JP2004510822A - Phyllanthus抽出物の製造方法 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、Phyllanthusの抽出物の製造方法に関し、(a)Phyllanthusの成分を、重金属キレーター0.001−3% m/mの濃度にて加えた5−85% m/mのエタノール/水混合物により抽出し;(b)工程(a)で得られた一次抽出物を、(ba)抽出物質の合計に対して0.5−5.0% mmの最終濃度のIndian Sterculiaゴム又は(bb)一つ又はそれ以上のポリマー及び吊り下げ可能(impendable)な物質及び/又は可溶性の物質に、接触させて濃縮し;(c)工程(b)において得られた濃縮抽出物を乾燥させる。発明による方法は、特に高い収量の薬学上有効な植物成分を導き、そして即ち、治療に関する応用のために特に興味を引く。特に好ましい態様において、発明の方法は、一次抽出物の濾過工程を含む。抽出プロセスの間にリポイドを加えることがさらに好ましい。Phyllanthus amarusが特に好ましい。さらに、発明は、発明の方法により得られる抽出物を含む薬学組成物に関する。
【0002】
植物Phyllanthus属は、Euphorbiaceaeのファミリーに属するPhyllanthoideaeのサブファミリーに属する。総合すると、Phyllanthus属は、オーストラリア、中国、フィリピン、タイランド、カリビアン及びベネズエラの熱帯及び亜熱帯エリアに由来する約700の公知の品種を含む。ごく稀なのは、北部温帯地域に見いだされるこの属の類似物(representative)である。
【0003】
Phyllanthus属の植物は二次植物成分を含み、光、温度、酸素及び重金属の影響下で、酸化分解プロセスに供される。この側面においては、加水分解可能ななめし剤(tanning agent)が挙げられ、例えばジデヒドロヘキサヒドロキシジフェニルアマリン又はゲラニリンであり、エラギタンニンが量的に優勢である。追加の群の成分(リグナン類)、フィランシン類(phyllanthines)が、種Phyllanthus amarus Schumach et Tonnに特定であり、それにより、最初にフィランシンとヒポフィランシンに言及する;前者は量的に優勢である。フィランシンとエラギタンニンは共通にそれらの抗酸化反応性を有し、一方では重要な活性成分として、そして他方では容易に分解可能なものとしてそれらを特徴付ける。エラギタンニンは物理化学に関して極性であり、極めて容易に水に溶解する物質であるが、フィランシンは有機溶媒又は後者と水の混合物に選択的に溶解する。両物質のクラスは、水性調製物(Infuse/Decote)中で、慣用のフォーク薬剤と共通に、偏在する一次及び二次植物成分のシリーズと共に生じる。フィランシンの場合、これは非当業者には驚くべきことかもしれない;当業者にとっては、しかしながら、この発見は容易に説明でき、何故ならば、植物は雑多な溶剤媒介物質の混合物を含むからである。個々の成分の溶解の挙動に関しては、いくつかの物質の複合混合物が、即ち、完全に別個に挙動し、一つの成分のみに予測されるほどの状態といってもよい。薬剤Phyllanthus amarusそれ自身に関して及び水性及びアルコール性調製物(メタノール、エタノール、ブタノール)に関しての両方に関して、反駁するインビトロとインビボの薬学データのシリーズが存在する。特に、抗ウイルス活性に関する分析結果は、強力に有効から無効までに及ぶ。広い概観に関しては、Hager’s Handbuch der pharmazeutischen Praxis,5版、3巻、Drogen L−Z,Springer Verlag,342−343を参照。
【0004】
この状況は、最初に限って、いらいらさせられる;様々な分析において使用された調製物の詳細な分析は、選択された調製物が本質的な物質関連の特性において劇的に異なるという結果を即座に導く。
【0005】
データに関してのこの状況ゆえに、活性成分の混合物を比較することはできない、M.H.Kreuter,Phytopharmaceutical Technology:Progress in Process Evaluation and Process Optimizing,Plenary Lecture,46th Annual Congress of the Society for Medical Plant Research,Vienna,1998を参照。様々な民族群の証拠に基づいた使用による治療効果に関する知見に基づいて、合理的に臨床上扱える応用によるPhyllanthusの効果と安全性のチェックが望まれる。
