JP2004513186A - ナトリウムチャンネル遮断化合物の組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
発明分野
本発明は、ナトリウムチャンネル遮断化合物を少なくとも1つ含んだ薬剤組成物に関するものである。
【0002】
発明の背景
本発明の使用方法と組成物は臨床使用における要件を満たすものである。この処方は、鎮痛を必要とする疼痛や、薬剤依存の治療(これらに限られないが)を含む適応症に対して全身投与できる(See, US Patent 5,846,975)。この処方の投与は、A Method of Analgesia, Dong Q. et al, US Patent Application No. 09/695,053, filed October 25, 2000, Attorney Docket No. 3519−0103Pに説明されている通りである。
テトロドトキシンは強い効力のある非タンパク性の神経毒で、フグ、ハゼ、イモリ、カエル類、ヒョウモンダコを含む多種多様な動物種に見られる。
高い選択性を持つナトリウムチャンネル遮断化合物であるため、テトロドトキシンおよびサキシトキシンは、ナトリウムチャンネルアルファサブユニットの細胞外部位、SS1部位またはSS2部位上の、ある位置に特異的に結合する。ナトリウムチャンネルのSS1またはSS2部位に結合した化合物は、意外にも、深刻な副作用を何ら起こすことなく、長時間効用を保ち、かつ強力な鎮痛または麻酔効果をもたらすことが可能である(Dong Q. et al, supra, and Ku B. et al, US Patent Application No. 09/702,826, filed November 1, 2000, Attorney Docket No. 3519−0106P)。
【0003】
テトロドトキシン(TTX)は化学式C11H17N3O8を持ち、分子量319.28である。The Merck Index, 10th Ed.(1983)では、テトロドトキシンは、化合物octahydro−12−(hydroxymethyl)−2−imino−5,9:7, 10a−dimethano−10aH−(1,3)dioxocino(6,5−d)−pyrimidine−4,7,10,11, 12−pentolの一般名称で、下図の通りの構造である:
【0004】
【化1】
【0005】
TTX分子は、グアニジン(1)とヒドロキシル(6)のあるペルヒドロキナゾリングループから成る。純粋なTTXは白い結晶構造の粉で、無味無臭である。220℃程度で分解することなく黒変する。TTXは酸性水溶液で溶解できるが、有機溶媒には溶性がない。TTXのpKa(水溶性)は8.76である。このようにTTXは塩基性アルカロイドである。強酸性の水溶液はTTXを分解できるので、TTXは通常、弱酸性水溶液で溶解する。TTXは中性から弱酸性溶液の中では、比較的に熱的安定性があるほうだが、強酸性または塩基性水溶液の中では即座に破壊される。
【0006】
本発明では原薬として最低純度96%のテトロドトキシンを利用する。テトロドトキシンは、A Method of Extracting Tetrodotoxin, Zhou M. et al, US Patent Application No.09/695,711, filed October 25, 2000, Attorney Docket No. 3519−0101Pで説明されている技術により得られる。TTXのさらなる精製についてはChinese Patent Application No.00132673.2, filed November 22, 2000、および、U.S. Patent Application No. ______, filed ________, Attorney Docket No. 3519−0110Pに説明されている。
テトロドトキシンの類縁体を本発明での処方に使用できる。好ましいTTX類縁体は、アンヒドロテトロドトキシン、テトロダミノトキシン、メトキシテトロドトキシン、エソキシテトロドトキシン、デオキシテトロドトキシン、およびテトロドニック酸である。
【0007】
TTXは胃酸で容易に分解するため、経口摂取は投与経路として望ましくない。そのため、本発明での組成物は主に注射用であり、なるべくなら筋肉注射が好ましい。最も注射向きの処方は溶液であり、溶解度、安定性、安全性のような薬の特性を注射液設計の段階で考慮に入れなければならない(Bi D., Pharmaceutics, 4th Edition)。
注射用TTXの投与量の計算は、臨床前薬理および薬力学研究の結果に基づく。臨床用薬物投与量の計算は、動物における有効投与量に基づく。一般的には、動物における有効投与量の1/5として計算される。ヒトの体重値として、50、60、70kgがそれぞれ使用される。
【0008】
マウスの酢酸誘発性ツイスト試験における、TTXの鎮痛剤ID50(50%抑制量)は2.80μg/kg(筋内注射:IM)である。従って、ヒトへの推奨される臨床投与量は以下のとおりである。
