合した有機層を飽和した水性NaHCO3で2回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1から3:2のヘキサン/Et2O)によって精製して純粋なアルキンを得た。
【0190】
1当量の1−クロロ−3−ヨードベンゼンをEtOAcに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。1.25当量のアルキンを添加した後、0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、塩水で2回洗浄した後、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋なアリールアルキンを得た。
【0191】
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解させ、ピペットで溶液中に10分間N2を通過させることによって溶液からガスを抜いた。5%のRh/Al2O3を添加し、一バルーン一杯の水素を溶液中に通過させ、反応物を7時間(バルーンを用いて)H2雰囲気下で撹拌した後、反応物をセライトパッドによって濾過し、真空濃縮した。残留物をシルカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2OからEtOAcを用いる勾配溶離)によって精製して純粋な生成物を得た。
【0192】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClの間で分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0193】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0194】
1当量の商業的に入手できるD−ヒドロキシプロリンを3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮してTHFを除去し、得られた水層をヘキサンで分配した。ついで水性層を1NのHClを用いてpH2まで酸性化した後、EtOAcで2回分配した。混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。得られたN−Boc−D−ヒドロキシプロリンは更なる精製を行わないで使用した。
【0195】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。1当量のこのアミン、2当量のBoc−D−ヒドロキシ−プロリン、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0196】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。Bocシリル残留物を、DCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0197】
実施例10 化合物35の合成
【0198】
丸底フラスコに効率的なオーバーヘッド攪拌器を装備し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)とH2Oを入れ、エタノール/氷浴で〜−5℃まで冷却した。冷却した後、1当量の2,6ジクロロフェノールと1当量のN−(ヒドロキシメチル)フタルイミドを激しく撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したまま維持した後、絶えず撹拌しながら一晩かけて室温まで温めた。反応は一般に丸底フラスコ中に丁度固形物ができた時点まで進めた。その時点で、EtOAcとH2Oを添加して撹拌して固形物にした。大きな塊を破壊した後、沈殿物を濾過し、更なるEtOAcとH2Oで洗浄した。生成物を、真空下で一晩乾燥させた後に更に精製しないで使用した。
【0199】
1当量の乾燥した生成物とメタノール(22.5mlx#g出発材料)を、H2O凝縮器と撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水化物を加え、混合物を4時間還流させた。室温への冷却後、濃HCl(4.5mlx#g出発材料)を注意して添加した。添加の終了後に、混合物を一晩(>8時間)還流させた。反応物を0℃まで冷却し、沈殿した副産物を濾過によって除いた。ついで濾液を真空濃縮した。
【0200】
粗アミン残留物を3:2THF/H2O溶液中に溶解させた。1.1当量の固形のNaHCO3と1.1当量のBoc2Oを添加し、混合物を一晩撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をH2OとEt2Oで分配した。水性層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させ、固体になるまで真空濃縮した。熱いメタノール及びH2Oからの再結晶化により純粋な生成物を得た。
【0201】
1当量のBoc保護アミンと1.5当量の2,6−ルチジンを、丸底フラスコ中でDCMに必要に応じて穏やかに加熱しながら溶解させた。出発材料が完全に溶解したところで、混合物をドライアイスエタノール浴でN2下にて−78℃まで冷却した。冷却されたところで、2.5当量の無水トリフル酸を添加して、撹拌しながらゆっくりと室温にした。反応はTLCによってモニターし、一般に4時間で完了した。完了したところで、反応物を真空濃縮し、残留物をEtOAcとH2Oで分配した。有機層を0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCMを用いてシリカゲルで精製し、純粋なトリフレートを得た。
【0202】
1当量のトリフレートを高圧パール反応器のガラスインサート中でDMF及びMeOHに溶解させた。ついで10分間COで撹拌しながら出発材料からガスを抜いた。ついで、0.15当量の酢酸パラジウム(II)と0.15当量の1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを添加した後、更に10分間COで撹拌しながら混合物からガスを抜き、その時点で2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加した。反応器を正しく組み立てた後、300psiのCOガスを充填し、一晩撹拌しながら70℃に加熱した。ついで反応器を冷却して通気した。混合物を丸底フラスコに移し真空濃縮した。ついで、残留物を、溶離剤として1%アセトンと1%TEAを含むDCMを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0203】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。アミンのTFA塩をEt2Oに溶解させ、H2OにK2CO3が入った10%溶液で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
【0204】