【0006】
しかしながら、上記の議論は充足されなければならないそのような治療剤に関する一連の条件を導く。薬力学及び薬物動薬学の見地からは、物質の高い確実性が典型的な応用形態の材料に関して重んじられなければならない。活性剤の製剤化までのプロセスは、プロセスに特有の二次生成物の形成を導かないかもしれず、理想的な活性剤から離れた材料を結果的に包含する。
【0007】
即ち、溶解が困難な複合体を形成する加水分解可能ななめし剤は、重金属と反応し、加水分解し、酸化し、そして非溶解性マクロ分子沈殿物を形成することが知られている。概観としては、Schneider G.,Pharmazeutische Biologie,2.,新版及び改訂版、Mannheim,Vienna,Zurich,Bibliographisches Institut,1985,307−308を参照。反応条件(温度、時間、酸素)に依存して、抽出プロセスの間は、これが天然エラギタンニン類の多かれ少なかれ強い損失を導く。できる限り短時間で採取できる、最少量の浸出液(茶)の慣用的な新鮮な調製とは対照的に、大スケールの技術的な製造は、より多くの時間を必要とする。このコンテクストにおいて、結果は、二次生成物の形成のプロセスのための活性化及びメンテナンスのエネルギーの不釣り合いな高い侵入であり、避けられるべきである。即ち、大スケールにおいてのPhyllanthus薬剤の古典的な水性及び水−アルコール抽出物は、上記の影響のために、エラギタンニン及びフィランシンの劇的な損失を導く。
【0008】
さらに、大スケールの技術的な製造の範囲では、大量の一次抽出物の液体が生じ、抽出剤を最初に一部除去する手段により(蒸発)、粘りのある抽出物(柔らかい抽出物)に変換される。この粘りのある抽出物は固形物の同等に高い含有量により特徴付けられる(好ましくは20−40%の割合の固形物)。上記発明の古典的な実施の間、このプロセスの工程も、エラギタンニン及びフィランシンの大量の損失を導く。溶解剤の除去のために、堆積及び浮遊が起きるが、様々な成分の溶解性生成物が過剰だからである。抽出剤は、熱の移動に必要な機械の一部に固定され(熱交換機)、それを棒で支え(stick)、そしてそれらを焼き付ける。層が生じ、蒸発溶剤の蒸発の冷却から防御できない。この様式においては、結果は、一方では未知の活性の二次生成物であり、他方では天然物質の損失である。
【0009】
以下の特徴も、当業界の状態において公知の方法に合致しない:上記プロセスは確実でなければならず、如何なる制御不可能な臨界パラメーターも呈してはならず、そして大スケールの応用に役に立たなければならない。上記活性剤は、乾燥の、固形凝集条件及び粉末形態にて製剤化できるべきである。この標的が達成され得ることによる薬学上受容可能なアジュバントを使用してよい。その化学的、生物学的及び物理的特性に関して、上記活性剤は適切な保存条件下で安定でなければならない。上記活性剤は、薬学上受容可能な薬剤製剤の取り込みに役立たなければならない(好ましくは、コートされたタブレット、カプセル、糖衣タブレット)。
【0010】
即ち、発明の技術上の問題は、上で論じられた問題を解決する方法を提供することであった。
上記の技術上の問題に対する解決は、特許請求の範囲に特徴付けられた態様を提供することにより、達成される。
【0011】
即ち、本発明は、Phyllanthusの抽出物の製造のための方法に関し、(a)Phyllanthus成分を、重金属キレーター0.001−3% m/mの濃度にて加えた5−85% m/mのエタノール/水混合物により抽出し;(b)工程(a)で得られた一次抽出物を、(ba)抽出物質の合計に対して0.5−5.0% mmの最終濃度のIndian Sterculiaゴム又は(bb)一つ又はそれ以上のポリマー及び吊り下げ可能な物質及び/又は可溶性の物質に、接触させて濃縮し;(c)工程(b)において得られた濃縮抽出物を乾燥させる。
【0012】