2.80 μg/kg×(1/5)×50 (60, 70) kg = 28.0 (33.6, 39.2) μg
ラットのホルマリン誘発性炎症試験における、TTXの有効量は、2.5 mg/mg (IM) (P<0.01)である。従って、ヒトへの推奨される臨床投与量は、以下のとおりである。
2.50 μg/kg×(1/5)×50 (60, 70) kg = 25.0 (30.0, 35.0) μg
LD50値をもとにして、初期の臨床投与量を計算することも可能である。薬力学調査の結果を考慮して、臨床投与量を、LD50の1/50として計算することもできる。ヒトの体重値として、50、60、70kgがそれぞれ使用される。我々の最近の調査では、マウスのLD50は11.1μg/kg (IM)であり、推奨される臨床投与量は、以下のとおりである。
11.1 μg/kg×(1/50)×50 (60, 70) kg =11.1 (13.32, 15.54) μg
【0009】
薬力学研究の結果およびその分野での知識に基づき、注射用TTXの濃度は15μg/mlに設計され、TTX注射の充填量は通常1または2 mlである。
TTXはペルヒドロキナゾリン化合物で、水にはほとんど溶けないが、酸性または塩基性pHの水溶液には溶解する。従って、処方用にTTXを溶解するのに、希酢酸、塩酸およびクエン酸のような一般的な補助溶媒を使える。TTXは弱酸性溶媒で安定する傾向にあるので、酸性pHを保つことは、TTX処方の安定性に役立つ。酸には弱有機酸が好ましく、蟻酸、酢酸またはプロピオン酸が望ましい。
処方のpHを許容範囲に保つためには、酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液またはホウ酸塩緩衝液のような適切な緩衝液を使うことが望ましい。これまでの調査では(例1を参照)、TTX処方のpHは3.5−7.0内、より望ましくは3.5−5.0内に保たれるべきである。緩衝液は処方重量の0.5%までなら加えられる(処方液には濃度1g/mlを適用)。例えば、0.2M酢酸溶液55.5mlと0.2M酢酸ナトリウム溶液4.5mlを作り、処方容量につき5%までを処方に加える。この例では、緩衝液は処方重量の0.06%を構成することになる。このように、緩衝液は普通、処方重量の約0.1%を構成できる。
加えて、処方内のTTXの安定性を向上させるためには、グリコール(C2−C6アルカングリコールが好ましく、最適なのはプロピレングリコール)と水を含む混合溶媒が望ましい。処方にグリコールを加えることによりpHを上げても許容範囲で安定し、注射時に患者が耐えやすい処方を提供できる。
【0010】
要求品質に見合う処方と製造技術を考案するために、気温、光、湿気および酸素といった環境要因がTTX処方の安定性に与える影響を調査した。調査結果(例4を参照)では、TTX処方に湿気と光は何ら大きな影響は与えないが、温度が上がるとTTXの含有量が減ることが明らかである。従って、TTX処方は安定性を確実にするためには低温で保存すべきである。
作用向上と保存の便宜性を考慮して、ポリビニールアルコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース類、およびカルボマーのような粘性増加剤、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀のような保存剤、塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンのような弾性調整剤、グリコール、オレイン酸、アルキンアミンおよび同様の浸透促進剤を含めて、さらなる成分を加えることができる。血管収縮薬も処方に加えられる。持続型ナトリウムチャンネル遮断化合物と抗生物質、ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症薬あるいは血管収縮薬を含む混合処方が考慮される。
薬の安全性については、A Method of Analgesia, Dong Q. et al, supraに説明されている例によると、TTX処方は低毒性、低溶血および低局所刺激の要件を満たしている。Dong Qらはさらに、TTX処方の投与は深刻な副作用や非可逆作用を起こさないことも指摘している。
【0011】
本発明に好ましい組成物は、純度96%かそれより高い純度を持つテトロドトキシンを活性成分とし、希酢酸、希塩酸およびクエン酸から選択した補助溶媒、およびpH3.5−5.0に保つための5%酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を含む。処方の製造中は、高温は避け、無菌プロセスが好ましい。運送中は過度の直射日光にさらすことは避け、完成製品は冷所(4−20 ℃が好ましい)に保存することが推奨される。
サキシトキシンは、テトロドトキシンに似た物理的・化学的性質を持つ。サキシトキシンはAlexandrium tamarense、Gymnodinium catenatumおよびPyrodinium bahamenseを含む渦鞭毛藻に見られる。サキシトキシンの構造は次の通りである:
【0012】
【化2】
【0013】
