JP2004508296A - 真菌感染、細菌感染、ウイルス感染または寄生生物感染の膣内処置または経膣処置のためのデバイスおよび方法 - Google Patents
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Abstract
膣または子宮への治療的および／または待機的な抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤または殺寄生生物剤の膣内投与または経膣投与によって、膣の真菌感染、細菌感染、ウイルス感染および寄生生物感染を処置するためのデバイス、方法、組成物が提供される。特に、本発明は、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染の処置のために薬用膣内デバイスを使用して膣への薬物の標的部位送達を関連する。薬用膣内デバイスは、膣への薬物の送達を可能にし、そして膣の粘膜および上皮との連続的な接触を提供し、それによって膣粘膜での局所的な治療効果および／または子宮または全身循環への経膣的な治療効果を確立する。
Description
【０００１】
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、治療的および／または待機的な抗真菌薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬もしくは殺寄生生物薬の膣粘膜への膣内投与あるいは子宮および全身血液循環への経膣投与による、膣の真菌感染、細菌感染、ウイルス感染もしくは寄生生物感染の膣内処置または経膣処置のためのデバイス、方法、および組成物に関連する。特に、本発明は、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染の処置のために薬用膣内デバイスを使用して膣への薬物の標的部位送達に関連する。薬用膣内デバイスは、膣への薬物の送達を可能にし、そして膣粘膜および膣上皮との連続的な接触を提供し、それによって膣粘膜での局所的な治療効果および／または子宮または全身循環への経膣的な治療効果を確立する。本発明の薬用膣内デバイスは、全身処置に必要な濃度よりも低い薬物濃度の投与を可能にし、薬物の膣からの漏出を防ぎ、膣粘膜との連続的な接触を維持することによって、薬物のより良好かつより長期のバイオアベイラビリティーを提供し、そして膣処置の衛生的な条件を改善する。
【０００２】
（背景および関連する開示）
酵母、細菌、ウイルスまたは寄生生物によって引き起こされる、腟炎、腟の病気および他の状態は、女性共通の医療上の問題である。これらの問題は、特に刺激、かゆみ、臭いまたは膀胱の症状をしばしば伴なう大量の病原性分泌物に起因する、実質的な不快に関する。一般的に公知のいくつかの感染（例えば、酵母感染、細菌性膣炎、トリコモナス、クラミジア、または淋菌感染）は、膣性分泌物の共通の原因である。
【０００３】
現在、利用可能な膣炎または他の膣状態の処置としては、全身性経口投与治療または局所的に膣内に導入される膣内クリーム、膣内坐剤、軟膏または錠剤（膣内で溶解または崩壊して、これらの処方物から薬物を放出させるためのもの）が挙げられる。このプロセスの間に放出される薬物成分および他の処方物成分は、膣から漏出し、不衛生な状態および不快感を生じ、そしてまたより重要なことには、予測不能な量の薬物の送達を引き起こす。
【０００４】
最も最近の研究の１つ（Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．、４４：５４３（１９９９）に記載される）は、この時点で、膣内治療よりも経口治療がなお好ましいことを報告している。このことは、経膣送達される薬学的な薬剤に関連する問題に起因して、疑う余地はない。これらの問題としては、治療期間中に起こる膣からの排出および漏出、このような漏出に起因する薬物の損失、送達された薬物量の不確実性、ならびにこのような処置の間に生じる不衛生状態の一般的感覚が挙げられる。
【０００５】
膣炎の全身的治療が、現在のところ好ましいようではあるが、全身的治療は、かなり高用量の薬物の使用をもたらし、このことは、潜在的に危険であり、そして代表的には重篤な二次的症状および合併症を引き起こす。例えば、膣カンジダ症（ｖａｇｉｎａｌ ｃａｎｄｉｄｉｔｉｓ）（酵母感染）の局所的処置は、抗真菌薬（例えば、ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、およびこのような類似の薬物）の使用が必要であり、これらは、クリームとして（アプリケーターを用いて）、坐剤として、または錠剤として、就寝前に投与される。このような局所的処置に伴なう漏出に起因して、就寝前に１日１回の処置が、推奨される。
【０００６】
１日１回の薬物の局所的投与は、膣の状態を処置するために子宮または全身血液循環に薬物を送達するための連続的な薬物レベルを提供せず、薬物耐性の発生を引き起こし得る。
【０００７】
従って、連続的かつ推測可能な膣粘膜への薬物送達を提供し、そして／または高用量の薬物を投与する必要性を回避し、かつ消化管による薬物の不活化を回避するように、薬物を子宮または全身血液循環へ経膣で送達する、利用可能な処置を有することが、有利である。
【０００８】
膣デバイスを介する薬物の経膣送達は、発明者らによって開示されており、そして特許出願番号０９／０７９，８９７、および認可された米国特許第６，０８６，９０９号（両方が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。
【０００９】
従って、デバイス中に組み込まれた抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺トリコモナス剤（ｔｒｉｃｈｏｍｏｎｉｃｉｄａｌ）、または殺寄生生物剤を含む膣内デバイスを提供することによって、膣感染の局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）および局在的（ｌｏｃａｌ）処置のためのデバイス、組成物および方法を提供することが、本発明の主な目的である。本発明の方法は、膣カンジダ症、細菌性膣炎、陰部ヘルペス、クラミジア症、トリコモナス症、淋病、およびヒトパピローマウイルスの処置を提供し、この方法は、全身性処置の必要性を排除し、膣粘膜への薬物の局在的かつ局所的な連続的送達を可能にし、適切である場合、子宮および／または全身循環への薬物の経膣送達を可能にする。
【００１０】
本明細書中で列挙される、全ての参考文献、特許、および特許出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、膣、子宮、または全身血液循環への薬学的な薬剤の有効用量の膣内送達または経膣送達のためのデバイス、方法および組成物である。
【００１２】
本発明の別の局面は、陰門腟カンジダ症、細菌性膣炎、クラミジア症、陰部ヘルペス、淋病、ヒトパピローマウイルス、またはトリコモナス症の処置に適切な薬学的な薬剤を含む薬用デバイスである。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、膣内タンポン、タンポン様デバイス、膣内リング、膣内ペッサリー、膣内スポンジ、膣内錠剤または膣内坐剤からなる群より選択される、薬学的な薬剤の膣内送達のための膣内デバイスであり、これらは、上記デバイスに組み込まれたクリーム、ローション、泡（ｆｏａｍ）、軟膏、溶液、またはゲルとして処方された薬学的な薬剤を含む。
【００１４】
本発明のなおさらなる別の局面は、膣炎、膣の病気または他の感染症もしくは疾患に罹患するヒト女性を処置するために、有効量の薬学的な薬剤を膣粘膜に送達するための膣内デバイスであり、ここでこのデバイスは、吸収性の膣内タンポンまたはタンポン様デバイスであり、これらのデバイスは、薬学的な薬剤の膣上皮および／または膣粘膜を介する子宮への送達のための手段が、タンポンの遠位端にあり、そして膣から液体を輸送するための手段がタンポンの近位端付近にある、近位端および遠位端を含み、このことによって薬剤の流体との接触および薬剤の流体での希釈を防ぐ膣内デバイスである。
【００１５】
本発明のなお別の局面は、膣もしくは子宮の感染状態または疾患に罹患するヒト女性患者を処置するための方法であり、この方法は、女性の膣上皮を抗真菌剤、抗菌剤、殺寄生生物剤、抗ウイルス剤、および／または殺トリコモナス剤からなる群より選択される薬学的な薬剤と接触させる工程を包含する。
【００１６】
本発明のなお別の局面は、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺寄生生物剤、もしくは殺トリコモナス剤を単独でか、または他の薬学的な薬剤との組み合わせで、この（これらの）薬剤を膣上皮に適用するためか、または膣粘膜を介する経膣送達のための生体適合性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含む組成物であり、この（これらの）薬剤は、デバイスに組み込まれた上記組成物を含む膣内デバイスの挿入の際に、膣または子宮において、この（これらの）薬剤の治療有効量を達成するのに十分な量で存在する。
【００１７】
本発明のなおさらに別の局面は、本発明のデバイスを介してヒト女性に膣内送達または経膣送達するための、投薬単位形態の薬学的に受容可能な組成物である。この組成物は、薬学的な薬剤の有効量と膣粘膜へのこの組成物の接着を促進する成分との組合せを含むか、または膣粘膜を介する子宮への薬物送達の輸送を促進する成分との組合せを含む。
【００１８】
（定義）
本明細書中で使用される場合、
「薬物」または「薬剤」は、本明細書中に記載される感染、状態または疾患の処置に適切な治療的に有効な化合物を意味する。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、真菌性疾患、細菌性疾患、ウイルス性疾患または寄生生物性疾患のための膣内処置および経膣処置に関する。これらの膣感染および膣疾患は、代表的に、罹患した女性患者に非常な不快感を引き起こす膣からの病原性分泌物を生じる。
【００２０】
種々の膣感染（例えば、膣炎、膣カンジダ症、細菌性膣炎）、または他の疾患および状態（例えば、ヒトパピローマウイルス、淋病、クラミジア症、陰部ヘルペス、またはトリコモナス症）の処置は、これらの処置に使用される薬学的な薬剤の全身性投与で観察される重篤な副作用のために制限される。さらに、これらの医学的状態は、全身的に処置される場合、必要な薬物レベルよりも高い薬物レベルの投与を必要とし得、そして局所的膣内処置される場合、これらの処置は、不確実な投薬量、膣からの漏出、不快感および不衛生な状態をもたらす。
【００２１】
本発明は、これらの問題が、適切な治療剤を含む組成物を含む特別に処方された膣内デバイスを使用して膣粘膜および膣上皮に、薬物治療を直接送達することに焦点を当てることによって、克服され得るという発見に関する。この組成物は、膣内送達および膣表面の感染の処置のためにデバイスから膣上皮へ放出された薬物の接着性を促進するか、または子宮頚部または子宮の感染および状態を処置するための膣粘膜を介する薬物の子宮または全身の血液循環への経膣送達を促進する。膣粘膜と本発明に従ってデバイスに組み込まれた薬物とを接触させることによって、膣感染を処置するために適切な治療薬物の非常に増加した濃度が得られる。
【００２２】
薬物は、局所的な膣状態の処置のために（例えば、カンジダ症、トリコモナス症、または陰部ヘルペスの処置のために）膣上皮へ、または子宮または子宮頚部の状態の処置のために（例えば、クラミジアまたは淋菌によって引き起こされる子宮頚部炎の処置のために）膣粘膜を介して経膣で子宮へ、または尿道、直腸または咽頭の淋菌感染の処置などの状態の処置のため、もしくは根底に有る全身性疾患（例えば、ヘルペスウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））の処置のために全身循環へ、のいずれかに、膣内送達される。
【００２３】
２つの送達経路（すなわち、膣内経路および経膣経路）が、膣局所的送達および経膣送達の両方のための薬物を処方することによって組み合わされ得、従って、薬物は、膣上皮へ、そして同時に、経膣で子宮、子宮頚部、および／もしくは循環へ簡便に送達され得る。さらに、１つより多くの薬物が、この組成物中に存在し得、この組成物は、１つの薬物（例えば、ヘルペスの処置のためのアシクロビル）を用いた膣上皮の膣内処置を可能にし、同時に、原発性疾患の経膣処置（例えば、ＡＩＤＳ患者の処置のためのＡＺＴ）を可能にする。
【００２４】
子宮への薬物の経膣送達は、出願番号０９／０７９，８９７および０９／２４９，９６３（米国特許第６，０８６，９０９号）（参考として本明細書中で援用される）に記載される発見に基づく。この発見は、膣と子宮との間に特別な循環が存在するという発見であり、これによって、薬物が本発明のデバイスを使用して膣内投与または経膣投与された場合に、子宮への薬物の好ましい取り込みを可能にする。このようなデバイスは、好ましくは、薬用タンポン、膣リング、薬用ペッサリー、薬用子宮頚部カップ、薬用錠剤、薬用坐剤、または以下に記載されるような任意の他のデバイスであり、膣内挿入に適している。
【００２５】
（Ｉ．膣感染および子宮感染ならびに他の状態の処置）
膣炎、膣の病気、および他の細菌感染、ウイルス感染および寄生生物感染の本発明に従う処置は、膣上皮を治療剤と直接接触させることに基づく。このような直接的接触は、処置される感染または状態の迅速な処置、連続的な処置、および効果的な処置を可能にし、そしてＧＩ管による薬剤の不活化または肝臓での代謝による不活化を排除する。このような直接的な処置はまた、酵母感染（カンジダ症）（これは、膣上皮のみの真菌感染）の場合のように、発症した組織の処置のために治療的に必要な薬物の投薬量のみの使用を可能にする。子宮感染について、経膣処置はまた、一般的な利点を提供する。経膣投与される薬物は、消化または処理される必要なしに、膣から子宮へ直接的に転移される。この薬物は、標的器官（名前を挙げると、子宮）へ、治療的用量で輸送される。この治療的用量は、しばしば経口投与での用量のほんのわずかである。投与のこの様式は、経口全身投与または膣内全身投与に関連する二次的症状を排除する。
【００２６】
（Ａ．生殖器カンジダ症の処置）
一般的に酵母感染として知られている生殖器のカンジダ症は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（グラム陽性生物）によって引き起こされる生殖管の感染である。酵母感染に罹患する女性は、通常外陰部刺激、痒み、および膣分泌物を発症し、膣壁は、白色チーズ様物質で覆われ、外陰部は、赤みを帯び、そして膨潤している。
【００２７】
現在、利用可能な処置としては、経口投与されるフルコナゾールおよびケトコナゾール、または局所投与されるナイスタチン、クロトリマゾール、もしくはミコナゾールの錠剤（日常生活の間に膣から薬物が漏出するのを防ぐために、就寝前に７晩〜１４晩の間、膣に高い位置で挿入される）が挙げられる。
【００２８】
本発明による酵母感染の処置は、１日に１回、２回または必要とされる回数、薬用デバイス（好ましくは、タンポンまたはタンポン様デバイス）を挿入する工程を包含する。このデバイスは、抗真菌剤（例えば、ブトコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、および他のアゾール誘導体）ならびに真菌感染に対して広範な活性スペクトルを有する、現在公知である抗真菌剤、または将来的にその抗真菌活性について公知になる抗真菌剤を含む、膣内処方物と共に投薬される。
【００２９】
抗真菌剤は、代表的に約０．１〜２０００ｍｇ／１用量、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／１用量で存在し、そしてもっとも好ましくは、カンジダ症の処置についてＰＤＲおよび／もしくは製薬会社によって推奨された用量で存在する。抗カンジダ症の処方物は、実質的に粘膜接着性の薬剤を含む膣内組成物として処方される。
【００３０】
（Ｂ．トリコモナス症の処置）
トリコモナス症は、鞭毛を有する嫌気性原生動物Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされる。トリコモナス症は、刺激、痒み、および外陰部および大腿部のひりひりする痛みに関連する、大量の黄緑色、泡状膣分泌物を伴う。膣壁および子宮頚部表面は、断続的な赤い斑を示す。
【００３１】
トリコモナス症の現在の処置は、メトロニダゾールを、２ｇ／日の用量で、経口投与する工程を包含する。場合によっては、この用量を、３〜５回繰り返さなければならない。あるいは、メトロニダゾールは、５００ｍｇの用量で、１日２回を７日間、経口投与される。しかし、メトロニダゾールは、非常に強力な薬物であるために、このような多用量は、白血球減少またはカンジダによる重感染を引き起こし得、そして白血球減少またはカンジダによる重感染を引き起こすことが示されている。さらに、メトロニダゾールは、就寝前に７日間投薬される、ゲル処方物として、トリコモナス症の局所的処置のために利用可能である。
【００３２】
本発明によるトリコモナス症の処置は、１日に１回、２回または数回、デバイス（好ましくは、タンポンまたはタンポン様デバイス）を挿入する工程を包含する。このデバイスは、抗原生生物剤および／または抗真菌剤および／または抗菌剤単独、または例えば、メトロニダゾールおよび／またはクロトリマゾールおよび／またはクリンダマイシンと任意の他の抗原生生物剤、抗真菌剤および／または抗菌剤（これらは、これらの抗トリコモナス活性について現在公知であるか、または将来的に公知になる）との組み合わせのような、任意の組み合わせを含む局所的膣内処方物および局所的経膣処方物の組み合わせが添加されている。抗原生生物剤は、１日の用量当たり約１０〜約７５０ｍｇ、好ましくは約５０〜２００ｍｇの量で存在する。抗菌剤は、１日の用量当たり約５〜約５００ｍｇの量で存在する。抗真菌剤は、１日の用量当たり約１０〜約５００ｍｇの量で存在する。ＰＤＲの推奨に従って、他の投薬量が代わりに用いられ得る。
【００３３】
この組成物は、代表的には、膣内処置のための粘膜接着性の薬剤、さらに透過性増強剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）または吸収促進剤（ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）から本質的に成る。
【００３４】
（Ｃ．細菌性腟炎の処置）
細菌性膣炎は、嫌気性Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓまたはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｕｓによって引き起こされる。細菌性膣炎はまた、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｖａｇｉｎｉｔｕｓにも属し、非特異的な膣炎であるＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｇｉｎｉｔｉｓまたは嫌気性膣炎は、代表的に膣の魚臭および膣壁に接着する白色の水っぽい膣分泌物を引き起こす。
【００３５】
