JP2004508411A - 持続的薬物送達のための医薬組成物 - Google Patents
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Abstract
ペプチド及び複数のリガンドの非水溶性の複合体を含んで成る持続的送達製剤が開示される。本発明の製剤により、高濃度のペプチドを小さな体積に充填することが可能となり、また、本複合体の投与後、例えば一ヶ月間など、薬学的に有効なペプチドを長期にわたって送達することができる。本発明の複合体は微細な粉末に粉砕又は破砕することができる。本複合体を粉末型とした場合、注射に適した安定な水性懸濁液及び分散液を形成する。本発明の複合体の作製法及びこれらの複合体の方法も開示される。
Description
【0001】
関連出願
本出願は、この引用をもってその内容全体をここに援用することとする、2000年9月13日提出の米国仮出願60/232,188号の優先権を主張するものである。
【0002】
発明の背景
過去数年にわたり、幅広い薬剤の送達を目的として、広汎な技術に基づき、持続放出系が開発されてきた。このような系の物理的な形には、マイクロ粒子、スラブ型、又は、移植用にデザインされた類似の肉眼で見える系、ゲル及び乳濁液や、長時間にわたって有効な作用薬を当該送達系内に留めておくと考えられる他の製剤の利用がある。
【0003】
マトリックス型の持続放出系の場合の放出メカニズムは、一般に、有効作用薬が担体マトリックスを通じて制限を受けつつ拡散していったり、又は、マトリックスが時間と共に侵食を受けて中の有効作用薬が放出される、といったメカニズムと理解されている。これらのプロセスは相互に排他的な訳ではなく、両方のメカニズムがある一個の系で同時に働いている場合もある。
【0004】
近年、多種の病的状態の治療用に開発された組換えタンパク質が利用できるようになったことが主な原因で、タンパク質薬剤の送達に持続放出デバイスが用いられるようになってきた。このような系が開発された結果、低分子量の薬及び薬学的に有効な物質の場合よりも、克服せねばならない課題が大きくなった。なぜなら、タンパク質が本来持つ配座安定性は限られており、条件や工程の影響を受けて頻繁に失活又は変性に至るからである。低分子量薬の分解又は劣化とは対照的に、失活につながるようなタンパク質の構造変化は、タンパク質の共有結合構造の変化を必ずしも伴う訳でなく、広汎な非共有結合的相互作用システムが損なわれた、及び/又は、タンパク質の天然三次元構造の維持を担うジスルフィド結合が破壊された、だけで起きることがある。低分子量薬物及び他の薬学的に有効な物質に比較すると、タンパク質はこのように甚だ不安定であるため、長期間にわたってインビボで継続的に有効なペプチド/タンパク質を送達できる処方が必要となる。
【0005】
発明の概要
本発明は、固体、例えば好ましくは非水溶性、の複合体を含んで成る組成物を提供するものである。前記複合体は、ペプチド、好ましくは薬学的に活性なペプチドと、当該複合体を投与したときに前記ペプチドをインビボで持続的送達可能とする、前記ペプチドに対する複数のリガンドと、を含んで成る。従って、本発明の組成物により、例えば一週間又は一ヶ月など、長期にわたって、対象にペプチドを継続的に送達することができる。さらに、密接かつ安定な複合体における当該ペプチドとその複数のリガンドとの結合によって、当該組成物中に高濃度のペプチドを含ませることができる。
【0006】
従って、本発明は、複数のペプチド分子と、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む組成物を特徴とする。この場合、当該ペプチドとその複数のリガンドとは一緒になって非水溶性の複合体を形成する。前記リガンドの各々はペプチド化合物でも、非ペプチド化合物でもよい。本複合体は固体(例えばペースト、顆粒、粉末、又は凍結乾燥生成物)の形態でもよく、あるいは、粉末状の本複合体を充分微細に粉砕して、安定な液体懸濁液又は半固体分散液を形成することもできる。
【0007】
ある実施態様では、前記複数のリガンド(又は、例えば二種、三種又は四種のリガンドなど、それらのサブコンビネーション)を、例えば共有結合、静電的相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せを介して、直接連結する。別の実施態様では、前記複数のリガンドを、担体高分子又は架橋剤を介して連結する。前記複数のリガンド(又はそのサブコンビネーション)は、共有結合、静電的相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せにより、担体高分子又は架橋剤に結合させてもよい。
【0008】
ある実施態様では、当該ペプチドを、インシュリン、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、マクロファージ刺激因子、CCR−5、成長ホルモン放出因子(GRF)、RGD、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン(又は他のサイトカイン)又はこれらのペプチド・ミメティック、からなる群より選択する。別の実施態様では、当該ペプチドは、LHRH 類似体、例えば構造Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−N−Me−Tyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Alaを有するLHRH アンタゴニスト、 構造pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro(エチルアミド)−Glyを有するLHRHアゴニストのロイプロリド、又は、構造Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストのセトロレリックス、など、である。
【0009】
ある好適な実施例では、本組成物は、本組成物を対象に投与後、少なくとも一週間、二週間、三週間、四週間、五週間、又はそれ以上、対象に当該ペプチドの持続的送達を行う。
【0010】
別の態様では、本発明は、ペプチドと;前記ペプチドに対する、各々が負又は正に荷電した複数のリガンドと;前記リガンドの各々の電荷とは反対の電荷を持つイオン性担体高分子と;を含む組成物を特徴とする。このとき前記複数のリガンドは前記高分子を介して連結されており、そして前記ペプチド、前記複数のリガンド及び前記担体高分子は一緒になって非水溶性の複合体を形成する。前記リガンドの各々はペプチド化合物でも、又は非ペプチド化合物でもよい。ある好適な実施態様では、前記リガンドの各々はペプチド分子であり、前記リガンドの各々は、例えば正もしくは負の電荷など、実効電子電荷を持つアミノ酸配列を含んで成る。
【0011】
ある実施態様では、前記リガンドの各々は陽イオン性であり、前記担体高分子は陰イオン性であり、例えば陰イオン性多価アルコール誘導体もしくはそのフラグメント、陰イオン性多糖誘導体もしくはそのフラグメント、陰イオン性ポリアミノ酸、アルギン酸もしくはその塩、ポリグルクロン酸もしくはその塩、カラゲナン、ポリ(アクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、又はデンプングリコレートなど、である。
【0012】
別の実施態様では、前記リガンドの各々は陰イオン性であり、前記担体高分子が陽イオン性であり、例えばポリ−L−リジン;ポリ−L−アルギニン;ポリ(アリルアミン);ポリ(ビニルアミン);ポリ(エチレンイミン);N−アルキル化ポリ(アリルアミン);N−アルキル化ポリ(ビニルアミン);N−アルキル化ポリ(エチレンイミン);ジエチルアミノエチルデキストラン;ジエチルアミノエチルセルロース;又はポリ(d−グルコサミン)など、である。
【0013】
さらに別の態様では、本発明は、ペプチドと;それぞれ正に荷電した、前記ペプチドに対する複数のリガンドと;カルボキシメチルセルロースと;を含む組成物を特徴とする。この場合、前記複数のリガンドは前記カルボキシメチルセルロースを介して連結されており、前記ペプチド、前記複数のリガンド、及び前記カルボキシメチルセルロースは一緒になって非水溶性の複合体を形成する。
【0014】
更なる態様では、本発明は、ペプチドと前記ペプチドに対する複数のリガンドとを提供し、前記ペプチド及び前記複数のリガンドの非水溶性の複合体が形成されるような条件下で、前記ペプチド及び前記複数のリガンドを配合することにより、組成物を調製する方法を特徴とする。形成された当該非水溶性の複合体を、例えば熱、ガンマ線照射又は電子線照射などにより、さらに滅菌してもよい。好ましくは、前記非水溶性の複合体を無菌的手法を用いて形成するとよく、これはもう一つの滅菌手段としても利用できる
【0015】
別の態様では、本発明は、ペプチドと、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む組成物であって、前記ペプチド及び前記複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物、を対象に投与することにより、前記ペプチドで処置可能な状態について、前記対象を処置する方法を特徴とする。好ましくは、本組成物を、照射(例えばガンマ線照射)又は電子線照射などにより、インビボ投与前に滅菌するとよい。
【0016】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明白となるであろう。
【0017】
発明の詳細な説明
本発明は、ペプチド又はタンパク質、好ましくは薬学的に活性のあるペプチド又はタンパク質と、前記ペプチドに対する複数のリガンドとを含んで成る、非水溶性などの安定な固体の複合体であって、前記複合体を投与すると、前記ペプチドをインビボで持続的に送達できるような複合体、を含んで成る組成物を提供するものである。本発明の組成物の利点には、長期(例えば一ヶ月)にわたって、あるペプチドを全身もしくは局所的に送達できること、及び、高濃度のペプチドを本組成物に含ませることができること、がある。
【0018】
従って、本発明は、ペプチドと、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む組成物であって、前記ペプチド及び複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する組成物、を特徴とする。
【0019】
ここで用いる用語「ペプチド」及び「タンパク質」は交換可能に用いられ、アミド結合で連結された二つ以上のアミノ酸残基を含んで成る化合物を包含することを意図している。このような化合物は、例えばタンパク質及びペプチドホルモンなどの天然生体分子、天然生体分子のアミノ酸配列バリアント、又は合成ペプチドであってもよい。ある実施態様では、当該ペプチドは、20種の天然L型アミノ酸のいずれか又は全てを含む。当該ペプチドには、一つ又はそれ以上のD型アミノ酸残基、及び/又は、一つ又はそれ以上の非天然アミノ酸残基が含まれていてもよい。ペプチドの例には、インシュリン、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、マクロファージ刺激因子、可溶性CCR−5、腫瘍壊死因子(TNF)、成長ホルモン放出因子(GRF)、GRD、可溶性TNF−9受容体、インターロイキン、及び他のサイトカイン又はサイトカイン・ミメティック、がある。
【0020】
用語「ペプチド」はさらに、ペプチド類似体、ペプチド誘導体や、天然発生型のアミノ酸から成るペプチドの化学構造を模倣したペプチドミメティックを包含することを意図している。ここで用いる用語「ペプチド類似体」には、あるペプチドの化学構造を模倣し、かつそのペプチドの機能的性質の残った分子が含まれることを、意図している。ペプチド類似体の例には、一つ以上の非天然アミノ酸を含んで成るペプチドがある。ここで用いる用語「ペプチド誘導体」には、アミノ酸側鎖、ペプチド骨格、又は、アミノもしくはカルボキシ末端が誘導体化されているようなペプチド(例えばメチル化アミド結合を持つペプチド化合物など)が含まれることを、意図している。
【0021】
ここで用いる用語「ペプチドミメティック」には、ペプチド骨格が一つ又はそれ以上のベンゾジアゼピン分子に置換されているペプチド化合物(例えばJames, G.L. et al. (1993) Science 260:1937−1942を参照されたい)、L型アミノ酸のすべてが対応するD型アミノ酸に置換されている「インベルソ」ペプチド、アミノ酸の配列が逆転され(「レトロ」)、かつ、すべてのL型アミノ酸がD型アミノ酸に置換されている(「インベルソ」)ような「レトロ−インベルソ」ペプチド(シスト氏の米国特許第 4,522,752号を参照されたい)、や、アミド窒素の修飾、α位炭素の修飾、アミドカルボニルの修飾、アミド結合の完全な置換、延長、削除又は骨格の架橋を含んだ、ペプチド骨格(即ちアミド結合)ミメティックなどの他の同配体が含まれることを、意図している。ψ[CH2S]、ψ[CH2NH]、ψ[CSNH2]、ψ[NHCO]、ψ[COCH2]、及びψ[(E) 又は(Z) CH=CH] を含め、いくつかのペプチド骨格修飾が公知である。上で用いる命名法において、ψはアミド結合がないことを指す。アミド基を置換する構造を括弧内に明示する。他の可能な修飾には、N−アルキル(又はアリール)の置換(ψ[CONR])、骨格を架橋してラクタム及び他の環構造を構築する修飾や、アルキルアミド及びヒドラジドなどの置換アミドを含むC末端ヒドロキシメチル誘導体、O−修飾誘導体及びN末端修飾誘導体などの他の誘導体の構築、がある。
【0022】
ここで用いる用語「薬学的に活性のあるペプチド」は、そのままの状態か、又は、インビボでプロセッシングされたときに、薬理活性を呈するペプチドを包含するものと、意図する(即ち、薬学的に活性のあるペプチドには、構成的薬理活性を持つペプチドや、薬理活性を呈するためには、投与後にインビボで何らかの方法で代謝又はプロセッシングを受けねばならない「プロドラッグ」の形のペプチドが含まれる)。
【0023】
ここで用いる用語「リガンド」は、ペプチドと結合又は結び付く能力を有する分子を包含する。リガンドはペプチド分子でも、又は非ペプチド分子であってもよい。リガンドは、ペプチドにとっての天然リガンドであっても(例えばペプチドがLHRHアンタゴニスト又はインシュリンであれば、リガンドはそれぞれLHRH受容体又はインシュリン受容体であろう)、又は、天然リガンドのフラグメントなど、ペプチドにとって人工的に作られたリガンドであってもよい。リガンドは、共有結合による相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、で相互に直接連結させてもよい。さらにリガンドを、共有結合による相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、を通じて、例えば架橋剤又は担体高分子に連結させるなど間接的に連結してもよい。従って、リガンドは、別のリガンド又は架橋剤もしくは担体高分子と相互作用できるようにする領域を含有する。
【0024】
ここで用いる用語「架橋剤」には、本発明のリガンドを連結するのに利用できるあらゆる作用物質が含まれる。好適な架橋剤はタンパク質を段階的に連結するのに利用できるヘテロ二官能性架橋剤である。スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル) シクロヘキサン− 1−カルボキシレート(SMCC)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS);N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、スクシンイミジル4−(p−マレイミドフェニル) ブチレート(SMPB)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC); 4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)−トルン(原語:tolune) (SMPT)、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル6−[3−(2−ピリジルジチオ) プロピオネート]ヘキサノエート(LC−SPDP)を含め、幅広いヘテロ二官能性架橋剤が当業で公知である。
【0025】
ここで用いる用語「担体高分子」には、本発明のリガンドを連結するのに利用できるあらゆる高分子が含まれることを意図する。好適には、当該高分子が少なくとも5kDa、より好ましくは10kDaの分子量を有するとよい。当該担体高分子は一種の分子種(例えば一種の重合体)から成っていても、又は、二種以上の異なる分子種(例えば二種以上の重合体の混合物など)から成っていてもよい。担体高分子という用語は、負に荷電した陰イオン性担体高分子や、正に荷電した陽イオン性担体高分子を包含する。
【0026】
陰イオン性担体高分子の例には、陰イオン性多価アルコール誘導体もしくはそのフラグメント、陰イオン性多糖誘導体もしくはそのフラグメント、ポリ(アリルアミン)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(エチレンイミン)、N−アルキル化ポリ(アリルアミン)、N−アルキル化ポリ(ビニルアミン)、又はN−アルキル化ポリ(エチレンイミン)、がある。具体的な陰イオン性担体高分子の例には、カルボキシメチルセルロース、アルギン、アルギン酸塩、陰イオン性酢酸ポリマー、陰イオン性アクリルポリマー、キサンタンガム、グリコール酸デンプンナトリウム、並びにこれらのフラグメント、誘導体及び薬学的に許容可能な塩、や、陰イオン性カラゲナン誘導体、陰イオン性ポリガラクツロン酸誘導体、並びに硫酸化及びスルホン化ポリスチレン誘導体、がある。陽イオン性ポリマーの例には、ポリ−L−リジン、ポリ−L−アルギニン、及び他の塩基性アミノ酸のポリマー、がある。
【0027】