サキシトキシンも酸性水溶液に安定性がある。サキシトキシンは高い選択性を持つナトリウムチャンネル遮断物で、このメカニズムにより鎮痛または麻酔効果をもたらす。従って、本発明の組成物において、サキシトキシンはTTXと同じ方法で使用できる。
本発明の処方には、希酢酸、希塩酸またはクエン酸から選択された補助溶媒、および酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液およびホウ酸塩緩衝液から選んだ緩衝液を任意に含ませられる。
【0014】
例
以下の例は本発明の手法と組成物を例証しているが、後述の特許請求範囲に定義されている本発明を制限するものではない。
【0015】
例1−スクリーニング
この実験で主に調査したのは、様々な補助溶媒、pH値、温度、光、酸素および緩衝液の量が、テトロドトキシン(TTX)薬剤液の安定性に及ぼす影響である。それに従ってTTX処方の最適な配合が決められる。実験結果によると、最も好ましい配合は、希酢酸を補助溶媒とし、TTX薬剤液のpH安定剤として5%酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を用いたものである。最適pHは3.5−4.5の範囲内である。高温は避けるべきである。処方製造段階では無菌状態に保つべきである。運送中は過度の日光照射を避け、完成製品は冷所で保存することが推奨される。
上記に説明された処方技術に沿って準備された全ての試験バッチは、全てのテストパラメータにおいて注射用の品質基準に見合うものであった。その安定性と再現性は良好で、この処方の設計が適切かつ実現可能なものであることを示している。
【0016】
1. 補助溶媒の選択
一般的に処方に使用される補助溶液である希塩酸、希酢酸、クエン酸水溶液は、それぞれ注射用TTXの処方のために調査された。その上で、これら3つの酸性水溶液におけるTTXの安定性は、100℃の水槽加速試験により比較された。
【0017】
サンプル準備
バッチNo.1:TTXは0.01N希塩酸に溶解、水を加え、TTX溶液を濃度12 μg/mlに準備、そのpHは約4.40に調節し、2mlアンプルに充填して密封する。
バッチNo.2:TTXは0.5%希酢酸に溶解、pH4.40の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を加え、水を加えてTTX溶液を濃度12 μg/mlに準備、2mlアンプルに充填し密封する。
バッチNo.3:TTXは0.5%クエン酸水溶液に溶解、pH4.40のクエン酸−クエン酸ナトリウム緩衝液を加え、水を加えてTTX溶液を濃度12 μg/mlに準備、2mlアンプルに充填し密封する。
【0018】
試験方法
上記サンプルを加速試験用の100℃の水槽で温める。pH値とTTX含有量を0分、10分、15分、20分、25分、30分および60分の時点でサンプルを採り測定する。結果は表1に示すとおりである。
100℃での水槽加速試験を選択し、pH値とTTX含有量を測定するために60分以内でサンプルを取る根拠は、滅菌注射の通常プロセスが、処方を100℃の蒸気循環に15−30分あてることにより滅菌するためである。これらの条件下で実験を行うとき、処方の安定性の試験結果がより短時間で手に入れられるだけでなく、滅菌条件も適切に選ぶことができる。
【0019】
【表1】
【0020】
考察
表1に示されるように、三種の処方方法にはそれぞれ、pHにばらつきがあった。100℃で熱するにあたり、全てのバッチでTTX含有量が減った。TTX塩酸溶液のpHは緩衝液が何も加えられなかった場合には相当な変化があった。希有機酸を補助溶媒として使用し、緩衝液が加えられた残り二つの方法では、pHはほとんど変わらなかった。従って、pHを一定に保つためには、ある程度の緩衝液を処方に加える必要がある。表1では加熱がTTX含有量の大幅な低下原因になり得ることも示している。サンプル(2)の含有量の低下は、他二つのサンプルに比べて少なく、TTXが酢酸溶液で、より安定性を持つことを示している。
【0021】
2. 空気中の酸素と高熱での加熱がTTX溶液に及ぼす影響
表1に示された実験結果によれば、100℃で10分加熱されたときの各バッチのTTX含有量は20〜35%減少し、高熱での加熱がTTX含有量に大きな影響を持つことを示している。一方で、空気中の酸素がTTX含有量の大幅な低下につながる一要因であるかどうかも判断する必要があった。従って、準備段階で脱酸素処理をしたものとしないものとでTTX溶液の高熱加速試験を行った。また、アンプルをそれぞれN2およびCO2で充填して比較した。
【0022】
サンプル準備
バッチNo.1:TTXは0.5%希酢酸に溶解、pH4.40の酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を加え、水を加えてTTX溶液を濃度12 μg/mlに準備、2mlアンプルに充填し密封する(脱酸素処理なし)。
バッチNo.2:TTXは上記バッチNo.1と同様に調合するが、最初に水をN2で脱酸素処理し、N2下で2mlアンプルに充填し密封する(脱酸素処理あり)。