現在、利用可能な細菌性膣炎のための処置は、メトロニダゾール５００ｍｇの数日間の経口投与またはクリンダマイシン６００ｍｇ／日の経口投与を包含する。メトロニダゾールおよびクリンダマイシンの両方は、クリームまたはゲル（３７．５ｍｇのメトロニダゾールおよび１００ｍｇのクリンダマイシンを含む２％クリームまたは２％ゲル）として膣内投与されている。
【００３６】
本発明による細菌性膣炎の処置は、１日に１回、２回または数回、デバイス（好ましくは、タンポンまたはタンポン様デバイス）を挿入する工程を包含する。このデバイスは、好ましくは、粘膜接着剤および抗菌剤であるメトロニダゾールおよび／またはクリンダマイシンからなる膣内処方物が添加されている。
【００３７】
さらに、細菌感染がまた、深部組織を冒している場合、この処置は、粘膜接着剤および透過性増強剤ならびに抗菌剤（例えば、メトロニダゾールおよび／またはクリンダマイシン）ならびに抗菌活性が現在知られているか、または将来的に知られることになり、細菌性膣炎の処置に適切である任意の他の抗菌剤を含む経膣処方物の投与を包含する。この抗菌剤は、１日用量当たり約５〜約１０００ｍｇの量で存在するか、またはＰＤＲによって推奨された量で存在する。
【００３８】
（Ｄ．クラミジア感染の処置）
クラミジア感染は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓによって引き起こされる非淋菌性の性感染症である。これらの感染としては、非淋菌性尿道炎、粘液膿性子宮頚炎、および非特異的生殖器感染が挙げられる。代表的に罹患した個体は、膣分泌物、排尿障害および黄色粘液膿性分泌物を伴う子宮頚炎で苦しむ。
【００３９】
クラミジア感染の現在の処置は、テトラサイクリン（２０００ｍｇ／日）、ドキシサイクリン（１００ｍｇ／日）、またはエリスロマイシン（２０００ｍｇ／日）などの広範な抗菌スペクトルの抗菌剤を、少なくとも７日間、経口投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明によるクラミジア感染の処置のために、クラミジア感染に効果的に作用する任意の公知の抗菌剤が、膣内処方物および経膣処方物として本発明のデバイスに処方される。この膣内処方物および経膣処方物は、１日の用量当たり約１０〜約２０００ｍｇの抗菌剤を含み、経膣的に子宮頚部（ｃｅｒｖｉｘ）へ、そして全身循環を介して他の罹患した器官へ送達される。経膣処方物は、透過性増強剤および／または吸収促進剤および／または粘膜接着剤を含み、感染の型および程度に応じて局所的な膣内処方物を補充しても、しなくてもよい。
【００４１】
抗菌剤の用量は、抗菌剤の抗クラミジア活性に依存し、他に記載しない限り、代表的には、少なくとも７日間にわたり投与される、１００〜２０００ｍｇ／日以内の用量である。
【００４２】
（Ｅ．淋病の処置）
淋病は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによって引き起こされる、性感染する急性の淋菌感染である。この感染は、尿道上皮、子宮頚部、直腸、咽頭および眼を冒す。代表的に、罹患した女性は、膣分泌物、排尿障害、および化膿性の分泌物または粘液膿性分泌物を伴う子宮頚炎に苦しむ。
【００４３】
現在の淋病の処置は、麻酔薬（例えば、プロカイン）およびアジュバント（例えば、プロベニシド）と共に抗菌剤を経口投与する工程を包含する。淋病のための局所的処置は、知られていない。
【００４４】
本発明による淋病の経膣処置のために、公知の抗菌剤が、本発明のデバイス内に、経膣処方物として処方される。この経膣処方物は、透過性増強剤、吸収促進剤、粘膜接着剤および抗生物質を含む。抗生物質は、ルメフロキサシン（４００ｍｇ）、ノルフロキサシン（８００ｍｇ）、アフロキサン（４００ｍｇ）、シプロフラキシン（５００ｍｇ）、アジトロマイシン（１０００ｍｇ）、セフロトキシム（４００ｍｇ）およびドキシサイクリン（１００ｍｇ）であり、１日２回を７日間、症状を緩和しかつ個々の生物から淋菌を効果的に排除するために必要な用量であり、１日の用量は、約４００ｍｇ〜３０００ｍｇである。この処方物は、さらに約５００〜１０００ｍｇのプロベニシドを含み得る。
【００４５】
（Ｆ．ヒトパピローマウイルスの処置）
ヒトパピローマウイルスは、生殖器のいぼ、有痛性状態および不快な状態を引き起こす。いぼは、膣壁、外陰部、子宮頚部、および会陰にも形成される。症状としては、ひりひりする痛み、しぶり、血液コーティングもしくは膿コーティング、炎症もしくは潰瘍形成、または粘液膿性分泌物を伴う粘膜の損傷が挙げられる。
【００４６】
現在の処置は、電気焼灼、冷凍プローブ（ｃｒｙｐｒｏｂｅ）を用いる凍結を含む。これらの処置は、しばしば局所的薬物および全身的薬物での処置を必要とする炎症、外傷治癒、潰瘍化および疼痛を引き起こす。
【００４７】
本発明による処置は、本発明の処方物で浸漬した発泡体などの軟性膣内デバイスの膣内挿入を含む。この処方物は、ヒトパピローマウイルスの処置のために公知であるか、公知になる、任意の薬剤を含む。
【００４８】
（Ｇ．陰部ヘルペスの処置）
陰部ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス２型および１型による、生殖器領域の皮膚および粘膜の感染である。症状としては、主に、外傷、痒み、ひりひりする痛み、紅斑、有痛性小胞、潰瘍化および赤暈が挙げられる。
【００４９】
現在の処置は、経口アシクロビル（４００ｍｇ、１日３回、７〜１０日間）およびアシクロビルの投与、ファミシクロビルまたはバルアシクロビルの局所投与からなる。
【００５０】
本発明による陰部ヘルペスの局所処置は、好ましくは、膣内デバイスに組み込まれた軟膏、ゲル、流体または散剤の膣内および経膣調製物の投与を包含する。膣内処方物および経膣処方物は、膣壁との接触を提供し、ここで膣内処方物および経膣処方物は、例えば、止痒性薬剤、皮膚軟化薬、および他の鎮静薬物と組み合わせた抗ウイルス剤を用いて上皮および粘膜のヘルペスによる外傷を処置する。単純ヘルペスの根絶のために、アシクロビル（２００〜１２００ｍｇ／日）、ファムシクロビル（１００〜１２００ｍｇ／日）またはファミシクロビル（１００〜１２００ｍｇ／日）のような抗ウイルス薬物が、経膣処方物および膣内処方物との組み合わせで、少なくとも７日間投与される。
【００５１】
（ＩＩ．感染の局所処置のための方法）
本発明の方法は、真菌、細菌、ウイルス、および寄生生物の感染および状態の処置に適切であり、この方法は、これらの状態の処置のために処方された薬物を含む膣内薬用デバイスを膣に挿入する工程を包含する。この薬物は、膣上皮もしくは膣粘膜に直接作用することによって、局所的に治療的活性であり得るか、または経膣的に子宮、子宮頚部、およびさらに全身循環へ輸送され得る。
【００５２】
これら３つの処置のそれぞれについて、以下に記載されるように、薬物は別々に処方される。簡単には、膣内で活性な薬物は、膣上皮および膣粘膜に直接接着し、膣壁を介する薬物の輸送または移送を促進する成分を伴わずに直接作用するように処方される。子宮および／または全身循環への経膣送達のためには、膣粘膜を介する薬物の輸送および透過性を促進する添加剤が加えられる。
【００５３】
膣内処置のための方法は、代表的に局所的な処置であり、この方法は、少なくとも粘膜接着剤（１つの薬物の膣壁への接着を促進するため）との組み合わせで薬物処方物を含むデバイスを提供することによって、膣上皮とこの薬物とを長期間、直接的に接触させる工程を包含する。
【００５４】
経膣処置のための方法は、膣上部および子宮が、門脈型の循環または静脈性チャネルおよびリンパ性チャネルのいずれかによる、特異的な血流特徴を有し、このことが、膣から子宮および血液への薬理学的な薬剤の輸送および送達を可能にするという概念に基づいている。このことは、子宮へ直接送達され、そして子宮に蓄積される薬理学的な薬剤の、経口投与によって達せられ得るよりもより高い濃度を可能にする。この概念は、米国特許第６，０８６，９０９号（参考として本明細書に援用される）に記載されるように、いくつかの薬物を使用してウサギモデルで確認されている。このウサギは、薬物の経膣送達を研究するための古典的なモデルであり、ヒトへの推定が一般的に受け入れられている。
【００５５】
最も特異的な経膣概念の実証は、米国特許第６，０８６，９０９号に記載のように、薬物ケトロラク（非ステロイド性非炎症性薬物）で達成されているが、適切に処方された場合、他の薬物も同様に、膣壁を介して輸送される。
【００５６】
一般的に、本発明の方法は、膣の、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染、または寄生生物感染の処置のための治療剤を、膣粘膜との接触を確実にする適切なデバイスに組み込まれた薬学的に受容可能な無毒のキャリア中に含む、薬用デバイスの膣内挿入を包含する。
【００５７】
薬用デバイスは、必要に応じてかまたは処置レジメンによって、１日に１回、２回、または数回膣内に適用（すなわち、挿入）される。このデバイスは、代表的には、乾燥した形態または濡れた形態で提供されるか、または濡らした後に挿入され得る。
【００５８】
本発明の方法は、薬物の経口投与または現在利用可能な膣内クリームまたは錠剤に対して、いくつかの利点を提供する。
【００５９】
第一に、連続的な濃度の薬物が、膣上皮および粘膜へ、そして子宮または血液へ送達される。このことは、薬物のより高いバイオアベイラビリティーを提供する。第二に、消化器系を回避することによって、肝臓での薬物の初回通過代謝を減少させる。第三に、本発明のデバイスは、長期にわたる膣上皮よび膣粘膜への薬物の連続的かつ途切れない送達を可能にする薬物の連続的な補給場所（ｄｅｐｏｔ）を提供する。第四に、そして非常に重要なことには、高濃度の薬物の回避に起因して副作用が減少することである。
【００６０】
（ＩＩＩ．薬物送達デバイスおよび／またはシステム）
膣の薬物送達デバイスおよび／またはシステムは、膣感染または膣疾患の処置のために、膣上皮および膣粘膜への薬物の徐放性送達を提供する。送達系は、長期にわたる膣上皮および膣粘膜との接触を維持するのに十分な濃さのパスタ剤、クリーム、軟膏、マイクロカプセル、溶液、散剤、またはゲルの形態で薬物を含む、タンポン、タンポン様デバイス、膣リング、ペッサリー、カップ、膣リング、子宮頚部カップまたは膣スポンジなどのデバイスを含む。
【００６１】
あるいは、薬物は、液体、薬物含有溶液、ローション、または生体接着性粒子（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）の懸濁液に浸漬され、タンポンに適合するデバイスに成形されたタンポンもしくはタンポン様デバイス、スポンジ、坐剤、または他の吸着性物質のコーティングに組み込まれ得る。本発明のデバイスは、以下の第ＩＩＩ．Ｃ．節により詳細に記載される。膣上皮および膣粘膜へ、または膣粘膜を介して経膣的に、薬物を効率的に送達する薬物送達系の任意の形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６２】
本発明の説明を簡略化する目的であって、限定ではない、薬物送達のためのタンポンまたはタンポン様デバイス（例えば、坐剤）が本明細書中で以下に記載される。全ての効果的な送達系が、本発明の範囲内に含まれることが意図されることが理解される。
【００６３】
（Ａ．薬学的な薬剤）
膣内送達および経膣送達に適切な薬学的な薬剤は、本発明によるデバイスに処方され得る任意の薬物であり、この薬物は、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染および寄生生物感染を処置するために適切である。
【００６４】
本発明で使用するための薬学的な薬剤は、膣上皮、膣粘膜、または子宮上皮もしくは子宮頚部で活性である。薬学的な薬剤は、好ましくは、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、または抗寄生生物剤からなる群より選択される。本発明の組成物で使用するために適切な抗真菌性薬物の非限定的な例としては、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール、クリンダマイシン、および５−フルオラシルが挙げられる。抗ウイルス薬物は、アシクロビル、ＡＺＴ、ファムシクロビルおよびバルアシクロビルを含む。細菌性膣炎の処置のために適切な抗菌剤は、メトロニダゾール、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンおよび他の抗生物質である。Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされるトリコモナス症の処置に適する抗トリコモナス剤は、メトリニダゾールである。
【００６５】
（Ｂ．薬学的組成物および処方物）
所望の薬物放出を達成するために、すなわち、膣上皮および膣粘膜で直接的に作用させるか、または膣壁を介して子宮および全身循環に輸送するかのいずれかのために、活性成分は、薬学的に受容可能な賦形剤に組み込まれる。本発明の処方物中で使用される任意の賦形剤は、ヒトでの使用のために承認され、かつ膣での使用について容認可能である必要がある。経口での使用について承認された賦形剤は、膣での使用について非承認および／または不適であり得る。
【００６６】
主な賦形剤は、ビヒクルまたはキャリアであり、薬物は、これらに対して低い親和性を有する。この観点において、親水性の薬物は、親油性のキャリアに組み込まれ、そして親油性の薬物は、親水性のキャリアに組み込まれる。
【００６７】
親水性薬物と共に使用するための好ましい親油性キャリアとして、固形脂肪および／または半合成飽和脂肪酸グリセリド（特に、８〜１８Ｃの炭素鎖を有するもの）が挙げられる。親油性キャリアの例は、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２および例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪから購入可能な関連化合物である。
【００６８】
相乗的に薬物送達を促進するための好ましい親水性キャリアとしては、例えば、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入可能なポリエチレングリコールまたはその混合物（例えば、ＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００、もしくはＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００／ＰＥＧ４００、もしくはＰＥＧ６０００／ＰＥＧ４００）が挙げられる。
【００６９】
膣内送達のために、本発明の処方物は、好ましくは、放出された薬物を粘膜表面と緊密に長期間接触させるための粘膜接着性の薬剤を含む。粘膜接着性の薬剤は、好ましくは、アルギン酸、ペクチン、またはセルロース誘導体などのポリマーである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））は、本発明での使用に特に好ましい。
【００７０】
経膣送達のために、本発明の処方物は、薬学的な薬剤、粘膜接着剤（５〜２５重量％）に依存して、親油性キャリアまたは親水性キャリア（６０〜９０重量％）のいずれかを含み、そして薬物の子宮粘膜バリアを横切る輸送および／または透過性を増強するために、約５〜３０重量％の透過性増強剤または吸収促進剤をさらに含む。好ましい吸収促進剤および透過性増強剤としては、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩、有機溶媒（特に、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として購入可能なエトキシジグリコール（１０〜３０重量％））、またはエステル交換した石油（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから購入可能なＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ １９４４ＣＳ）が挙げられる。
【００７１】
親水性薬物のための好ましい処方物は、約０．１〜１０重量％の間の薬物、約６０〜９０重量％の親油性キャリア、約５〜２５重量％の間の粘膜接着剤、および約５〜２０重量％の間の吸収促進剤を含む。
【００７２】
親水性の薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法において、親油性キャリアは、加熱した容器中４５〜５０℃で融解される。粘膜接着性の薬物は、攪拌しながら、キャリアへ添加される。好ましい親水性薬物は、吸収促進剤に溶解され、薬物／吸収促進剤溶液は、キャリア／粘膜接着性の薬剤溶液へ添加される。最終的な処方物が、所望の大きさおよび形態の型へ注がれるか、または本発明のデバイスに組み込まれる。次にこれらは、４〜６℃の冷蔵庫に置かれる。
【００７３】
親油性薬物のための好ましい処方物は、０．１〜１０重量％の間の薬物、約５０〜９０重量％の親水性キャリア、約５〜２０重量％の間の粘膜吸着性の薬剤、および約５〜２５重量％の間の吸収促進剤を含む。後者は、経膣処方物にのみ添加される。
【００７４】
親油性薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法において、親水性キャリアは、使用される特定のＰＥＧについて製造者によって推奨される適切な温度で加熱した容器中で融解される。粘膜接着性の薬剤は、攪拌しながらキャリアに添加される。好ましい親油性薬物は、吸収促進剤中に溶解され、そして薬物／吸収促進剤溶液は、キャリア／粘膜接着剤溶液へ添加される。最終処方物は、所望の大きさおよび型に注がれるか、または本発明のデバイスに組み込まれ得る、これらは次に、４〜６℃の冷蔵庫に置かれる。
【００７５】
薬物は、徐放性に処方され得る。徐放性薬物送達系は、数時間以上にわたる薬物の膣への制御された放出が可能でなければならない。このことは、当該分野で公知のマイクロカプセル、マトリクスなどのような時限放出添加物の添加によって達成される。
【００７６】
月経周期の間、膣のｐＨは変化する。従って、薬物放出系はさらに、吸収を高めるためにｐＨを安定化させる緩衝液を含有し得る。本発明のデバイスであるこの送達系は、月経血の存在下で、機能し得なければならないので、例えば、タンポン、タンポン様デバイス、発泡体デバイスなどの多孔性材料への吸収によって簡単に除去されるべきである。
【００７７】
溶解されるか、または希釈され得る固相薬物キャリアは、月経血によって取り除かれ得る。結果として、本発明は、好ましくは、溶解されないかもしくは希釈されないデバイスまたはシステムを提供する。本発明のデバイスは、代表的には、タンポン、タンポン様デバイスリング、ペッサリー、カップ、または固体構造を有する発泡体であり、これらのデバイスへ、膣内処方物または経膣処方物が組み込まれ、そしてこれらから適時様式で長期にわたって放出される。この期間は、代表的には２〜２４時間、好ましくは４〜８時間に限定され、この時間は、デバイスが所定の位置に置かれるのに、衛生的に受容可能な時間である。
【００７８】
薬用膣内デバイスの利点として以下が挙げられる：１）汚物が増加しないこと；２）デバイスが月経血の存在に伴なう微生物の繁殖を促進しないこと；３）デバイスは洗浄可能または再使用可能であり得ること（例えば、膣リングまたはペッサリー）；４）予測可能な量の連続的な送達。
【００７９】