ある好適な実施態様では、本組成物は、本組成物を対象に投与後、当該ペプチドを対象に持続的に送達するものである。ここで用いる用語「持続的送達」とは、投与後一定期間、好ましくは少なくとも数日間(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、もしくはそれ以上の日数など);1、2、3、もしくは4週間;又は1、2、3、又は4ヶ月間、当該ペプチドがインビボで継続的に送達されることを言うと、意図する。ペプチドの持続的送達は、例えば、ペプチドの治療効果が一定期間、継続的にあることで、実証することができる(例えば、LHRH類似体の場合、この類似体の持続的送達は、テストステロン合成が一定期間、継続的に抑制されることを証左とすることができる)。あるいは、ペプチドの持続的送達は、当該ペプチド又はペプチド代謝産物の存在を一定期間に渡ってインビボで検出することで、実証できよう。
【0028】
本発明の多様な態様を、以下の小節で詳述することとする。
【0029】
I.ペプチド
多様な薬学的に活性なペプチドを本発明の組成物中に用いてよく、その非限定的な例の中には、LHRH類似体、ブラジキニン及びブラジキニン類似体、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、カルシトニン、バソプレッシン及びバソプレッシン類似体、(例えば1−デアミノ−8−D−アルギニンバソプレッシン(DDAVP))、インシュリン、エリスロポエチン及びエリスロポエチンペプチドミメティック、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、マクロファージ刺激因子、CCR−5、腫瘍壊死因子(TNF)、成長ホルモン放出因子(GRF)、RGD、インターロイキン、及び他のサイトカイン又はそのミメティック、がある。前述のペプチドの類似体又は誘導体も、本発明の組成物に含めてもよい。
【0030】
ペプチド及びそのリガンド(又はリガンド及び担体高分子もしくは架橋剤と)を組み合わせたときに、当該ペプチドが非水溶性の複合体を当該リガンドとともに(又はリガンド及び担体高分子もしくは架橋剤とともに)形成できる限り、いかなる大きさのペプチドも、本複合体に利用するのに適切であろう。
【0031】
本発明の組成物中に用いるペプチドは、天然源から単離しても(例えばクロマトグラフィ又は結晶化により精製しても)、市販されていれば購入しても、又は、液相及び固相化学合成を含むペプチド合成のいずれか適した方法もしくはそれらの方法の組合せで(段階的もしくは 輻合的に)調製してもよい。ペプチドを化学合成する方法は当業で公知である(例えばBodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) and Grant, G.A (ed.). Synthetic Peptides: A User’s Guide, W.H. Freeman and Company, New York (1992)を参照されたい。自動ペプチド合成装置も市販されている(例えば低分子用のものなど)。
【0032】
別の実施態様では、本発明の組成物中に用いるペプチドを、組換えDNA技術で作製する。例えば、所望のペプチドをE. coliなどの細菌細胞、(バキュロウィルス発現ベクタを用いて)昆虫細胞、酵母細胞又は哺乳動物細胞などで発現させることができる。適したホスト細胞はさらにGoeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)に解説されている。代わりに、所望のペプチドをコードする組換え発現ベクタを、例えばT7プロモータ調節配列及びT7ポリメラーゼを用いるなどして、インビトロで転写及び翻訳させることもできる。
【0033】
II.リガンド
本発明で使用し得るリガンドには、あるペプチドと結合又は結び付くことのできる任意の分子が含まれる。当該リガンドはペプチド分子であっても、又は非ペプチド分子であってもよい。当該リガンドは当該ペプチドにとっての天然リガンドであっても(例えばペプチドがLHRHアンタゴニスト又はインシュリンであれば、リガンドはそれぞれLHRH受容体又はインシュリン受容体であろう)、又は、ある天然リガンドのフラグメントや、又は合成化合物など、当該ペプチドに対して人工的に作られたリガンドであってもよい。
【0034】
本発明のリガンドは、生物学的ライブラリ;空間指定可能なパラレル固相もしくは液相ライブラリ;逆重畳積分を要する合成ライブラリ法;「ワン・ビーズ・ワン・コンパウンド」ライブラリ法;及びアフィニティ・クロマトグラフィ選択を用いた合成ライブラリ法を含め、当業で公知のコンビナトリアル・ライブラリ法における数多くのアプローチのいずれを用いて入手してもよい。生物学的ライブラリ法はペプチド・ライブラリに限られるが、他の四つの方法はペプチド、非ペプチドオリゴマー、又は種々の化合物の低分子ライブラリに応用できる(Lam, K.S. (1997) Anticancer Drug Des. 12:145)。
【0035】
分子ライブラリの合成法の例は、例えば:DeWitt et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6909; Erb et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11422; Zuckermann et al. (1994). J. Med. Chem. 37:2678; Cho et al. (1993) Science 261:1303; Carrell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059; Carell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061; and in Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1233など、当業に見ることができる。
【0036】
ある実施態様では、当該リガンドはペプチド化合物である。従って、複数の潜在的ペプチドリガンドを含んで成るライブラリを利用して、目的のペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合するリガンドを特定してもよい。 複数のペプチドリガンドを含んで成るライブラリは、当業で公知のいくつかの方法のいずれかを用いて形成することができる。例えば、ある実施態様では、複数の無作為なペプチドリガンドをコードする複数の核酸分子を合成し、この核酸分子を、それにコードされたペプチドリガンドライブラリを発現可能とするベクタ内に導入する。このようなライブラリの一例が、「ファージディスプレイ」ライブラリなど、当該ペプチドリガンドライブラリを、ホストの表面タンパク上に発現させる「エクスターナル」ライブラリである(例えばSmith, G.P. (1985) Science 228:1315−1317; Parmley, S.F. and Smith, G.P. (1988) Gene 73:305−318; and Cwirla, S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378−6382を参照されたい)。ここで用いる「ファージディスプレイ」ライブラリとは、複数のペプチドリガンドが線維状ファージなどのバクテリオファージの表面上に、好ましくはファージの外被タンパク質(例えば線維状ファージのpIIIタンパク質又はpVIIIタンパク質など)への融合などにより、提示されているようなライブラリを言うものと、意図する。ファージディスプレイ法では、ペプチドリガンドをコードする複数の核酸分子を合成し、ファージベクタに挿入して、組換えベクタを作る。ファージディスプレイライブラリの構築に適したベクタには、例えばfUSE1、fUSE2、fUSE3 及びfUSE5 (Smith and Scott (1993) Methods Enzymol. 217:228−257)などのfUSEベクタがある。核酸分子は、自動オリゴヌクレオチド合成も含め、当業で公知の方法に基づいて合成することができる(例えば Cormack and Struhl, (1993) Science 262:244−248を参照されたい)。ファージベクタに核酸分子を挿入後、ベクタを適したホスト細胞に導入して、成長期間後に組換えファージをこの細胞から放出させる。これによって組換えファージを含有する上清が得られ、この上清を、目的の標的ペプチド(即ち、本発明の組成物中に用いようとするペプチド)を用いたスクリーニング検定に利用することができる。
【0037】
使用し得るペプチドリガンドライブラリのもう一つの例は、例えば、引用をもってその内容をここに援用することとする米国特許第5,925,559号などに記載されたファージミドライブラリである。
【0038】
ペプチドリガンドライブラリを複数の核酸分子にコードさせるもう一つの例は「インターナル」ライブラリであり、この場合は、ペプチドリガンドをコードする核酸分子を、内在性タンパク質をコードする遺伝子に挿入することにより、ペプチドリガンドメンバーを、ホストの内在性タンパク質(即ち非表面タンパク質)との融合体として発現させる。この内在性タンパク質は細胞内に留めても、又は、ホストから分泌もしくは回収してもよい。ペプチドリガンドライブラリメンバーを融合させられる内在性タンパク質の例には、チオレドキシン、スタフヌクレアーゼ(原語:staphnuclease)、lac リプレッサ(LacI)、GAL4 及び抗体がある。インターナルライブラリベクタは好ましくはプラスミドベクタであるとよい。二種ハイブリッド系と呼ばれる、インターナルライブラリの一例(例えばフィールド氏の米国特許第5,283,173号;Zervos et al. (1993) Cell 72:223−232; Madura et al. (1993) J. Biol. Chem. 268:12046−12054; Bartel et al. (1993) Biotechniques 14:920−924; 及びIwabuchi et al. (1993) Oncogene 8:1693−1696を参照されたい)では、複数のペプチドリガンドをコードする核酸分子を、GAL4のDNA結合ドメイン(GAL4db)をコードするプラスミド内に挿入することで、GAL4db−ペプチド融合タンパク質のライブラリをこのプラスミドにコードさせる。酵母細胞(例えばサッカロミセス−セレビシエYPB2細胞)を、GAL4db−ペプチドリガンド融合タンパク質のライブラリをコードするプラスミドと、GAL4の活性化ドメイン(GAL4ad)に融合させた標的から成る融合タンパク質をコードする第二プラスミドとで、同時に形質転換する。このGAL4ad−標的がGAL4db−ペプチドライブラリメンバーと相互作用すると、GAL4 転写活性化タンパク質のうちの二つのドメインが充分に近い位置に来て、発現が一種又はそれ以上のGAL4オペレータの調節を受けるレポータ遺伝子又は表現型マーカ遺伝子の転写が起きるのである。
【0039】
インターナルライブラリのもう一つの例(例えば両者ともマッコイ氏の米国特許第5,270,181号及び第5,292,646号を参照されたい)では、複数のペプチドリガンドをコードする核酸分子を、チオレドキシンをコードするプラスミド内に挿入して、このプラスミドが、チオレドキシン−ペプチドリガンド融合タンパク質のライブラリをコードしているようにする。このプラスミドを細菌性ホスト細胞内に導入し、この細胞で、チオレドキシン−ペプチド融合タンパク質を細胞質内に発現させる。この融合タンパク質をホスト細胞から(例えば浸透圧衝撃又は凍結溶解法などにより)選択的に放出させ、目的の標的ペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)によるスクリーニング検定法で利用するのに回収することもできる。
【0040】
ライブラリのさらに別の例(さらにCull, M.G. et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865に詳述)では、複数のペプチドリガンドをコードする複数の核酸分子を、LacIをコードする遺伝子に挿入して、LacIとペプチドリガンドライブラリメンバーとの融合タンパク質をコードする融合遺伝子を作製する。この融合ペプチドリガンドライブラリメンバーをコードするプラスミドは、当該融合タンパク質と、それらをコードするプラスミドとが物理的に連結できるよう、融合タンパク質が当該プラスミド(即ち、LacIが結合する先のlacオペレータ配列を含むLacI融合タンパク質をコードするプラスミド)に結合するようにデザインされている。この融合タンパク質をホスト細胞で発現させた後、これら細胞を溶解させて、融合タンパク質と、結び付いたDNAとを放出させ、固定化させた標的(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)でこのライブラリをスクリーニングする。標的に結合する融合タンパク質を回収し、結び付いたDNAを細胞内に再度導入して増幅し、配列決定を行うことで、このDNAにコードされたペプチド配列を決定することができる。
【0041】
ペプチドリガンドライブラリメンバーをコードする複数の核酸分子を合成することによって、ペプチドリガンドライブラリを形成する代わりに、当業で公知の標準的な化学法によって複数のペプチドリガンドを直接合成することもできる。例えば、固体の支持体上でペプチドリガンドを「スプリット合成」する方法でも、複数のペプチドリガンドを合成できる(例えばLam, K.S. et al. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:419−424)。ペプチドリガンドライブラリの他の化学合成法の例には、ピン法(例えばGeysen, H.M. et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998−4002を参照されたい);ティー・バッグ法(例えばHoughten, R.A. et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5131−5135を参照されたい);アミノ酸混合物の共役(例えばTjoeng, F.S. et al. (1990) Int. J. Pept. Protein Res. 35:141−146; ルッター氏らの米国特許第5,010,175号を参照されたい);及び化合物の空間アレイの合成(例えばFodor, S.P.A. et al. (1991) Science 251:767を参照されたい)、がある。ペプチドリガンドライブラリメンバーを直接的に合成して形成されたペプチドリガンドライブラリは、好ましくは、固体の支持体(例えばビーズ又はピンであり、このとき各ビーズ又はピンを単一のペプチド部分に関連させる)に結合させるとよく、こうして標的(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合するペプチドリガンドを、標的に結合しないペプチドリガンド候補から容易に分離できる。
【0042】
リガンドライブラリを形成したら、目的の標的ペプチド(即ち、本発明の組成物中に用いようとするペプチド)を、このリガンドライブラリでスクリーニングして、当該ペプチドに結合する一つ又はそれ以上のライブラリメンバーを特定する。当該ペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合するリガンドは、固定化標的ペプチドをファージディスプレイライブラリを用いてバイオパンニングするなど、公知の方法に基づいて選別することができる。ある実施態様では、標的ペプチドをリガンドライブラリに接触させる前又は後に、ビオチン化させた標的ペプチドを、ストレプトアビジンで被膜した表面に固定し、結合しないリガンドを洗浄により洗い落とす。固体の支持体上に結合させたリガンドライブラリは、例えば、固体支持体上に固定されたこれらリガンドを、標識済み標的ペプチドに接触させ、ライブラリメンバーに結合した標識済み標的ペプチドを検出するか、又は、リガンドを固体支持体から遊離させて、その溶液を検定する、などにより、スクリーニングすることができる(例えば Ohlmeyer, M.H.J. et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10922:10926を参照されたい)。
【0043】
選別される一つ又は複数のライブラリメンバーは、好ましくは、標的ペプチドに対するその結合定数が約10mM以下、約1mM以下、約100nM以下、約10nM以下、約5nM以下又は約1nM以下である。選別される一つ又は複数のライブラリメンバーは、好ましくは30個以下、20個以下、15個以下、又は10個以下のアミノ残基を含んで成るものである。
【0044】
リガンド(又はその一部の組合せ)を、共有結合的相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、を介して、直接相互に連結してもよい。さらにリガンド(又はその一部の組合せ)を、例えば架橋剤もしくは担体高分子に連結させたり、共有結合的相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、を介して、間接的に連結してもよい。従って、当該リガンドにはさらに、別のリガンド又は架橋剤もしくは担体高分子とそれを相互作用可能にするような領域が含まれていなければならない。
【0045】
このように、必要に応じ、標的ペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合する一つ又はそれ以上のリガンドペプチドライブラリメンバーを選別後、他のリガンド又は担体高分子もしくは架橋剤に結合できるよう、そのリガンドを改変してもよい。例えば、ポリ−L−リシンなどのポリ陽イオン性ペプチドや、ポリ−L−グルタミン酸などのポリ−陰イオン性ペプチドなど、実効電子電荷を持つアミノ酸配列に当該リガンドを融合させてもよい。
【0046】
さらに、他のリガンド、担体高分子又は架橋剤などの上に存在する薬学的に許容可能な塩基又は酸と反応して薬学的に許容可能な塩を形成できるように一つ又はそれ以上のそれぞれ酸性又は塩基性官能基を含有するように、本発明のリガンドを改変してもよい。適した塩基には、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸化物、又は、重炭酸化物、アンモニア、又は薬学的に許容可能な有機一級、二級もしくは三級アミン、がある。アルカリ又はアルカリ土類塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩、等々がある。塩基添加塩の形成に有用な有機アミンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、等々がある。