1当量のフリーベースのアミン、3当量のフリルアクリル酸、3当量のEDC及び1当量のHobtをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0205】
2.3当量のヨウ化リチウムをピリジン中の1当量のメチルエステルに添加し、混合物を8時間還流して加熱した。反応物を真空濃縮させ、残留物をEtOAcと1NのHClで分配した。水性層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。残留物をNMMに溶解させ、溶液を真空濃縮した。残留物をDCMに取り上げた後、1NのHClで3回洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥させ、真空濃縮して、更なる精製なしに使用される十分に高い純度で安息香酸を得た。
【0206】
1当量の酸、2当量の商業的に入手できるβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステル、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0207】
Boc保護アミンをDCM中にTFAが入った溶液(1:1)に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、再び真空濃縮した。
【0208】
1当量のこのアミンに、DMF中、1.05当量のヨウ化メチルと2.1当量の炭酸カリウムを加えた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。反応が完了したところで、EtOAcとH2Oで希釈した。水性層を再びEtOAcで分配し、混合した有機層を塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥させ、真空濃縮した。
【0209】
1当量のこのアミン、2当量のBoc−L−チアゾリジン−4−カルボン酸、2当量のEDC、1当量のHobt及び3当量のDIPEAをDMAに溶解させた。反応物を室温で撹拌し、TLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を真空濃縮した。得られた油をEt2Oに再び懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和したNaHCO3で2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。ついで残留物を溶離剤としてDCM中の5%メタノールを用いてシリカゲルで精製して、純粋なメチルエステルを得た。
【0210】
1当量の得られたメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解させ、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応をTLC(9/1 DCM/MeOH)によってモニターした。完了したところで、混合物を1MのHClでpH2まで酸性化した後、真空濃縮した。得られた固形物をEt2Oに再び懸濁させ、0.1MのHClで2回、塩水で1回洗浄した。ついで有機層をMgSO4で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。
残留物をDCMにTFAを入れた(1:1)溶液に溶解させた。20分後、反応物を真空濃縮した。得られた油をトルエンに溶解させた後、真空下で再濃縮した。ついで得られた酸を逆相HPLCによって精製し、エレクトロスプレー質量分析によって確認し、パウダーに凍結乾燥させた。
【0211】
実施例11 PLM2抗体捕捉LFA−1:ICAM−1アッセイ
ヒトCD18に対する非機能阻害モノクローナル抗体であるPLM−2(Hildreth等, Molecular Immunology, Vol. 26, No. 9, pp.883−895, 1989に記載)が、PBS中5μg/mlに希釈され、96ウェルの平底プレートに4℃で一晩かけて100μl/ウェルで被覆される。プレートは室温で1時間、アッセイバッファー(0.02MのHepes、0.15MのNaCl及び1mMのMnCl2)中0.5%のBSAでブロックされる。プレートは50mMのTris、pH7.5、0.1MのNaCl、0.05%のTween20及び1mMのMnCl2で洗浄される。精製した全長組換えヒトLFA−1蛋白がアッセイバッファーで2μg/mlになるまで希釈され、100μl/ウェルがプレートに加えられ、37℃で1時間インキュベートされる。プレートは3X洗浄される。アッセイバッファーに適当に希釈された50μl/ウェルのインヒビターが2Xの最終濃度になるまで添加され、37℃で30’インキュベートされる。アッセイバッファーに161ng/mlになるように希釈された(80ng/mlの最終濃度)50μl/ウェルの精製組換えヒト5ドメインICAM−Igが添加され、37℃で2時間インキュベートされる。プレートは洗浄され、結合したICAM−Igが室温で1時間ヤギ抗HuIgG(Fc)−HRPで検出される。プレートは洗浄され、室温で5−10’の間、100μl/ウェルのTMB基質で発色させられる。発色を100μl/ウェルの1MのH3PO4で停止させ、プレートリーダーで450nMにて読み取られる。PLM2アッセイの結果は以下の表1−4に示す。
【0212】
実施例12 血清/血漿蛋白結合
試験化合物の結合実験を、Borga等(Journal of Pharmacokinetics & Biopharmaceutics, 1997, 25(1):63−77)及びGodolphin等(Therapeutic drug monitoring, 1983, 5:319−23)に記載された手順に従って実施した。10μlの試験化合物原液(1μg/μL)の二組のサンプルを、室温でCO2を用いてpH7.4に調節された1mLのバッファーか血清/血漿中にスパイクした。37℃で15分間、振盪器を備えた水浴中でバイアルをインキュベートすることによってサンプルを平衡化させた。200μlのバッファーをスパイクしたサンプルを濾過前液として保存した。800μlのバッファーをスパイクしたサンプルと1mlの血清をスパイクしたサンプルをCentrifree限外濾過装置(アミコン・インク)において1500g、37℃で30分間遠心分離した。ついで、濾過前及び濾過後液を、LC/MS−MSによって分析し、血清/血漿蛋白に対する試験化合物の結合率%を、バッファーコントロールから決定した任意の非特異的結合に対する割合として濾過後及び濾過前液から決定した。
【0213】
置換基Cyに非芳香族環を有する本発明の化合物は、驚いたことに、治療的に適切な血清レベルを維持するのに有利である低い血清血漿蛋白結合特性を示す。表1−4に示されるように、置換基Cyに芳香族環を持つ対照化合物(対照)は、非芳香族環を有する本発明の等価な化合物と比較して、より高い血漿蛋白結合率%を一貫して示している。
【0214】
Claims (24)
- 次の式(I):
[上式中、