バッチNo.3:TTXは上記バッチNo.1と同様に調合するが、最初に水をCO2で脱酸素処理し、CO2下で2mlアンプルに充填し密封する(脱酸素処理あり)。
試験方法
バッチは加速試験用の100℃の水槽で温める。pH値とTTX含有量を0分、10分、15分、20分、25分、30分および60分の時点でサンプルを採り測定する。結果は表2に示すとおりである。
【0023】
【表2】
【0024】
考察
表2で示される結果によると、脱酸素処理の有無に関わらずTTX含有量に目立つ相違はなく、空気中酸素が溶液のTTX含有量には何ら影響を持たないことを示唆している。これらの試験では、100℃で10分加熱された場合、全てのバッチでTTX含有量が平均25%減少し、高温加熱が溶液のTTX含有量低下の主原因であることを示唆している。従って、処方プロセスにおける高温加熱は避けるべきである。加熱による滅菌処理の変わりに濾過滅菌が推奨される。
【0025】
3. TTX溶液の安定性への光の影響
文献ではTTXは光に対して比較的安定性があると報告されている。その処方における光の影響を拡散照明(室内自然光)と直射日光で別途観察した。
サンプル準備
サンプルは前述項1.で述べたとおりに準備する。
試験方法
サンプルを拡散照明と日光それぞれに様々な期間さらして、内容の変化を調べる。結果は表3と表4に示すとおりである。
【0026】
【表3】
【0027】
【表4】
【0028】
考察
表3と表4は試験結果が文献に報告されている通りであることを示している。TTX溶液は光に対し比較的安定性を持つため製品を光から防ぐ必要はない。しかしながら、直射日光にさらされた場合、含有量がわずかに変化したため、過度の日光は避けるべきで、処方は冷暗所に保管されるべきである。
【0029】
4. 様々なpHにおけるTTX溶液の安定性の観察
文献ではTTXは酸性および中性水溶液では比較的安定性があると報告されている。TTXの安定性を様々なpHで調べた。
サンプル準備
pH値が3.00、3.50、4.00、4.50、5.00、5.50にそれぞれ達するように、様々な量の緩衝剤を含ませたTTX溶液が準備された。TTXは0.5%希酢酸に溶解させ、上記のpH値を得るために必要な酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を加え、水を加えてTTX溶液を濃度12 μg/mlに準備、2mlアンプルに充填し密封する。
試験方法
サンプルは70℃で温めた。0、0.5、1、2、4、8時間でそれぞれサンプルを採り、TTX含有量を測定した。結果は表5に示されている。
【0030】
【表5】
【0031】
考察
試験結果はpHによるTTX溶液の劣化を示したものである。より高いpHでの劣化がより大きい。TTXはpHが3.00−4.08の範囲内でより安定性を持つ。
5. 酢酸塩緩衝液の追加量の選択
上記試験で示されたように、温められたTTX溶液の劣化の度合いは、pHが上がるに連れて高くなる。従って、調合の設計は、TTX注射液のpHは決められた酸性範囲におさめ、適切な量の緩衝液を加えるべきである。このようにすれば、指定の保存期限内、処方の安定性を保証するために、比較的に一定のpH環境を保つことができる。ゆえに、様々なpH値における酢酸塩緩衝液の追加量を設計するために直交法を試験に用いた。
試験設計
酢酸塩緩衝液のpH値とそれぞれの追加量は直交法での設計により最適化される。試験用に選択・使用するファクタとそのレベルは以下の表6に示す。
【0032】
【表6】
【0033】
試験方法
直交法に従い、サンプル準備のために様々なpH値と、関連した追加量の酢酸塩緩衝液を選ぶ。前述項4.で述べられている試験条件下で、サンプルを70℃の水槽で2時間熱してから、サンプル内のTTX含有量を調べ、残留率を計算する。結果は表7に示される。
【0034】
【表7】
【0035】
【表8】
F0.05 (3,6)=4.76, F0.01(3,6)=9.78,
F0.05 (2,6)=5.14, F0.01(2,6)=10.92
【0036】
考察
試験結果と変動分析の表に基づいて、ファクタAとファクタBは大きく異なり(P<0.01)、酢酸塩緩衝液のpH値とその追加量が処方の安定性に実質的な影響を持つことを示唆している。試験結果に基づき、最適な組み合わせはA2B3、すなわち、TTX溶液の最高安定性が得られるのはpHが3.5で、加えられた緩衝液の量が5%のときである。
上記調査から、好ましいTTX処方は希酢酸を補助溶媒として、pH範囲が3.5から4.0の5%酢酸−酢酸ナトリウム緩衝液を含む。処方の製造プロセスにおいて、高熱での加熱は避けるべきで、滅菌には無菌下での調剤か、完成した処方の濾過が推奨される。運送中は直射日光に当てないようにするべきである。完成製品は冷所での保存が推奨される。
上記処方技術で用意された全試作品は、全ての基準において検査された結果、薬剤注射用の品質条件を満たし、上質の再生産性と安定性を示した。
【0037】
【表9】
【0038】
参考文献
Dianzhou Bi, Pharmaceutics, 4th edition, pp 271−272, People’s Health Publishing Services.