【0047】
さらに、本発明のリガンドには、アビジンもしくはストレプトアビジンなどの架橋剤、又は、アビジンもしくはストレプトアビジンを含有する別のリガンドと、架橋できるように、ビオチンを含有させる改変を行ってもよい。またさらに、ビオチンなどの架橋剤、又は、ビオチンを含有する別のリガンドと本発明のリガンドを架橋できるように、本発明のリガンドにアビジン又はストレプトアビジンを含有させる改変を行うこともできる。
【0048】
さらに本発明のペプチドリガンドを、タンパク質を段階的に連結させるヘテロ二官能性架橋剤を利用して、連結してもよい。多種のヘテロ二官能性架橋剤が当業で公知であり、ここに解説されている。
【0049】
III.本発明の組成物を調製する方法
本発明の別の局面は、本発明の組成物を調製する方法に関するものである。ある実施態様では、本方法は、ペプチドと、前記ペプチドに対する複数のリガンドとを提供するステップと;前記ペプチド及び前記複数のリガンドの非水溶性の複合体(又は限られた可溶性を持つ複合体)が形成されるような条件下で、前記ペプチド及び前記複数のリガンドを配合するステップと、を含む。
【0050】
当該組成物が担体分子又は架橋剤も含む場合、当該ペプチド、当該複数のリガンド、及び、この担体分子もしくは架橋剤の非水溶性の複合体が形成されるような条件下で、当該担体分子又は架橋剤を当該ペプチド及び当該複数のリガンドに配合してもよい。
【0051】
ここで用いる用語「非水溶性の複合体」とは、ここに解説する手順に従って、あるペプチドと、複数のリガンド(又は、ペプチド、複数のリガンド、及び担体高分子もしくは架橋剤)を適宜配合したときに形成される物理的かつ化学的に安定な複合体を言うもの、と意図する。この複合体は典型的には、ペプチド及び複数のリガンド(又はペプチド、複数のリガンド、及び、担体高分子もしくは架橋剤)の水溶性の調製物を配合したときに生ずる沈殿物の形態を採る。その機構が限定されることを意図はしていないが、本発明の好適な非水溶性の複合体の形成は、ペプチドが陽イオン性で、複数のリガンド(又は担体分子もしくは架橋剤)の各々が陰イオン性であるか、又はその逆であるときに起きるイオン性相互作用により媒介される(例えば少なくとも部分的に媒介される)ものであろうと、考えられる。加えて、又は、その代わりに、本発明の非水溶性の複合体の形成は疎水性相互作用により媒介される(例えば少なくとも部分的に媒介される)ものでもよい。そしてさらに、本発明の非水溶性の複合体の形成は共有結合的相互作用により媒介される(例えば少なくとも部分的に媒介される)ものでもよい。当該複合体を「非水溶性」と記載するのは、当該複合体が水溶液で沈殿することで示されるように、水に実質的には、又は容易には溶解しないことを指すものと、意図する。しかしながら、本発明の「非水溶性の」複合体は、インビトロか、又は、インビボの水性の生理的環境において、限定的な水溶性を呈してもよいことは理解されたい。
【0052】
典型的には、ペプチド溶液と複数のリガンドの溶液とを、これらペプチド及び複数のリガンドの非水溶性の複合体が溶液中に沈殿するまで、配合する。溶液のpH又はイオン強度は、複合体の沈殿が最大限生じるように、調節されるであろう。pHは、好ましくは生理的pHに近いように調節すべきである。いくつかの実施態様では、当該ペプチド溶液及び複数のリガンドの溶液は水溶液である。あるいは、もし当該ペプチド又は複数のリガンド(又は両者)が、これら二者を配合する前には実質的に、水溶性でない場合、当該ペプチド及び/又は複数のリガンドを水混和性の溶媒、例えばアルコール(エタノールなど)、に、当該複合体のこれら二つの成分を配合する前に溶解させておくこともできる。非水溶性の複合体を調製する方法の別の実施態様では、ペプチド溶液と、複数のリガンドの溶液とを配合し、これらペプチド及び複数のリガンドの非水溶性の複合体が溶液中で沈殿するまで、加熱する。非水溶性の複合体を得るのに必要なペプチドの量及び複数のリガンドの量は、用いる特定のペプチド及びリガンド、用いる特定の溶媒、及び/又は、当該複合体を得るのに用いる手法、に応じて様々であろう。いくつかの実施態様では、当該リガンド及びペプチドを、例えば0.5:1乃至0.1:1の比で配合する。他の実施態様では、当該複合体を形成するのに用いるリガンド及びペプチドを、リガンド:ペプチドの重量比を0.9:1、0.8:1、0.7:1、0.6:1、0.5:1、0.4:1、0.3:1、0.25:1、0.2:1、0.15:1、又は0.1:1、にして配合する。例えば0.8:1乃至0.4:1、0.6:1乃至0.2:1、又は0.5:1乃至0.1:1など、上記の数値の中間の範囲も、本発明の一部と意図する。例えば、上記の数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として用いた数値範囲も包含することと、意図する。
【0053】
別の実施態様では、複合体のペプチド含有量は、重量基準で少なくとも45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、又は98%である。例えば少なくとも約50%乃至約80%、少なくとも約60%乃至約90%、又は少なくとも約57%乃至約82%など、上記の数値の中間の範囲も、本発明の一部と意図する。例えば、上記の数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として用いた数値範囲も包含することと、意図する。
【0054】
ペプチド/リガンド複合体が溶液中で沈殿したら、その沈殿物を、例えば濾過(例えば0.45ミクロンのナイロン製メンブレンを通すなど)、遠心分離等の当業で公知の手段により、溶液から分離することができる。こうして回収したゲル又はペーストを(例えば真空乾燥又は70℃のオーブンでなど)乾燥させることができ、その固体は、当業で公知の手段(例えばハンマー又はボール・ミル、又は流体エネルギーミル、又は乳鉢及び乳棒で挽くなど)により微粉砕又は粉砕することができる。あるいは、このゲル又はペーストを乾燥するまで凍結して凍結乾燥させることができる。濃縮もしくは希釈ステップ、又は、極性、pH、もしくはイオン強度の調節を、ゲル又はペーストの分離前又は分離中に行ってもよい。粉末型、ゲル型、又はペースト型の複合体を担体溶液中に分散させて、注射に適した液体懸濁液又は半固体の分散液を形成することができる。 従って、多様な実施態様では、本発明の薬学的製剤は、凍結乾燥させた固体、液体懸濁液又は半固体の分散液である。
【0055】
粉末型、ゲル型、又はペースト型の複合体を圧縮して錠剤又は球形にしても、又は、押し出し又は圧縮して棒状又は円盤状にしてもよい。粉末型、ゲル型、又はペースト型の複合体は、結晶質でも、非晶質でも、又は擬似結晶質構造でもよく、あるいは水和性包接様シリンダーでもよい。
【0056】
別の実施態様では、本発明の組成物は無菌の製剤である。例えば、非水溶性の複合体を形成後、この複合体を、最適な方法としては照射(例えばガンマ線など)又は電子線滅菌により、滅菌することができる。従って、上述のような、ある組成物を調製する本発明の方法に、さらに、ガンマ線又は電子線照射による、非水溶性の複合体の滅菌ステップを含めることができる。あるいは、無菌の組成物を調製するには、当該非水溶性の複合体を従来の滅菌技術(例えば無菌の開始材料を用い、生成プロセスを無菌的に行うなど)で分離することができる。従って、上述のような、ある組成物を調製する方法の別の実施態様では、当該非水溶性の複合体を無菌的な手法を用いて形成する。
【0057】
粉末、液体懸濁液、半固体分散液、凍結乾燥固体、及びこれらの(例えばガンマ線照射による)滅菌済みの形態を含め、本発明の方法に基づいて調製された薬学的製剤も、本発明の包含するところである。
【0058】
IV. 本発明の組成物を用いる方法
別の局面では、本発明は、ペプチドと、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む(又は、ペプチド、前記ペプチドに対する複数のリガンド、及び、担体分子もしくは架橋剤、を含む)組成物を対象に投与することにより、対象を、前記ペプチドで処置可能な状態について処置する方法を特徴とする。好ましくは、当該組成物を、インビボでの投与前に、例えばガンマ線又は電子線照射などで滅菌するとよい。
【0059】
ここで用いる用語「対象」には、温血動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト、が包含されるもの、と意図する。
【0060】
ここで用いる用語「対象に投与する」とは、非経口又は経口経路による送達、筋肉内注射、皮下/皮内注射、静脈内注射、口腔内投与、経皮送達や、直腸、結腸、膣、鼻孔内又は呼吸器官経路による投与を含め、対象の所望の位置に組成物を送達するのに適した何らかの経路により、対象に本発明の組成物を投薬する、送達する又は適用することを言うものと、意図する。
【0061】
ここで用いる用語「あるペプチドで処置可能な状態」には、あるペプチドを投与すると、治療上有益な効果などの所望の効果が得られるような疾患、障害及び他の状態が含まれることを、意図する。当該疾患、障害、又は他の状態は、局所的でも、又は全身性の疾患、異常、又は他の状態であってもよい。ペプチドで処置可能な状態の例には、中枢神経系(CNS)の異常があり、その中には、限定はしないが、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する痴呆(例えばピック病)、パーキンソン病及び他のレーヴィ散在性小体疾患、老人性痴呆、重症筋無力症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、てんかん、及びヤコブ−クロイツフェルト病などの認知及び神経変性性の障害;緊張亢進症及び睡眠障害などの自律機能障害、及び、うつ、統合失調症、分裂情動性障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害又は恐怖障害などの神経精神障害;学習障害又は記憶障害、例えば健忘症又は年齢に関係する記憶喪失、注意欠陥障害、気分障害、大うつ病、躁病、強迫性障害、精神活性物質使用障害、不安、恐怖症、パニック障害や双極性感情障害、例えば重症双極性感情(気分)障害(BP−1)、及び双極性感情神経障害、例えば偏頭痛及び肥満など、がある。その他のCNS関連障害には、例えば、引用をもってその最新版の内容全文をここに援用することとする米国精神医学協会の精神障害の診断及び統計手引き(DSM)に記載されたものがある。
【0062】
ペプチドで処置の可能な状態の他の例には、心臓血管系の異常、例えば動脈硬化、虚血再潅流傷害、再狭窄、動脈炎、血管壁リモデリング、心室リモデリング、急速心室内ペーシング、冠動脈微小塞栓症、頻脈、徐脈、圧負荷、大動脈屈曲、冠動脈結紮、血管性心疾患、心房性細動、ジャーヴェル症候群、ランゲ−ニールセン症候群、QT延長症候群、うっ血性心不全、洞結節機能不全、口峡炎、心不全、高血圧、心房細動、心房粗動、拡張型心筋症、突発性心筋症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、冠状動脈痙攣、及び不整脈、がある。
【0063】
ペプチドで処置の可能な状態の例には、さらに、例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮類線維、乳癌、多嚢胞卵巣症候群、癌腫、肉腫、又は白血病などの癌;良性前立腺肥大;腫瘍脈管形成及び転移;骨格形成異常;造血系及び/又は骨髄増殖異常など、細胞増殖、成長、分化、又は遊走の異常が含まれる。
【0064】
ペプチドで処置の可能な状態の他の例には、ホルモン異常、例えばI型及びII型糖尿病、脳下垂体障害(例えば成長障害)、甲状腺障害(例えば甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症)、及び生殖能もしくは受精能障害(例えば前立腺、子宮、又は膣などの生殖系臓器を冒す障害;対象の生殖ホルモンのレベルのアンバランスに関与する障害;対象の生殖能に影響を与える障害;及び、例えば副腎過形成など、2次性徴発達に影響を与える障害)、がある。
【0065】
ペプチドで処置の可能な状態の例には、さらに、炎症性もしくは免疫系の疾患、例えばウィルス感染、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、白血球接着不全II症候群、腹膜炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、喘息、急性虫垂炎、敗血症性ショック、腎炎、アミロイド症、リウマチ性関節炎、慢性気管支炎、サルコイド症、強皮症、狼瘡、多発性筋炎、ライター症候群、乾癬、骨盤内炎症性疾患、炎症性乳房疾患、眼窩内炎症性疾患、免疫不全疾患(例えばHIV、分類不能型免疫不全、先天性X染色体性小児低ガンマグロブリン血症、一過性低ガンマグロブリン血症、選択性免疫グロブリンA欠損症、慢性皮膚粘膜カンジダ症、重症複合型免疫不全)、自己免疫疾患、がある。
【0066】
ペプチドで処置の可能な状態には、さらに、造血系もしくは血栓性障害があり、例えば汎発性血管内凝固、血栓塞栓性血管疾患、貧血、リンパ腫、白血病、好中球増加症、好中球減少症、骨髄増殖性障害、血小板増加症、血小板減少症、フォン−ウィルブランド病、及び血友病、がある。
【0067】
ペプチドで処置の可能な状態には、さらに、胃腸及び消化の障害、例えば閉塞症及びフィステルなどの食道の障害、狭窄症、アカラシア、食道輪及び網、食道裂孔ヘルニア、裂傷、食道炎、憩室、全身性硬化症(強皮症)、静脈瘤、扁平上皮癌及び腺癌などの食道の腫瘍、横隔膜ヘルニア、幽門狭窄症、消化不良、胃炎、急性胃びらん及び潰瘍形成などの胃の障害、消化性潰瘍、癌腫及び肉腫などの胃の腫瘍、先天性閉塞症及び狭窄症などの小腸の障害、憩室、メッケル憩室、膵臓レスト(原語:rests)、虚血性腸疾患、感染性全腸炎、クローン病、癌腫及び肉腫などの小腸の腫瘍、吸収不良などの結腸の障害、ヘルニアなどの閉塞性病変、巨大結腸、憩室性疾患、結腸黒色症、虚血性傷害、痔疾、右結腸の血管形成異常、潰瘍性大腸炎などの結腸の炎症、並びに、ポリープ及び肉腫などの結腸の腫瘍、や、代謝異常(例えばリソソーム蓄積症、II型糖原分解、ファブリー病、酵素欠損症、及び代謝の先天異常);肝臓障害及び腎臓障害(例えば腎不全及び腎炎など)、がある。
【0068】
ペプチドで処置の可能な状態の他の例には、早産又は晩熟産など、分娩に関する状態がある。
【0069】
本発明の組成物は、所望の治療結果を達成するのに適していればいかなる経路で対象に投与してもよいが、好適な投与経路は非経口、特に筋肉内(i.m.)注射及び皮下/皮内(s.c./i.d.)注射である。あるいは、本発明の組成物を対象に経口投与することもできる。他の適した非経口経路には、静脈内注射、口腔内投与、経皮送達や、直腸、膣、眼、鼻孔内又は(例えば吸入、吸気、又は噴霧化による)呼吸器官経路による投与、がある。吸入投与の場合、本発明の組成物は、例えば二酸化炭素、MFA、CFCなどの気体などの適した推進剤を容れた加圧容器又はディスペンサ、又はネブライザなどからエアロゾル・スプレーの形で送達してもよい。
【0070】
i.m.又はs.c./i.d.経路で数週間から数ヶ月に渡って持続的送達を行う組成物を別の経路で投与する場合、他の生理学的機序による当該ペプチドのクリアランスが起きて、同等の長さの期間、このペプチドが持続的送達されない(即ち、当該剤形が送達部位から無くなってしまい、その結果、i.m.又はs.c./i.d.注射で観察された程の長期に渡る治療効果が観察されない)場合があることに留意されたい。
【0071】
治療結果又は診断結果を得るには、一種又はそれ以上のペプチドを対象に同じ速度で投与しても、又は、異なる速度で投与してもよい。
【0072】
治療を目的として対象に投与する場合、本発明の組成物は、治療上有効量のペプチドを含有する。「治療上有効量」とは、所望の結果を得るのに要する様々な投薬量及び期間で効果的となる量を言う。ペプチドの治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、及び体重、並びに当該対象で所望の応答を引き出す上でのそのペプチドの能力、などの因子に応じて様々であろう。投薬計画は最適な治療応答が得られるように、調節してもよい。治療上有効量はまた、当該ペプチドの毒性もしくは有害作用を、その治療上有利な効果が上回る量でもある。ペプチドの治療上有効量の非限定的な範囲は0.001 乃至15 mg/kgである。この投薬値は、軽減しようとする状態の重篤度に応じて様々であることに注意されたい。さらに、ある特定の対象ごとに、その個体のニーズや、当該組成物を投与するもしくは投与を監視する人物の職業的判断に応じて、具体的な投薬計画を経時的に調節しなければならないこと、そして、ここで記載した投薬範囲は単に例示的なものであり、本発明の組成物の範囲又は実施を制限することを意図していないことも、理解されたい。
【0073】
別の実施態様では、本発明の組成物を診断を目的として用いてもよい。例えば腫瘍、血栓、又はアルツハイマー病に伴うアミロイド斑などを検出するために、対象の一部位で、標識済みペプチド−リガンド複合体を送達するのに、本発明の組成物を利用できよう。
【0074】
V. 本発明の組成物を含有するパッケージされた製剤
複数のリガンドと複合体形成させた(又は、複数のリガンド及び担体高分子もしくは架橋剤と複合体形成させた)ペプチドの組成物に加え、さらに本発明は、このような複合体を容れたパッケージされた製剤や、このような複合体を容れた注射筒も包含する。例えば本発明は、薬学的に有効なペプチドなど、あるペプチドで処置の可能な状態について対象を処置するためのパッケージされた製剤を提供するものであり、このとき当該製剤は、ペプチド及び複数のリガンド(又は、ペプチド、複数のリガンド、及び担体高分子もしくは架橋剤)の非水溶性の複合体を、ペプチドで処置の可能な状態について対象を処置する際にこの非水溶性の複合体を用いるための注意書きと一緒にパッケージして成る。別の実施態様では、本発明は、ルーメンを有する注射筒を提供し、この場合、ペプチド及び複数のリガンド(又は、ペプチド、複数のリガンド、及び担体高分子もしくは架橋剤)の非水溶性の複合体が前記ルーメン内に内包されている。