本発明に従い使用される用語「Phyllanthus成分」は、植物全体の全ての成分、例えば、葉、樹皮、花、茎、種子、果実、枝、花弁(stems)、根、木部(wood)並びにそれらの一部を含む。これらのPhyllanthus成分は、同じか、類似か又は非関連の成分を呈してよい。発明による方法においては、別のPhyllanthus成分は個別にか又は化合して使用することができ、そして異なるPhyllanthusの変種の異なるPhyllanthus成分を個別にか又は化合して使用することができる。「いくつかの」Phyllanthus成分は、例えば完全な植物の形態においてPhyllanthus成分の全部を意味する。発明による方法において、上記Phyllanthus成分は前処理後か又は前処理なしに使用することができる。前処理は、例えば乾燥、例えば葉の乾燥のプロセスを含む。
【0013】
Phyllanthusの調製における新規な方法の工程の導入のためと方法の工程の新たな組み合わせにより、本発明は、最初に、大スケールの技術的応用の間に再生可能であって有効な抽出物を提供する方法であって、薬学上有効な植物成分が活性形態で完全に保持される方法を提供する。即ち、発明においては、不溶性マクロ分子への上記の論じられた重合及びそれらに結合した(connected)薬学上活性なエラギタンニン及びフィランシンの不所望な損失が重金属のキレーターの抽出剤への添加により有効に阻害され得ることを、驚くべきことに発見した。
【0014】
極性及び非極性物質両方の可溶性生成物の上で論じられた非常さ(exceeding)は、平均の極性の溶解剤混合物が選択されたなら、抽出物の濃縮化の初期の相において明らかに遅延させることができる。このため、本発明においては、好ましくは35−45% m/mのエタノール/水混合物が使用される。この測定値は、しかしながら、十分ではなく、そして不十分な様式においてのみ二次生成物の形成のプロセスを阻害する。驚くことに、Indian Sterculiaゴムの添加により、全濃縮相の間、抽出剤の堆積及び浮遊の両方が有効に阻害できる。驚くべき発見は、この現象が、一方では45% m/mエタノール中で依然として均質に増加し、他方エラギタンニンに対しては不活性であるという、ポリマーの特性によることである。これらの特性のため、論じられた決定的な相分離が起こることなく、大スケールの量の粘性の抽出物を得ることが可能である。薬学上受容可能な別のポリマー、例えばポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピル、エチル及びメチルセルロースが45% m/mエタノール中で溶解するがエラギタンニンによりそれらが沈殿物を導くのは真実である;Gummia arabicum又はTraganthの種類のポリマーは水和することができず、樹脂質のゴムとしては全く不可能である。
【0015】
発明の好ましい態様において、工程(a)においては、35−45% m/mのエタノール/水混合物を抽出に使用する。35−45% m/mのエタノールが好ましいのは、最適な抽出のために十分な脂肪親和性により、Sterculiaゴムの直接の防御性侵入を可能にするからである。
【0016】
別の好ましい態様において、工程(a)においては、重金属のキレーターを0.1−1.0% m/mの濃度にて加える。
別の好ましい態様において、工程(ba)においては、Indian Sterculiaゴムを最終濃度0.7−1.3% m/mにて一次抽出物に加える。
【0017】
さらに、別の好ましい態様において、工程(bb)においては、上記物質は、抽出剤の合計に対して最終濃度2−50m/mの薬学上受容可能な一つのポリサッカライド/薬学上受容可能な複数のポリサッカライドである。
【0018】
特に好ましい態様において、ポリサッカライドの最終濃度は1−10% m/mの範囲である。
好ましい態様において、工程(a)の後であって工程(b)の前に、(a)工程(a)において得られた一次抽出物による濾過を実施するが、その際、フィルターは0.05−0.5μmの排除容積を有する。
【0019】
天然生成物として、Phyllanthus amarusは、いくぶん頻繁に且ついくぶん濃い濃度にて、細菌の内生胞子を含み、アルコールを含む抽出の間でさえ信頼できる様式においては殺傷されない。Phyllanthus amarusの一連の成分は熱不安定性であることが知られているため、これらの胞子を殺傷するのに十分なはずの強さの熱による方法は、これらの汚染物を除去するためには全く問題にならない。驚くことに、上記の第1の方法の工程により得ることが可能な抽出液は、複数塩基酸、又はその塩、好ましくはクエン酸1水素2ナトリウムを加える場合に、物質の損失なしに(あるいはほとんどなしに)濾過することができ、好ましくは限外濾過することができ、その際、孔のサイズはそれらのサイズのために胞子が逃れられないようにする様式にて選択されることを発見した。上記の試薬を加えることなしに、濾過のプロセスの間、重合プロセスが起こり、濾過物又は膜を通過しない物質(retentate)の側の上にきめの粗いはげやすい沈殿物を導き、そして二次生成物の明確な形成は別にして、装置の孔をブロックし、そして濾過プロセスを停止させる。