Maoqin Zhou et al, A method of extracting tetrodotoxin with high yield,Chinese patent application no. 00124517.1, Sep. 18, 2000.
Qingbin Dong, A method of analgesia by systemic administration,Chinese patent application no. 00124516.3, Sep. 18, 2000.
【0039】
例2−テトロドトキシン処方の品質調査
1. 特徴
この製品は無色透明の液体である。
結論:この3バッチの全サンプルは無色透明の液体である。
【0040】
2. 確認試験
2.1 紫外線(UV)吸収:テトロドトキシン自体にはUV吸収特性はない。しかしながら、アルカリ水で加水分解され、2−アミノ6−メチロール8−ヒドロキシキナゾリン(C9ベース)とある程度のシュウ酸ナトリウムがを生じ、これがUV域の顕著な吸収特性を示すので、特定・確認用に使用できる。
方法:製品の10mlを栓付の試験管に入れ、6.0 M NaOH溶液を1ml加えてよく振り混ぜ、80℃の水槽で45分間熱した上で室温までにすぐ冷まし、分光測光法(Appendix IV A, Pharmacopoeia of P.R.China, Vol. 2, 1995に記載)にのっとって340−220nmの範囲での吸収スペクトルを測定する。結果は図1および2と以下の表に示されている。
【0041】
【0042】
2.2 高性能液体クロマトグラフィー(HPLC):HPLCは後述の「内容測定」に述べられている通り行われた。クロマトグラムは図3に示されている。製品サンプルと対照サンプルは同じ保持時間を示している。
【0043】
【0044】
3. 検査
3.1 酸性度:
サンプル溶液のpH
結論:この3バッチのサンプルのpH値は全て3.9である。
3.2 溶液の透明度:
3バッチのそれぞれから200アンプルずつ、Clarity Inspection Procedures and Standards(透明度検査方法・基準)に照らし合わせて透明度を検査する。結果は以下に示されている。
【0045】
結論:この3バッチのサンプルは全て透明である。
【0046】
3.3 溶液透過率:
この3バッチから採ったサンプルの透過率は分光測光法(Pharmacopoeia of P.R. China, Appendix IV A, Vol. 2, 1995)にて430nmで測定する。結果は以下のとおりである。
結論:この3バッチのサンプルの光透過率は全て98%を越える。
【0047】
3.4 容量:
この3バッチからそれぞれ5アンプルずつ抜き出し、Appendix I B, Pharmacopoeia of P.R. China, , Vol. 2, 1995記載の注射液容量検査の方法にて、その容量を調べる。結果は次の通りである。
結論:これらのサンプルは全てラベル表示量2.0mlより多い。
【0048】
3.5 滅菌:
製品をAppendix XI H, Pharmacopoeia of P.R. China, Vol. 2, 1995記載の方法で検査する。製品は基準を満たしている。
3.6 バクテリア内毒素:
製品をAppendix XI E, Pharmacopoeia of P.R. China, Vol. 2, 1995記載の方法で検査する。バクテリア内毒素の内容は7.5EU/mlより少ない。
3.7 異常毒性
製品を1:75の比率で希釈し、Pharmacopoeia of P.R. China, Appendix XI C, Vol. 2, 1995記載の方法で検査する。結果は基準を満たしている。
【0049】
3.8 過敏症テスト
方法:6匹のモルモット(雌雄半々)それぞれに、一日おきに0.5ml TTX腹腔内注射を、1匹あたり合計3投与行った。最終投与の14日後に、そのうち3匹のそれぞれに1.5mlの試薬を静脈注射し、過敏反応をテストした。注射後15分から24時間の間モルモットの過敏反応を注意深く観察した。以下のような臨床的症状が二つ以上観察されたときに過敏症の陽性反応と結論付けた:立毛、呼吸困難、くしゃみ、嘔吐、咳。また、ラ音、痙攣、死のいずれかが見られた場合も過敏症とした。これらの反応がない場合は陰性反応とした。最終投与の21日後に、同様の方法で残り3匹にテストし、同様の基準で反応を調べた。
【0050】
3.9 不純物
後述の「内容測定」のとおり、適量の製品を正確に量り、水を加えて濃度0.75μg/mlの対照溶液を作る。この対照溶液から100μlを採り、予備検査用にクロマトグラフに注入する。主成分のピークの高さがフルスケールの10−25%になるように調節する。製品の100μlを正確に採り、クロマトグラフに注入し、主成分の保持時間の二倍にわたってクロマトグラムを記録する。不純物のピークの合計を測定するが、これが主成分のピーク面積を越えるべきではない。
【0051】
4. 内容測定
HPLC検定法を内容測定の分析方法として採用した。
4.1 機材と試薬
機材:ベックマンHPLC(アメリカ。Model 125ポンプを含む。Model 166可変波長検出器、Gold Nouveauクロマトグラフィーワークステーション)。