好ましい実施形態において、送達系は、徐放性薬物送達系であり得る。
【００８０】
本発明の別の好ましい実施形態において、賦形剤は、約６０〜９０重量％の親油性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜接着剤、および約５〜２０重量％の透過性増強剤を含む。
【００８１】
本発明の別の好ましい実施形態において、賦形剤は、約６０〜９０重量％の親水性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜接着剤、および約５〜２０重量％の透過性増強剤を含む。
【００８２】
本発明のなお別の好ましい実施形態において、薬物送達系は、登録商標ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）ローションとして販売されている無芳香の標準的なローション処方物を含む。
【００８３】
本発明のなお別の好ましい実施形態において、生体適合性の賦形剤としては、グリセリン、鉱油、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐまたは９４０、水素化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水が挙げられる。
【００８４】
本発明の別の好ましい実施形態において、薬物送達系は、１〜１０％の親水性薬物、親油性キャリア、７５％ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２、１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１５％ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を含む膣坐剤である。坐剤は、独立したデバイスであっても、タンポンまたはタンポン様デバイスに組み込まれてもよい。
【００８５】
本発明の別の好ましい実施形態において、薬物送達系は、１〜１０％の親水性薬物、親油性キャリア、７５％ＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００／ＰＥＧ４００、１０％のハイドロキシプロピルメチルセルロース、および１５％のＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を含む膣坐剤である。坐剤は、独立したデバイスであっても、タンポンまたはタンポン様デバイスに組み込まれてもよい。
【００８６】
（Ｃ．膣内薬物送達のためのデバイス）
徐放性薬物送達系は、例えば、タンポン、タンポン様デバイス、膣リング、膣カップ、子宮頚部カップ、ペッサリー、膣スポンジ、生体接着性デバイスまたは微粒子形態の生体接着性デバイスの形態であり得る。薬物は、クリーム、ローション、泡、溶液、パスタ剤、軟膏、またはゲルとして、これらのデバイスへ組み込まれる。
【００８７】
１つの実施形態において、本発明は、薬学的な薬剤を子宮へ送達するためのタンポンデバイスを提供し、これは、近位端および遠位端を有する吸着性膣タンポンを含む。遠位端のカップ型の多孔性発泡体部分は、子宮の頚部周りに適合し、そして頚部へ送達するための薬学的な薬剤を含有している。デバイスはまた、遠位に開口を有する軸方向の非吸着性チューブを備え得、このチューブは、血流を吸着性材料へ導入するために多孔性発泡体カップを介してタンポンへ伸びている。必要に応じて、タンポンデバイスに接続された回収用の紐またはテープも含まれる。吸着性膣タンポンは、上記薬物のいずれかを含むか、または薬物でコーティングされ、そして薬用タンポンとして個々の薬物または薬物の組み合わせを送達するために使用される。
【００８８】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体カップは、子宮頚部を囲むリムを有する。このリムは、高濃度の薬剤を含み、そして月経の間に頚部から滲出する直接的な血流から離れて配置される。
【００８９】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体カップは、子宮頚部を囲むリムを有する。このリムは、子宮頚部周りの膣円蓋領域へ伸びる指（ｆｉｎｇｅｒ）を有し、そして指の先端（ｔｉｐ）は、高濃度の薬剤を含み、そして直接的な月経血流からは、離れて配置される。
【００９０】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体部分は、匙（ｓｃｏｏｐ）形状であり、これは子宮頚部を部分的に囲むのみである。この多孔性発泡体の匙は、ペン先様（ｎｉｂ−ｌｉｋｅ）形状を有し、これは、ペン先様形態自体が、膣円蓋後部に埋め込まれるように設計されている。多孔性発泡体状の匙は、多孔性発泡体状の匙全長に沿って膣壁へ薬物を送達するように設計されている。
【００９１】
別の実施形態において、タンポンデバイスは、薄くて軟らかい非多孔性の材料（例えばプラスチックフィルムまたはコーティングされたガーゼ）中に包皮される。非多孔性の材料は、吸着性のタンポン材料をスカートのように囲み、そして膣環境に接触すると、傘のように開く。理想的には、体温で融解するワックス様キャリア中に懸濁された薬物群は、包皮されたタンポンを囲む。膣液または月経流との接触が、タンポンを膨潤させ、スカートを傘のように開かせ、そして膣壁を強く圧迫し、薬物がタンポンへ吸着されるのを効率的に防ぎながら、薬物を膣粘膜と接触させる。
【００９２】
タンポンデバイスの別の実施形態において、子宮頚部に接触するタンポンの遠位繊維は子宮頚部組織への薬剤の送達のために高濃度の薬学的な薬剤を含む。
【００９３】
タンポンデバイスの別の実施形態において、タンポンデバイスは、穿孔を有する外部チューブを有し、この外部チューブは、軸チューブと同心である。このデバイスは、遠位多孔性発泡体部分を有し、ここでその脱水状態は、外部チューブの周りにぴったりである。袋（ｂｌａｄｄｅｒ）は、多孔性発泡体の近位に配置され、液体の薬学的な薬剤で満たされている。袋は、外部チューブに接続されている。外側の包皮（ｓｈｅａｔｈ）はタンポンを覆う。この包皮は、袋から遠位の環状構造を有し、その結果、包皮遠位端を通るタンポンの配置によって、袋内の液体が、孔のある外部チューブを通って遠位に押し出され、多孔性発泡体へ入れられる。。
【００９４】
タンポンデバイスの別の実施形態において、タンポンデバイスは、遠位端の周りの環状送達組成物を有する。この組成物は、薬物の送達のために膣上皮と接触する。軸方向の非吸着性チューブは、遠位で開口し、血流を多孔性発泡体に対して近位の吸着性材料へ導入するためにタンポンへ伸びている。環状組成物は、坐剤、発泡体、微粒子、パスタ剤、またはゲルであり得る。
【００９５】
本発明の実施形態は、標準的な長さのタンポンデバイスを含んでもよいし、膣壁もしくは子宮頚部へ近接または接触するタンポンデバイスの位置付けを容易にするために標準的なタンポンよりも長くても、短くてもよい。
【００９６】
本発明の特定のデバイス実施形態は、図１〜１９により詳細に記載されている。図１および２は、膣、子宮および他の器官の解剖学的配置を示す。図３〜１９は、膣へ挿入される種々のデバイスを示す。
【００９７】
図１は、子宮２および膣８を含む女性生殖器官の一部の直立方向での断面図である。
【００９８】
図２は、その側面の断面図である。子宮２は、子宮４を囲み、そして子宮頚管または子宮口６を介して子宮頚部５で開いている筋肉器官である。膣８は、小陰唇１２および大陰唇１４から子宮頚部５へ導く筋肉管１０によって規定される。
【００９９】
図３は、薬物が、膣血管系およびリンパ系によって膣壁１０へ膣内導入されるか、または子宮２経膣導入される、膣８中の薬物送達系１６の配置を示す図１の断面図である。
【０１００】
今から言及する図４〜１２は、本発明に従って膣感染を処置するための薬物を送達するのに使用され得るタンポン様デバイスの種々の実施形態を示す。タンポン様デバイスが使用される場合、このデバイスに薬物を組み込み得る多数の方法が存在する。例えば、薬物は、デバイス先端中のゲル様生体接着性リザーバへ組み込まれ得る。あるいは、薬物は、タンポン先端に位置付けられた粉末材料の形態であり得る。例えば、この薬物を薬学的に受容可能なキャリア中に溶解し、そしてタンポン繊維へ薬物溶液を吸着させることによって、この薬物はまた、タンポンの先端において線維に吸着され得る。薬物はまた、タンポン先端へ付与されるコーティング材料中に溶解され得る。この配置は、デバイスの上部からの連続的な薬物送達、およびタンポンまたはタンポン様デバイスの下部多孔性部分において分泌物または月経血の吸収を可能にする。あるいは、この薬物は、タンポン先端に連結して配置される挿入可能な坐剤へ組み込み得る。
【０１０１】
タンポン様デバイスは、薬物送達を改善するように構築され得る。例えば、タンポンは、後部膣円蓋および恥骨結合の領域に適合するように形成され、そして薬物送達のための最大表面積の接触を有するまで開くように構築され得る。薬物が、デバイス表面のリザーバ中に存在する場合、デバイスの形状は、最も推測可能な薬物放出特性のための膣粘膜方向へリザーバを維持できるようであるはずである。
【０１０２】
タンポンデバイスはまた、種々の吸収プロフィールを有するように構築され得る。例えば、タンポンデバイスの先端の薬物領域は、タンポンの吸収部分へ下がるのとは反対に、薬物を組織へ拡散させるために、より近位領域の薬物領域とは異なり得る。あるいは、薬物組成物が洗い流す月経流を最小にするために、子宮頚部周りの最初の数センチ程度に非吸着性のチャネルが存在し得る。
【０１０３】
タンポンデバイスからの薬物の放出は、タンポンデバイスの代表的な使用期間（通常、１〜８時間）にわたって、薬物の適切な子宮濃度をタイミングよく提供すべきである。
【０１０４】
図４は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第一の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。タンポンデバイス２２は、繊維状材料（例えば、コットン）から構成される吸着性円筒状タンポン２４を備え、その遠位端２６の周りに環状の送達組成物２８を有する。タンポンデバイス２２は、環状送達組成物２８を備え、環状送達組成物は、環状送達組成物２８が接触している膣表面を介する送達のために膣８および後部膣円蓋２０の上部上皮１８に対して、タンポンデバイス２２の遠位端２６の周りで支持されている。環状組成物２８は、適切な送達成分から構成される、環状の坐剤、発泡体、パスタ剤、またはゲルであり得る。子宮分泌物は、タンポン２４によって吸収され、処置組成物を持ち去るのを防ぐ。
【０１０５】
図５は、子宮頚部５に隣接する膣領域の本発明に従うタンポン薬物送達系の第二の実施形態を伴なう断面図である。本実施形態において、タンポンデバイス３２は、子宮口から分泌物を吸収するための吸収性円筒状タンポン３６（繊維（例えば、コットン）から構成される）へ月経分泌物を送達するための、子宮口６と連絡する非多孔性のチューブ３４を備える。チューブ３４は、分泌物と環状薬物送達組成物３８との接触を防ぐ。
【０１０６】
図６は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第三の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図６において、タンポンデバイス４２は、遠位多孔性発泡体部分４３を備え、この部分は、膨張状態にあるカップ型である。多孔性発泡部分４３の中心は、非多孔性チューブ４４であり、これは血流を、多孔性発泡体部分４３に隣接する吸収性タンポン４５へ導く。多孔性発泡体は、好ましくは軟らかく軽量で、生理学的に不活性な、例えば、米国特許第４，３０９，９９７号に記載のようなポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテルの発泡体材料、または米国特許第５，２０１，３２６号（両方とも参考として本明細書中で援用される）に記載のようなコラーゲンなどの他の材料である。軸チューブは、好ましくはゴムまたはプラスチックなどの吸収性の生理学的に不活性な材料であり、その内面に抗凝固剤をコーティングし得る。チューブ４４の近位端４６は、タンポンデバイス４２の除去のための紐４８が結ばれ得るプラスチックループ４７を有する。カップ型多孔性発泡体部分４３は、子宮２の頚部５の周りに適合し、そして子宮頚部組織へ送達され得る薬剤を含む。
【０１０７】
図７は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第四の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図７において、タンポンデバイス５２は、遠位多孔性カップ５４および近位吸収タンポン５６を備える。多孔性発泡体カップ５４は、子宮頚部５を囲みかつ高濃度の薬物を含むリム５８を有する。多孔性発泡体カップ５４のリム５８領域は、直接的な血流からは離れている。タンポンデバイス５２は、タンポンデバイス５２を除去するための紐５９を備える。図７Ａは、図７において７Ａで標識された矢印によって示された方向で取った図７に示された実施形態の断面図である。図７Ａに示されるように、リム５８領域は、高濃度の薬物を含有するリングを形成する。あるいは、図８に示されるように、子宮頚部５付近の環状先端領域５９のみでなく、多孔性発泡体カップ５５全体が、薬物を含有し得る。
【０１０８】
図９は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第五の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図９において、タンポンデバイス６２は、近位吸収性タンポン６４および溶解性坐剤または液剤で満たされたゲルカプセル６７を備える遠位部分６６を備える。溶解または液体の放出の前に、薬剤は「ドーナツ」形状を有し、血液がタンポン６４の中心を通るのを可能にする。タンポンデバイス６２は、タンポンデバイス６２を取り除くためにタンポン６４に取りつけられている紐６８を備える。図９Ａは、図９において、９Ａで標識された矢印によって示される方向で取られた、図９に示される実施形態の断面図であり、坐剤またはゲルカプセル６７で満たされた薬剤のドーナツ形状を例示している。
【０１０９】
図１０は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第六の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１０において、タンポンデバイス７２は、子宮頚部５の周りの膣円蓋領域２０へ伸びる「指（ｆｉｎｇｅｒ）」７６を有するカップ形状の多孔性発泡体遠位部分７４を備える。指７６の先端は、高濃度の薬物を含み、直接的な血流もしくは血液のような分泌物から離れた領域へ薬物を送達し得るか、または分泌物は、カップ形状の多孔性発泡体の遠位部分７４に隣接する吸収タンポン７８へ移動する。タンポンデバイス７２は、タンポンデバイス７２の除去のための紐７９を備える。図１０Ａは、多孔性発泡体カップ７４の側面図であり、そして子宮頚部５の周りの膣円蓋領域２０へ伸びる指７６を示す（図１０）。
【０１１０】
環状形態を有する薬物送達デバイスの特徴は、円筒の周りに位置付けられ、そして膣壁上皮と接触する液体または半固体の薬物の送達デバイスによって形成される形態のおよその記載のみであり、膣上皮および子宮頚部外面に一致する全ての形態が、用語「環状」内に含まれ、かつ用語「環状」によって示されることが意図されることが、当業者には容易に明らかである。さらに、用語「環状」の使用によって、本発明は、全子宮頚部（すなわち、３６０度）を囲むようなデバイスの使用に限定されない。３６０度よりも小さな角度ではあるが、十分な量の薬物を送達するのに膣上皮と十分に接触しているデバイスは、本発明の範囲内である。
【０１１１】
環状薬物送達組成物（図４または５）は、液体または体温の存在下で膨張し、タンポン２２、３２と膣上皮１８との間隙を完全に満たすような吸着性の材料であり得る。
【０１１２】
図１１は、全子宮頚部を完全に囲まない環状形状を有するような薬物送達デバイスを例示する。図１１は、匙形状の多孔性発泡体部分８５を組み込んだタンポンデバイス８０の第七の実施形態の配置を示す図２を例示する。図１２は、タンポンデバイス８０の側面図であり、図１３は、タンポンデバイス８０の正面図である。匙形状の多孔性発泡体部分８５は、環状の形状であるが、子宮頚部５を完全に囲んでいない。代わりに、匙形状の多孔性発泡体部分は、ペン先形状の先端部８１を有し、ペン先形状の先端は、後部膣円蓋２０へ埋め込まれるように設計されている。匙形状の多孔性発泡体部分８５は、匙形状の多孔性発泡体部分８５の全長に沿って膣壁へ薬物を送達するように設計されている。
【０１１３】
図１４は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第八の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１４において、タンポンデバイス８２は、吸収タンポン８４を備える。タンポン８４の部分８６（子宮頚部５に存在する）は、高濃度の薬剤を含有する。繊維が液体を吸収するので、タンポン８４は、子宮頚部５の周りに膨張し、そして薬剤を組織へ送達する。この領域で繊維がより吸収性になるのにともなって、タンポン８４の近位部分へ血液が、吸い上げられる。タンポンデバイス８２は、タンポンデバイス８２を取り除くための紐８８を備える。
【０１１４】
本発明のタンポン系の挿入および保存を補助する適切な円筒状カートリッジ容器または挿入用チューブは、タンポン構築の当業者には明らかである。例は、米国特許第４，３１７８，４４７号、同第３，８８４，２３３号、および同第３，９０２，４９３号（参考として本明細書中で援用される）に記載される。
【０１１５】
一般的な実施では、本明細書中で記載されるような薬物送達タンポンデバイスは、膣へ配置され、そして挿入用チューブが取り除かれる。タンポンデバイスは、膣内壁に接触し、ここで粘膜接着剤は、デバイスから膣壁へ放出された薬剤の接着を容易にし、ここでこの薬物が治療的に有効である。経膣送達のために、透過性増強剤および粘膜接着剤は、薬物の膣粘膜への接着性および／または薬物の局所的血管系への吸収を容易にするように作用する。このことは、より高濃度の薬物が子宮筋へ送達されることをもたらし、子宮筋において、薬物は、膣感染もしくは子宮感染または子宮の状態を処置するように作用する。
【０１１６】
図１５は、子宮頚部５に隣接する膣領域の本発明に従うタンポン薬物送達系の別の実施形態を伴なう断面図である。図１５において、タンポンデバイス９２は、遠位多孔性発泡体部分９３を備え、この遠位多孔性発泡体部分は、その脱水され包皮された状態（図１６）において、穿孔した外部チューブ９４でぴったり取り囲まれている。穿孔した外部チューブ９４は、近位に配置された袋９６へ接続され、例えば、これは液体の薬剤で満たされる。穿孔した外部チューブ９４内には、同心の内部チューブ９５があり、これは多孔性発泡体部分９３に隣接する吸収体タンポン９４へと血液が流れるための経路を提供する。挿入前には、タンポンデバイス９２が配置され、包皮９８が袋９６を超えて移動するときに、薬物が穿孔した外部チューブ９６を通って多孔性発泡体部分９３へ、（１０１に見られるように）押し出されるように、多孔性発泡体部分９３と袋９６との間の部位９９でくびれを付けた包皮９８の中にタンポンデバイス９２は、包まれている（図１７）。タンポンデバイス９２は、タンポンデバイス９２を取り除くための紐１０２を備えている。