【0075】
本発明のいくつかの好適な実施態様を下に解説する。
【0076】
ペプチド−リガンド−担体高分子
ある実施態様では、当該リガンドは、結合配列及び荷電配列を含んで成るペプチドである。この結合配列及び荷電配列は、ペプチド結合などで直接連結されていても、又は、介在するペプチド配列又は非ペプチド連結部分などを介して間接的に連結されていてもよい。ある実施態様では、結合配列及び荷電配列は重複しており、即ち、結合配列及び荷電配列が一つ以上のアミノ酸残基を共有している。荷電配列は、生理条件下で実効正電荷又は負電荷を持つ、任意のアミノ酸配列でもよい。好ましくは、荷電配列が生理pHで多価陰イオン又は多価陽イオン電荷を有する。結合配列は2個又はそれ以上のアミノ酸残基を含んで成るが、好ましくは3個又はそれ以上の残基、より好ましくは4個又はそれ以上の残基、そして最も好ましくは5個又はそれ以上の残基を含んで成る。ある実施態様では、結合配列は2個乃至約20個のアミノ酸残基を含んで成り、より好ましくは約5個乃至約12個の残基、そして最も好ましくは約5個乃至約10個の残基を含んで成る。荷電配列は、好ましくは約2個乃至約20個のアミノ酸残基、より好ましくは約5個乃至約20個のアミノ酸残基、そして最も好ましくは約5個乃至約12個の残基を含んで成る。
【0077】
ある実施態様では、荷電配列は、細胞膜を横切った輸送を容易にする配列である。例えば、多種の陽イオン性配列が、細胞内輸送物質として働くことが知られている。このような配列の適した例には、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)TATタンパク質の11残基タンパク質シグナル伝達ドメインや、引用をもってそれぞれの教示全体をここに援用することとするWO 99/29721、WO 99/55899 及びWO 99/10376に解説されたものなどの複数のアルギニン残基を含んで成る同様の配列、がある。他の適した荷電配列には、ポリ(アルギニン)及びポリ(d−アルギニン)配列がある。適したペプチドには、他にも、例えば、引用をもって各内容全体をここに援用することとするDerossi et al., (1994) J. Biol. Chem. 269, 10444−10450; Lindgren et al., (2000) Trends Pharmacol. Sci. 21, 99−103; Ho et al., Cancer Research 61, 474−477 (2001); 米国特許第5,888,762号;米国特許第6,015,787号; 米国特許第5,846,743号;米国特許第5,747,641号;米国特許第5,804,604号、に解説されたものがある。
【0078】
この実施態様では、結合配列及び荷電配列を含んで成るリガンドを、この結合配列を介して目的のタンパク質又はペプチド、即ち治療タンパク質又はペプチドに結び付け、そしてこの荷電配列を介して荷電ポリマー又は高分子電解質などの荷電担体高分子に結び付ける。担体高分子は、生理条件下では、荷電配列とは符号が反対のイオン性電荷を有し、荷電配列と静電的に相互作用するであろう。このように、リガンド分子及び担体高分子は、複数のタンパク質分子を架橋して、生理条件下で水溶性がないか、又はあっても限られた複合体を形成する働きをする。
【0079】
別の実施態様では、当該リガンドは、結合ドメイン及び荷電ドメインを含む非ペプチド化合物である。この実施態様では、当該リガンドは、充分な結合定数でタンパク質に結合すればいかなる分子であってもよい。荷電ドメインには、例えばカルボキシル基、炭酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、硫酸基、及びスルファミン酸基などの陰イオンの基や、一級、二級、三級及び四級アンモニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、グアニジウム基及びイミニウム基などの陽イオンの基など、生理条件下で電荷を持つ一つ又はそれ以上、好ましくは二つ又はそれ以上の官能基が含まれていてもよい。好ましくは、当該荷電ドメインは、生理条件下で実効多価陽イオン又は多価陰イオンの電荷を有する。ある実施態様では、当該結合ドメインは非ペプチド性であり、荷電ドメインは、上に記載した荷電配列のうちの一つなどの、ペプチド配列である。
【0080】
ペプチド−多価リガンド
別の実施態様では、当該リガンドは多価のペプチド化合物である。この実施態様では、各リガンド分子は、直接的又は間接的に共有結合した二つ又はそれ以上の結合配列を含んで成る。例えば、これら結合配列は、それらのN末端又はC末端で、共有結合先の連結基に接続していてもよい。該共有結合先の連結基はペプチド性でも、又は非ペプチド性でもよい。ある実施態様では、該連結基は、そのC末端に一個の結合配列を結合させ、N末端に別の結合ドメインを結合させた直線状のペプチド配列を含んで成る。別の実施態様では、該連結基は分岐ペプチド配列であり、例えば、付加的な別の配列を先に接続することのできる側鎖を有する一つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含有する配列などであり、例えばリシン(−NH2)、グルタミン酸(−C(O)OH)又はアスパラギン酸(−C(O)OH) 残基(式中、提示した側鎖官能基は分岐ペプチド配列の開始点となる)など、である。このような分岐ペプチド連結基には、少なくとも二つ、そして好ましくは三つ又はそれ以上の結合配列を連結させることができる。
【0081】
連結基は非ペプチド性でもよく、例えば、二つ又はそれ以上の結合配列のN末端アミノ基又はC末端カルボキシル基と反応できる二つ又はそれ以上の官能基を有する非ペプチド分子から誘導された非ペプチド基でもよい。適した二官能性連結基には、NH−(CH2)n−NH−、及びC(O)−(CH2)n−C(O)−(式中、n は2以上、好ましくは2乃至約24である)がある。他の適した連結基は、例えばポリアミン及びポリカルボン酸などの公知の架橋剤から当業で公知の方法を用いて誘導することができる。このような架橋剤には、限定はしないが、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン− 1−カルボキシレート(SMCC)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS); N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル) アミノベンゾエート(SIAB)、スクシンイミジル4−(p−マレイミドフェニル) ブチレート(SMPB)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC); 4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)−トルン(原語:tolune) (SMPT)、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル6−[3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート]ヘキサノエート(LC−SPDP)、がある。
【0082】
薬物−担体高分子
さらに本発明は、上述のように、生理条件下でイオン電荷を有する治療上活性のある薬物と、イオン性の担体高分子とを含んで成る固体のイオン性複合体も提供する。例えば、本薬物は、上述の官能基のうちの一つなど、生理条件下でイオン性電荷を持つ一つ又はそれ以上の官能基を含有する治療上もしくは診断上の実用性を有する何らかの化合物かも知れない。好ましくは、本薬物は生理条件下で多価陽イオン性又は多価陰イオン性である。例えば、ある実施態様では、本薬物は、一つ又はそれ以上の塩基性窒素原子を含有し、当該担体高分子は、カルボキシメチルセルロースなどの陰イオン性重合体である。本薬物はペプチド化合物でも、非ペプチド化合物でも、又は、非ペプチド構造要素及びペプチド構造要素の両方を有する化合物でも、よい。例えば、本薬物に、荷電ペプチド配列を直接又はスペーサ基を介して先に付着させる非ペプチド部分を含有させてもよい。本薬物は、さらに、ペプチドでも、非ペプチドスペーサ基を一箇所又はそれ以上の箇所に介在させたペプチドでも、よい。この実施態様では、当該リガンドは荷電アミノ酸配列を含有する。荷電アミノ酸配列を含有する薬物においては、この荷電配列は、生理条件下で実効イオン電荷を持ついかなる配列でもよいが、一般には、上述のような荷電アミノ酸配列である。好ましくは、当該荷電配列は、上述のような多価陽イオン性の細胞内輸送配列である。
【0083】
ある実施態様では、前記の治療上活性のある薬物は低分子である。ここで用いる用語「低分子」には、ペプチド、ペプチドミメティック、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、分子量が1モル当たり約10,000グラム未満の有機もしくは無機化合物(即ちヘテロ有機及び有機金属化合物を含む)、分子量が1モル当たり約5,000グラム未満の有機もしくは無機化合物、分子量が1モル当たり約1,000グラム未満の有機もしくは無機化合物、分子量が1モル当たり約500グラム未満の有機もしくは無機化合物、及びこのような化合物の塩、エステル、及び薬学的に許容可能な他の形、が含まれる。
【0084】
本発明をさらに説明する以下の例を、限定的なものと捉えられてはならない。本出願全体を通じて引用された全参考文献、特許及び公開済み特許出願の内容や、図面を、引用をもってここに援用することとする。
【0085】
実施例
実施例1:
ヒト成長ホルモン(hGH)に対するペプチドリガンドを、当業で公知のように、あるペプチドライブラリのアフィニティ・スクリーニングで単離する。該リガンドの配列を公知の方法を用いて決定し、該リガンドのN末端又はC末端に更なる10個のアミノ酸残基陽イオン性配列を加えたものを合成して、改変リガンドを形成する。ヒト成長ホルモン及び該改変リガンドを、カルボキシメチルセルロースの存在下で水溶液中で配合して、hGH、改変リガンド及びカルボキシメチルセルロースを含んで成る固体の複合体を沈殿させる。
【0086】
実施例2:
実施例1で解説した、hGHに対するペプチドリガンドを、標準的なペプチド合成法を用いて、そのアミノ末端でGly10リンカー配列に融合させる。こうして、その結果得られるGly10−リガンド融合ペプチドを、カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基に、当業で公知の合成法を用いてアミド結合で連結する。こうして出来たペプチド−誘導体化カルボキシメチルセルロースを水溶液中でhGHと配合して、生じた沈殿物を分離する。
【0087】
実施例3:
実施例2で解説したGly10−リガンド融合ペプチドを、そのN末端で1,3,5−トリス(2−カルボキシエチル)ベンゼンに、当業で公知のように、アミド結合形成により結合させる。次に、出来たトリス(ペプチド)化合物を、溶液中でhGHと配合して、固体を沈殿させ、この沈殿物を濾過により回収する。
【0088】
等価物
当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した本発明の具体的な実施態様の等価物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような等価物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1A及び1Bは、本発明の組成物の概略図である。図1Aは、複数のリガンドが互いに直接、連結された、本発明の組成物を示す。図1Bは、複数のリガンドが担体高分子又は架橋剤を介して連結された、本発明の組成物を示す。
【図2】図2A及び2Bは、本発明の好適な実施態様の概略図である。図2Aは、複数のリガンドの各々が正に荷電し、担体高分子が負に荷電した実施態様を示す。該複数のリガンドは、担体高分子を介して間接的に連結されている。図2Bは、複数のリガンドの各々を操作して、(実効正電荷を有する)ポリ−L−リジン鎖又は(実効負電荷を有する)ポリ−L−グルタミン酸鎖のいずれかを含有させた実施態様を示す。これら複数のリガンドは直接、連結されている。
関連出願
本出願は、この引用をもってその内容全体をここに援用することとする、2000年9月13日提出の米国仮出願60/232,188号の優先権を主張するものである。
【0002】
発明の背景
過去数年にわたり、幅広い薬剤の送達を目的として、広汎な技術に基づき、持続放出系が開発されてきた。このような系の物理的な形には、マイクロ粒子、スラブ型、又は、移植用にデザインされた類似の肉眼で見える系、ゲル及び乳濁液や、長時間にわたって有効な作用薬を当該送達系内に留めておくと考えられる他の製剤の利用がある。
【0003】
マトリックス型の持続放出系の場合の放出メカニズムは、一般に、有効作用薬が担体マトリックスを通じて制限を受けつつ拡散していったり、又は、マトリックスが時間と共に侵食を受けて中の有効作用薬が放出される、といったメカニズムと理解されている。これらのプロセスは相互に排他的な訳ではなく、両方のメカニズムがある一個の系で同時に働いている場合もある。
【0004】
近年、多種の病的状態の治療用に開発された組換えタンパク質が利用できるようになったことが主な原因で、タンパク質薬剤の送達に持続放出デバイスが用いられるようになってきた。このような系が開発された結果、低分子量の薬及び薬学的に有効な物質の場合よりも、克服せねばならない課題が大きくなった。なぜなら、タンパク質が本来持つ配座安定性は限られており、条件や工程の影響を受けて頻繁に失活又は変性に至るからである。低分子量薬の分解又は劣化とは対照的に、失活につながるようなタンパク質の構造変化は、タンパク質の共有結合構造の変化を必ずしも伴う訳でなく、広汎な非共有結合的相互作用システムが損なわれた、及び/又は、タンパク質の天然三次元構造の維持を担うジスルフィド結合が破壊された、だけで起きることがある。低分子量薬物及び他の薬学的に有効な物質に比較すると、タンパク質はこのように甚だ不安定であるため、長期間にわたってインビボで継続的に有効なペプチド/タンパク質を送達できる処方が必要となる。
【0005】
発明の概要
本発明は、固体、例えば好ましくは非水溶性、の複合体を含んで成る組成物を提供するものである。前記複合体は、ペプチド、好ましくは薬学的に活性なペプチドと、当該複合体を投与したときに前記ペプチドをインビボで持続的送達可能とする、前記ペプチドに対する複数のリガンドと、を含んで成る。従って、本発明の組成物により、例えば一週間又は一ヶ月など、長期にわたって、対象にペプチドを継続的に送達することができる。さらに、密接かつ安定な複合体における当該ペプチドとその複数のリガンドとの結合によって、当該組成物中に高濃度のペプチドを含ませることができる。
【0006】
従って、本発明は、複数のペプチド分子と、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む組成物を特徴とする。この場合、当該ペプチドとその複数のリガンドとは一緒になって非水溶性の複合体を形成する。前記リガンドの各々はペプチド化合物でも、非ペプチド化合物でもよい。本複合体は固体(例えばペースト、顆粒、粉末、又は凍結乾燥生成物)の形態でもよく、あるいは、粉末状の本複合体を充分微細に粉砕して、安定な液体懸濁液又は半固体分散液を形成することもできる。
【0007】
ある実施態様では、前記複数のリガンド(又は、例えば二種、三種又は四種のリガンドなど、それらのサブコンビネーション)を、例えば共有結合、静電的相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せを介して、直接連結する。別の実施態様では、前記複数のリガンドを、担体高分子又は架橋剤を介して連結する。前記複数のリガンド(又はそのサブコンビネーション)は、共有結合、静電的相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せにより、担体高分子又は架橋剤に結合させてもよい。
【0008】
ある実施態様では、当該ペプチドを、インシュリン、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、マクロファージ刺激因子、CCR−5、成長ホルモン放出因子(GRF)、RGD、腫瘍壊死因子(TNF)、インターロイキン(又は他のサイトカイン)又はこれらのペプチド・ミメティック、からなる群より選択する。別の実施態様では、当該ペプチドは、LHRH 類似体、例えば構造Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−N−Me−Tyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Alaを有するLHRH アンタゴニスト、 構造pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro(エチルアミド)−Glyを有するLHRHアゴニストのロイプロリド、又は、構造Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストのセトロレリックス、など、である。
【0009】
ある好適な実施例では、本組成物は、本組成物を対象に投与後、少なくとも一週間、二週間、三週間、四週間、五週間、又はそれ以上、対象に当該ペプチドの持続的送達を行う。
【0010】
別の態様では、本発明は、ペプチドと;前記ペプチドに対する、各々が負又は正に荷電した複数のリガンドと;前記リガンドの各々の電荷とは反対の電荷を持つイオン性担体高分子と;を含む組成物を特徴とする。このとき前記複数のリガンドは前記高分子を介して連結されており、そして前記ペプチド、前記複数のリガンド及び前記担体高分子は一緒になって非水溶性の複合体を形成する。前記リガンドの各々はペプチド化合物でも、又は非ペプチド化合物でもよい。ある好適な実施態様では、前記リガンドの各々はペプチド分子であり、前記リガンドの各々は、例えば正もしくは負の電荷など、実効電子電荷を持つアミノ酸配列を含んで成る。