【0020】
特に好ましい態様において、上記フィルターは0.1−0.3μmの排除容積を有する。
別の特に好ましい態様において、上記濾過は限外濾過である。
【0021】
別の特に好ましい態様において、抽出剤に対して1−100% m/mの最終濃度のリポイドを工程(a)においてか又は工程(b)の前に加える。
濾過の前のリポイドの添加のために、脂肪親和性有機混在物(例えば、ジオキシン類、アフラトキシン類、有機塩素系農薬類又はポリ塩化ビフェニル類)における汚染が蓄積し、そしてこの様式において抽出液体から除去される。荷電したリポイドの水滴のサイズにより、膜を通過しない物質の中にも胞子のように残り、そして活性剤の高純度の溶液が濾過物側に得られる。
【0022】
より特に好ましくは、リポイドが植物油、ワックス及び脂肪酸からなる群から選択される。
好ましい態様において、重金属キレーターは複数塩基の有機酸又はその塩である。
【0023】
特に好ましい態様において、重金属キレーターは複数塩基の有機酸、クエン酸1水素2ナトリウムである。
特に好ましい態様において、一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントを工程(b)において得られた濃縮化抽出物に乾燥前に加える。
【0024】
薬学上受容可能なアジュバントは、薬学受容可能な担体及び薬学受容可能な希釈剤を含む。そのようなアジュバントの好ましい例は、マルトデキストリン及び高分散性シリコーンジオキシドである。
【0025】
そのような担体のさらなる例は、当業者に知られており、国際医薬ブックにおいて薬剤アジュバントとして研究論文化されている。
別の好ましい態様において、工程(c)の乾燥は一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントの存在下で実施される。
【0026】
さらに、本発明は、発明による上記方法の工程が実施されて、工程(c)において得られた乾燥抽出物が一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントと共に製剤化される、医薬調製物、フードサプリメント又は医療用製品の製造方法に関する。
【0027】
医薬調製物は適切な用量にて個体に投与される。投与は、経口又は非経口、例えば、静脈内、腹膜内、皮下、結節近辺(perinodale)、筋肉内、局所、皮膚内、鼻内、経口又は気管支内経路又はカテーテルを通して動脈内の部位へ実施することができる。用量は処置を施す医師により決定され、本質的には臨床上の因子に依存する。これらの因子は医薬及び科学の分野において知られており、例えば、患者の、伸長及び体重、体表面、年齢、性別及び一般的な状態、投与される特定の組成物、治療の期間、投与の種類及び同時の処置を、たとえあるとしても、他の医薬調製物と共に含む。典型的な用量は、例えば、0.001から5000mgの抽出物質の範囲であり得て、本質的には上記の因子を考慮した上で例示のこの範囲を下回るか又は上回る用量が可能である。通常、発明による組成物の通常の投与の場合、用量は1日あたり100mgから1000mgの範囲内であるべきである。組成物が静脈内投与されるなら、アナフィラキシー反応の危険を最少にするためには推奨しないほうが好ましいが、用量は1分あたり体重キログラムあたり1μgユニットから10mgユニットの範囲内であるべきである。
【0028】
本発明は、さらに、発明による上記方法の工程が実施されて、工程(c)における乾燥が一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントの存在下で実施される、医薬調製物、フードサプリメント又は医療用製品の製造方法に関する。
【0029】
さらに、本発明は、発明による上記方法の工程が実施されて、薬学上受容可能なアジュバントが工程(c)の乾燥前に加えられる、医薬調製物、フードサプリメント又は医療用製品の製造方法に関する。
【0030】
好ましい態様において、アジュバントはマルトデキストリン及び/又は高分散性シリコーンジオキシドである。