【０１１７】
図１８Ａおよび１８Ｂは、スカートおよび傘のような設計の代替的なタンポン様デバイスを示す。ここで、使用のためにパッケージングされたタンポンは、スカート様様式（１１０）でタンポンの近位端に取り付けられた、非多孔性ガーゼ様材料中に包皮され、バンドがこのデバイスを囲んでおり、このバンドは、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥＧまたは別のキャリア構成中に処方された薬物を含み、そして意図される薬物送達が、膣内であるかまたは経膣であるかによって、さらに粘膜接着および／または吸収促進剤を含む。スカートおよび薬剤を含むタンポンは、膣挿入のために使用される標準的なボール紙デバイス（１１２）へ適合する。タンポンが膣へ挿入される場合に、スカート１１０は、傘のような様式で広がる。広がった傘は、薬物添加表面バンドを膣粘膜に対して押し、タンポンが膣の水分、分泌物および月経流を吸収するにつれて、タンポンは膨潤してタンポンの外表面が粘膜表面に対してぴったりと保持される。スカートは、代表的には、食物の貯蔵に使用される粘着性のラップまたはバッグに類似のプラスチック製フィルムで作製されるが、任意の薄い柔軟な非多孔性材料（例えば、布もしくはガーゼ、プラスチック、または軟らかいオーガンザ、チュール地もしくはコットンなどの布製もしくはプラスチック製の網状材料（コーティングによって非多孔性であるものを含む）であり得る。任意の他の適切な材料が、スカート材料として使用され得る。
【０１１８】
図１９は、先細の先端を有する代表的なプラスチックの挿入器の設計（左）を示す。これは、包皮されたタンポンデバイスに容易に使用可能である。右のボール紙の挿入器は、包皮および薬物を取り外すようではない広く開口した先端を有する。ボール紙のアプリケーターは、種々のサイズが利用可能であり、現在のタンポンの構成に適合させることを容易に達成させる。
【０１１９】
本発明に適切な徐放性薬物送達系の別の例は、膣リングである。膣リングは、通常、送達される薬物を含有するエラストマーの別の層によってコーティングされた不活性なエラストマーのリングから構成される。リングは、容易に挿入され、最高で７日間までの所望の期間所定の場所に置かれ得、次いで使用者によって除かれ得る。リングは、薬物を含む固体もしくは中空体であっても、リングから薬物を放出する多孔性材料であってもよい。リングは、薬物を含まない第三の外部速度制御エラストマー層を必要に応じて含み得る。第三のリングは、二重放出リングのための第二の薬物を必要に応じて含み得る。薬物は、シリコンエラストマーリング全体で、ポリエチレングリコールへ組み込まれて、送達される薬物のリザーバとして作用し得る。
【０１２０】
ペッサリー、子宮頚部カップ、錠剤および坐剤は、本発明に使用され得る薬物送達系の他の例である。これらの系は、膣避妊薬の送達のために使用され、そして文献に頻繁に記載されている。
【０１２１】
送達系の別の例は、膣スポンジである。所望の薬学的な薬剤は、文献に記載されるような、薬物を含まない円筒状のポリウレタン膣スポンジにコーティングされる、シリコンマトリクスに組み込まれ得る。
【０１２２】
生体接着性錠剤は、別の薬物送達系である。これらの生体接着性の系は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を使用する。これらは、一旦適切な処方で配置されると、最大５日間薬物を放出する。本発明の錠剤は、膣壁と錠剤表面との間で最大の接触が達せられるように、坐剤またはタンポンの形態を有する。
【０１２３】
生体接着性微粒子は、本発明での使用に適するなお別の薬物送達系を構成する。この系は、多相の液体または半液体の調製物であり、大部分の現行の坐剤処方物は漏出するが、これは、膣からの漏出がない。この物質は、膣壁へ固着し、そして数時間の間にわたって薬物を放出する。これらの系の多くは、米国特許第４，７５６，９０７号（参考として本明細書中に援用される）のように、鼻での使用のために設計されたが、膣粘膜においても有利に使用され得る。この系は、活性な薬物および薬物の取り込みを高めるための界面活性剤を含むミクロスフェアを含み得る。この微粒子は、１０〜１００ｐｍの直径を有し、そしてデンプン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、またはデキストランから、当該分野で公知の方法によって調製され得る。
【０１２４】
薬物はまた、クリーム、ローション、泡、パスタ剤、軟膏、およびゲルに組み込まれ得、アプリケーターを使用して膣へ適用され得る。薬剤を、クリーム形態、ローション形態、泡形態、パスタ剤形態、軟膏形態およびゲル形態に調製するためのプロセスは、上記に議論されており、そして文献全体にわたって見出され得る。適切な系の例は、グリセロール、セラミド、鉱油、ワセリン、パラベン、芳香剤および商標ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）（Ａｎｄｒｅｗ Ｊｅｒｇｅｎｓ Ｃｏ．、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）下で市販されている製品のような水を含む、標準的な無香性のローション処方物である。この処方物の使用は、エストラジオールおよびプロゲステロンの経皮送達について、Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．９７．０５１、Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，Ｓｅｐｔ．（１９９７）（参考として本明細書中に援用される）に記載された。
【０１２５】
本発明の組成物での使用のために適切な無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学的処方物の当業者には明らかであり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９９５）に例が記載されている。適切なキャリアの選択は、所望される特定の膣投薬形態の正確な性質（例えば、活性成分が、クリームに処方されたか、ローションに処方されたか、泡に処方されたか、軟膏に処方されたか、パスタ剤に処方されたか、溶液に処方されたか、またはゲルに処方されたかどうか）および活性成分の同一性に依存する。
【０１２６】
上記組成物は、代表的には、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染の処置のための１つのみの薬学的に活性な薬剤を含むが、このような組成物は、さらに他の薬学的な薬剤またはその組み合わせ（例えば、鎮痛剤、かゆみ止め、コルチコステロイドおよび主薬の治療効果を高め得る他の薬剤）を含み得る。
【０１２７】
実際に、本発明の薬物送達系は、膣感染または子宮感染の症状が発症したら適用される。代表的には、処置は、数時間から最大１４日間まで続けられるか、または必要である場合、膣および子宮の痛みのある感染を緩和および予防するために続けられる。
【０１２８】
本発明の他の特徴は、本発明の例示のために提供され、かつ本発明を限定することを意図しない以下の例示的な実施形態の説明の間に明らかになる。
【０１２９】
（実施例１）
（経膣送達のための薬物含有膣タンポン様デバイスの調製）
本実施例は、アモキシシリンの経膣送達のためのタンポンの調製プロセスを記載する。
【０１３０】
アモキシシリン（２５０ｍｇ）をＳｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手し、放射標識した３Ｈアモキシシリン（４〜７μＣｉ）と混合した。膣坐剤を、それぞれの使用の２４時間前に処方し、そして調製した。
【０１３１】
アモキシシリン処方物のための３つの基本成分は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、ＮＪから入手した親油性キャリアＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２（７５重量％）；粘膜接着性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩから入手）（１０重量％）；およびＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手した透過性増強剤ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（１５重量％）であった。これらの成分を、示された量の割合で混合した。８個の坐剤を作製するために、４．５ｇのＳＵＰＰＯＣＩＲＥ、６００ｍｇのＨＰＭＣ、９００ｍｇのＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、計算した用量の薬物（２５０ｍｇ／坐剤）、その標識された対応物を秤量した。ＳＵＰＰＯＣＩＲＥを、５０℃の水中に吊り下げ、使い捨て可能な１００ｍＬのポリプロピレンビーカー中で融解した。この溶体を、完全に融解するまで攪拌した。次にＨＰＭＣとＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬとを加えて、混合した。最後に、非標識の薬物および放射標識した薬物を、温かい溶液に添加した。温かい混合物を、迅速にＴＹＧＯＮ（登録商標）チュービング（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡから入手可能）型（２×０．５ｃｍ寸法）に注ぎ、このチュービングを氷冷したガラスの厚板に直立状態で保った。坐剤を、使用まで冷蔵庫で保存した。坐剤を、各実験前に秤量し、実際の薬物用量を決定した。
【０１３２】
次いで、調製された坐剤を、本発明に従って、薬物が徐放性様式で坐剤の先端から放出されるように膣タンポンへ組み込んだ。
【０１３３】
代替的な配置において、タンポンを、２５０ｍｇのアンピシリンを含む処方物中に浸し、乾燥させ、使用までカートン製挿入器により保護した。
【０１３４】
（実施例２）
（膣内適用のためのメトロニダゾール含有ゲルの調製）
本実施例は、トリコモナス症の処置のための膣内処方物の調製を記載する。
【０１３５】
２５０ｍＬの等張な生理食塩水を、８０℃まで加熱し、１．５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）を攪拌しながら添加した。生じた混合物を、室温で２時間、静置させた。次に、１５０ｍｇのメトロニダゾールを、２５０ｍｇのクリンダマイシンと一緒に混合し、１０ｍｇのＴｗｅｅｎ８０を添加した。混合物を攪拌し、そして５００ｍＬの総容量になるのに十分な量の等張生理食塩水をゲルに添加した。全ての成分を、完全に混合し、ゲルが形成されるまで静置させた。
【０１３６】
膣壁と接触した際に孔を介して放出する、多孔性膣スポンジにゲルを組み込んだ。
【０１３７】
（実施例３）
（膣内適用のためのアシクロビル含有ローションの調製）
アシクロビル（５０ｍｇ／１ｍｌ）を、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．から入手し、１ｍｌのＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）の標準的な無香性ローションへ添加した。このローションを、膣内送達のためのタンポンに組み込んだ。
【０１３８】
（実施例４）
（膣内適用のためのメトロニダゾール含有ゲルの調製）
メトロニダゾール（７．５ｍｇ／ゲル１ｇ）を、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．から入手し、以下の成分を含むゲル１ｇへ添加した：グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、鉱油、ポリカーボフィル、カーボマー９４０ ９３４Ｐ、プロピレングリコール、水素化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｌａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、および精製水。このゲルを、膣タンポンへ組み込んだ。
【０１３９】
（実施例５）
（膣坐剤の調製）
膣坐剤を、以下の薬物各１つを示された用量で膣内投与するために、調製する：ミコナゾール（１００ｍｇ）、テルコナゾール（８０ｍｇ）、イソコナゾール（８０ｍｇ）、フェンチコナゾール（１００ｍｇ）、フルコナゾール（１５０ｍｇ）、ケトコナゾール（２００ｍｇ）、クロトリマゾール（１００〜５００ｍｇ）、ブトコナゾール（２％）、エコナゾール、メトロニダゾール（１５０μｇ）、クリンダマイシン（１００ｍｇ）、５−フルオラシル（５−ｆｌｕｏｒａｃｉｌ）（５０ｍｇ）、アシクロビル（４００ｍｇ）、ＡＺＴまたはファモヴィル（ｆａｍｏｖｉｒ）（２５０ｍｇ）。
【０１４０】
薬物坐剤の調製の全ての工程は、放射標識した化合物を使用せず、そしてアンピシリンの代わりに示された量の薬物を使用する以外は、実施例１の工程と同じである。
【０１４１】
所望の用量を送達するために必要な膣投薬形態の量は、もちろん、組成物中の活性成分の濃度に依存する。本発明の組成物の膣投与のための治療的投薬量の範囲は、患者の大きさ、症状の重篤度、および医者によって指示されたレジメンによって変化する。
【０１４２】
（実施例６）
（カンジダ症の処置のための膣薬物添加タンポンの調製）
タンポンまたは他の膣デバイスを、ヒドロキシメチルセルロース、親油性キャリア、所望である場合には、吸収促進剤をも含む膣内処方物を組み込むことによって、調製する。この処方物は、ブトコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、クロトリマゾールまたはミコナゾールから選択され、クリーム、軟膏、散剤、溶液、懸濁液、ゲル、泡またはエマルジョンとして処方され、そしてタンポンを組み立てる前か、または予め組み立てたタンポンを、溶液、懸濁液、エマルジョン、もしくは他の流体調製物中に浸漬する前のいずれかで、材料に添加される抗真菌剤を含む。
【０１４３】
膣タンポンによって投与される用量が、Ｍｏｎｉｓｔａｔ（ミコナゾール）についてＰＤＲで示された用量と少なくとも同じ多さ（６００ｍｇ）であり、かつ用量が直線的な様式で膣粘膜に送達されることを確実にするように、薬物の量は、０．１ｍｇと２０００ｍｇとの間である。
【０１４４】
本発明を種々の好ましい実施形態に関して記載してきたが、種々の改変、置換、省略、および付加が、本発明の精神から逸脱することなしになされ得ることが、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲が、上記特許請求の範囲の範囲によってのみ制限されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、垂直方向の子宮および膣を含む女性生殖器部分の断面図である。
【図２】
図２は、子宮および膣を含む女性生殖器部分の断面の側面図である。
【図３】
図３は、本発明による薬物送達システムの膣デバイスの配置を示している図１を示す。
【図４】
図４は、環状の送達組成物を組み込んだタンポンデバイスの配置を示す子宮頚部に近接する膣領域の断面の側面図である。
【図５】
図５は、本発明に従うタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。
【図６】
図６は、遠位多孔性発泡体切片を組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。
【図７】
図７は、遠位多孔性発泡体カップを組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。図７Ａは、図７中で７Ａを付した矢印によって示される方向で取った、図７に示される実施形態の断面図である。
【図８】
図８は、図７に示された配置に対する代替的な配置である。ここで、薬剤は、多孔性発泡体カップ全体に含まれる。
【図９】
図９は、遠位坐剤またはゲル状カプセルを組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。図９Ａは、図９中で９Ａを付した矢印によって示される方向で取った、図９に示される実施形態の断面図である。
【図１０】
図１０は、「指（ｆｉｎｇｅｒ）」を有する遠位発泡体カップを組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。図１０Ａは、遠位多孔性発泡体カップの側面図である。
【図１１】
図１１は、匙形態の遠位多孔性発泡体切片を組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。
【図１２】
図１２は、図１１に示される実施形態の側面図である。
【図１３】
図１３は、図１１に示される実施形態の正面図である。
【図１４】
図１４は、濃縮された薬剤を含有する遠位線維を組み込んだタンポン様デバイスの配置を示している図２を示す。
【図１５】
図１５は、遠位開口を有する非吸着性の管を組み込んだタンポン様デバイスの配置を示している図２を示す。
【図１６】
図１６は、脱水され、鞘に収められた状態の図１５のタンポン薬物送達システムである。
【図１７】
図１７は、タンポンの配置を示している図１６のタンポン薬物送達システムである。
【図１８】
図１８Ａおよび図１８Ｂは、スカート状の設計および傘状の設計の鞘に収められたタンポンのいくつかの構成を、ボール紙のアプリケーターの中および外の両方について、薬剤ありおよびなしで、使用後のデバイス外観をシュミレートするように広がった形態で示す。
【図１９】
図１９は、現在販売されている、異なるサイズおよびスタイルのタンポン挿入器を示す。右側のボール紙の管状挿入器が図１８の設計に最も適している。
（発明の背景）
（発明の分野）
本発明は、治療的および／または待機的な抗真菌薬、抗細菌薬、抗ウイルス薬もしくは殺寄生生物薬の膣粘膜への膣内投与あるいは子宮および全身血液循環への経膣投与による、膣の真菌感染、細菌感染、ウイルス感染もしくは寄生生物感染の膣内処置または経膣処置のためのデバイス、方法、および組成物に関連する。特に、本発明は、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染の処置のために薬用膣内デバイスを使用して膣への薬物の標的部位送達に関連する。薬用膣内デバイスは、膣への薬物の送達を可能にし、そして膣粘膜および膣上皮との連続的な接触を提供し、それによって膣粘膜での局所的な治療効果および／または子宮または全身循環への経膣的な治療効果を確立する。本発明の薬用膣内デバイスは、全身処置に必要な濃度よりも低い薬物濃度の投与を可能にし、薬物の膣からの漏出を防ぎ、膣粘膜との連続的な接触を維持することによって、薬物のより良好かつより長期のバイオアベイラビリティーを提供し、そして膣処置の衛生的な条件を改善する。
【０００２】
（背景および関連する開示）
酵母、細菌、ウイルスまたは寄生生物によって引き起こされる、腟炎、腟の病気および他の状態は、女性共通の医療上の問題である。これらの問題は、特に刺激、かゆみ、臭いまたは膀胱の症状をしばしば伴なう大量の病原性分泌物に起因する、実質的な不快に関する。一般的に公知のいくつかの感染（例えば、酵母感染、細菌性膣炎、トリコモナス、クラミジア、または淋菌感染）は、膣性分泌物の共通の原因である。