【0011】
ある実施態様では、前記リガンドの各々は陽イオン性であり、前記担体高分子は陰イオン性であり、例えば陰イオン性多価アルコール誘導体もしくはそのフラグメント、陰イオン性多糖誘導体もしくはそのフラグメント、陰イオン性ポリアミノ酸、アルギン酸もしくはその塩、ポリグルクロン酸もしくはその塩、カラゲナン、ポリ(アクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、又はデンプングリコレートなど、である。
【0012】
別の実施態様では、前記リガンドの各々は陰イオン性であり、前記担体高分子が陽イオン性であり、例えばポリ−L−リジン;ポリ−L−アルギニン;ポリ(アリルアミン);ポリ(ビニルアミン);ポリ(エチレンイミン);N−アルキル化ポリ(アリルアミン);N−アルキル化ポリ(ビニルアミン);N−アルキル化ポリ(エチレンイミン);ジエチルアミノエチルデキストラン;ジエチルアミノエチルセルロース;又はポリ(d−グルコサミン)など、である。
【0013】
さらに別の態様では、本発明は、ペプチドと;それぞれ正に荷電した、前記ペプチドに対する複数のリガンドと;カルボキシメチルセルロースと;を含む組成物を特徴とする。この場合、前記複数のリガンドは前記カルボキシメチルセルロースを介して連結されており、前記ペプチド、前記複数のリガンド、及び前記カルボキシメチルセルロースは一緒になって非水溶性の複合体を形成する。
【0014】
更なる態様では、本発明は、ペプチドと前記ペプチドに対する複数のリガンドとを提供し、前記ペプチド及び前記複数のリガンドの非水溶性の複合体が形成されるような条件下で、前記ペプチド及び前記複数のリガンドを配合することにより、組成物を調製する方法を特徴とする。形成された当該非水溶性の複合体を、例えば熱、ガンマ線照射又は電子線照射などにより、さらに滅菌してもよい。好ましくは、前記非水溶性の複合体を無菌的手法を用いて形成するとよく、これはもう一つの滅菌手段としても利用できる
【0015】
別の態様では、本発明は、ペプチドと、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む組成物であって、前記ペプチド及び前記複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物、を対象に投与することにより、前記ペプチドで処置可能な状態について、前記対象を処置する方法を特徴とする。好ましくは、本組成物を、照射(例えばガンマ線照射)又は電子線照射などにより、インビボ投与前に滅菌するとよい。
【0016】
本発明の他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明及び請求の範囲から明白となるであろう。
【0017】
発明の詳細な説明
本発明は、ペプチド又はタンパク質、好ましくは薬学的に活性のあるペプチド又はタンパク質と、前記ペプチドに対する複数のリガンドとを含んで成る、非水溶性などの安定な固体の複合体であって、前記複合体を投与すると、前記ペプチドをインビボで持続的に送達できるような複合体、を含んで成る組成物を提供するものである。本発明の組成物の利点には、長期(例えば一ヶ月)にわたって、あるペプチドを全身もしくは局所的に送達できること、及び、高濃度のペプチドを本組成物に含ませることができること、がある。
【0018】
従って、本発明は、ペプチドと、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む組成物であって、前記ペプチド及び複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する組成物、を特徴とする。
【0019】
ここで用いる用語「ペプチド」及び「タンパク質」は交換可能に用いられ、アミド結合で連結された二つ以上のアミノ酸残基を含んで成る化合物を包含することを意図している。このような化合物は、例えばタンパク質及びペプチドホルモンなどの天然生体分子、天然生体分子のアミノ酸配列バリアント、又は合成ペプチドであってもよい。ある実施態様では、当該ペプチドは、20種の天然L型アミノ酸のいずれか又は全てを含む。当該ペプチドには、一つ又はそれ以上のD型アミノ酸残基、及び/又は、一つ又はそれ以上の非天然アミノ酸残基が含まれていてもよい。ペプチドの例には、インシュリン、エリスロポエチン(EPO)、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、マクロファージ刺激因子、可溶性CCR−5、腫瘍壊死因子(TNF)、成長ホルモン放出因子(GRF)、GRD、可溶性TNF−9受容体、インターロイキン、及び他のサイトカイン又はサイトカイン・ミメティック、がある。
【0020】
用語「ペプチド」はさらに、ペプチド類似体、ペプチド誘導体や、天然発生型のアミノ酸から成るペプチドの化学構造を模倣したペプチドミメティックを包含することを意図している。ここで用いる用語「ペプチド類似体」には、あるペプチドの化学構造を模倣し、かつそのペプチドの機能的性質の残った分子が含まれることを、意図している。ペプチド類似体の例には、一つ以上の非天然アミノ酸を含んで成るペプチドがある。ここで用いる用語「ペプチド誘導体」には、アミノ酸側鎖、ペプチド骨格、又は、アミノもしくはカルボキシ末端が誘導体化されているようなペプチド(例えばメチル化アミド結合を持つペプチド化合物など)が含まれることを、意図している。
【0021】
ここで用いる用語「ペプチドミメティック」には、ペプチド骨格が一つ又はそれ以上のベンゾジアゼピン分子に置換されているペプチド化合物(例えばJames, G.L. et al. (1993) Science 260:1937−1942を参照されたい)、L型アミノ酸のすべてが対応するD型アミノ酸に置換されている「インベルソ」ペプチド、アミノ酸の配列が逆転され(「レトロ」)、かつ、すべてのL型アミノ酸がD型アミノ酸に置換されている(「インベルソ」)ような「レトロ−インベルソ」ペプチド(シスト氏の米国特許第 4,522,752号を参照されたい)、や、アミド窒素の修飾、α位炭素の修飾、アミドカルボニルの修飾、アミド結合の完全な置換、延長、削除又は骨格の架橋を含んだ、ペプチド骨格(即ちアミド結合)ミメティックなどの他の同配体が含まれることを、意図している。ψ[CH2S]、ψ[CH2NH]、ψ[CSNH2]、ψ[NHCO]、ψ[COCH2]、及びψ[(E) 又は(Z) CH=CH] を含め、いくつかのペプチド骨格修飾が公知である。上で用いる命名法において、ψはアミド結合がないことを指す。アミド基を置換する構造を括弧内に明示する。他の可能な修飾には、N−アルキル(又はアリール)の置換(ψ[CONR])、骨格を架橋してラクタム及び他の環構造を構築する修飾や、アルキルアミド及びヒドラジドなどの置換アミドを含むC末端ヒドロキシメチル誘導体、O−修飾誘導体及びN末端修飾誘導体などの他の誘導体の構築、がある。
【0022】
ここで用いる用語「薬学的に活性のあるペプチド」は、そのままの状態か、又は、インビボでプロセッシングされたときに、薬理活性を呈するペプチドを包含するものと、意図する(即ち、薬学的に活性のあるペプチドには、構成的薬理活性を持つペプチドや、薬理活性を呈するためには、投与後にインビボで何らかの方法で代謝又はプロセッシングを受けねばならない「プロドラッグ」の形のペプチドが含まれる)。
【0023】
ここで用いる用語「リガンド」は、ペプチドと結合又は結び付く能力を有する分子を包含する。リガンドはペプチド分子でも、又は非ペプチド分子であってもよい。リガンドは、ペプチドにとっての天然リガンドであっても(例えばペプチドがLHRHアンタゴニスト又はインシュリンであれば、リガンドはそれぞれLHRH受容体又はインシュリン受容体であろう)、又は、天然リガンドのフラグメントなど、ペプチドにとって人工的に作られたリガンドであってもよい。リガンドは、共有結合による相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、で相互に直接連結させてもよい。さらにリガンドを、共有結合による相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、を通じて、例えば架橋剤又は担体高分子に連結させるなど間接的に連結してもよい。従って、リガンドは、別のリガンド又は架橋剤もしくは担体高分子と相互作用できるようにする領域を含有する。
【0024】
ここで用いる用語「架橋剤」には、本発明のリガンドを連結するのに利用できるあらゆる作用物質が含まれる。好適な架橋剤はタンパク質を段階的に連結するのに利用できるヘテロ二官能性架橋剤である。スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル) シクロヘキサン− 1−カルボキシレート(SMCC)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS);N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル)アミノベンゾエート(SIAB)、スクシンイミジル4−(p−マレイミドフェニル) ブチレート(SMPB)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC); 4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)−トルン(原語:tolune) (SMPT)、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル6−[3−(2−ピリジルジチオ) プロピオネート]ヘキサノエート(LC−SPDP)を含め、幅広いヘテロ二官能性架橋剤が当業で公知である。
【0025】
ここで用いる用語「担体高分子」には、本発明のリガンドを連結するのに利用できるあらゆる高分子が含まれることを意図する。好適には、当該高分子が少なくとも5kDa、より好ましくは10kDaの分子量を有するとよい。当該担体高分子は一種の分子種(例えば一種の重合体)から成っていても、又は、二種以上の異なる分子種(例えば二種以上の重合体の混合物など)から成っていてもよい。担体高分子という用語は、負に荷電した陰イオン性担体高分子や、正に荷電した陽イオン性担体高分子を包含する。
【0026】
陰イオン性担体高分子の例には、陰イオン性多価アルコール誘導体もしくはそのフラグメント、陰イオン性多糖誘導体もしくはそのフラグメント、ポリ(アリルアミン)、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(エチレンイミン)、N−アルキル化ポリ(アリルアミン)、N−アルキル化ポリ(ビニルアミン)、又はN−アルキル化ポリ(エチレンイミン)、がある。具体的な陰イオン性担体高分子の例には、カルボキシメチルセルロース、アルギン、アルギン酸塩、陰イオン性酢酸ポリマー、陰イオン性アクリルポリマー、キサンタンガム、グリコール酸デンプンナトリウム、並びにこれらのフラグメント、誘導体及び薬学的に許容可能な塩、や、陰イオン性カラゲナン誘導体、陰イオン性ポリガラクツロン酸誘導体、並びに硫酸化及びスルホン化ポリスチレン誘導体、がある。陽イオン性ポリマーの例には、ポリ−L−リジン、ポリ−L−アルギニン、及び他の塩基性アミノ酸のポリマー、がある。
【0027】
ある好適な実施態様では、本組成物は、本組成物を対象に投与後、当該ペプチドを対象に持続的に送達するものである。ここで用いる用語「持続的送達」とは、投与後一定期間、好ましくは少なくとも数日間(例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、もしくはそれ以上の日数など);1、2、3、もしくは4週間;又は1、2、3、又は4ヶ月間、当該ペプチドがインビボで継続的に送達されることを言うと、意図する。ペプチドの持続的送達は、例えば、ペプチドの治療効果が一定期間、継続的にあることで、実証することができる(例えば、LHRH類似体の場合、この類似体の持続的送達は、テストステロン合成が一定期間、継続的に抑制されることを証左とすることができる)。あるいは、ペプチドの持続的送達は、当該ペプチド又はペプチド代謝産物の存在を一定期間に渡ってインビボで検出することで、実証できよう。
【0028】
本発明の多様な態様を、以下の小節で詳述することとする。
【0029】
I.ペプチド
多様な薬学的に活性なペプチドを本発明の組成物中に用いてよく、その非限定的な例の中には、LHRH類似体、ブラジキニン及びブラジキニン類似体、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン(ACTH)、カルシトニン、バソプレッシン及びバソプレッシン類似体、(例えば1−デアミノ−8−D−アルギニンバソプレッシン(DDAVP))、インシュリン、エリスロポエチン及びエリスロポエチンペプチドミメティック、成長ホルモン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、マクロファージ刺激因子、CCR−5、腫瘍壊死因子(TNF)、成長ホルモン放出因子(GRF)、RGD、インターロイキン、及び他のサイトカイン又はそのミメティック、がある。前述のペプチドの類似体又は誘導体も、本発明の組成物に含めてもよい。
【0030】
ペプチド及びそのリガンド(又はリガンド及び担体高分子もしくは架橋剤と)を組み合わせたときに、当該ペプチドが非水溶性の複合体を当該リガンドとともに(又はリガンド及び担体高分子もしくは架橋剤とともに)形成できる限り、いかなる大きさのペプチドも、本複合体に利用するのに適切であろう。
【0031】
本発明の組成物中に用いるペプチドは、天然源から単離しても(例えばクロマトグラフィ又は結晶化により精製しても)、市販されていれば購入しても、又は、液相及び固相化学合成を含むペプチド合成のいずれか適した方法もしくはそれらの方法の組合せで(段階的もしくは 輻合的に)調製してもよい。ペプチドを化学合成する方法は当業で公知である(例えばBodansky, M. Principles of Peptide Synthesis, Springer Verlag, Berlin (1993) and Grant, G.A (ed.). Synthetic Peptides: A User’s Guide, W.H. Freeman and Company, New York (1992)を参照されたい。自動ペプチド合成装置も市販されている(例えば低分子用のものなど)。
【0032】
別の実施態様では、本発明の組成物中に用いるペプチドを、組換えDNA技術で作製する。例えば、所望のペプチドをE. coliなどの細菌細胞、(バキュロウィルス発現ベクタを用いて)昆虫細胞、酵母細胞又は哺乳動物細胞などで発現させることができる。適したホスト細胞はさらにGoeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)に解説されている。代わりに、所望のペプチドをコードする組換え発現ベクタを、例えばT7プロモータ調節配列及びT7ポリメラーゼを用いるなどして、インビトロで転写及び翻訳させることもできる。
【0033】
II.リガンド
本発明で使用し得るリガンドには、あるペプチドと結合又は結び付くことのできる任意の分子が含まれる。当該リガンドはペプチド分子であっても、又は非ペプチド分子であってもよい。当該リガンドは当該ペプチドにとっての天然リガンドであっても(例えばペプチドがLHRHアンタゴニスト又はインシュリンであれば、リガンドはそれぞれLHRH受容体又はインシュリン受容体であろう)、又は、ある天然リガンドのフラグメントや、又は合成化合物など、当該ペプチドに対して人工的に作られたリガンドであってもよい。
【0034】
本発明のリガンドは、生物学的ライブラリ;空間指定可能なパラレル固相もしくは液相ライブラリ;逆重畳積分を要する合成ライブラリ法;「ワン・ビーズ・ワン・コンパウンド」ライブラリ法;及びアフィニティ・クロマトグラフィ選択を用いた合成ライブラリ法を含め、当業で公知のコンビナトリアル・ライブラリ法における数多くのアプローチのいずれを用いて入手してもよい。生物学的ライブラリ法はペプチド・ライブラリに限られるが、他の四つの方法はペプチド、非ペプチドオリゴマー、又は種々の化合物の低分子ライブラリに応用できる(Lam, K.S. (1997) Anticancer Drug Des. 12:145)。
【0035】
分子ライブラリの合成法の例は、例えば:DeWitt et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90:6909; Erb et al. (1994) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91: 11422; Zuckermann et al. (1994). J. Med. Chem. 37:2678; Cho et al. (1993) Science 261:1303; Carrell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2059; Carell et al. (1994) Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 33:2061; and in Gallop et al. (1994) J. Med. Chem. 37:1233など、当業に見ることができる。
【0036】