Cyは、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい非芳香族炭素環又は複素環であり;
Xは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、アミノ、アミノアルキル、ニトロ、オキソ又はチオで置換されていてもよく、N、O、S、SO又はSO2が挿入されていてもよい二価の炭化水素鎖であり;
Yは、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、チオアルキル、アミノ、アミノアルキル、炭素環又は複素環、炭化水素、ハロ置換炭化水素、アミノ、アミジン、グアニジン、シアノ、ニトロ、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい炭素環又は複素環であり;
Lは、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよく、N、O、S、SO又はSO2あるいはアミノ酸残基が挿入されていてもよい二価の炭化水素鎖又は結合であり;3又は5未満の原子であり、
R1は、H、OH、アミノ、O−炭素環又はアルコキシで、アミノ、炭素環又は複素環で置換されていてもよいものであり;
R2−5は、独立して、H、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、シアノ、アミノ、アミジン、グアニジン、ニトロ又はアルコキシであり;あるいはR3及びR4は共同して、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン又はアルコキシで置換されていてもよい縮合炭素環又は複素環を形成し;
R6はH又は炭素環又は複素環で置換されていてもよい炭化水素鎖であり、
但し、Yがフェニルであり、R2、R4及びR5がHであり、R3がClであり、R1がOHである場合、Xはシクロヘキシル以外である]
の化合物;並びにそれらの塩、溶媒和物及び水和物。 - Cyが、ヒドロキシル、メルカプト、チオアルキル、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミノアルキル、アミジン、グアニジン、ニトロ、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい5員又は6員の非芳香族複素環である、請求項1に記載の化合物。
- 上記複素環が一又は二のヘテロ原子を含み、ヒドロキシル、オキソ、メルカプト、チオ、アルキル又はアルカノイルで置換されていてもよい、請求項2に記載の化合物。
- 上記複素環が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、シクロプロパ−ピロリジン及びチアゾリジンで、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオ、アルキル又はアルカノイルで置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項3に記載の化合物。
- 上記複素環が、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、オキサゾリジン、チアゾリジンで、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、チオ、アルキル又はアルカノイルで置換されていてもよいものからなる群から選択される、請求項4に記載の化合物。
- Cyが、ヒドロキシル、メルカプト、ハロゲン、オキソ、チオ、アミノ、アミジン、グアニジン、アルキル、アルコキシ又はアシルで置換されていてもよい3−6員の炭素環である、請求項1に記載の化合物。
- 上記炭素環が部分的に不飽和である、請求項6に記載の化合物。
- Cyが、シクロプロピル、シクロプロペニル、シクロブチル、シクロルブテニル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル又はシクロヘキセニルである、請求項7に記載の化合物。
- Xが、一又は複数の炭素原子がN、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく、ヒドロキシル、オキソ又はチオで置換されていてもよいC1−5の二価の炭化水素である、請求項1に記載の化合物。
- Xが、−CH2−NR6−C(O)−であり、そのカルボニル−C(O)−部分がCyに共有結合し、R6がH又はアルキルである、請求項1に記載の化合物。
- Yが、ヒドロキシル又はハロゲンで置換されていてもよい炭素環又は複素環である、請求項1に記載の化合物。
- Yが、フラン−2−イル、チオフェン−2−イル又はフェニルであり、該フェニルはハロゲン又はヒドロキシルで置換されていてもよい、請求項11に記載の化合物。
- Lが、一又は複数の炭素原子がN、O、S、SO又はSO2で置き換えられていてもよく、ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ又はチオで置換されていてもよい二価の炭化水素であり;あるいは炭化水素の3個の炭素原子がアミノ酸残基で置き換えられている、請求項1に記載の化合物。
- Lが、−CH=CH−C(O)−NR6−CH2−、−CH2−NR6−C(O)−、−C(O)−N6−CH2−、−CH(OH)−(CH2)2−、−(CH2)2−CH(OH)−、−(CH2)3−、−C(O)−NR6−CH(R7)−C(O)−NR6−、NR6−C(O)−CH(R7)−NR6−C(O)−、−CH(OH)−CH2−O−又は−CH(OH)−CF2−CH2− であり、各R6は独立してH又はアルキルであり、R7はアミノ酸側鎖である、請求項13に記載の化合物。
- R1がH、OH、アミノ、O−炭素環又は炭素環で置換されていてもよいアルコキシである、請求項14に記載の化合物。
- R1がH又はC1−4アルキルオキシである、請求項15に記載の化合物。
- R2とR3の少なくとも一方がハロゲンであり、他方がH又はハロゲンである、請求項1に記載の化合物。
- R2とR3が共にClである、請求項17に記載の化合物。
- R4とR5が共にHである、請求項18に記載の化合物。
- 医薬的に許容可能なアジュバント、希釈剤又は担体と共に請求項1に記載の化合物を含有する医薬組成物。
- 蛋白リガンドに対するLFA−1の結合を阻害する方法であって、LFA−1を請求項1に記載の化合物と接触させることを含んでなる方法。
- 哺乳動物におけるLFA−1により媒介される疾患又は症状を治療する方法において、有効量の請求項1に記載の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
- 上記疾患又は症状が、関節炎、乾癬、移植臓器拒絶、喘息及び炎症性腸疾患である、請求項2に記載の方法。
- 哺乳動物における炎症性疾患又は症状を抑制する方法において、有効量の請求項1に記載の化合物を上記哺乳動物に投与することを含んでなる方法。
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