【０００３】
現在、利用可能な膣炎または他の膣状態の処置としては、全身性経口投与治療または局所的に膣内に導入される膣内クリーム、膣内坐剤、軟膏または錠剤（膣内で溶解または崩壊して、これらの処方物から薬物を放出させるためのもの）が挙げられる。このプロセスの間に放出される薬物成分および他の処方物成分は、膣から漏出し、不衛生な状態および不快感を生じ、そしてまたより重要なことには、予測不能な量の薬物の送達を引き起こす。
【０００４】
最も最近の研究の１つ（Ｊ．Ｒｅｐｒｏｄ．Ｍｅｄ．、４４：５４３（１９９９）に記載される）は、この時点で、膣内治療よりも経口治療がなお好ましいことを報告している。このことは、経膣送達される薬学的な薬剤に関連する問題に起因して、疑う余地はない。これらの問題としては、治療期間中に起こる膣からの排出および漏出、このような漏出に起因する薬物の損失、送達された薬物量の不確実性、ならびにこのような処置の間に生じる不衛生状態の一般的感覚が挙げられる。
【０００５】
膣炎の全身的治療が、現在のところ好ましいようではあるが、全身的治療は、かなり高用量の薬物の使用をもたらし、このことは、潜在的に危険であり、そして代表的には重篤な二次的症状および合併症を引き起こす。例えば、膣カンジダ症（ｖａｇｉｎａｌ ｃａｎｄｉｄｉｔｉｓ）（酵母感染）の局所的処置は、抗真菌薬（例えば、ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、およびこのような類似の薬物）の使用が必要であり、これらは、クリームとして（アプリケーターを用いて）、坐剤として、または錠剤として、就寝前に投与される。このような局所的処置に伴なう漏出に起因して、就寝前に１日１回の処置が、推奨される。
【０００６】
１日１回の薬物の局所的投与は、膣の状態を処置するために子宮または全身血液循環に薬物を送達するための連続的な薬物レベルを提供せず、薬物耐性の発生を引き起こし得る。
【０００７】
従って、連続的かつ推測可能な膣粘膜への薬物送達を提供し、そして／または高用量の薬物を投与する必要性を回避し、かつ消化管による薬物の不活化を回避するように、薬物を子宮または全身血液循環へ経膣で送達する、利用可能な処置を有することが、有利である。
【０００８】
膣デバイスを介する薬物の経膣送達は、発明者らによって開示されており、そして特許出願番号０９／０７９，８９７、および認可された米国特許第６，０８６，９０９号（両方が本明細書中で参考として援用される）に開示されている。
【０００９】
従って、デバイス中に組み込まれた抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺トリコモナス剤（ｔｒｉｃｈｏｍｏｎｉｃｉｄａｌ）、または殺寄生生物剤を含む膣内デバイスを提供することによって、膣感染の局所的（ｔｏｐｉｃａｌ）および局在的（ｌｏｃａｌ）処置のためのデバイス、組成物および方法を提供することが、本発明の主な目的である。本発明の方法は、膣カンジダ症、細菌性膣炎、陰部ヘルペス、クラミジア症、トリコモナス症、淋病、およびヒトパピローマウイルスの処置を提供し、この方法は、全身性処置の必要性を排除し、膣粘膜への薬物の局在的かつ局所的な連続的送達を可能にし、適切である場合、子宮および／または全身循環への薬物の経膣送達を可能にする。
【００１０】
本明細書中で列挙される、全ての参考文献、特許、および特許出願は、その全体が本明細書中で参考として援用される。
【００１１】
（発明の要旨）
本発明の１つの局面は、膣、子宮、または全身血液循環への薬学的な薬剤の有効用量の膣内送達または経膣送達のためのデバイス、方法および組成物である。
【００１２】
本発明の別の局面は、陰門腟カンジダ症、細菌性膣炎、クラミジア症、陰部ヘルペス、淋病、ヒトパピローマウイルス、またはトリコモナス症の処置に適切な薬学的な薬剤を含む薬用デバイスである。
【００１３】
本発明のなお別の局面は、膣内タンポン、タンポン様デバイス、膣内リング、膣内ペッサリー、膣内スポンジ、膣内錠剤または膣内坐剤からなる群より選択される、薬学的な薬剤の膣内送達のための膣内デバイスであり、これらは、上記デバイスに組み込まれたクリーム、ローション、泡（ｆｏａｍ）、軟膏、溶液、またはゲルとして処方された薬学的な薬剤を含む。
【００１４】
本発明のなおさらなる別の局面は、膣炎、膣の病気または他の感染症もしくは疾患に罹患するヒト女性を処置するために、有効量の薬学的な薬剤を膣粘膜に送達するための膣内デバイスであり、ここでこのデバイスは、吸収性の膣内タンポンまたはタンポン様デバイスであり、これらのデバイスは、薬学的な薬剤の膣上皮および／または膣粘膜を介する子宮への送達のための手段が、タンポンの遠位端にあり、そして膣から液体を輸送するための手段がタンポンの近位端付近にある、近位端および遠位端を含み、このことによって薬剤の流体との接触および薬剤の流体での希釈を防ぐ膣内デバイスである。
【００１５】
本発明のなお別の局面は、膣もしくは子宮の感染状態または疾患に罹患するヒト女性患者を処置するための方法であり、この方法は、女性の膣上皮を抗真菌剤、抗菌剤、殺寄生生物剤、抗ウイルス剤、および／または殺トリコモナス剤からなる群より選択される薬学的な薬剤と接触させる工程を包含する。
【００１６】
本発明のなお別の局面は、抗真菌剤、抗菌剤、抗ウイルス剤、殺寄生生物剤、もしくは殺トリコモナス剤を単独でか、または他の薬学的な薬剤との組み合わせで、この（これらの）薬剤を膣上皮に適用するためか、または膣粘膜を介する経膣送達のための生体適合性の薬学的に受容可能な賦形剤との混合物として含む組成物であり、この（これらの）薬剤は、デバイスに組み込まれた上記組成物を含む膣内デバイスの挿入の際に、膣または子宮において、この（これらの）薬剤の治療有効量を達成するのに十分な量で存在する。
【００１７】
本発明のなおさらに別の局面は、本発明のデバイスを介してヒト女性に膣内送達または経膣送達するための、投薬単位形態の薬学的に受容可能な組成物である。この組成物は、薬学的な薬剤の有効量と膣粘膜へのこの組成物の接着を促進する成分との組合せを含むか、または膣粘膜を介する子宮への薬物送達の輸送を促進する成分との組合せを含む。
【００１８】
（定義）
本明細書中で使用される場合、
「薬物」または「薬剤」は、本明細書中に記載される感染、状態または疾患の処置に適切な治療的に有効な化合物を意味する。
【００１９】
（発明の詳細な説明）
本発明は、真菌性疾患、細菌性疾患、ウイルス性疾患または寄生生物性疾患のための膣内処置および経膣処置に関する。これらの膣感染および膣疾患は、代表的に、罹患した女性患者に非常な不快感を引き起こす膣からの病原性分泌物を生じる。
【００２０】
種々の膣感染（例えば、膣炎、膣カンジダ症、細菌性膣炎）、または他の疾患および状態（例えば、ヒトパピローマウイルス、淋病、クラミジア症、陰部ヘルペス、またはトリコモナス症）の処置は、これらの処置に使用される薬学的な薬剤の全身性投与で観察される重篤な副作用のために制限される。さらに、これらの医学的状態は、全身的に処置される場合、必要な薬物レベルよりも高い薬物レベルの投与を必要とし得、そして局所的膣内処置される場合、これらの処置は、不確実な投薬量、膣からの漏出、不快感および不衛生な状態をもたらす。
【００２１】
本発明は、これらの問題が、適切な治療剤を含む組成物を含む特別に処方された膣内デバイスを使用して膣粘膜および膣上皮に、薬物治療を直接送達することに焦点を当てることによって、克服され得るという発見に関する。この組成物は、膣内送達および膣表面の感染の処置のためにデバイスから膣上皮へ放出された薬物の接着性を促進するか、または子宮頚部または子宮の感染および状態を処置するための膣粘膜を介する薬物の子宮または全身の血液循環への経膣送達を促進する。膣粘膜と本発明に従ってデバイスに組み込まれた薬物とを接触させることによって、膣感染を処置するために適切な治療薬物の非常に増加した濃度が得られる。
【００２２】
薬物は、局所的な膣状態の処置のために（例えば、カンジダ症、トリコモナス症、または陰部ヘルペスの処置のために）膣上皮へ、または子宮または子宮頚部の状態の処置のために（例えば、クラミジアまたは淋菌によって引き起こされる子宮頚部炎の処置のために）膣粘膜を介して経膣で子宮へ、または尿道、直腸または咽頭の淋菌感染の処置などの状態の処置のため、もしくは根底に有る全身性疾患（例えば、ヘルペスウイルスまたはヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ））の処置のために全身循環へ、のいずれかに、膣内送達される。
【００２３】
２つの送達経路（すなわち、膣内経路および経膣経路）が、膣局所的送達および経膣送達の両方のための薬物を処方することによって組み合わされ得、従って、薬物は、膣上皮へ、そして同時に、経膣で子宮、子宮頚部、および／もしくは循環へ簡便に送達され得る。さらに、１つより多くの薬物が、この組成物中に存在し得、この組成物は、１つの薬物（例えば、ヘルペスの処置のためのアシクロビル）を用いた膣上皮の膣内処置を可能にし、同時に、原発性疾患の経膣処置（例えば、ＡＩＤＳ患者の処置のためのＡＺＴ）を可能にする。
【００２４】
子宮への薬物の経膣送達は、出願番号０９／０７９，８９７および０９／２４９，９６３（米国特許第６，０８６，９０９号）（参考として本明細書中で援用される）に記載される発見に基づく。この発見は、膣と子宮との間に特別な循環が存在するという発見であり、これによって、薬物が本発明のデバイスを使用して膣内投与または経膣投与された場合に、子宮への薬物の好ましい取り込みを可能にする。このようなデバイスは、好ましくは、薬用タンポン、膣リング、薬用ペッサリー、薬用子宮頚部カップ、薬用錠剤、薬用坐剤、または以下に記載されるような任意の他のデバイスであり、膣内挿入に適している。
【００２５】
（Ｉ．膣感染および子宮感染ならびに他の状態の処置）
膣炎、膣の病気、および他の細菌感染、ウイルス感染および寄生生物感染の本発明に従う処置は、膣上皮を治療剤と直接接触させることに基づく。このような直接的接触は、処置される感染または状態の迅速な処置、連続的な処置、および効果的な処置を可能にし、そしてＧＩ管による薬剤の不活化または肝臓での代謝による不活化を排除する。このような直接的な処置はまた、酵母感染（カンジダ症）（これは、膣上皮のみの真菌感染）の場合のように、発症した組織の処置のために治療的に必要な薬物の投薬量のみの使用を可能にする。子宮感染について、経膣処置はまた、一般的な利点を提供する。経膣投与される薬物は、消化または処理される必要なしに、膣から子宮へ直接的に転移される。この薬物は、標的器官（名前を挙げると、子宮）へ、治療的用量で輸送される。この治療的用量は、しばしば経口投与での用量のほんのわずかである。投与のこの様式は、経口全身投与または膣内全身投与に関連する二次的症状を排除する。
【００２６】
（Ａ．生殖器カンジダ症の処置）
一般的に酵母感染として知られている生殖器のカンジダ症は、Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ（グラム陽性生物）によって引き起こされる生殖管の感染である。酵母感染に罹患する女性は、通常外陰部刺激、痒み、および膣分泌物を発症し、膣壁は、白色チーズ様物質で覆われ、外陰部は、赤みを帯び、そして膨潤している。
【００２７】
現在、利用可能な処置としては、経口投与されるフルコナゾールおよびケトコナゾール、または局所投与されるナイスタチン、クロトリマゾール、もしくはミコナゾールの錠剤（日常生活の間に膣から薬物が漏出するのを防ぐために、就寝前に７晩〜１４晩の間、膣に高い位置で挿入される）が挙げられる。
【００２８】
本発明による酵母感染の処置は、１日に１回、２回または必要とされる回数、薬用デバイス（好ましくは、タンポンまたはタンポン様デバイス）を挿入する工程を包含する。このデバイスは、抗真菌剤（例えば、ブトコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール（ｔｅｒｃｏｎａｚｏｌｅ）、ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、イトラコナゾール、および他のアゾール誘導体）ならびに真菌感染に対して広範な活性スペクトルを有する、現在公知である抗真菌剤、または将来的にその抗真菌活性について公知になる抗真菌剤を含む、膣内処方物と共に投薬される。
【００２９】
抗真菌剤は、代表的に約０．１〜２０００ｍｇ／１用量、好ましくは約１〜約１００ｍｇ／１用量で存在し、そしてもっとも好ましくは、カンジダ症の処置についてＰＤＲおよび／もしくは製薬会社によって推奨された用量で存在する。抗カンジダ症の処方物は、実質的に粘膜接着性の薬剤を含む膣内組成物として処方される。
【００３０】
（Ｂ．トリコモナス症の処置）
トリコモナス症は、鞭毛を有する嫌気性原生動物Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされる。トリコモナス症は、刺激、痒み、および外陰部および大腿部のひりひりする痛みに関連する、大量の黄緑色、泡状膣分泌物を伴う。膣壁および子宮頚部表面は、断続的な赤い斑を示す。
【００３１】
トリコモナス症の現在の処置は、メトロニダゾールを、２ｇ／日の用量で、経口投与する工程を包含する。場合によっては、この用量を、３〜５回繰り返さなければならない。あるいは、メトロニダゾールは、５００ｍｇの用量で、１日２回を７日間、経口投与される。しかし、メトロニダゾールは、非常に強力な薬物であるために、このような多用量は、白血球減少またはカンジダによる重感染を引き起こし得、そして白血球減少またはカンジダによる重感染を引き起こすことが示されている。さらに、メトロニダゾールは、就寝前に７日間投薬される、ゲル処方物として、トリコモナス症の局所的処置のために利用可能である。
【００３２】
本発明によるトリコモナス症の処置は、１日に１回、２回または数回、デバイス（好ましくは、タンポンまたはタンポン様デバイス）を挿入する工程を包含する。このデバイスは、抗原生生物剤および／または抗真菌剤および／または抗菌剤単独、または例えば、メトロニダゾールおよび／またはクロトリマゾールおよび／またはクリンダマイシンと任意の他の抗原生生物剤、抗真菌剤および／または抗菌剤（これらは、これらの抗トリコモナス活性について現在公知であるか、または将来的に公知になる）との組み合わせのような、任意の組み合わせを含む局所的膣内処方物および局所的経膣処方物の組み合わせが添加されている。抗原生生物剤は、１日の用量当たり約１０〜約７５０ｍｇ、好ましくは約５０〜２００ｍｇの量で存在する。抗菌剤は、１日の用量当たり約５〜約５００ｍｇの量で存在する。抗真菌剤は、１日の用量当たり約１０〜約５００ｍｇの量で存在する。ＰＤＲの推奨に従って、他の投薬量が代わりに用いられ得る。
【００３３】
この組成物は、代表的には、膣内処置のための粘膜接着性の薬剤、さらに透過性増強剤（ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｅｎｈａｎｃｅｒ）または吸収促進剤（ｓｏｒｐｔｉｏｎ ｐｒｏｍｏｔｅｒ）から本質的に成る。
【００３４】
（Ｃ．細菌性腟炎の処置）
細菌性膣炎は、嫌気性Ｇａｒｄｎｅｒｅｌｌａ ｖａｇｉｎａｌｉｓまたはＭｙｃｏｐｌａｓｍａ ｈｏｍｉｎｕｓによって引き起こされる。細菌性膣炎はまた、Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ ｖａｇｉｎｉｔｕｓにも属し、非特異的な膣炎であるＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｖａｇｉｎｉｔｉｓまたは嫌気性膣炎は、代表的に膣の魚臭および膣壁に接着する白色の水っぽい膣分泌物を引き起こす。
【００３５】
現在、利用可能な細菌性膣炎のための処置は、メトロニダゾール５００ｍｇの数日間の経口投与またはクリンダマイシン６００ｍｇ／日の経口投与を包含する。メトロニダゾールおよびクリンダマイシンの両方は、クリームまたはゲル（３７．５ｍｇのメトロニダゾールおよび１００ｍｇのクリンダマイシンを含む２％クリームまたは２％ゲル）として膣内投与されている。
【００３６】
本発明による細菌性膣炎の処置は、１日に１回、２回または数回、デバイス（好ましくは、タンポンまたはタンポン様デバイス）を挿入する工程を包含する。このデバイスは、好ましくは、粘膜接着剤および抗菌剤であるメトロニダゾールおよび／またはクリンダマイシンからなる膣内処方物が添加されている。
【００３７】
さらに、細菌感染がまた、深部組織を冒している場合、この処置は、粘膜接着剤および透過性増強剤ならびに抗菌剤（例えば、メトロニダゾールおよび／またはクリンダマイシン）ならびに抗菌活性が現在知られているか、または将来的に知られることになり、細菌性膣炎の処置に適切である任意の他の抗菌剤を含む経膣処方物の投与を包含する。この抗菌剤は、１日用量当たり約５〜約１０００ｍｇの量で存在するか、またはＰＤＲによって推奨された量で存在する。
【００３８】
（Ｄ．クラミジア感染の処置）
クラミジア感染は、Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓによって引き起こされる非淋菌性の性感染症である。これらの感染としては、非淋菌性尿道炎、粘液膿性子宮頚炎、および非特異的生殖器感染が挙げられる。代表的に罹患した個体は、膣分泌物、排尿障害および黄色粘液膿性分泌物を伴う子宮頚炎で苦しむ。
【００３９】
クラミジア感染の現在の処置は、テトラサイクリン（２０００ｍｇ／日）、ドキシサイクリン（１００ｍｇ／日）、またはエリスロマイシン（２０００ｍｇ／日）などの広範な抗菌スペクトルの抗菌剤を、少なくとも７日間、経口投与する工程を包含する。
【００４０】
本発明によるクラミジア感染の処置のために、クラミジア感染に効果的に作用する任意の公知の抗菌剤が、膣内処方物および経膣処方物として本発明のデバイスに処方される。この膣内処方物および経膣処方物は、１日の用量当たり約１０〜約２０００ｍｇの抗菌剤を含み、経膣的に子宮頚部（ｃｅｒｖｉｘ）へ、そして全身循環を介して他の罹患した器官へ送達される。経膣処方物は、透過性増強剤および／または吸収促進剤および／または粘膜接着剤を含み、感染の型および程度に応じて局所的な膣内処方物を補充しても、しなくてもよい。
【００４１】
抗菌剤の用量は、抗菌剤の抗クラミジア活性に依存し、他に記載しない限り、代表的には、少なくとも７日間にわたり投与される、１００〜２０００ｍｇ／日以内の用量である。
【００４２】
（Ｅ．淋病の処置）
淋病は、Ｎｅｉｓｓｅｒｉａ ｇｏｎｏｒｒｈｏｅａｅによって引き起こされる、性感染する急性の淋菌感染である。この感染は、尿道上皮、子宮頚部、直腸、咽頭および眼を冒す。代表的に、罹患した女性は、膣分泌物、排尿障害、および化膿性の分泌物または粘液膿性分泌物を伴う子宮頚炎に苦しむ。
【００４３】
現在の淋病の処置は、麻酔薬（例えば、プロカイン）およびアジュバント（例えば、プロベニシド）と共に抗菌剤を経口投与する工程を包含する。淋病のための局所的処置は、知られていない。
【００４４】