ある実施態様では、当該リガンドはペプチド化合物である。従って、複数の潜在的ペプチドリガンドを含んで成るライブラリを利用して、目的のペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合するリガンドを特定してもよい。 複数のペプチドリガンドを含んで成るライブラリは、当業で公知のいくつかの方法のいずれかを用いて形成することができる。例えば、ある実施態様では、複数の無作為なペプチドリガンドをコードする複数の核酸分子を合成し、この核酸分子を、それにコードされたペプチドリガンドライブラリを発現可能とするベクタ内に導入する。このようなライブラリの一例が、「ファージディスプレイ」ライブラリなど、当該ペプチドリガンドライブラリを、ホストの表面タンパク上に発現させる「エクスターナル」ライブラリである(例えばSmith, G.P. (1985) Science 228:1315−1317; Parmley, S.F. and Smith, G.P. (1988) Gene 73:305−318; and Cwirla, S. et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:6378−6382を参照されたい)。ここで用いる「ファージディスプレイ」ライブラリとは、複数のペプチドリガンドが線維状ファージなどのバクテリオファージの表面上に、好ましくはファージの外被タンパク質(例えば線維状ファージのpIIIタンパク質又はpVIIIタンパク質など)への融合などにより、提示されているようなライブラリを言うものと、意図する。ファージディスプレイ法では、ペプチドリガンドをコードする複数の核酸分子を合成し、ファージベクタに挿入して、組換えベクタを作る。ファージディスプレイライブラリの構築に適したベクタには、例えばfUSE1、fUSE2、fUSE3 及びfUSE5 (Smith and Scott (1993) Methods Enzymol. 217:228−257)などのfUSEベクタがある。核酸分子は、自動オリゴヌクレオチド合成も含め、当業で公知の方法に基づいて合成することができる(例えば Cormack and Struhl, (1993) Science 262:244−248を参照されたい)。ファージベクタに核酸分子を挿入後、ベクタを適したホスト細胞に導入して、成長期間後に組換えファージをこの細胞から放出させる。これによって組換えファージを含有する上清が得られ、この上清を、目的の標的ペプチド(即ち、本発明の組成物中に用いようとするペプチド)を用いたスクリーニング検定に利用することができる。
【0037】
使用し得るペプチドリガンドライブラリのもう一つの例は、例えば、引用をもってその内容をここに援用することとする米国特許第5,925,559号などに記載されたファージミドライブラリである。
【0038】
ペプチドリガンドライブラリを複数の核酸分子にコードさせるもう一つの例は「インターナル」ライブラリであり、この場合は、ペプチドリガンドをコードする核酸分子を、内在性タンパク質をコードする遺伝子に挿入することにより、ペプチドリガンドメンバーを、ホストの内在性タンパク質(即ち非表面タンパク質)との融合体として発現させる。この内在性タンパク質は細胞内に留めても、又は、ホストから分泌もしくは回収してもよい。ペプチドリガンドライブラリメンバーを融合させられる内在性タンパク質の例には、チオレドキシン、スタフヌクレアーゼ(原語:staphnuclease)、lac リプレッサ(LacI)、GAL4 及び抗体がある。インターナルライブラリベクタは好ましくはプラスミドベクタであるとよい。二種ハイブリッド系と呼ばれる、インターナルライブラリの一例(例えばフィールド氏の米国特許第5,283,173号;Zervos et al. (1993) Cell 72:223−232; Madura et al. (1993) J. Biol. Chem. 268:12046−12054; Bartel et al. (1993) Biotechniques 14:920−924; 及びIwabuchi et al. (1993) Oncogene 8:1693−1696を参照されたい)では、複数のペプチドリガンドをコードする核酸分子を、GAL4のDNA結合ドメイン(GAL4db)をコードするプラスミド内に挿入することで、GAL4db−ペプチド融合タンパク質のライブラリをこのプラスミドにコードさせる。酵母細胞(例えばサッカロミセス−セレビシエYPB2細胞)を、GAL4db−ペプチドリガンド融合タンパク質のライブラリをコードするプラスミドと、GAL4の活性化ドメイン(GAL4ad)に融合させた標的から成る融合タンパク質をコードする第二プラスミドとで、同時に形質転換する。このGAL4ad−標的がGAL4db−ペプチドライブラリメンバーと相互作用すると、GAL4 転写活性化タンパク質のうちの二つのドメインが充分に近い位置に来て、発現が一種又はそれ以上のGAL4オペレータの調節を受けるレポータ遺伝子又は表現型マーカ遺伝子の転写が起きるのである。
【0039】
インターナルライブラリのもう一つの例(例えば両者ともマッコイ氏の米国特許第5,270,181号及び第5,292,646号を参照されたい)では、複数のペプチドリガンドをコードする核酸分子を、チオレドキシンをコードするプラスミド内に挿入して、このプラスミドが、チオレドキシン−ペプチドリガンド融合タンパク質のライブラリをコードしているようにする。このプラスミドを細菌性ホスト細胞内に導入し、この細胞で、チオレドキシン−ペプチド融合タンパク質を細胞質内に発現させる。この融合タンパク質をホスト細胞から(例えば浸透圧衝撃又は凍結溶解法などにより)選択的に放出させ、目的の標的ペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)によるスクリーニング検定法で利用するのに回収することもできる。
【0040】
ライブラリのさらに別の例(さらにCull, M.G. et al. (1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:1865に詳述)では、複数のペプチドリガンドをコードする複数の核酸分子を、LacIをコードする遺伝子に挿入して、LacIとペプチドリガンドライブラリメンバーとの融合タンパク質をコードする融合遺伝子を作製する。この融合ペプチドリガンドライブラリメンバーをコードするプラスミドは、当該融合タンパク質と、それらをコードするプラスミドとが物理的に連結できるよう、融合タンパク質が当該プラスミド(即ち、LacIが結合する先のlacオペレータ配列を含むLacI融合タンパク質をコードするプラスミド)に結合するようにデザインされている。この融合タンパク質をホスト細胞で発現させた後、これら細胞を溶解させて、融合タンパク質と、結び付いたDNAとを放出させ、固定化させた標的(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)でこのライブラリをスクリーニングする。標的に結合する融合タンパク質を回収し、結び付いたDNAを細胞内に再度導入して増幅し、配列決定を行うことで、このDNAにコードされたペプチド配列を決定することができる。
【0041】
ペプチドリガンドライブラリメンバーをコードする複数の核酸分子を合成することによって、ペプチドリガンドライブラリを形成する代わりに、当業で公知の標準的な化学法によって複数のペプチドリガンドを直接合成することもできる。例えば、固体の支持体上でペプチドリガンドを「スプリット合成」する方法でも、複数のペプチドリガンドを合成できる(例えばLam, K.S. et al. (1993) Bioorg. Med. Chem. Lett. 3:419−424)。ペプチドリガンドライブラリの他の化学合成法の例には、ピン法(例えばGeysen, H.M. et al. (1984) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:3998−4002を参照されたい);ティー・バッグ法(例えばHoughten, R.A. et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:5131−5135を参照されたい);アミノ酸混合物の共役(例えばTjoeng, F.S. et al. (1990) Int. J. Pept. Protein Res. 35:141−146; ルッター氏らの米国特許第5,010,175号を参照されたい);及び化合物の空間アレイの合成(例えばFodor, S.P.A. et al. (1991) Science 251:767を参照されたい)、がある。ペプチドリガンドライブラリメンバーを直接的に合成して形成されたペプチドリガンドライブラリは、好ましくは、固体の支持体(例えばビーズ又はピンであり、このとき各ビーズ又はピンを単一のペプチド部分に関連させる)に結合させるとよく、こうして標的(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合するペプチドリガンドを、標的に結合しないペプチドリガンド候補から容易に分離できる。
【0042】
リガンドライブラリを形成したら、目的の標的ペプチド(即ち、本発明の組成物中に用いようとするペプチド)を、このリガンドライブラリでスクリーニングして、当該ペプチドに結合する一つ又はそれ以上のライブラリメンバーを特定する。当該ペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合するリガンドは、固定化標的ペプチドをファージディスプレイライブラリを用いてバイオパンニングするなど、公知の方法に基づいて選別することができる。ある実施態様では、標的ペプチドをリガンドライブラリに接触させる前又は後に、ビオチン化させた標的ペプチドを、ストレプトアビジンで被膜した表面に固定し、結合しないリガンドを洗浄により洗い落とす。固体の支持体上に結合させたリガンドライブラリは、例えば、固体支持体上に固定されたこれらリガンドを、標識済み標的ペプチドに接触させ、ライブラリメンバーに結合した標識済み標的ペプチドを検出するか、又は、リガンドを固体支持体から遊離させて、その溶液を検定する、などにより、スクリーニングすることができる(例えば Ohlmeyer, M.H.J. et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10922:10926を参照されたい)。
【0043】
選別される一つ又は複数のライブラリメンバーは、好ましくは、標的ペプチドに対するその結合定数が約10mM以下、約1mM以下、約100nM以下、約10nM以下、約5nM以下又は約1nM以下である。選別される一つ又は複数のライブラリメンバーは、好ましくは30個以下、20個以下、15個以下、又は10個以下のアミノ残基を含んで成るものである。
【0044】
リガンド(又はその一部の組合せ)を、共有結合的相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、を介して、直接相互に連結してもよい。さらにリガンド(又はその一部の組合せ)を、例えば架橋剤もしくは担体高分子に連結させたり、共有結合的相互作用、イオン性相互作用、疎水性相互作用、又はこれらの組合せ、を介して、間接的に連結してもよい。従って、当該リガンドにはさらに、別のリガンド又は架橋剤もしくは担体高分子とそれを相互作用可能にするような領域が含まれていなければならない。
【0045】
このように、必要に応じ、標的ペプチド(即ち本発明の組成物中に用いようとするペプチド)に結合する一つ又はそれ以上のリガンドペプチドライブラリメンバーを選別後、他のリガンド又は担体高分子もしくは架橋剤に結合できるよう、そのリガンドを改変してもよい。例えば、ポリ−L−リシンなどのポリ陽イオン性ペプチドや、ポリ−L−グルタミン酸などのポリ−陰イオン性ペプチドなど、実効電子電荷を持つアミノ酸配列に当該リガンドを融合させてもよい。
【0046】
さらに、他のリガンド、担体高分子又は架橋剤などの上に存在する薬学的に許容可能な塩基又は酸と反応して薬学的に許容可能な塩を形成できるように一つ又はそれ以上のそれぞれ酸性又は塩基性官能基を含有するように、本発明のリガンドを改変してもよい。適した塩基には、薬学的に許容可能な金属陽イオンの水酸化物、炭酸化物、又は、重炭酸化物、アンモニア、又は薬学的に許容可能な有機一級、二級もしくは三級アミン、がある。アルカリ又はアルカリ土類塩の例には、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、及びアルミニウム塩、等々がある。塩基添加塩の形成に有用な有機アミンの例には、エチルアミン、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジン、等々がある。
【0047】
さらに、本発明のリガンドには、アビジンもしくはストレプトアビジンなどの架橋剤、又は、アビジンもしくはストレプトアビジンを含有する別のリガンドと、架橋できるように、ビオチンを含有させる改変を行ってもよい。またさらに、ビオチンなどの架橋剤、又は、ビオチンを含有する別のリガンドと本発明のリガンドを架橋できるように、本発明のリガンドにアビジン又はストレプトアビジンを含有させる改変を行うこともできる。
【0048】
さらに本発明のペプチドリガンドを、タンパク質を段階的に連結させるヘテロ二官能性架橋剤を利用して、連結してもよい。多種のヘテロ二官能性架橋剤が当業で公知であり、ここに解説されている。
【0049】
III.本発明の組成物を調製する方法
本発明の別の局面は、本発明の組成物を調製する方法に関するものである。ある実施態様では、本方法は、ペプチドと、前記ペプチドに対する複数のリガンドとを提供するステップと;前記ペプチド及び前記複数のリガンドの非水溶性の複合体(又は限られた可溶性を持つ複合体)が形成されるような条件下で、前記ペプチド及び前記複数のリガンドを配合するステップと、を含む。
【0050】
当該組成物が担体分子又は架橋剤も含む場合、当該ペプチド、当該複数のリガンド、及び、この担体分子もしくは架橋剤の非水溶性の複合体が形成されるような条件下で、当該担体分子又は架橋剤を当該ペプチド及び当該複数のリガンドに配合してもよい。
【0051】
ここで用いる用語「非水溶性の複合体」とは、ここに解説する手順に従って、あるペプチドと、複数のリガンド(又は、ペプチド、複数のリガンド、及び担体高分子もしくは架橋剤)を適宜配合したときに形成される物理的かつ化学的に安定な複合体を言うもの、と意図する。この複合体は典型的には、ペプチド及び複数のリガンド(又はペプチド、複数のリガンド、及び、担体高分子もしくは架橋剤)の水溶性の調製物を配合したときに生ずる沈殿物の形態を採る。その機構が限定されることを意図はしていないが、本発明の好適な非水溶性の複合体の形成は、ペプチドが陽イオン性で、複数のリガンド(又は担体分子もしくは架橋剤)の各々が陰イオン性であるか、又はその逆であるときに起きるイオン性相互作用により媒介される(例えば少なくとも部分的に媒介される)ものであろうと、考えられる。加えて、又は、その代わりに、本発明の非水溶性の複合体の形成は疎水性相互作用により媒介される(例えば少なくとも部分的に媒介される)ものでもよい。そしてさらに、本発明の非水溶性の複合体の形成は共有結合的相互作用により媒介される(例えば少なくとも部分的に媒介される)ものでもよい。当該複合体を「非水溶性」と記載するのは、当該複合体が水溶液で沈殿することで示されるように、水に実質的には、又は容易には溶解しないことを指すものと、意図する。しかしながら、本発明の「非水溶性の」複合体は、インビトロか、又は、インビボの水性の生理的環境において、限定的な水溶性を呈してもよいことは理解されたい。
【0052】
典型的には、ペプチド溶液と複数のリガンドの溶液とを、これらペプチド及び複数のリガンドの非水溶性の複合体が溶液中に沈殿するまで、配合する。溶液のpH又はイオン強度は、複合体の沈殿が最大限生じるように、調節されるであろう。pHは、好ましくは生理的pHに近いように調節すべきである。いくつかの実施態様では、当該ペプチド溶液及び複数のリガンドの溶液は水溶液である。あるいは、もし当該ペプチド又は複数のリガンド(又は両者)が、これら二者を配合する前には実質的に、水溶性でない場合、当該ペプチド及び/又は複数のリガンドを水混和性の溶媒、例えばアルコール(エタノールなど)、に、当該複合体のこれら二つの成分を配合する前に溶解させておくこともできる。非水溶性の複合体を調製する方法の別の実施態様では、ペプチド溶液と、複数のリガンドの溶液とを配合し、これらペプチド及び複数のリガンドの非水溶性の複合体が溶液中で沈殿するまで、加熱する。非水溶性の複合体を得るのに必要なペプチドの量及び複数のリガンドの量は、用いる特定のペプチド及びリガンド、用いる特定の溶媒、及び/又は、当該複合体を得るのに用いる手法、に応じて様々であろう。いくつかの実施態様では、当該リガンド及びペプチドを、例えば0.5:1乃至0.1:1の比で配合する。他の実施態様では、当該複合体を形成するのに用いるリガンド及びペプチドを、リガンド:ペプチドの重量比を0.9:1、0.8:1、0.7:1、0.6:1、0.5:1、0.4:1、0.3:1、0.25:1、0.2:1、0.15:1、又は0.1:1、にして配合する。例えば0.8:1乃至0.4:1、0.6:1乃至0.2:1、又は0.5:1乃至0.1:1など、上記の数値の中間の範囲も、本発明の一部と意図する。例えば、上記の数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として用いた数値範囲も包含することと、意図する。
【0053】
別の実施態様では、複合体のペプチド含有量は、重量基準で少なくとも45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、96%、97%、又は98%である。例えば少なくとも約50%乃至約80%、少なくとも約60%乃至約90%、又は少なくとも約57%乃至約82%など、上記の数値の中間の範囲も、本発明の一部と意図する。例えば、上記の数値のいずれかの組合せを上限及び/又は下限として用いた数値範囲も包含することと、意図する。
【0054】
ペプチド/リガンド複合体が溶液中で沈殿したら、その沈殿物を、例えば濾過(例えば0.45ミクロンのナイロン製メンブレンを通すなど)、遠心分離等の当業で公知の手段により、溶液から分離することができる。こうして回収したゲル又はペーストを(例えば真空乾燥又は70℃のオーブンでなど)乾燥させることができ、その固体は、当業で公知の手段(例えばハンマー又はボール・ミル、又は流体エネルギーミル、又は乳鉢及び乳棒で挽くなど)により微粉砕又は粉砕することができる。あるいは、このゲル又はペーストを乾燥するまで凍結して凍結乾燥させることができる。濃縮もしくは希釈ステップ、又は、極性、pH、もしくはイオン強度の調節を、ゲル又はペーストの分離前又は分離中に行ってもよい。粉末型、ゲル型、又はペースト型の複合体を担体溶液中に分散させて、注射に適した液体懸濁液又は半固体の分散液を形成することができる。 従って、多様な実施態様では、本発明の薬学的製剤は、凍結乾燥させた固体、液体懸濁液又は半固体の分散液である。