薬剤:テトロドトキシン(Nanning Maple Leaf Pharmaceutical Co., Ltd. (MLP)により精製)とTTXの対照サンプル(MLP提供)。
試薬:ナトリウム1−ヘプタンスルフォン酸塩(東京化成工業株式会社)、メタノール(Merck)、脱イオン水。
4.2 クロマトグラフの条件とシステム:
カラム:ODS(5 μm)、4.6mm×250mm
カラム温度:30℃
移動相:0.01Mナトリウム1−ヘプタンスルフォン酸塩(pH5.30)−メタノール(100:1)
流量:1.5ml/分
検出波長:205nm
クロマトグラムは図4に示されている。
カラム効率(n)
理論段数/メートルn = 43227をテトロドトキシンピークとして計算した。
テトロドトキシンピークとその隣接ピークの分離(R)=1.8
テトロドトキシンピークの非対称ファクタ(T)=1.14
4.3 精度
クロマトグラフにサンプル溶液を100μl注入し、クロマトグラムを記録してピーク面積を測定する。この検査を6回繰り返す。テトロドトキシンピーク面積のRSDは0.2% (n=6)である。
【0052】
4.4 直線範囲と最小検出限度
TTX対照サンプルから13.90mgを正確に量り、100ml容積測定フラスコに入れ、0.02%酢酸溶液を加えて目盛りまで希釈してよく振り混ぜる。溶液の80、40、20、8、4μlを正確にクロマトグラフに注入しそれぞれのクロマトグラムを記録する。標準較正曲線を描くために、ピーク面積を縦軸、サンプル量を横軸として用いる。直線回帰式はy = 3403.91 + 243226x、直線範囲12.625〜0.505μg、相関係数0.9999。
最低検出限度はノイズ比(S/N≧3)に基づき0.01ngである。
【0053】
4.5 回収試験
方法:テトロドトキシンなしで、上記調合に従い溶液を準備し、溶液Aと呼ぶ。
テトロドトキシンを14.08mg量り、0.2%酢酸を加えて溶液の50mlを作る。これを溶液Bと呼ぶ。
溶液Bの0.5mlに0.2%酢酸溶液を加え10mlにする。これを溶液Cと呼ぶ。
溶液Bの0.5mlに溶液Aを加え10mlにする。これを溶液Dと呼ぶ。
溶液A、C、Dから100μlを採り、HPLCシステムにそれぞれ注入し、クロマトグラムを記録する(図5)。回収率を計算する。ここで調べたテトロドトキシンの回収率は101.8%であった。
【0054】
回収率R (%) = 1.42256/1.39659×100=101.85% ≒ 101.8%
【0055】
4.6 サンプル内容測定
サンプルの100 μlを正確に採ってHPLCカラムに注入し、クロマトグラムを記録し(図4)、ピーク面積を測定する。含有量は標準較正曲線に基づき計算する。3バッチのサンプルの結果は下記のとおりである。
【0056】
5. 参考文献
Pharmacopoeia of P.R. China, Appendix, Vol. 2, 1995
Compilation Of Guidelines For Pre−Clinical Studies Of New Drug (Western Medicine), 1993
Huozhong Zhang and Yuling Wen, Chemistry of Animal Active Component. Tianjin Science and Technology Press, 1995
【0057】
例3−TTX処方に最適な水とプロピレングリコールの比率の選別
水とプロピレングリコールの様々な割合の混合液におけるTTXの安定性を測定した。TTX処方を用意するために、様々な割合での水・プロピレングリコール混合液を使用し、それぞれを100℃の水槽で10分間熱した。
器具と試薬
Waters 510 HPLC
電気温水槽(Beijing Medical Equipment Factory)
TTX・純度96.85%(Nanning Maple Leaf Pharmaceutical)
1.2プロピレングリコール(AR, Xinning Chemical Plant, Guangdong)
実験設計
【0058】
【0059】
上記に述べられたTTX処方を準備し2mlアンプルに充填する。アンプル(グループにつき6)は100℃の水槽で10分間熱する。次に、それぞれのグループのサンプル内TTX含有量を0時間の時点と比較調査し、TTXの残留率をそれぞれのグループで計算する。結果は表10のとおりである。
【0060】
【表10】
【0061】
分析と結論:
TTXの安定性、すなわち、TTXの残留量は概ねプロピレングリコールの比率に沿って増加する。TTX残留量はプロピレングリコールの量が容量の60%以上のときに88.5%程度に保たれる。プロピレングリコールを適量加えることでTTX処方の安定性が向上する。
上記の選別実験では、TTX処方の安定性は、酢酸と緩衝液からなる溶媒に比べて水とプロピレングリコール(pHは3.5に調整)混合溶媒において向上する。つまり、安定性を向上させる目的で水とプロピレングリコールの混合溶媒でTTXを調合できる。この調査で、TTX処方の安定性には水との混合液内のプロピレングリコールの最適な割合は60%であることを示している。
【0062】
例4−テトロドトキシン(TTX)注射液の安定性の調査