本発明による淋病の経膣処置のために、公知の抗菌剤が、本発明のデバイス内に、経膣処方物として処方される。この経膣処方物は、透過性増強剤、吸収促進剤、粘膜接着剤および抗生物質を含む。抗生物質は、ルメフロキサシン（４００ｍｇ）、ノルフロキサシン（８００ｍｇ）、アフロキサン（４００ｍｇ）、シプロフラキシン（５００ｍｇ）、アジトロマイシン（１０００ｍｇ）、セフロトキシム（４００ｍｇ）およびドキシサイクリン（１００ｍｇ）であり、１日２回を７日間、症状を緩和しかつ個々の生物から淋菌を効果的に排除するために必要な用量であり、１日の用量は、約４００ｍｇ〜３０００ｍｇである。この処方物は、さらに約５００〜１０００ｍｇのプロベニシドを含み得る。
【００４５】
（Ｆ．ヒトパピローマウイルスの処置）
ヒトパピローマウイルスは、生殖器のいぼ、有痛性状態および不快な状態を引き起こす。いぼは、膣壁、外陰部、子宮頚部、および会陰にも形成される。症状としては、ひりひりする痛み、しぶり、血液コーティングもしくは膿コーティング、炎症もしくは潰瘍形成、または粘液膿性分泌物を伴う粘膜の損傷が挙げられる。
【００４６】
現在の処置は、電気焼灼、冷凍プローブ（ｃｒｙｐｒｏｂｅ）を用いる凍結を含む。これらの処置は、しばしば局所的薬物および全身的薬物での処置を必要とする炎症、外傷治癒、潰瘍化および疼痛を引き起こす。
【００４７】
本発明による処置は、本発明の処方物で浸漬した発泡体などの軟性膣内デバイスの膣内挿入を含む。この処方物は、ヒトパピローマウイルスの処置のために公知であるか、公知になる、任意の薬剤を含む。
【００４８】
（Ｇ．陰部ヘルペスの処置）
陰部ヘルペスは、単純ヘルペスウイルス２型および１型による、生殖器領域の皮膚および粘膜の感染である。症状としては、主に、外傷、痒み、ひりひりする痛み、紅斑、有痛性小胞、潰瘍化および赤暈が挙げられる。
【００４９】
現在の処置は、経口アシクロビル（４００ｍｇ、１日３回、７〜１０日間）およびアシクロビルの投与、ファミシクロビルまたはバルアシクロビルの局所投与からなる。
【００５０】
本発明による陰部ヘルペスの局所処置は、好ましくは、膣内デバイスに組み込まれた軟膏、ゲル、流体または散剤の膣内および経膣調製物の投与を包含する。膣内処方物および経膣処方物は、膣壁との接触を提供し、ここで膣内処方物および経膣処方物は、例えば、止痒性薬剤、皮膚軟化薬、および他の鎮静薬物と組み合わせた抗ウイルス剤を用いて上皮および粘膜のヘルペスによる外傷を処置する。単純ヘルペスの根絶のために、アシクロビル（２００〜１２００ｍｇ／日）、ファムシクロビル（１００〜１２００ｍｇ／日）またはファミシクロビル（１００〜１２００ｍｇ／日）のような抗ウイルス薬物が、経膣処方物および膣内処方物との組み合わせで、少なくとも７日間投与される。
【００５１】
（ＩＩ．感染の局所処置のための方法）
本発明の方法は、真菌、細菌、ウイルス、および寄生生物の感染および状態の処置に適切であり、この方法は、これらの状態の処置のために処方された薬物を含む膣内薬用デバイスを膣に挿入する工程を包含する。この薬物は、膣上皮もしくは膣粘膜に直接作用することによって、局所的に治療的活性であり得るか、または経膣的に子宮、子宮頚部、およびさらに全身循環へ輸送され得る。
【００５２】
これら３つの処置のそれぞれについて、以下に記載されるように、薬物は別々に処方される。簡単には、膣内で活性な薬物は、膣上皮および膣粘膜に直接接着し、膣壁を介する薬物の輸送または移送を促進する成分を伴わずに直接作用するように処方される。子宮および／または全身循環への経膣送達のためには、膣粘膜を介する薬物の輸送および透過性を促進する添加剤が加えられる。
【００５３】
膣内処置のための方法は、代表的に局所的な処置であり、この方法は、少なくとも粘膜接着剤（１つの薬物の膣壁への接着を促進するため）との組み合わせで薬物処方物を含むデバイスを提供することによって、膣上皮とこの薬物とを長期間、直接的に接触させる工程を包含する。
【００５４】
経膣処置のための方法は、膣上部および子宮が、門脈型の循環または静脈性チャネルおよびリンパ性チャネルのいずれかによる、特異的な血流特徴を有し、このことが、膣から子宮および血液への薬理学的な薬剤の輸送および送達を可能にするという概念に基づいている。このことは、子宮へ直接送達され、そして子宮に蓄積される薬理学的な薬剤の、経口投与によって達せられ得るよりもより高い濃度を可能にする。この概念は、米国特許第６，０８６，９０９号（参考として本明細書に援用される）に記載されるように、いくつかの薬物を使用してウサギモデルで確認されている。このウサギは、薬物の経膣送達を研究するための古典的なモデルであり、ヒトへの推定が一般的に受け入れられている。
【００５５】
最も特異的な経膣概念の実証は、米国特許第６，０８６，９０９号に記載のように、薬物ケトロラク（非ステロイド性非炎症性薬物）で達成されているが、適切に処方された場合、他の薬物も同様に、膣壁を介して輸送される。
【００５６】
一般的に、本発明の方法は、膣の、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染、または寄生生物感染の処置のための治療剤を、膣粘膜との接触を確実にする適切なデバイスに組み込まれた薬学的に受容可能な無毒のキャリア中に含む、薬用デバイスの膣内挿入を包含する。
【００５７】
薬用デバイスは、必要に応じてかまたは処置レジメンによって、１日に１回、２回、または数回膣内に適用（すなわち、挿入）される。このデバイスは、代表的には、乾燥した形態または濡れた形態で提供されるか、または濡らした後に挿入され得る。
【００５８】
本発明の方法は、薬物の経口投与または現在利用可能な膣内クリームまたは錠剤に対して、いくつかの利点を提供する。
【００５９】
第一に、連続的な濃度の薬物が、膣上皮および粘膜へ、そして子宮または血液へ送達される。このことは、薬物のより高いバイオアベイラビリティーを提供する。第二に、消化器系を回避することによって、肝臓での薬物の初回通過代謝を減少させる。第三に、本発明のデバイスは、長期にわたる膣上皮よび膣粘膜への薬物の連続的かつ途切れない送達を可能にする薬物の連続的な補給場所（ｄｅｐｏｔ）を提供する。第四に、そして非常に重要なことには、高濃度の薬物の回避に起因して副作用が減少することである。
【００６０】
（ＩＩＩ．薬物送達デバイスおよび／またはシステム）
膣の薬物送達デバイスおよび／またはシステムは、膣感染または膣疾患の処置のために、膣上皮および膣粘膜への薬物の徐放性送達を提供する。送達系は、長期にわたる膣上皮および膣粘膜との接触を維持するのに十分な濃さのパスタ剤、クリーム、軟膏、マイクロカプセル、溶液、散剤、またはゲルの形態で薬物を含む、タンポン、タンポン様デバイス、膣リング、ペッサリー、カップ、膣リング、子宮頚部カップまたは膣スポンジなどのデバイスを含む。
【００６１】
あるいは、薬物は、液体、薬物含有溶液、ローション、または生体接着性粒子（ｂｉｏａｄｈｅｓｉｖｅ ｐａｒｔｉｃｌｅ）の懸濁液に浸漬され、タンポンに適合するデバイスに成形されたタンポンもしくはタンポン様デバイス、スポンジ、坐剤、または他の吸着性物質のコーティングに組み込まれ得る。本発明のデバイスは、以下の第ＩＩＩ．Ｃ．節により詳細に記載される。膣上皮および膣粘膜へ、または膣粘膜を介して経膣的に、薬物を効率的に送達する薬物送達系の任意の形態が、本発明の範囲内に含まれることが意図される。
【００６２】
本発明の説明を簡略化する目的であって、限定ではない、薬物送達のためのタンポンまたはタンポン様デバイス（例えば、坐剤）が本明細書中で以下に記載される。全ての効果的な送達系が、本発明の範囲内に含まれることが意図されることが理解される。
【００６３】
（Ａ．薬学的な薬剤）
膣内送達および経膣送達に適切な薬学的な薬剤は、本発明によるデバイスに処方され得る任意の薬物であり、この薬物は、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染および寄生生物感染を処置するために適切である。
【００６４】
本発明で使用するための薬学的な薬剤は、膣上皮、膣粘膜、または子宮上皮もしくは子宮頚部で活性である。薬学的な薬剤は、好ましくは、抗真菌剤、抗ウイルス剤、抗菌剤、または抗寄生生物剤からなる群より選択される。本発明の組成物で使用するために適切な抗真菌性薬物の非限定的な例としては、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール、クリンダマイシン、および５−フルオラシルが挙げられる。抗ウイルス薬物は、アシクロビル、ＡＺＴ、ファムシクロビルおよびバルアシクロビルを含む。細菌性膣炎の処置のために適切な抗菌剤は、メトロニダゾール、クリンダマイシン、アンピシリン、アモキシシリン、テトラサイクリン、ドキシサイクリンおよび他の抗生物質である。Ｔｒｉｃｈｏｍｏｎａｓ ｖａｇｉｎａｌｉｓによって引き起こされるトリコモナス症の処置に適する抗トリコモナス剤は、メトリニダゾールである。
【００６５】
（Ｂ．薬学的組成物および処方物）
所望の薬物放出を達成するために、すなわち、膣上皮および膣粘膜で直接的に作用させるか、または膣壁を介して子宮および全身循環に輸送するかのいずれかのために、活性成分は、薬学的に受容可能な賦形剤に組み込まれる。本発明の処方物中で使用される任意の賦形剤は、ヒトでの使用のために承認され、かつ膣での使用について容認可能である必要がある。経口での使用について承認された賦形剤は、膣での使用について非承認および／または不適であり得る。
【００６６】
主な賦形剤は、ビヒクルまたはキャリアであり、薬物は、これらに対して低い親和性を有する。この観点において、親水性の薬物は、親油性のキャリアに組み込まれ、そして親油性の薬物は、親水性のキャリアに組み込まれる。
【００６７】
親水性薬物と共に使用するための好ましい親油性キャリアとして、固形脂肪および／または半合成飽和脂肪酸グリセリド（特に、８〜１８Ｃの炭素鎖を有するもの）が挙げられる。親油性キャリアの例は、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２および例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ，Ｗｅｓｔｗｏｏｄ，ＮＪから購入可能な関連化合物である。
【００６８】
相乗的に薬物送達を促進するための好ましい親水性キャリアとしては、例えば、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯから購入可能なポリエチレングリコールまたはその混合物（例えば、ＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００、もしくはＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００／ＰＥＧ４００、もしくはＰＥＧ６０００／ＰＥＧ４００）が挙げられる。
【００６９】
膣内送達のために、本発明の処方物は、好ましくは、放出された薬物を粘膜表面と緊密に長期間接触させるための粘膜接着性の薬剤を含む。粘膜接着性の薬剤は、好ましくは、アルギン酸、ペクチン、またはセルロース誘導体などのポリマーである。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標））は、本発明での使用に特に好ましい。
【００７０】
経膣送達のために、本発明の処方物は、薬学的な薬剤、粘膜接着剤（５〜２５重量％）に依存して、親油性キャリアまたは親水性キャリア（６０〜９０重量％）のいずれかを含み、そして薬物の子宮粘膜バリアを横切る輸送および／または透過性を増強するために、約５〜３０重量％の透過性増強剤または吸収促進剤をさらに含む。好ましい吸収促進剤および透過性増強剤としては、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩、有機溶媒（特に、ＧａｔｔｅｆｏｓｓｅからＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）として購入可能なエトキシジグリコール（１０〜３０重量％））、またはエステル交換した石油（例えば、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅから購入可能なＬＡＢＲＡＦＩＬ（登録商標）Ｍ １９４４ＣＳ）が挙げられる。
【００７１】
親水性薬物のための好ましい処方物は、約０．１〜１０重量％の間の薬物、約６０〜９０重量％の親油性キャリア、約５〜２５重量％の間の粘膜接着剤、および約５〜２０重量％の間の吸収促進剤を含む。
【００７２】
親水性の薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法において、親油性キャリアは、加熱した容器中４５〜５０℃で融解される。粘膜接着性の薬物は、攪拌しながら、キャリアへ添加される。好ましい親水性薬物は、吸収促進剤に溶解され、薬物／吸収促進剤溶液は、キャリア／粘膜接着性の薬剤溶液へ添加される。最終的な処方物が、所望の大きさおよび形態の型へ注がれるか、または本発明のデバイスに組み込まれる。次にこれらは、４〜６℃の冷蔵庫に置かれる。
【００７３】
親油性薬物のための好ましい処方物は、０．１〜１０重量％の間の薬物、約５０〜９０重量％の親水性キャリア、約５〜２０重量％の間の粘膜吸着性の薬剤、および約５〜２５重量％の間の吸収促進剤を含む。後者は、経膣処方物にのみ添加される。
【００７４】
親油性薬物を含む処方物を調製するための一般的な方法において、親水性キャリアは、使用される特定のＰＥＧについて製造者によって推奨される適切な温度で加熱した容器中で融解される。粘膜接着性の薬剤は、攪拌しながらキャリアに添加される。好ましい親油性薬物は、吸収促進剤中に溶解され、そして薬物／吸収促進剤溶液は、キャリア／粘膜接着剤溶液へ添加される。最終処方物は、所望の大きさおよび型に注がれるか、または本発明のデバイスに組み込まれ得る、これらは次に、４〜６℃の冷蔵庫に置かれる。
【００７５】
薬物は、徐放性に処方され得る。徐放性薬物送達系は、数時間以上にわたる薬物の膣への制御された放出が可能でなければならない。このことは、当該分野で公知のマイクロカプセル、マトリクスなどのような時限放出添加物の添加によって達成される。
【００７６】
月経周期の間、膣のｐＨは変化する。従って、薬物放出系はさらに、吸収を高めるためにｐＨを安定化させる緩衝液を含有し得る。本発明のデバイスであるこの送達系は、月経血の存在下で、機能し得なければならないので、例えば、タンポン、タンポン様デバイス、発泡体デバイスなどの多孔性材料への吸収によって簡単に除去されるべきである。
【００７７】
溶解されるか、または希釈され得る固相薬物キャリアは、月経血によって取り除かれ得る。結果として、本発明は、好ましくは、溶解されないかもしくは希釈されないデバイスまたはシステムを提供する。本発明のデバイスは、代表的には、タンポン、タンポン様デバイスリング、ペッサリー、カップ、または固体構造を有する発泡体であり、これらのデバイスへ、膣内処方物または経膣処方物が組み込まれ、そしてこれらから適時様式で長期にわたって放出される。この期間は、代表的には２〜２４時間、好ましくは４〜８時間に限定され、この時間は、デバイスが所定の位置に置かれるのに、衛生的に受容可能な時間である。
【００７８】
薬用膣内デバイスの利点として以下が挙げられる：１）汚物が増加しないこと；２）デバイスが月経血の存在に伴なう微生物の繁殖を促進しないこと；３）デバイスは洗浄可能または再使用可能であり得ること（例えば、膣リングまたはペッサリー）；４）予測可能な量の連続的な送達。
【００７９】
好ましい実施形態において、送達系は、徐放性薬物送達系であり得る。
【００８０】
本発明の別の好ましい実施形態において、賦形剤は、約６０〜９０重量％の親油性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜接着剤、および約５〜２０重量％の透過性増強剤を含む。
【００８１】
本発明の別の好ましい実施形態において、賦形剤は、約６０〜９０重量％の親水性キャリア、約５〜２５重量％の粘膜接着剤、および約５〜２０重量％の透過性増強剤を含む。
【００８２】
本発明のなお別の好ましい実施形態において、薬物送達系は、登録商標ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）ローションとして販売されている無芳香の標準的なローション処方物を含む。
【００８３】
本発明のなお別の好ましい実施形態において、生体適合性の賦形剤としては、グリセリン、鉱油、ポリカーボフィル（ｐｏｌｙｃａｒｂｏｐｈｉｌ）、カーボマー（ｃａｒｂｏｍｅｒ）９３４Ｐまたは９４０、水素化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、および精製水が挙げられる。
【００８４】
本発明の別の好ましい実施形態において、薬物送達系は、１〜１０％の親水性薬物、親油性キャリア、７５％ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２、１０％のヒドロキシプロピルメチルセルロース、および１５％ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を含む膣坐剤である。坐剤は、独立したデバイスであっても、タンポンまたはタンポン様デバイスに組み込まれてもよい。
【００８５】
本発明の別の好ましい実施形態において、薬物送達系は、１〜１０％の親水性薬物、親油性キャリア、７５％ＰＥＧ６０００／ＰＥＧ１５００／ＰＥＧ４００、１０％のハイドロキシプロピルメチルセルロース、および１５％のＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）を含む膣坐剤である。坐剤は、独立したデバイスであっても、タンポンまたはタンポン様デバイスに組み込まれてもよい。
【００８６】
（Ｃ．膣内薬物送達のためのデバイス）
徐放性薬物送達系は、例えば、タンポン、タンポン様デバイス、膣リング、膣カップ、子宮頚部カップ、ペッサリー、膣スポンジ、生体接着性デバイスまたは微粒子形態の生体接着性デバイスの形態であり得る。薬物は、クリーム、ローション、泡、溶液、パスタ剤、軟膏、またはゲルとして、これらのデバイスへ組み込まれる。
【００８７】
１つの実施形態において、本発明は、薬学的な薬剤を子宮へ送達するためのタンポンデバイスを提供し、これは、近位端および遠位端を有する吸着性膣タンポンを含む。遠位端のカップ型の多孔性発泡体部分は、子宮の頚部周りに適合し、そして頚部へ送達するための薬学的な薬剤を含有している。デバイスはまた、遠位に開口を有する軸方向の非吸着性チューブを備え得、このチューブは、血流を吸着性材料へ導入するために多孔性発泡体カップを介してタンポンへ伸びている。必要に応じて、タンポンデバイスに接続された回収用の紐またはテープも含まれる。吸着性膣タンポンは、上記薬物のいずれかを含むか、または薬物でコーティングされ、そして薬用タンポンとして個々の薬物または薬物の組み合わせを送達するために使用される。
【００８８】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体カップは、子宮頚部を囲むリムを有する。このリムは、高濃度の薬剤を含み、そして月経の間に頚部から滲出する直接的な血流から離れて配置される。
【００８９】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体カップは、子宮頚部を囲むリムを有する。このリムは、子宮頚部周りの膣円蓋領域へ伸びる指（ｆｉｎｇｅｒ）を有し、そして指の先端（ｔｉｐ）は、高濃度の薬剤を含み、そして直接的な月経血流からは、離れて配置される。