さらに好ましい態様において、乾燥は、スプレー、バンド又はフリーズドライにより生じる。
【0031】
さらに、好ましい態様において、PhyllanthusはPhyllanthus amarusである。
特に好ましい態様において、Phyllanthus amarusはPhyllanthus amarus Schumach et Thonnである。
【0032】
さらに、本発明は、発明の方法に従い得ることができるPhyllanthus抽出物に関する。
さらに、本発明は、発明の方法に従い得ることができる薬学調製物にも関する。
【0033】
さらに、本発明は、発明の方法に従い製造されるPhyllanthus抽出物を含む医薬調製物に関する。
好ましい態様において、投与の形態は、タブレット、糖衣タブレット、ハードゼラチンカプセル又はソフトゼラチンカプセルである。
【0034】
特に好ましい態様において、タブレットはコートされたタブレットである。
実施例が発明を例示する。
実施例1:Phyllanthus amarusの葉の抽出
乾燥したPhyllanthus amarusの葉を、抽出装置(鋼製容器)に充填した。50% v/vのエタノールを抽出剤として使用した。さらに、最終濃度0.1−1.0% m/mのクエン酸1水素2ナトリウムを上記溶液に加えた。エタノール含有量を密度によりチェックして、35−45% m/mに一致させた。薬剤の溶剤に対する比率は、1:10(+/−3溶剤)であった。葉を1時間室温において30から50℃の間の温度において抽出した。次に、雑多なものをフィルターにより水で洗浄し(3部の薬剤に相当)、そして圧縮した。次に、混合物を0.1から0.3μmの排除容積を有する膜を通して濾過した。エタノール/水又は純粋エタノール中に前に溶解しておいたIndian Sterculiaゴムを上記溶液に加えた。上記混合物を次に減圧下で(約3000bMから20mBに)、30−60℃(+/−5℃)を用いて蒸発により、物質が20から40%(m/m)の乾燥含有量を有するまで、濃縮した。次に、均質な懸濁液が得られるまで、ソフト抽出物をマルトデキストリンと混合した。次に、混合物をスプレー乾燥に供した。
【0035】
本明細書にて分析された農薬(pesticides)の値を表1に示し、エラギタンニンの値を表2に示す。
実施例2:Phyllanthus amarusの葉の抽出
上記方法を実施例1に従い、以下の修飾と共に実施した:マルトデキストリンを加えた後に、混合物を短時間100℃に36秒間おいた。即ち、薬剤の微生物の混在を減少させた。水の含有量が5%を下回るまで混合物を乾燥させた。乾燥のプロセスの間、加熱ユニットの外部の温度は90℃を超えなかった(+/−5%)。乾燥プロセスの間と後にシリカを加えた。乾燥生成物を混合して篩にかけた。
【0036】
本明細書にて分析された農薬の値を表1に示し、エラギタンニンの値を表2に示す。
表2から、エラギタンニンの値が短時間の加熱により実質上変化しなかったことが観察できる。
実施例3:Phyllanthus amarusの葉の抽出
上記方法を実施例1に従い、以下の修飾と共に実施した:濾過の前に、脂質(ミグリオール)を混合物に加えた(抽出剤に対して54.9% m/mの最終濃度)。次に、混合物を0.1から0.3μmの排除容積を有する膜を通して濾過した。リポイドの予めの添加のために、脂肪親和性の有機混在物の汚染を限外濾過の間に排除した。後の濃縮、混合及びスプレー乾燥は実施例1に記載された。
【0037】
本明細書にて分析された農薬の値を表1に示し、エラギタンニンの値を表2に示す。
表1から、実施例1と2を比較すると、検出限界を下回る不所望な脂肪親和性汚染物及び/又は残余物の顕著な生成があることが観察できる。
【0038】
表2は、エラギタンニンが除去されないことを明確に示す。
【0039】
【表1】
【0040】
【表2】
Claims (27)
- Phyllanthusの抽出物の製造方法に関し、
(a)Phyllanthusの成分を、重金属キレーター0.001−3% m/mの濃度にて加えた5−85% m/mのエタノール/水混合物により抽出し;
(b)工程(a)で得られた一次抽出物を、
(ba)抽出物質の合計に対して0.5−5.0% mmの最終濃度のIndian Sterculiaゴム又は
(bb)一つ又はそれ以上のポリマー及び吊り下げ可能(impendable)な物質及び/又は可溶性の物質