注射用に調合されたテトロドトキシン(TTX)の光、熱、保存期間に対する安定性を色々な条件下で調査した。結果が示すところによると光は特に注射用TTXには影響がなく、物理的な外見や含有量にも明らかな変化は見られなかった。しかしながら、製品は温度に敏感で、温度が上がるにつれて含有量が減少した。TTX注射液は低温で保存することが推奨される。
1. 目的
テトロドトキシン注射液処方のバッチから(バッチナンバー990120−1A)パッケージを取り去ることにより、TTX注射液安定性に対する光、熱および保存期間の影響を観察する。
2. 試験条件
光:蛍光灯(2000−4000Lx)で1、3、5、10日間露光。
高温:40℃、60℃、80℃に1、3、5、10日間さらす。
加速試験:40℃・相対湿度75%に2ヶ月間さらす。
3. 試験項目と方法
外見:目視観測
内容測定:HPLCによる(詳細については例2を参照のこと)
4. 試験結果
表11および図8から19を参照。
5. 結論
蛍光灯(3000Lx)に露光した試験サンプルグループでは、サンプルの外見と内容に変化はなかった。40℃、60℃、80℃にさらされた時は、外見には特に変化はなかったが、含有量にかなりの減少が見られた。保存期間は同じでも温度が高いほど含有量が低くなった。
テトロドトキシン注射液は低温(2℃−8℃)保存されるべきであることを試験結果は示している。
【0063】
【表11】
【0064】
参考文献
Pharmacopoeia of P.R. China, Vol. 2, 1995
Compilation of Guidelines for Preclinical Research on New Drugs (Western Drugs), 1993.
Standard Procedures of Drug Inspection of P.R. China
この中に引用されている様々な科学定期刊行物や特許文献は、ここでの引用により全面的に全目的において開示に含まれる。
【図面の簡単な説明】
【図1】
テトロドトキシン注射液(990120−1A)確認試験のUVスペクトルである。
【図2】
テトロドトキシン注射液(990121−2A)確認試験のUVスペクトルである。
【図3】
テトロドトキシン注射液(990122−3A)確認試験のUVスペクトルである。
【図4】
テトロドトキシン対照サンプル(S−1)確認試験のUVスペクトルである。
【図5】
3バッチのテトロドトキシンと対照サンプルの保持時間のクロマトグラムである。
【図6】
テトロドトキシン注射液(990120−1A)の内容測定のHPLCクロマトグラムである。
【図7】
テトロドトキシン注射液処方の回収試験のHPLCクロマトグラムである。
【図8】
TTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラム(日数0)である。
【図9】
蛍光灯に5日間さらされたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図10】
蛍光灯に10日間さらされたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図11】
40℃で5日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図12】
40℃で10日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図13】
60℃で5日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図14】
60℃で10日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図15】
80℃で5日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図16】
80℃で10日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図17】
湿度75%で5日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図18】
湿度75%で10日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図19】
湿度92.5%で5日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図20】
湿度92.5%で10日間保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラムである。
【図21】
40℃での加速テストにおけるTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラム(1ヶ月)である。
【図22】
40℃での加速テストにおけるTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラム(2ヶ月)である。
【図23】
4−5℃で保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラム(1ヶ月)である。
【図24】
4−5℃で保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラム(3ヶ月)である。