【0055】
粉末型、ゲル型、又はペースト型の複合体を圧縮して錠剤又は球形にしても、又は、押し出し又は圧縮して棒状又は円盤状にしてもよい。粉末型、ゲル型、又はペースト型の複合体は、結晶質でも、非晶質でも、又は擬似結晶質構造でもよく、あるいは水和性包接様シリンダーでもよい。
【0056】
別の実施態様では、本発明の組成物は無菌の製剤である。例えば、非水溶性の複合体を形成後、この複合体を、最適な方法としては照射(例えばガンマ線など)又は電子線滅菌により、滅菌することができる。従って、上述のような、ある組成物を調製する本発明の方法に、さらに、ガンマ線又は電子線照射による、非水溶性の複合体の滅菌ステップを含めることができる。あるいは、無菌の組成物を調製するには、当該非水溶性の複合体を従来の滅菌技術(例えば無菌の開始材料を用い、生成プロセスを無菌的に行うなど)で分離することができる。従って、上述のような、ある組成物を調製する方法の別の実施態様では、当該非水溶性の複合体を無菌的な手法を用いて形成する。
【0057】
粉末、液体懸濁液、半固体分散液、凍結乾燥固体、及びこれらの(例えばガンマ線照射による)滅菌済みの形態を含め、本発明の方法に基づいて調製された薬学的製剤も、本発明の包含するところである。
【0058】
IV. 本発明の組成物を用いる方法
別の局面では、本発明は、ペプチドと、前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドとを含む(又は、ペプチド、前記ペプチドに対する複数のリガンド、及び、担体分子もしくは架橋剤、を含む)組成物を対象に投与することにより、対象を、前記ペプチドで処置可能な状態について処置する方法を特徴とする。好ましくは、当該組成物を、インビボでの投与前に、例えばガンマ線又は電子線照射などで滅菌するとよい。
【0059】
ここで用いる用語「対象」には、温血動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒト、が包含されるもの、と意図する。
【0060】
ここで用いる用語「対象に投与する」とは、非経口又は経口経路による送達、筋肉内注射、皮下/皮内注射、静脈内注射、口腔内投与、経皮送達や、直腸、結腸、膣、鼻孔内又は呼吸器官経路による投与を含め、対象の所望の位置に組成物を送達するのに適した何らかの経路により、対象に本発明の組成物を投薬する、送達する又は適用することを言うものと、意図する。
【0061】
ここで用いる用語「あるペプチドで処置可能な状態」には、あるペプチドを投与すると、治療上有益な効果などの所望の効果が得られるような疾患、障害及び他の状態が含まれることを、意図する。当該疾患、障害、又は他の状態は、局所的でも、又は全身性の疾患、異常、又は他の状態であってもよい。ペプチドで処置可能な状態の例には、中枢神経系(CNS)の異常があり、その中には、限定はしないが、アルツハイマー病、アルツハイマー病に関連する痴呆(例えばピック病)、パーキンソン病及び他のレーヴィ散在性小体疾患、老人性痴呆、重症筋無力症、ハンチントン病、ジル・ドゥ・ラ・トゥーレット症候群、多発性硬化症、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上性麻痺、てんかん、及びヤコブ−クロイツフェルト病などの認知及び神経変性性の障害;緊張亢進症及び睡眠障害などの自律機能障害、及び、うつ、統合失調症、分裂情動性障害、コルサコフ精神病、躁病、不安障害又は恐怖障害などの神経精神障害;学習障害又は記憶障害、例えば健忘症又は年齢に関係する記憶喪失、注意欠陥障害、気分障害、大うつ病、躁病、強迫性障害、精神活性物質使用障害、不安、恐怖症、パニック障害や双極性感情障害、例えば重症双極性感情(気分)障害(BP−1)、及び双極性感情神経障害、例えば偏頭痛及び肥満など、がある。その他のCNS関連障害には、例えば、引用をもってその最新版の内容全文をここに援用することとする米国精神医学協会の精神障害の診断及び統計手引き(DSM)に記載されたものがある。
【0062】
ペプチドで処置の可能な状態の他の例には、心臓血管系の異常、例えば動脈硬化、虚血再潅流傷害、再狭窄、動脈炎、血管壁リモデリング、心室リモデリング、急速心室内ペーシング、冠動脈微小塞栓症、頻脈、徐脈、圧負荷、大動脈屈曲、冠動脈結紮、血管性心疾患、心房性細動、ジャーヴェル症候群、ランゲ−ニールセン症候群、QT延長症候群、うっ血性心不全、洞結節機能不全、口峡炎、心不全、高血圧、心房細動、心房粗動、拡張型心筋症、突発性心筋症、心筋梗塞、冠状動脈疾患、冠状動脈痙攣、及び不整脈、がある。
【0063】
ペプチドで処置の可能な状態の例には、さらに、例えば前立腺癌、卵巣癌、子宮内膜症、子宮類線維、乳癌、多嚢胞卵巣症候群、癌腫、肉腫、又は白血病などの癌;良性前立腺肥大;腫瘍脈管形成及び転移;骨格形成異常;造血系及び/又は骨髄増殖異常など、細胞増殖、成長、分化、又は遊走の異常が含まれる。
【0064】
ペプチドで処置の可能な状態の他の例には、ホルモン異常、例えばI型及びII型糖尿病、脳下垂体障害(例えば成長障害)、甲状腺障害(例えば甲状腺機能低下症又は甲状腺機能亢進症)、及び生殖能もしくは受精能障害(例えば前立腺、子宮、又は膣などの生殖系臓器を冒す障害;対象の生殖ホルモンのレベルのアンバランスに関与する障害;対象の生殖能に影響を与える障害;及び、例えば副腎過形成など、2次性徴発達に影響を与える障害)、がある。
【0065】
ペプチドで処置の可能な状態の例には、さらに、炎症性もしくは免疫系の疾患、例えばウィルス感染、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、白血球接着不全II症候群、腹膜炎、慢性閉塞性肺疾患、肺炎、喘息、急性虫垂炎、敗血症性ショック、腎炎、アミロイド症、リウマチ性関節炎、慢性気管支炎、サルコイド症、強皮症、狼瘡、多発性筋炎、ライター症候群、乾癬、骨盤内炎症性疾患、炎症性乳房疾患、眼窩内炎症性疾患、免疫不全疾患(例えばHIV、分類不能型免疫不全、先天性X染色体性小児低ガンマグロブリン血症、一過性低ガンマグロブリン血症、選択性免疫グロブリンA欠損症、慢性皮膚粘膜カンジダ症、重症複合型免疫不全)、自己免疫疾患、がある。
【0066】
ペプチドで処置の可能な状態には、さらに、造血系もしくは血栓性障害があり、例えば汎発性血管内凝固、血栓塞栓性血管疾患、貧血、リンパ腫、白血病、好中球増加症、好中球減少症、骨髄増殖性障害、血小板増加症、血小板減少症、フォン−ウィルブランド病、及び血友病、がある。
【0067】
ペプチドで処置の可能な状態には、さらに、胃腸及び消化の障害、例えば閉塞症及びフィステルなどの食道の障害、狭窄症、アカラシア、食道輪及び網、食道裂孔ヘルニア、裂傷、食道炎、憩室、全身性硬化症(強皮症)、静脈瘤、扁平上皮癌及び腺癌などの食道の腫瘍、横隔膜ヘルニア、幽門狭窄症、消化不良、胃炎、急性胃びらん及び潰瘍形成などの胃の障害、消化性潰瘍、癌腫及び肉腫などの胃の腫瘍、先天性閉塞症及び狭窄症などの小腸の障害、憩室、メッケル憩室、膵臓レスト(原語:rests)、虚血性腸疾患、感染性全腸炎、クローン病、癌腫及び肉腫などの小腸の腫瘍、吸収不良などの結腸の障害、ヘルニアなどの閉塞性病変、巨大結腸、憩室性疾患、結腸黒色症、虚血性傷害、痔疾、右結腸の血管形成異常、潰瘍性大腸炎などの結腸の炎症、並びに、ポリープ及び肉腫などの結腸の腫瘍、や、代謝異常(例えばリソソーム蓄積症、II型糖原分解、ファブリー病、酵素欠損症、及び代謝の先天異常);肝臓障害及び腎臓障害(例えば腎不全及び腎炎など)、がある。
【0068】
ペプチドで処置の可能な状態の他の例には、早産又は晩熟産など、分娩に関する状態がある。
【0069】
本発明の組成物は、所望の治療結果を達成するのに適していればいかなる経路で対象に投与してもよいが、好適な投与経路は非経口、特に筋肉内(i.m.)注射及び皮下/皮内(s.c./i.d.)注射である。あるいは、本発明の組成物を対象に経口投与することもできる。他の適した非経口経路には、静脈内注射、口腔内投与、経皮送達や、直腸、膣、眼、鼻孔内又は(例えば吸入、吸気、又は噴霧化による)呼吸器官経路による投与、がある。吸入投与の場合、本発明の組成物は、例えば二酸化炭素、MFA、CFCなどの気体などの適した推進剤を容れた加圧容器又はディスペンサ、又はネブライザなどからエアロゾル・スプレーの形で送達してもよい。
【0070】
i.m.又はs.c./i.d.経路で数週間から数ヶ月に渡って持続的送達を行う組成物を別の経路で投与する場合、他の生理学的機序による当該ペプチドのクリアランスが起きて、同等の長さの期間、このペプチドが持続的送達されない(即ち、当該剤形が送達部位から無くなってしまい、その結果、i.m.又はs.c./i.d.注射で観察された程の長期に渡る治療効果が観察されない)場合があることに留意されたい。
【0071】
治療結果又は診断結果を得るには、一種又はそれ以上のペプチドを対象に同じ速度で投与しても、又は、異なる速度で投与してもよい。
【0072】
治療を目的として対象に投与する場合、本発明の組成物は、治療上有効量のペプチドを含有する。「治療上有効量」とは、所望の結果を得るのに要する様々な投薬量及び期間で効果的となる量を言う。ペプチドの治療上有効量は、個体の疾患状態、年齢、及び体重、並びに当該対象で所望の応答を引き出す上でのそのペプチドの能力、などの因子に応じて様々であろう。投薬計画は最適な治療応答が得られるように、調節してもよい。治療上有効量はまた、当該ペプチドの毒性もしくは有害作用を、その治療上有利な効果が上回る量でもある。ペプチドの治療上有効量の非限定的な範囲は0.001 乃至15 mg/kgである。この投薬値は、軽減しようとする状態の重篤度に応じて様々であることに注意されたい。さらに、ある特定の対象ごとに、その個体のニーズや、当該組成物を投与するもしくは投与を監視する人物の職業的判断に応じて、具体的な投薬計画を経時的に調節しなければならないこと、そして、ここで記載した投薬範囲は単に例示的なものであり、本発明の組成物の範囲又は実施を制限することを意図していないことも、理解されたい。
【0073】
別の実施態様では、本発明の組成物を診断を目的として用いてもよい。例えば腫瘍、血栓、又はアルツハイマー病に伴うアミロイド斑などを検出するために、対象の一部位で、標識済みペプチド−リガンド複合体を送達するのに、本発明の組成物を利用できよう。
【0074】
V. 本発明の組成物を含有するパッケージされた製剤
複数のリガンドと複合体形成させた(又は、複数のリガンド及び担体高分子もしくは架橋剤と複合体形成させた)ペプチドの組成物に加え、さらに本発明は、このような複合体を容れたパッケージされた製剤や、このような複合体を容れた注射筒も包含する。例えば本発明は、薬学的に有効なペプチドなど、あるペプチドで処置の可能な状態について対象を処置するためのパッケージされた製剤を提供するものであり、このとき当該製剤は、ペプチド及び複数のリガンド(又は、ペプチド、複数のリガンド、及び担体高分子もしくは架橋剤)の非水溶性の複合体を、ペプチドで処置の可能な状態について対象を処置する際にこの非水溶性の複合体を用いるための注意書きと一緒にパッケージして成る。別の実施態様では、本発明は、ルーメンを有する注射筒を提供し、この場合、ペプチド及び複数のリガンド(又は、ペプチド、複数のリガンド、及び担体高分子もしくは架橋剤)の非水溶性の複合体が前記ルーメン内に内包されている。
【0075】
本発明のいくつかの好適な実施態様を下に解説する。
【0076】
ペプチド−リガンド−担体高分子
ある実施態様では、当該リガンドは、結合配列及び荷電配列を含んで成るペプチドである。この結合配列及び荷電配列は、ペプチド結合などで直接連結されていても、又は、介在するペプチド配列又は非ペプチド連結部分などを介して間接的に連結されていてもよい。ある実施態様では、結合配列及び荷電配列は重複しており、即ち、結合配列及び荷電配列が一つ以上のアミノ酸残基を共有している。荷電配列は、生理条件下で実効正電荷又は負電荷を持つ、任意のアミノ酸配列でもよい。好ましくは、荷電配列が生理pHで多価陰イオン又は多価陽イオン電荷を有する。結合配列は2個又はそれ以上のアミノ酸残基を含んで成るが、好ましくは3個又はそれ以上の残基、より好ましくは4個又はそれ以上の残基、そして最も好ましくは5個又はそれ以上の残基を含んで成る。ある実施態様では、結合配列は2個乃至約20個のアミノ酸残基を含んで成り、より好ましくは約5個乃至約12個の残基、そして最も好ましくは約5個乃至約10個の残基を含んで成る。荷電配列は、好ましくは約2個乃至約20個のアミノ酸残基、より好ましくは約5個乃至約20個のアミノ酸残基、そして最も好ましくは約5個乃至約12個の残基を含んで成る。
【0077】
ある実施態様では、荷電配列は、細胞膜を横切った輸送を容易にする配列である。例えば、多種の陽イオン性配列が、細胞内輸送物質として働くことが知られている。このような配列の適した例には、ヒト免疫不全ウィルス(HIV)TATタンパク質の11残基タンパク質シグナル伝達ドメインや、引用をもってそれぞれの教示全体をここに援用することとするWO 99/29721、WO 99/55899 及びWO 99/10376に解説されたものなどの複数のアルギニン残基を含んで成る同様の配列、がある。他の適した荷電配列には、ポリ(アルギニン)及びポリ(d−アルギニン)配列がある。適したペプチドには、他にも、例えば、引用をもって各内容全体をここに援用することとするDerossi et al., (1994) J. Biol. Chem. 269, 10444−10450; Lindgren et al., (2000) Trends Pharmacol. Sci. 21, 99−103; Ho et al., Cancer Research 61, 474−477 (2001); 米国特許第5,888,762号;米国特許第6,015,787号; 米国特許第5,846,743号;米国特許第5,747,641号;米国特許第5,804,604号、に解説されたものがある。
【0078】
この実施態様では、結合配列及び荷電配列を含んで成るリガンドを、この結合配列を介して目的のタンパク質又はペプチド、即ち治療タンパク質又はペプチドに結び付け、そしてこの荷電配列を介して荷電ポリマー又は高分子電解質などの荷電担体高分子に結び付ける。担体高分子は、生理条件下では、荷電配列とは符号が反対のイオン性電荷を有し、荷電配列と静電的に相互作用するであろう。このように、リガンド分子及び担体高分子は、複数のタンパク質分子を架橋して、生理条件下で水溶性がないか、又はあっても限られた複合体を形成する働きをする。
【0079】
別の実施態様では、当該リガンドは、結合ドメイン及び荷電ドメインを含む非ペプチド化合物である。この実施態様では、当該リガンドは、充分な結合定数でタンパク質に結合すればいかなる分子であってもよい。荷電ドメインには、例えばカルボキシル基、炭酸基、ホスホン酸基、スルホン酸基、リン酸基、硫酸基、及びスルファミン酸基などの陰イオンの基や、一級、二級、三級及び四級アンモニウム基、ホスホニウム基、スルホニウム基、グアニジウム基及びイミニウム基などの陽イオンの基など、生理条件下で電荷を持つ一つ又はそれ以上、好ましくは二つ又はそれ以上の官能基が含まれていてもよい。好ましくは、当該荷電ドメインは、生理条件下で実効多価陽イオン又は多価陰イオンの電荷を有する。ある実施態様では、当該結合ドメインは非ペプチド性であり、荷電ドメインは、上に記載した荷電配列のうちの一つなどの、ペプチド配列である。
【0080】
ペプチド−多価リガンド
別の実施態様では、当該リガンドは多価のペプチド化合物である。この実施態様では、各リガンド分子は、直接的又は間接的に共有結合した二つ又はそれ以上の結合配列を含んで成る。例えば、これら結合配列は、それらのN末端又はC末端で、共有結合先の連結基に接続していてもよい。該共有結合先の連結基はペプチド性でも、又は非ペプチド性でもよい。ある実施態様では、該連結基は、そのC末端に一個の結合配列を結合させ、N末端に別の結合ドメインを結合させた直線状のペプチド配列を含んで成る。別の実施態様では、該連結基は分岐ペプチド配列であり、例えば、付加的な別の配列を先に接続することのできる側鎖を有する一つ又はそれ以上のアミノ酸残基を含有する配列などであり、例えばリシン(−NH2)、グルタミン酸(−C(O)OH)又はアスパラギン酸(−C(O)OH) 残基(式中、提示した側鎖官能基は分岐ペプチド配列の開始点となる)など、である。このような分岐ペプチド連結基には、少なくとも二つ、そして好ましくは三つ又はそれ以上の結合配列を連結させることができる。
【0081】
連結基は非ペプチド性でもよく、例えば、二つ又はそれ以上の結合配列のN末端アミノ基又はC末端カルボキシル基と反応できる二つ又はそれ以上の官能基を有する非ペプチド分子から誘導された非ペプチド基でもよい。適した二官能性連結基には、NH−(CH2)n−NH−、及びC(O)−(CH2)n−C(O)−(式中、n は2以上、好ましくは2乃至約24である)がある。他の適した連結基は、例えばポリアミン及びポリカルボン酸などの公知の架橋剤から当業で公知の方法を用いて誘導することができる。このような架橋剤には、限定はしないが、スクシンイミジル4−(N−マレイミドメチル)シクロヘキサン− 1−カルボキシレート(SMCC)、m−マレイミドベンゾイル−N−ヒドロキシスクシンイミドエステル(MBS); N−スクシンイミジル(4−ヨードアセチル) アミノベンゾエート(SIAB)、スクシンイミジル4−(p−マレイミドフェニル) ブチレート(SMPB)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC); 4−スクシンイミジル−オキシカルボニル−a−メチル−a−(2−ピリジルジチオ)−トルン(原語:tolune) (SMPT)、N−スクシンイミジル3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート(SPDP)、スクシンイミジル6−[3−(2−ピリジルジチオ)プロピオネート]ヘキサノエート(LC−SPDP)、がある。