に、接触させて濃縮し;
(c)工程(b)において得られた濃縮抽出物を乾燥させる、
上記方法。 - 工程(a)において35−45% m/mのエタノール/水混合物を抽出のために加える、請求項1記載の方法。
- 工程(a)において重金属キレーターを0.1−1.0% m/mの濃度にて加える、請求項1または2記載の方法。
- 工程(ba)において、Indian Sterculiaゴムを最終濃度0.7−1.3% m/mにて一次抽出物に加える、請求項1乃至3のいずれか1項記載の方法。
- 工程(bb)において、上記物質が、抽出剤の合計に対して最終濃度2−50m/mの薬学上受容可能なポリサッカライド/薬学上受容可能なポリサッカライドである、請求項1乃至3のいずれか1項記載の方法。
- ポリサッカライドの最終濃度が1−10% m/mの範囲である、請求項5記載の方法。
- 工程(a)の後であって工程(b)の前に、
(a)工程(a)において得られた一次抽出物による濾過を実施するが、その際、フィルターは0.05−0.5μmの排除容積を有する、
請求項1乃至6のいずれか1項記載の方法。 - フィルターが0.1−0.3μmの排除容積を有する、請求項7記載の方法。
- 濾過が限外濾過である、請求項7又は8記載の方法。
- 抽出剤に対して1−100% m/mの最終濃度のリポイドを工程(a)においてか又は工程(b)の前に加える、請求項7乃至9のいずれか1項記載の方法。
- リポイドが植物油、ワックス及び脂肪酸からなる群から選択される、請求項10記載の方法。
- 重金属キレーターが複数塩基の有機酸又はその塩である、請求項1乃至11のいずれか1項記載の方法。
- 重金属キレーターが複数塩基の有機酸、クエン酸1水素2ナトリウムである、請求項12記載の方法。
- 一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントを工程(b)において得られた濃縮化抽出物に乾燥前に加える、請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
- 工程(c)の乾燥が一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントの存在下で実施される、請求項1乃至13のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の方法の工程を実施して、工程(c)において得られた乾燥抽出物が一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントと共に製剤化される、医薬調製物、フードサプリメント又は医療用製品の製造方法。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の方法の工程を実施して、工程(c)における乾燥が一つ又は複数の薬学上受容可能なアジュバントと共に実施される、医薬調製物、フードサプリメント又は医療用製品の製造方法。
- 請求項1乃至13のいずれか1項に記載の方法の工程を実施して、薬学上受容可能なアジュバントを工程(c)の乾燥の前に加える、医薬調製物、フードサプリメント又は医療用製品の製造方法。
- アジュバントがマルトデキストリン及び/又は高分散性シリコーンヂオキシドである、請求項14乃至18のいずれか1項記載の方法。
- 乾燥がスプレー、バンド又はフリーズドライにより生じる、請求項1乃至19のいずれか1項記載の方法。
- PhyllanthusがPhyllanthus amarusである、請求項1乃至10のいずれか1項記載の方法。
- Phyllanthus amarusがPhyllanthus amarus Schumach et Thonnである、請求項21記載の方法。
- 請求項1乃至15、21及び22のいずれか1項記載の方法に従い得ることができるPhyllanthus抽出物。
- 請求項14乃至22のいずれか1項記載の方法による医薬調製物。
- 請求項1乃至15、21及び22のいずれか1項記載の方法に従い製造されるPhyllanthus抽出物を含む医薬調製物。
- 投与の形態が、タブレット、糖衣タブレット、ハードゼラチンカプセル又はソフトゼラチンカプセルである、請求項24又は25記載の医薬調製物。
- タブレットがコートされたタブレットである、請求項26記載の医薬調製物。
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