【図25】
4−5℃で保存されたTTX注射液サンプル(バッチ990120−1A)のクロマトグラム(6ヶ月)である。
Claims (22)
- ナトリウムチャンネルアルファサブユニットのSS1部位またはSS2部位上の、ある位置に特異的に結合するナトリウムチャンネル遮断化合物を最低1つと、弱有機酸とプロピレングリコールの水溶液で構成されpH範囲が3.0から5.0の薬剤条件を満たすキャリアを含む組成物。
- 弱有機酸が酢酸である請求項1記載の組成物。
- 最低1つのナトリウムチャンネル遮断化合物が、テトロドトキシンまたは類縁体である請求項1記載の組成物。
- 最低1つのナトリウムチャンネル遮断化合物が、サキシトキシンまたは類縁体である請求項1記載の組成物。
- テトロドトキシンの類縁体が、アンヒドロテトロドトキシン、テトロダミノトキシン、メトキシテトロドトキシン、エトキシテトロドトキシン、デオキシテトロドトキシンまたはテトロドニック酸である請求項1記載の組成物。
- さらに希酢酸、希塩酸および希クエン酸から選択された酸性の補助溶媒を最低1つ含む請求項1記載の組成物。
- さらに酢酸塩緩衝液、クエン酸塩緩衝液、リン酸塩緩衝液またはホウ酸塩緩衝液から選択された最低1つのpH緩衝剤を含む請求項1記載の組成物。
- プロピレングリコールが、溶液の全容量中に10%から80%存在する請求項1記載の組成物。
- プロピレングリコールが、溶液の全容量中に30%から50%存在する請求項1記載の組成物。
- プロピレングリコールが、溶液の全容量中に30%から50%存在する請求項2記載の組成物。
- さらに血管収縮薬、抗生物質およびステロイド系または非ステロイドの抗炎症薬を含む請求項1記載の組成物。
- さらに塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、酢酸フェニル水銀および硝酸フェニル水銀を含むグループから選択された保存剤を含む請求項1記載の組成物。
- さらに塩化ナトリウム、マンニトールおよびグリセリンのグループから選択された弾性調整剤を含む請求項1記載の組成物。
- さらにグリコール、オレイン酸、アルキルアミンを含むグループから選択された浸透促進剤を含む請求項1記載の組成物。
- ナトリウムチャンネルアルファサブユニットのSS1部位またはSS2部位上の、ある位置に特異的に結合するナトリウムチャンネル遮断化合物を最低1つと、弱有機酸媒体の水溶液で構成されpH範囲が3.0から5.0の薬剤条件を満たすキャリアを含む組成物。
- 弱有機酸が、酢酸である請求項15記載の組成物。
- 最低1つのナトリウムチャンネル遮断化合物が、テトロドトキシンまたは類縁体である請求項15記載の組成物。
- 最低1つのナトリウムチャンネル遮断化合物が、テトロドトキシンまたは類縁体である請求項16記載の組成物。
- ナトリウムチャンネルアルファサブユニットのSS1部位またはSS2部位上の、ある位置に特異的に結合するナトリウムチャンネル遮断化合物を最低1つと、C2からC6アルカングリコールの水溶液で構成されpH範囲が3.0から5.0の薬剤条件を満たすキャリアを含む組成物。
- グリコールが、プロピレングリコールである請求項19記載の組成物。
のことである。 - 最低1つのナトリウムチャンネル遮断化合物が、テトロドトキシンまたは類縁体である請求項19記載の組成物。
- 最低1つのナトリウムチャンネル遮断化合物が、テトロドトキシンまたは類縁体である請求項20記載の組成物。
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US8952152B2 (en) | 2009-03-24 | 2015-02-10 | Proteus S.A. | Methods for purifying phycotoxins, pharmaceutical compositions containing purified phycotoxins, and methods of use thereof |
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US3898339A (en) * | 1973-08-14 | 1975-08-05 | Astra Pharma Prod | Spinal anesthesia using small amounts of tetrodotoxin or desoxytetrodotoxin |
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CN1081034C (zh) * | 1997-03-07 | 2002-03-20 | 潘心富 | 一种双胍基氢化嘌呤环类化合物的戒毒药 |
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US6326020B1 (en) * | 1997-05-16 | 2001-12-04 | Children's Medical Center Corporation | Local anesthetic formulations |
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