【0082】
薬物−担体高分子
さらに本発明は、上述のように、生理条件下でイオン電荷を有する治療上活性のある薬物と、イオン性の担体高分子とを含んで成る固体のイオン性複合体も提供する。例えば、本薬物は、上述の官能基のうちの一つなど、生理条件下でイオン性電荷を持つ一つ又はそれ以上の官能基を含有する治療上もしくは診断上の実用性を有する何らかの化合物かも知れない。好ましくは、本薬物は生理条件下で多価陽イオン性又は多価陰イオン性である。例えば、ある実施態様では、本薬物は、一つ又はそれ以上の塩基性窒素原子を含有し、当該担体高分子は、カルボキシメチルセルロースなどの陰イオン性重合体である。本薬物はペプチド化合物でも、非ペプチド化合物でも、又は、非ペプチド構造要素及びペプチド構造要素の両方を有する化合物でも、よい。例えば、本薬物に、荷電ペプチド配列を直接又はスペーサ基を介して先に付着させる非ペプチド部分を含有させてもよい。本薬物は、さらに、ペプチドでも、非ペプチドスペーサ基を一箇所又はそれ以上の箇所に介在させたペプチドでも、よい。この実施態様では、当該リガンドは荷電アミノ酸配列を含有する。荷電アミノ酸配列を含有する薬物においては、この荷電配列は、生理条件下で実効イオン電荷を持ついかなる配列でもよいが、一般には、上述のような荷電アミノ酸配列である。好ましくは、当該荷電配列は、上述のような多価陽イオン性の細胞内輸送配列である。
【0083】
ある実施態様では、前記の治療上活性のある薬物は低分子である。ここで用いる用語「低分子」には、ペプチド、ペプチドミメティック、アミノ酸、アミノ酸類似体、ポリヌクレオチド、ポリヌクレオチド類似体、ヌクレオチド、ヌクレオチド類似体、分子量が1モル当たり約10,000グラム未満の有機もしくは無機化合物(即ちヘテロ有機及び有機金属化合物を含む)、分子量が1モル当たり約5,000グラム未満の有機もしくは無機化合物、分子量が1モル当たり約1,000グラム未満の有機もしくは無機化合物、分子量が1モル当たり約500グラム未満の有機もしくは無機化合物、及びこのような化合物の塩、エステル、及び薬学的に許容可能な他の形、が含まれる。
【0084】
本発明をさらに説明する以下の例を、限定的なものと捉えられてはならない。本出願全体を通じて引用された全参考文献、特許及び公開済み特許出願の内容や、図面を、引用をもってここに援用することとする。
【0085】
実施例
実施例1:
ヒト成長ホルモン(hGH)に対するペプチドリガンドを、当業で公知のように、あるペプチドライブラリのアフィニティ・スクリーニングで単離する。該リガンドの配列を公知の方法を用いて決定し、該リガンドのN末端又はC末端に更なる10個のアミノ酸残基陽イオン性配列を加えたものを合成して、改変リガンドを形成する。ヒト成長ホルモン及び該改変リガンドを、カルボキシメチルセルロースの存在下で水溶液中で配合して、hGH、改変リガンド及びカルボキシメチルセルロースを含んで成る固体の複合体を沈殿させる。
【0086】
実施例2:
実施例1で解説した、hGHに対するペプチドリガンドを、標準的なペプチド合成法を用いて、そのアミノ末端でGly10リンカー配列に融合させる。こうして、その結果得られるGly10−リガンド融合ペプチドを、カルボキシメチルセルロースのカルボキシル基に、当業で公知の合成法を用いてアミド結合で連結する。こうして出来たペプチド−誘導体化カルボキシメチルセルロースを水溶液中でhGHと配合して、生じた沈殿物を分離する。
【0087】
実施例3:
実施例2で解説したGly10−リガンド融合ペプチドを、そのN末端で1,3,5−トリス(2−カルボキシエチル)ベンゼンに、当業で公知のように、アミド結合形成により結合させる。次に、出来たトリス(ペプチド)化合物を、溶液中でhGHと配合して、固体を沈殿させ、この沈殿物を濾過により回収する。
【0088】
等価物
当業者であれば、日常的な実験によって、ここに解説した本発明の具体的な実施態様の等価物を数多く、認識し、又は確認できることであろう。このような等価物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1A及び1Bは、本発明の組成物の概略図である。図1Aは、複数のリガンドが互いに直接、連結された、本発明の組成物を示す。図1Bは、複数のリガンドが担体高分子又は架橋剤を介して連結された、本発明の組成物を示す。
【図2】図2A及び2Bは、本発明の好適な実施態様の概略図である。図2Aは、複数のリガンドの各々が正に荷電し、担体高分子が負に荷電した実施態様を示す。該複数のリガンドは、担体高分子を介して間接的に連結されている。図2Bは、複数のリガンドの各々を操作して、(実効正電荷を有する)ポリ−L−リジン鎖又は(実効負電荷を有する)ポリ−L−グルタミン酸鎖のいずれかを含有させた実施態様を示す。これら複数のリガンドは直接、連結されている。
Claims (62)
- (a)ペプチドと;
(b)前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドと
を含んで成り、
前記ペプチド及び前記複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物。 - 前記複数のリガンドが直接連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが共有結合により連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが静電的相互作用を介して連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが疎水性相互作用を介して連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが担体高分子を介して連結されている、請求項1に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが前記担体高分子に共有結合した、請求項6に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが前記担体高分子に静電的相互作用を介して結合した、請求項6に記載の組成物。
- 前記複数のリガンドが前記担体高分子に、疎水性相互作用又はその組合せにより、結合した、請求項6に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々がペプチド化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々が非ペプチド化合物である、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、インシュリン、エリスロポエチン、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、及びマクロファージ刺激因子からなる群より選択される、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドがLHRH類似体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、以下の構造: Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−N−Me−Tyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストである、請求項13に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、構造 pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro(エチルアミド)−Glyを有するLHRHアゴニストのロイプロリドである、請求項13に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、構造:Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストのセトロレリックスである、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも一週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも二週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも四週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項1に記載の組成物。
- 前記ペプチドがインビボにおいて薬学的に活性のある形で遊離可能である、請求項1に記載の組成物。
- (a)ペプチドと;
(b)前記ペプチドに対する、各々正又は負に荷電した複数のリガンドと;
(c)前記リガンドの各々の電荷に対して反対の電荷を有するイオン性担体高分子と、
を含んで成り、
前記複数のリガンドが前記高分子を介して連結されており、そして前記ペプチド、前記複数のリガンド、及び前記担体高分子が一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物。 - 前記リガンドの各々がペプチド化合物である、請求項21に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々が非ペプチド化合物である、請求項21に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々が、実効電子電荷を持つアミノ酸配列を含んで成る、請求項21に記載の組成物。
- 前記ペプチドが、インシュリン、エリスロポエチン、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、及びマクロファージ刺激因子からなる群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記ペプチドがLHRH類似体である、請求項21に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、以下の構造:Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−N−Me−Tyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストである、請求項26に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、構造pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro(エチルアミド)−Glyを有するLHRHアゴニストのロイプロリドである、請求項26に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、構造Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストのセトロレリックスである、請求項26に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々が陽イオン性であり、前記担体高分子が陰イオン性である、請求項21に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々が陰イオン性であり、前記担体高分子が陽イオン性である、請求項21に記載の組成物。
- 前記担体高分子が陰イオン性多価アルコール誘導体又はそのフラグメントである、請求項21に記載の組成物。
- 前記担体高分子が陰イオン性多糖誘導体又はそのフラグメントである、請求項21に記載の組成物。
- 前記担体高分子が、ポリ(アリルアミン、ポリ(ビニルアミン)、ポリ(エチレンイミン)、N−アルキル化、ポリ(アリルアミン)、N−アルキル化ポリ(ビニルアミン)及び;N−アルキル化ポリ(エチレンイミン)から成る群より選択される、請求項21に記載の組成物。
- 前記担体高分子がカルボキシメチルセルロース又はその一フラグメントもしくは誘導体である、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも一週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも二週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項21に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも四週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項21に記載の組成物。
- 前記ペプチドがインビボにおいて薬学的に活性のある形で遊離可能である、請求項21に記載の組成物。
- (a)ペプチドと;
(b)前記ペプチドに対する、各々が正に荷電した複数のリガンドと;
(c)カルボキシメチルセルロースと;
を含んで成り、
前記複数のリガンドが前記カルボキシメチルセルロースを介して連結されており、そして前記ペプチド、前記複数のリガンド、及び前記カルボキシメチルセルロースが一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物。 - 前記ペプチドが、インシュリン、エリスロポエチン、成長ホルモン、ブラジキニン、副甲状腺ホルモン、副腎皮質刺激ホルモン、カルシトニン、バソプレッシン、アンギオテンシン、デスモプレシン、黄体形成ホルモン放出ホルモン、ソマトスタチン、グルカゴン、ソマトメヂン、オキシトシン、ガストリン、セクレチン、メラニン細胞刺激ホルモン、ベータ−エンドルフィン、エンケファリン、ニューロテンシン、甲状腺分泌ホルモン、及びマクロファージ刺激因子からなる群より選択される、請求項40に記載の組成物。
- 前記ペプチドがLHRH類似体である、請求項40に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、以下の構造:Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−N−Me−Tyr−D−Asn−Leu−Lys(iPr)−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストである、請求項42に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、構造pGlu−His−Trp−Ser−Tyr−D−Leu−Leu−Arg−Pro(エチルアミド)−Glyを有するLHRHアゴニストのロイプロリドである、請求項42に記載の組成物。
- 前記LHRH類似体が、構造Ac−D−Nal−4−Cl−D−Phe−D−Pal−Ser−Tyr−D−Cit−Leu−Arg−Pro−D−Alaを有するLHRHアンタゴニストのセトロレリックスである、請求項42に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも一週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項40に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも二週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項40に記載の組成物。
- 前記組成物が、前記組成物を対象に投与後少なくとも四週間、対象に前記ペプチドを持続的送達する、請求項40に記載の組成物。
- 前記ペプチドがインビボにおいて薬学的に活性のある形で遊離可能である、請求項40に記載の組成物。
- ペプチド及び前記ペプチドに対する複数のリガンドを提供するステップと、前記ペプチド及び前記複数のリガンドの非水溶性の複合体が形成されるような条件下で、前記ペプチド及び前記複数のリガンドを配合するステップと、を含む、組成物を調製する方法。
- 前記非水溶性の複合体を、ガンマ線又は電子線照射により滅菌するステップをさらに含む、請求項50に記載の方法。
- 前記非水溶性の複合体が無菌的手法を用いて形成される、請求項50に記載の方法。
- あるペプチドで処置の可能な状態について対象を処置する方法であって、
(a)前記ペプチドと;
(b)前記ペプチドに対する、連結された複数のリガンドと
を含んで成り、前記ペプチド及び前記複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物、
を対象に投与するステップを含む、方法。 - (a)ペプチドと;
(b)前記ペプチドに結合するのに適した第一の領域と、負又は正に荷電した第二の領域とを各々が含んで成る、前記ペプチドに対する複数のリガンドと;
(c)前記リガンドの各々の前記第二の領域の電荷に対して反対の電荷を有するイオン性担体高分子と;
を含んで成り、
前記ペプチド、前記複数のリガンド、及び前記担体高分子が一緒になって非水溶性の複合体を形成する、
組成物。 - 前記リガンドの各々がペプチド化合物である、請求項54に記載の組成物。
- 前記リガンドの各々が非ペプチド化合物である、請求項54に記載の組成物。
- (a)ペプチドと;
(b)前記ペプチドに結合するのに適した複数の領域を各々が含んで成る、前記ペプチドに対する複数のリガンドであって、前記複数の領域が共有結合した、複数のリガンドと;
を含んで成り、
前記ペプチド及び前記複数のリガンドが一緒になって非水溶性の複合体を形成する、
組成物。 - 前記複数の領域が直接連結されている、請求項57に記載の組成物。
- 前記複数の領域が間接的に連結されている、請求項57に記載の組成物。
- (a)負又は正に荷電した治療上有効な薬物と;
(b)前記治療上有効な薬物の電荷に対して反対の電荷を有するイオン性担体高分子と;
を含んで成り、前記治療上有効な薬物及び前記担体高分子が一緒になって非水溶性の複合体を形成する、組成物。 - 前記治療上有効な薬物が低分子である、請求項60に記載の組成物。
- 前記治療上有効な薬物がペプチドである、請求項60に記載の組成物。
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