【００９０】
タンポンデバイスの別の実施形態において、遠位多孔性発泡体部分は、匙（ｓｃｏｏｐ）形状であり、これは子宮頚部を部分的に囲むのみである。この多孔性発泡体の匙は、ペン先様（ｎｉｂ−ｌｉｋｅ）形状を有し、これは、ペン先様形態自体が、膣円蓋後部に埋め込まれるように設計されている。多孔性発泡体状の匙は、多孔性発泡体状の匙全長に沿って膣壁へ薬物を送達するように設計されている。
【００９１】
別の実施形態において、タンポンデバイスは、薄くて軟らかい非多孔性の材料（例えばプラスチックフィルムまたはコーティングされたガーゼ）中に包皮される。非多孔性の材料は、吸着性のタンポン材料をスカートのように囲み、そして膣環境に接触すると、傘のように開く。理想的には、体温で融解するワックス様キャリア中に懸濁された薬物群は、包皮されたタンポンを囲む。膣液または月経流との接触が、タンポンを膨潤させ、スカートを傘のように開かせ、そして膣壁を強く圧迫し、薬物がタンポンへ吸着されるのを効率的に防ぎながら、薬物を膣粘膜と接触させる。
【００９２】
タンポンデバイスの別の実施形態において、子宮頚部に接触するタンポンの遠位繊維は子宮頚部組織への薬剤の送達のために高濃度の薬学的な薬剤を含む。
【００９３】
タンポンデバイスの別の実施形態において、タンポンデバイスは、穿孔を有する外部チューブを有し、この外部チューブは、軸チューブと同心である。このデバイスは、遠位多孔性発泡体部分を有し、ここでその脱水状態は、外部チューブの周りにぴったりである。袋（ｂｌａｄｄｅｒ）は、多孔性発泡体の近位に配置され、液体の薬学的な薬剤で満たされている。袋は、外部チューブに接続されている。外側の包皮（ｓｈｅａｔｈ）はタンポンを覆う。この包皮は、袋から遠位の環状構造を有し、その結果、包皮遠位端を通るタンポンの配置によって、袋内の液体が、孔のある外部チューブを通って遠位に押し出され、多孔性発泡体へ入れられる。。
【００９４】
タンポンデバイスの別の実施形態において、タンポンデバイスは、遠位端の周りの環状送達組成物を有する。この組成物は、薬物の送達のために膣上皮と接触する。軸方向の非吸着性チューブは、遠位で開口し、血流を多孔性発泡体に対して近位の吸着性材料へ導入するためにタンポンへ伸びている。環状組成物は、坐剤、発泡体、微粒子、パスタ剤、またはゲルであり得る。
【００９５】
本発明の実施形態は、標準的な長さのタンポンデバイスを含んでもよいし、膣壁もしくは子宮頚部へ近接または接触するタンポンデバイスの位置付けを容易にするために標準的なタンポンよりも長くても、短くてもよい。
【００９６】
本発明の特定のデバイス実施形態は、図１〜１９により詳細に記載されている。図１および２は、膣、子宮および他の器官の解剖学的配置を示す。図３〜１９は、膣へ挿入される種々のデバイスを示す。
【００９７】
図１は、子宮２および膣８を含む女性生殖器官の一部の直立方向での断面図である。
【００９８】
図２は、その側面の断面図である。子宮２は、子宮４を囲み、そして子宮頚管または子宮口６を介して子宮頚部５で開いている筋肉器官である。膣８は、小陰唇１２および大陰唇１４から子宮頚部５へ導く筋肉管１０によって規定される。
【００９９】
図３は、薬物が、膣血管系およびリンパ系によって膣壁１０へ膣内導入されるか、または子宮２経膣導入される、膣８中の薬物送達系１６の配置を示す図１の断面図である。
【０１００】
今から言及する図４〜１２は、本発明に従って膣感染を処置するための薬物を送達するのに使用され得るタンポン様デバイスの種々の実施形態を示す。タンポン様デバイスが使用される場合、このデバイスに薬物を組み込み得る多数の方法が存在する。例えば、薬物は、デバイス先端中のゲル様生体接着性リザーバへ組み込まれ得る。あるいは、薬物は、タンポン先端に位置付けられた粉末材料の形態であり得る。例えば、この薬物を薬学的に受容可能なキャリア中に溶解し、そしてタンポン繊維へ薬物溶液を吸着させることによって、この薬物はまた、タンポンの先端において線維に吸着され得る。薬物はまた、タンポン先端へ付与されるコーティング材料中に溶解され得る。この配置は、デバイスの上部からの連続的な薬物送達、およびタンポンまたはタンポン様デバイスの下部多孔性部分において分泌物または月経血の吸収を可能にする。あるいは、この薬物は、タンポン先端に連結して配置される挿入可能な坐剤へ組み込み得る。
【０１０１】
タンポン様デバイスは、薬物送達を改善するように構築され得る。例えば、タンポンは、後部膣円蓋および恥骨結合の領域に適合するように形成され、そして薬物送達のための最大表面積の接触を有するまで開くように構築され得る。薬物が、デバイス表面のリザーバ中に存在する場合、デバイスの形状は、最も推測可能な薬物放出特性のための膣粘膜方向へリザーバを維持できるようであるはずである。
【０１０２】
タンポンデバイスはまた、種々の吸収プロフィールを有するように構築され得る。例えば、タンポンデバイスの先端の薬物領域は、タンポンの吸収部分へ下がるのとは反対に、薬物を組織へ拡散させるために、より近位領域の薬物領域とは異なり得る。あるいは、薬物組成物が洗い流す月経流を最小にするために、子宮頚部周りの最初の数センチ程度に非吸着性のチャネルが存在し得る。
【０１０３】
タンポンデバイスからの薬物の放出は、タンポンデバイスの代表的な使用期間（通常、１〜８時間）にわたって、薬物の適切な子宮濃度をタイミングよく提供すべきである。
【０１０４】
図４は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第一の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。タンポンデバイス２２は、繊維状材料（例えば、コットン）から構成される吸着性円筒状タンポン２４を備え、その遠位端２６の周りに環状の送達組成物２８を有する。タンポンデバイス２２は、環状送達組成物２８を備え、環状送達組成物は、環状送達組成物２８が接触している膣表面を介する送達のために膣８および後部膣円蓋２０の上部上皮１８に対して、タンポンデバイス２２の遠位端２６の周りで支持されている。環状組成物２８は、適切な送達成分から構成される、環状の坐剤、発泡体、パスタ剤、またはゲルであり得る。子宮分泌物は、タンポン２４によって吸収され、処置組成物を持ち去るのを防ぐ。
【０１０５】
図５は、子宮頚部５に隣接する膣領域の本発明に従うタンポン薬物送達系の第二の実施形態を伴なう断面図である。本実施形態において、タンポンデバイス３２は、子宮口から分泌物を吸収するための吸収性円筒状タンポン３６（繊維（例えば、コットン）から構成される）へ月経分泌物を送達するための、子宮口６と連絡する非多孔性のチューブ３４を備える。チューブ３４は、分泌物と環状薬物送達組成物３８との接触を防ぐ。
【０１０６】
図６は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第三の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図６において、タンポンデバイス４２は、遠位多孔性発泡体部分４３を備え、この部分は、膨張状態にあるカップ型である。多孔性発泡部分４３の中心は、非多孔性チューブ４４であり、これは血流を、多孔性発泡体部分４３に隣接する吸収性タンポン４５へ導く。多孔性発泡体は、好ましくは軟らかく軽量で、生理学的に不活性な、例えば、米国特許第４，３０９，９９７号に記載のようなポリウレタン、ポリエステル、ポリエーテルの発泡体材料、または米国特許第５，２０１，３２６号（両方とも参考として本明細書中で援用される）に記載のようなコラーゲンなどの他の材料である。軸チューブは、好ましくはゴムまたはプラスチックなどの吸収性の生理学的に不活性な材料であり、その内面に抗凝固剤をコーティングし得る。チューブ４４の近位端４６は、タンポンデバイス４２の除去のための紐４８が結ばれ得るプラスチックループ４７を有する。カップ型多孔性発泡体部分４３は、子宮２の頚部５の周りに適合し、そして子宮頚部組織へ送達され得る薬剤を含む。
【０１０７】
図７は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第四の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図７において、タンポンデバイス５２は、遠位多孔性カップ５４および近位吸収タンポン５６を備える。多孔性発泡体カップ５４は、子宮頚部５を囲みかつ高濃度の薬物を含むリム５８を有する。多孔性発泡体カップ５４のリム５８領域は、直接的な血流からは離れている。タンポンデバイス５２は、タンポンデバイス５２を除去するための紐５９を備える。図７Ａは、図７において７Ａで標識された矢印によって示された方向で取った図７に示された実施形態の断面図である。図７Ａに示されるように、リム５８領域は、高濃度の薬物を含有するリングを形成する。あるいは、図８に示されるように、子宮頚部５付近の環状先端領域５９のみでなく、多孔性発泡体カップ５５全体が、薬物を含有し得る。
【０１０８】
図９は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第五の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図９において、タンポンデバイス６２は、近位吸収性タンポン６４および溶解性坐剤または液剤で満たされたゲルカプセル６７を備える遠位部分６６を備える。溶解または液体の放出の前に、薬剤は「ドーナツ」形状を有し、血液がタンポン６４の中心を通るのを可能にする。タンポンデバイス６２は、タンポンデバイス６２を取り除くためにタンポン６４に取りつけられている紐６８を備える。図９Ａは、図９において、９Ａで標識された矢印によって示される方向で取られた、図９に示される実施形態の断面図であり、坐剤またはゲルカプセル６７で満たされた薬剤のドーナツ形状を例示している。
【０１０９】
図１０は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第六の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１０において、タンポンデバイス７２は、子宮頚部５の周りの膣円蓋領域２０へ伸びる「指（ｆｉｎｇｅｒ）」７６を有するカップ形状の多孔性発泡体遠位部分７４を備える。指７６の先端は、高濃度の薬物を含み、直接的な血流もしくは血液のような分泌物から離れた領域へ薬物を送達し得るか、または分泌物は、カップ形状の多孔性発泡体の遠位部分７４に隣接する吸収タンポン７８へ移動する。タンポンデバイス７２は、タンポンデバイス７２の除去のための紐７９を備える。図１０Ａは、多孔性発泡体カップ７４の側面図であり、そして子宮頚部５の周りの膣円蓋領域２０へ伸びる指７６を示す（図１０）。
【０１１０】
環状形態を有する薬物送達デバイスの特徴は、円筒の周りに位置付けられ、そして膣壁上皮と接触する液体または半固体の薬物の送達デバイスによって形成される形態のおよその記載のみであり、膣上皮および子宮頚部外面に一致する全ての形態が、用語「環状」内に含まれ、かつ用語「環状」によって示されることが意図されることが、当業者には容易に明らかである。さらに、用語「環状」の使用によって、本発明は、全子宮頚部（すなわち、３６０度）を囲むようなデバイスの使用に限定されない。３６０度よりも小さな角度ではあるが、十分な量の薬物を送達するのに膣上皮と十分に接触しているデバイスは、本発明の範囲内である。
【０１１１】
環状薬物送達組成物（図４または５）は、液体または体温の存在下で膨張し、タンポン２２、３２と膣上皮１８との間隙を完全に満たすような吸着性の材料であり得る。
【０１１２】
図１１は、全子宮頚部を完全に囲まない環状形状を有するような薬物送達デバイスを例示する。図１１は、匙形状の多孔性発泡体部分８５を組み込んだタンポンデバイス８０の第七の実施形態の配置を示す図２を例示する。図１２は、タンポンデバイス８０の側面図であり、図１３は、タンポンデバイス８０の正面図である。匙形状の多孔性発泡体部分８５は、環状の形状であるが、子宮頚部５を完全に囲んでいない。代わりに、匙形状の多孔性発泡体部分は、ペン先形状の先端部８１を有し、ペン先形状の先端は、後部膣円蓋２０へ埋め込まれるように設計されている。匙形状の多孔性発泡体部分８５は、匙形状の多孔性発泡体部分８５の全長に沿って膣壁へ薬物を送達するように設計されている。
【０１１３】
図１４は、本発明に従うタンポン薬物送達系の第八の実施形態による子宮頚部５に隣接する膣領域の断面図である。図１４において、タンポンデバイス８２は、吸収タンポン８４を備える。タンポン８４の部分８６（子宮頚部５に存在する）は、高濃度の薬剤を含有する。繊維が液体を吸収するので、タンポン８４は、子宮頚部５の周りに膨張し、そして薬剤を組織へ送達する。この領域で繊維がより吸収性になるのにともなって、タンポン８４の近位部分へ血液が、吸い上げられる。タンポンデバイス８２は、タンポンデバイス８２を取り除くための紐８８を備える。
【０１１４】
本発明のタンポン系の挿入および保存を補助する適切な円筒状カートリッジ容器または挿入用チューブは、タンポン構築の当業者には明らかである。例は、米国特許第４，３１７８，４４７号、同第３，８８４，２３３号、および同第３，９０２，４９３号（参考として本明細書中で援用される）に記載される。
【０１１５】
一般的な実施では、本明細書中で記載されるような薬物送達タンポンデバイスは、膣へ配置され、そして挿入用チューブが取り除かれる。タンポンデバイスは、膣内壁に接触し、ここで粘膜接着剤は、デバイスから膣壁へ放出された薬剤の接着を容易にし、ここでこの薬物が治療的に有効である。経膣送達のために、透過性増強剤および粘膜接着剤は、薬物の膣粘膜への接着性および／または薬物の局所的血管系への吸収を容易にするように作用する。このことは、より高濃度の薬物が子宮筋へ送達されることをもたらし、子宮筋において、薬物は、膣感染もしくは子宮感染または子宮の状態を処置するように作用する。
【０１１６】
図１５は、子宮頚部５に隣接する膣領域の本発明に従うタンポン薬物送達系の別の実施形態を伴なう断面図である。図１５において、タンポンデバイス９２は、遠位多孔性発泡体部分９３を備え、この遠位多孔性発泡体部分は、その脱水され包皮された状態（図１６）において、穿孔した外部チューブ９４でぴったり取り囲まれている。穿孔した外部チューブ９４は、近位に配置された袋９６へ接続され、例えば、これは液体の薬剤で満たされる。穿孔した外部チューブ９４内には、同心の内部チューブ９５があり、これは多孔性発泡体部分９３に隣接する吸収体タンポン９４へと血液が流れるための経路を提供する。挿入前には、タンポンデバイス９２が配置され、包皮９８が袋９６を超えて移動するときに、薬物が穿孔した外部チューブ９６を通って多孔性発泡体部分９３へ、（１０１に見られるように）押し出されるように、多孔性発泡体部分９３と袋９６との間の部位９９でくびれを付けた包皮９８の中にタンポンデバイス９２は、包まれている（図１７）。タンポンデバイス９２は、タンポンデバイス９２を取り除くための紐１０２を備えている。
【０１１７】
図１８Ａおよび１８Ｂは、スカートおよび傘のような設計の代替的なタンポン様デバイスを示す。ここで、使用のためにパッケージングされたタンポンは、スカート様様式（１１０）でタンポンの近位端に取り付けられた、非多孔性ガーゼ様材料中に包皮され、バンドがこのデバイスを囲んでおり、このバンドは、ＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）、ＰＥＧまたは別のキャリア構成中に処方された薬物を含み、そして意図される薬物送達が、膣内であるかまたは経膣であるかによって、さらに粘膜接着および／または吸収促進剤を含む。スカートおよび薬剤を含むタンポンは、膣挿入のために使用される標準的なボール紙デバイス（１１２）へ適合する。タンポンが膣へ挿入される場合に、スカート１１０は、傘のような様式で広がる。広がった傘は、薬物添加表面バンドを膣粘膜に対して押し、タンポンが膣の水分、分泌物および月経流を吸収するにつれて、タンポンは膨潤してタンポンの外表面が粘膜表面に対してぴったりと保持される。スカートは、代表的には、食物の貯蔵に使用される粘着性のラップまたはバッグに類似のプラスチック製フィルムで作製されるが、任意の薄い柔軟な非多孔性材料（例えば、布もしくはガーゼ、プラスチック、または軟らかいオーガンザ、チュール地もしくはコットンなどの布製もしくはプラスチック製の網状材料（コーティングによって非多孔性であるものを含む）であり得る。任意の他の適切な材料が、スカート材料として使用され得る。
【０１１８】
図１９は、先細の先端を有する代表的なプラスチックの挿入器の設計（左）を示す。これは、包皮されたタンポンデバイスに容易に使用可能である。右のボール紙の挿入器は、包皮および薬物を取り外すようではない広く開口した先端を有する。ボール紙のアプリケーターは、種々のサイズが利用可能であり、現在のタンポンの構成に適合させることを容易に達成させる。
【０１１９】
本発明に適切な徐放性薬物送達系の別の例は、膣リングである。膣リングは、通常、送達される薬物を含有するエラストマーの別の層によってコーティングされた不活性なエラストマーのリングから構成される。リングは、容易に挿入され、最高で７日間までの所望の期間所定の場所に置かれ得、次いで使用者によって除かれ得る。リングは、薬物を含む固体もしくは中空体であっても、リングから薬物を放出する多孔性材料であってもよい。リングは、薬物を含まない第三の外部速度制御エラストマー層を必要に応じて含み得る。第三のリングは、二重放出リングのための第二の薬物を必要に応じて含み得る。薬物は、シリコンエラストマーリング全体で、ポリエチレングリコールへ組み込まれて、送達される薬物のリザーバとして作用し得る。
【０１２０】
ペッサリー、子宮頚部カップ、錠剤および坐剤は、本発明に使用され得る薬物送達系の他の例である。これらの系は、膣避妊薬の送達のために使用され、そして文献に頻繁に記載されている。
【０１２１】
送達系の別の例は、膣スポンジである。所望の薬学的な薬剤は、文献に記載されるような、薬物を含まない円筒状のポリウレタン膣スポンジにコーティングされる、シリコンマトリクスに組み込まれ得る。
【０１２２】
生体接着性錠剤は、別の薬物送達系である。これらの生体接着性の系は、ヒドロキシプロピルセルロースおよびポリアクリル酸を使用する。これらは、一旦適切な処方で配置されると、最大５日間薬物を放出する。本発明の錠剤は、膣壁と錠剤表面との間で最大の接触が達せられるように、坐剤またはタンポンの形態を有する。
【０１２３】
生体接着性微粒子は、本発明での使用に適するなお別の薬物送達系を構成する。この系は、多相の液体または半液体の調製物であり、大部分の現行の坐剤処方物は漏出するが、これは、膣からの漏出がない。この物質は、膣壁へ固着し、そして数時間の間にわたって薬物を放出する。これらの系の多くは、米国特許第４，７５６，９０７号（参考として本明細書中に援用される）のように、鼻での使用のために設計されたが、膣粘膜においても有利に使用され得る。この系は、活性な薬物および薬物の取り込みを高めるための界面活性剤を含むミクロスフェアを含み得る。この微粒子は、１０〜１００ｐｍの直径を有し、そしてデンプン、ゼラチン、アルブミン、コラーゲン、またはデキストランから、当該分野で公知の方法によって調製され得る。
【０１２４】
薬物はまた、クリーム、ローション、泡、パスタ剤、軟膏、およびゲルに組み込まれ得、アプリケーターを使用して膣へ適用され得る。薬剤を、クリーム形態、ローション形態、泡形態、パスタ剤形態、軟膏形態およびゲル形態に調製するためのプロセスは、上記に議論されており、そして文献全体にわたって見出され得る。適切な系の例は、グリセロール、セラミド、鉱油、ワセリン、パラベン、芳香剤および商標ＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）（Ａｎｄｒｅｗ Ｊｅｒｇｅｎｓ Ｃｏ．、Ｃｉｎｃｉｎｎａｔｉ、ＯＨ）下で市販されている製品のような水を含む、標準的な無香性のローション処方物である。この処方物の使用は、エストラジオールおよびプロゲステロンの経皮送達について、Ａｂｓｔｒａｃｔ Ｎｏ．９７．０５１、Ｎｏｒｔｈ Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｍｅｎｏｐａｕｓｅ Ｓｏｃｉｅｔｙ、Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ，Ｓｅｐｔ．（１９９７）（参考として本明細書中に援用される）に記載された。
【０１２５】
本発明の組成物での使用のために適切な無毒性の薬学的に受容可能な賦形剤は、薬学的処方物の当業者には明らかであり、ＲＥＭＩＮＧＴＯＮ’Ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１９版、Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ編（１９９５）に例が記載されている。適切なキャリアの選択は、所望される特定の膣投薬形態の正確な性質（例えば、活性成分が、クリームに処方されたか、ローションに処方されたか、泡に処方されたか、軟膏に処方されたか、パスタ剤に処方されたか、溶液に処方されたか、またはゲルに処方されたかどうか）および活性成分の同一性に依存する。
【０１２６】
上記組成物は、代表的には、真菌感染、ウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染の処置のための１つのみの薬学的に活性な薬剤を含むが、このような組成物は、さらに他の薬学的な薬剤またはその組み合わせ（例えば、鎮痛剤、かゆみ止め、コルチコステロイドおよび主薬の治療効果を高め得る他の薬剤）を含み得る。
【０１２７】
実際に、本発明の薬物送達系は、膣感染または子宮感染の症状が発症したら適用される。代表的には、処置は、数時間から最大１４日間まで続けられるか、または必要である場合、膣および子宮の痛みのある感染を緩和および予防するために続けられる。
【０１２８】
本発明の他の特徴は、本発明の例示のために提供され、かつ本発明を限定することを意図しない以下の例示的な実施形態の説明の間に明らかになる。
【０１２９】
（実施例１）
（経膣送達のための薬物含有膣タンポン様デバイスの調製）
本実施例は、アモキシシリンの経膣送達のためのタンポンの調製プロセスを記載する。
【０１３０】
アモキシシリン（２５０ｍｇ）をＳｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯから入手し、放射標識した３Ｈアモキシシリン（４〜７μＣｉ）と混合した。膣坐剤を、それぞれの使用の２４時間前に処方し、そして調製した。
【０１３１】
アモキシシリン処方物のための３つの基本成分は、Ｇａｔｔｅｆｏｓｓｅ、Ｗｅｓｔｗｏｏｄ、ＮＪから入手した親油性キャリアＳＵＰＰＯＣＩＲＥ（登録商標）ＡＳ２（７５重量％）；粘膜接着性ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、ＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）Ｋ、ＨＰＭＣ Ｋ１５Ｍ）（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ、Ｍｉｄｌａｎｄ、ＭＩから入手）（１０重量％）；およびＧａｔｔｅｆｏｓｓｅから入手した透過性増強剤ＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ（登録商標）（１５重量％）であった。これらの成分を、示された量の割合で混合した。８個の坐剤を作製するために、４．５ｇのＳＵＰＰＯＣＩＲＥ、６００ｍｇのＨＰＭＣ、９００ｍｇのＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬ、計算した用量の薬物（２５０ｍｇ／坐剤）、その標識された対応物を秤量した。ＳＵＰＰＯＣＩＲＥを、５０℃の水中に吊り下げ、使い捨て可能な１００ｍＬのポリプロピレンビーカー中で融解した。この溶体を、完全に融解するまで攪拌した。次にＨＰＭＣとＴＲＡＮＳＣＵＴＯＬとを加えて、混合した。最後に、非標識の薬物および放射標識した薬物を、温かい溶液に添加した。温かい混合物を、迅速にＴＹＧＯＮ（登録商標）チュービング（Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ、Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ、ＰＡから入手可能）型（２×０．５ｃｍ寸法）に注ぎ、このチュービングを氷冷したガラスの厚板に直立状態で保った。坐剤を、使用まで冷蔵庫で保存した。坐剤を、各実験前に秤量し、実際の薬物用量を決定した。
【０１３２】
次いで、調製された坐剤を、本発明に従って、薬物が徐放性様式で坐剤の先端から放出されるように膣タンポンへ組み込んだ。
【０１３３】
代替的な配置において、タンポンを、２５０ｍｇのアンピシリンを含む処方物中に浸し、乾燥させ、使用までカートン製挿入器により保護した。
【０１３４】
（実施例２）
（膣内適用のためのメトロニダゾール含有ゲルの調製）
本実施例は、トリコモナス症の処置のための膣内処方物の調製を記載する。
【０１３５】
２５０ｍＬの等張な生理食塩水を、８０℃まで加熱し、１．５ｇのＭＥＴＨＯＣＥＬ（登録商標）を攪拌しながら添加した。生じた混合物を、室温で２時間、静置させた。次に、１５０ｍｇのメトロニダゾールを、２５０ｍｇのクリンダマイシンと一緒に混合し、１０ｍｇのＴｗｅｅｎ８０を添加した。混合物を攪拌し、そして５００ｍＬの総容量になるのに十分な量の等張生理食塩水をゲルに添加した。全ての成分を、完全に混合し、ゲルが形成されるまで静置させた。
【０１３６】
膣壁と接触した際に孔を介して放出する、多孔性膣スポンジにゲルを組み込んだ。
【０１３７】
（実施例３）
（膣内適用のためのアシクロビル含有ローションの調製）
アシクロビル（５０ｍｇ／１ｍｌ）を、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．から入手し、１ｍｌのＪＥＲＧＥＮＳ（登録商標）の標準的な無香性ローションへ添加した。このローションを、膣内送達のためのタンポンに組み込んだ。
【０１３８】
（実施例４）
（膣内適用のためのメトロニダゾール含有ゲルの調製）
メトロニダゾール（７．５ｍｇ／ゲル１ｇ）を、Ｓｉｇｍａ／Ａｌｄｒｉｃｈ、Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ、ＭＯ．から入手し、以下の成分を含むゲル１ｇへ添加した：グリセリン、メチルパラベンおよびプロピルパラベン、鉱油、ポリカーボフィル、カーボマー９４０ ９３４Ｐ、プロピレングリコール、水素化パーム油、グリセリド、水酸化ナトリウム、ソルビン酸、エデト酸二ナトリウム（ｅｄｅｌａｔｅ ｄｉｓｏｄｉｕｍ）、および精製水。このゲルを、膣タンポンへ組み込んだ。
【０１３９】
（実施例５）
（膣坐剤の調製）
膣坐剤を、以下の薬物各１つを示された用量で膣内投与するために、調製する：ミコナゾール（１００ｍｇ）、テルコナゾール（８０ｍｇ）、イソコナゾール（８０ｍｇ）、フェンチコナゾール（１００ｍｇ）、フルコナゾール（１５０ｍｇ）、ケトコナゾール（２００ｍｇ）、クロトリマゾール（１００〜５００ｍｇ）、ブトコナゾール（２％）、エコナゾール、メトロニダゾール（１５０μｇ）、クリンダマイシン（１００ｍｇ）、５−フルオラシル（５−ｆｌｕｏｒａｃｉｌ）（５０ｍｇ）、アシクロビル（４００ｍｇ）、ＡＺＴまたはファモヴィル（ｆａｍｏｖｉｒ）（２５０ｍｇ）。
【０１４０】
薬物坐剤の調製の全ての工程は、放射標識した化合物を使用せず、そしてアンピシリンの代わりに示された量の薬物を使用する以外は、実施例１の工程と同じである。
【０１４１】
所望の用量を送達するために必要な膣投薬形態の量は、もちろん、組成物中の活性成分の濃度に依存する。本発明の組成物の膣投与のための治療的投薬量の範囲は、患者の大きさ、症状の重篤度、および医者によって指示されたレジメンによって変化する。
【０１４２】
（実施例６）
（カンジダ症の処置のための膣薬物添加タンポンの調製）
タンポンまたは他の膣デバイスを、ヒドロキシメチルセルロース、親油性キャリア、所望である場合には、吸収促進剤をも含む膣内処方物を組み込むことによって、調製する。この処方物は、ブトコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ナイスタチン、イトラコナゾール、クロトリマゾールまたはミコナゾールから選択され、クリーム、軟膏、散剤、溶液、懸濁液、ゲル、泡またはエマルジョンとして処方され、そしてタンポンを組み立てる前か、または予め組み立てたタンポンを、溶液、懸濁液、エマルジョン、もしくは他の流体調製物中に浸漬する前のいずれかで、材料に添加される抗真菌剤を含む。
【０１４３】
膣タンポンによって投与される用量が、Ｍｏｎｉｓｔａｔ（ミコナゾール）についてＰＤＲで示された用量と少なくとも同じ多さ（６００ｍｇ）であり、かつ用量が直線的な様式で膣粘膜に送達されることを確実にするように、薬物の量は、０．１ｍｇと２０００ｍｇとの間である。
【０１４４】
本発明を種々の好ましい実施形態に関して記載してきたが、種々の改変、置換、省略、および付加が、本発明の精神から逸脱することなしになされ得ることが、当業者に明らかである。従って、本発明の範囲が、上記特許請求の範囲の範囲によってのみ制限されることが意図される。
【図面の簡単な説明】
【図１】
図１は、垂直方向の子宮および膣を含む女性生殖器部分の断面図である。
【図２】
図２は、子宮および膣を含む女性生殖器部分の断面の側面図である。
【図３】
図３は、本発明による薬物送達システムの膣デバイスの配置を示している図１を示す。
【図４】
図４は、環状の送達組成物を組み込んだタンポンデバイスの配置を示す子宮頚部に近接する膣領域の断面の側面図である。
【図５】
図５は、本発明に従うタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。
【図６】
図６は、遠位多孔性発泡体切片を組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。
【図７】
図７は、遠位多孔性発泡体カップを組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。図７Ａは、図７中で７Ａを付した矢印によって示される方向で取った、図７に示される実施形態の断面図である。
【図８】
図８は、図７に示された配置に対する代替的な配置である。ここで、薬剤は、多孔性発泡体カップ全体に含まれる。
【図９】
図９は、遠位坐剤またはゲル状カプセルを組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。図９Ａは、図９中で９Ａを付した矢印によって示される方向で取った、図９に示される実施形態の断面図である。
【図１０】
図１０は、「指（ｆｉｎｇｅｒ）」を有する遠位発泡体カップを組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。図１０Ａは、遠位多孔性発泡体カップの側面図である。
【図１１】
図１１は、匙形態の遠位多孔性発泡体切片を組み込んだタンポンデバイスの配置を示している図２を示す。
【図１２】
図１２は、図１１に示される実施形態の側面図である。
【図１３】
図１３は、図１１に示される実施形態の正面図である。
【図１４】
図１４は、濃縮された薬剤を含有する遠位線維を組み込んだタンポン様デバイスの配置を示している図２を示す。
【図１５】
図１５は、遠位開口を有する非吸着性の管を組み込んだタンポン様デバイスの配置を示している図２を示す。
【図１６】
図１６は、脱水され、鞘に収められた状態の図１５のタンポン薬物送達システムである。
【図１７】
図１７は、タンポンの配置を示している図１６のタンポン薬物送達システムである。
【図１８】
図１８Ａおよび図１８Ｂは、スカート状の設計および傘状の設計の鞘に収められたタンポンのいくつかの構成を、ボール紙のアプリケーターの中および外の両方について、薬剤ありおよびなしで、使用後のデバイス外観をシュミレートするように広がった形態で示す。
【図１９】
図１９は、現在販売されている、異なるサイズおよびスタイルのタンポン挿入器を示す。右側のボール紙の管状挿入器が図１８の設計に最も適している。
Claims (20)
- 膣または子宮の真菌感染、細菌感染、ウイルス感染、または寄生生物感染に罹患しているヒト女性を処置するための方法であって、該方法は、該女性の膣上皮と、薬学的な薬剤および薬学的に受容可能な無毒の賦形剤を含む、膣内組成物または経膣組成物を添加した膣内デバイスとを接触させる工程を包含し、
ここで、該薬学的な薬剤は、抗真菌剤、殺寄生生物剤、抗菌剤、抗ウイルス剤および殺トリコモナス剤からなる群より選択され；
ここで、該賦形剤は、親油性キャリアまたは親水性キャリア、および膣内組成物のための粘膜接着剤を含み、ここで該賦形剤は親油性キャリアまたは親水性キャリア、粘膜接着剤および透過性増強剤または吸収促進剤を含み；そして
ここで膣上皮へ適用される該組成物の量は、治療有効用量の薬学的な薬剤が、該女性の膣粘膜もしくは膣上皮へ膣内送達されるか、または該女性の子宮、子宮頚部または子宮筋へ経膣送達されるのに十分な量である、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、ここで、前記抗真菌剤が、ブトコナゾール、フルコナゾール、ケトコナゾール、エコナゾール、フェンチコナゾール、チオコナゾール、テルコナゾール、ナイスタチン、クロトリマゾール、ミコナゾール、およびイトラコナゾールからなる群より選択され；
ここで、前記抗菌剤が、メトロニダゾール、クリンダマイシン、テトラマイシン、エリスロマイシン、ドキシサイクリン、ルメフロキサシン、ノルフロキサシン、アフロキサム、シプロフラキシン、アジトロマイシン、セフロトキシム、およびドキシサイクリンからなる群より選択され；
ここで、前記選択された殺寄生生物剤が、メトロニダゾールおよびクロトリマゾールであり；そして
ここで前記抗ウイルス剤が、アシクロビルまたはＡＺＴである、方法。 - 請求項１に記載の方法であって、ここで前記薬剤の送達のための前記デバイスが、薬用タンポンデバイス、薬用膣リング、薬用膣タンポン様デバイス、薬用膣ペッサリー、薬用膣スポンジ、および薬用膣カップからなる群より選択され、ここで該薬剤は、該デバイスに、クリーム、ローション、泡、パスタ剤、軟膏、溶液、またはゲルとして組み込まれる、方法。
- 請求項４に記載の方法であって、ここで前記薬物送達系が、徐放性薬物送達系である、方法。
- 請求項１に記載の方法であって、ここで前記賦形剤が、親油性キャリアまたは疎水性キャリアを含む、方法。
- 請求項３に記載の方法であって、ここで前記デバイスが、請求項２に記載の薬学的な薬剤、またはその組み合わせのいずれかを含む、薬用膣タンポンまたはタンポン様デバイスである、方法。
- 前記薬学的な薬剤が、ケトコナゾールである、請求項６に記載の方法。
- 前記薬学的な薬剤が、ナイスタチンである、請求項６に記載の方法。
- 前記薬学的な薬剤が、メトロニダゾールである、請求項６に記載の方法。
- 前記薬学的な薬剤が、クリンダマイシンである、請求項６に記載の方法。
- 前記薬学的な薬剤が、アシクロビルである、請求項６に記載の方法。
- 真菌感染、ウイルス感染、細菌感染または寄生生物感染の処置のためにヒト女性に膣内送達または経膣送達するための単位投薬形態の、薬学的に受容可能な組成物であって：
該組成物は、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾール、メトロニダゾール、クリンダマイシン、５−フルオラシル、アシクロビル、ＡＺＴ、ファモビル、ペニシリン、テトラサイクリン、エリスロマイシンからなる群より選択される、有効量の薬学的な薬剤と該薬剤のための薬学的に受容可能な無毒なキャリアとの組み合わせから実質的になり、
該組成物は、膣デバイスへ組み込まれる膣坐剤、生体接着性錠剤、生体接着性微粒子、クリーム、ローション、泡、軟膏、パスタ剤、溶液、およびゲルとして処方される、薬学的に受容可能な組成物。 - 請求項１２に記載の組成物であって、ここで該組成物は、膣内送達のための親油性キャリアまたは疎水性キャリアおよび粘膜接着剤を含み、経膣送達のための親油性キャリアまたは疎水性キャリア、粘膜接着剤および透過性増強剤または吸収促進剤を含む、組成物。
- 請求項１３に記載の組成物であって、前記親油性キャリアが、８〜１８の炭素原子を有する飽和脂肪酸の半合成グリセリドであり、ここで、前記疎水性キャリアが、４００〜６０００の分子量のポリエチレングリコールであり、ここで前記粘膜接着剤が、アルギン酸、ペクチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースであり；そして
ここで前記透過性増強剤または吸収促進剤が、非イオン性界面活性剤、胆汁酸塩またはエトキシグリコールである、組成物。 - 請求項１４に記載の組成物であって、該組成物が、約０．１〜約１０重量％の抗真菌剤、約６０〜９０重量％のポリエチレングリコール、および約５〜約２０％のヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む、組成物。
- 抗真菌性、抗ウイルス性、抗菌性または抗寄生生物性の薬学的な薬剤を女性の膣または子宮へ、膣内送達もしくは経膣送達するためのデバイスであって、ここで該デバイスは、クリーム、ローション、泡、軟膏、溶液、またはゲルとして処方された該薬学的な薬剤を含む、タンポン、タンポン様デバイス、膣リング、膣ペッサリー、膣カップ、膣錠剤、膣坐剤、膣スポンジ、膣生体接着性錠剤、膣生体接着性微粒子である、デバイス。
- 請求項１６に記載のデバイスであって、ここで該デバイスは、ミコナゾール、テルコナゾール、イソコナゾール、フェンチコナゾール、フルコナゾール、ナイスタチン、ケトコナゾール、クロトリマゾール、ブトコナゾール、エコナゾールおよびメトロニダゾールからなる群より選択される、抗真菌剤を組み込むタンポンまたはタンポン様デバイスである、デバイス。
- 請求項１７に記載のデバイスであって、ここで前記抗真菌剤が、クリーム、軟膏またはゲルとして処方される、デバイス。
- 請求項１８に記載のデバイスであって、ここで前記抗真菌剤が、ナイスタチン、ケトコナゾール、またはメトロニダゾールである、デバイス。
- 請求項１９に記載のデバイスであって、ここで前記薬用タンポンが、抗真菌剤の膣上皮および膣粘膜への膣内送達のために構成される、デバイス。
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