JP2004505085A5

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Publication number: JP2004505085A5
Application number: JP2002515898A
Authority: JP
Filing date: 2001-07-24
Publication date: 2008-09-04
Anticipated expiration: 2021-07-24

Description

【特許請求の範囲】
【請求項１】式（Ｉ）
【化１】

（式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ヘテロシクリルであるか、Ｒ³及びＲ⁴が、それらが結合する炭素原子といっしょになって、場合によってはアルキルによって置換されている５〜７員の炭素環式環を形成し、
Ｒ⁵は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ⁶は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ａであり、
Ｒ⁷は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、Ｒ⁷は、Ｒ⁶が水素、アルキル、シクロアルキル又は１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−３−イルメチルであるとき、水素ではなく、
Ｒ⁸は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ａは、ヘテロシクリル又はシクロアルカノニルであるか、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はカルバモイルによって置換されているシクロアルキルであり、
ｎは、０、１、２又は３である）
の化合物又は薬学的に使用可能なそれらの塩、溶媒和物もしくはエステル。
【請求項２】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ又はヘテロシクリルから選択され、
Ｒ⁵が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ⁶が水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ａであり、
Ｒ⁷が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ⁷は、Ｒ⁶が水素、アルキル、シクロアルキル又は１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−３−イルメチルであるとき、水素ではなく、
Ｒ⁸が水素であり、
Ａが、ヘテロシクリル又はシクロアルカノニルであるか、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はカルバモイルによって置換されているシクロアルキルであり、
ｎが０、１、２又は３である、請求項１記載の化合物。
【請求項３】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、独立して、水素、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ及びシアノから選択される、請求項１又は２記載の化合物。
【請求項４】Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴の１つ又は２つが、独立して、クロロ、ブロモ、メチル、トリフルオロメチル及びシアノから選択され、他が水素である、請求項１〜３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項５】Ｒ⁵が水素である、請求項１〜４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項６】Ｒ⁶が水素、ヒドロキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ａである、請求項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
【請求項７】Ｒ⁶が水素である、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項８】Ａがオキサゾリジノン、シクロブタノニル、［１，２，４］トリアゾール−３−イル、［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル、［１，２，４］トリアゾール−３−オン−５−イル、テトラゾリル、［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル、［１，３，４］チアジアゾール−２−イル、１Ｈ−イミダゾール−２−イル又は１Ｈ−イミダゾール−４−イルである、請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物。
【請求項９】Ａが２−オキサゾリジン−２−オン又はシクロブタノン−２−イルである、請求項１〜８のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１０】ｎが０又は１である、請求項１〜９のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１１】Ｒ⁷が水素又はアルキルである、請求項１〜１０のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１２】Ｒ⁷がメチル又はエチルである、請求項１１記載の化合物。
【請求項１３】Ｒ⁸が水素である、請求項１〜１２のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１４】（４Ｒ，１０ａＲ）−７−クロロ−４−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＲ）−４，６，７−トリメチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＲ）−７−ブロモ−４−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＲ）−４，８−ジメチル−７−トリフルオロメチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＲ）−７−ブロモ−４−エチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＲ）−４，６−ジメチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＲ）−４−メチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール−６−カルボニトリル、
（４Ｒ，１０ａＳ）−４，６，９−トリメチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、
（４Ｒ，１０ａＳ）−７−クロロ−４，６−ジメチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール、及び
（４Ｒ，１０ａＳ）−６−クロロ−４，７−ジメチル−１，２，３，４，１０，１０ａ−ヘキサヒドロ−ピラジノ［１，２−ａ］インドール
から選択される、請求項１〜１３のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１５】治療活性物質としての使用するための、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物。
【請求項１６】中枢神経系の障害、中枢神経系の損傷、心臓血管障害、胃腸障害、尿崩症、II型糖尿病及び睡眠無呼吸症の治療のための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物を含む薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項１７】中枢神経系の障害が、うつ症、非定型うつ症、双極性障害、不安障害、強迫障害、社会恐怖症もしくはパニック状態、睡眠障害、性機能不全、精神病、精神分裂病、片頭痛及び頭部の痛みもしくは他の痛みを伴う他の症状、頭蓋内圧上昇、てんかん、人格障害、年齢関連の行動障害、痴呆に伴う行動障害、器質性精神障害、小児期における精神障害、攻撃性、年齢関連の記憶障害、慢性疲労症候群、薬物及びアルコール常用癖、肥満、過食症、神経性食欲不振及び月経前緊張症から選択される、請求項１６記載の使用。
【請求項１８】中枢神経系の損傷が、トラウマ、発作、神経変性疾患又は毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患による損傷である、請求項１６記載の使用。
【請求項１９】前記毒性もしくは感染性ＣＮＳ疾患が脳炎又は髄膜炎である、請求項１８記載の使用。
【請求項２０】心臓血管障害が血栓症である、請求項１６記載の使用。
【請求項２１】胃腸障害が胃腸運動機能不全である、請求項１６記載の使用。
【請求項２２】５−ＨＴ_2Ｃ受容体作動薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２３】肥満の治療のための、請求項１〜１４のいずれか記載の化合物を含む薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
【請求項２４】前記治療が予防的治療である、請求項１６〜２３のいずれか記載の使用。
【請求項２５】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
還元剤の存在下で式Ｃの化合物を反応させることによって式Ｄ１の化合物を調製する工程
【化２】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義したとおりであり、Ｒ^bはアルキルである）
を含む方法。
【請求項２６】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
還元剤の存在下で式Ｅ１の化合物を反応させることによって式Ｄ１の化合物を調製する工程
【化３】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りである）
を含む方法。
【請求項２７】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
式Ｊ２の化合物の脱保護によって式Ｄ２の化合物を調製する工程
【化４】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りであり、ＰＧはtert−ブトキシカルボニル、ベンジル又はメトキシカルボニル基を意味する）
を含む方法。
【請求項２８】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
還元剤の存在下で式Ｄ２の化合物を反応させることによって式ＩＡの化合物を調製する工程
【化５】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りである）
を含む方法。
【請求項２９】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
還元剤の存在下で式Ｍの化合物を反応させることによって式ＩＢの化合物を調製する工程
【化６】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りである）
を含む方法。
【請求項３０】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
アルキル化剤又はアシル化剤の存在下で式ＩＡの化合物を反応させ、アシル化の場合には後で還元工程を実施することによって式Ｉの化合物を調製する工程
【化７】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りである）
を含む方法。
【請求項３１】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
式（II）の化合物の存在下で式Ｂの化合物を反応させることによって請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉの化合物を調製する工程
【化８】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁴、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りであり、Ｒ^ａはアルキルであり、ＰＧはtert−ブトキシカルボニル、ベンジル又はメトキシカルボニル基を意味する）
を含む方法。
【請求項３２】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
式（II）の化合物の存在下で式Ｆ２の化合物を反応させることによって請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉの化合物を調製する工程
【化９】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸は請求項１〜１４のいずれかで定義した通りであり、ＰＧはtert−ブトキシカルボニル、ベンジル又はメトキシカルボニル基を意味し、ＰＧ′は水素又はトリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、アセチル、メトキシメチルもしくは２−テトラヒドロピラニルを意味する。）
を含む方法。
【請求項３３】請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の調製方法であって、
式（II）の化合物の存在下で式Ｈの化合物を反応させることによって請求項１〜１４のいずれか記載の式Ｉの化合物を調製する工程
【化１０】

（式中、Ｒ¹〜Ｒ⁵、Ｒ⁷、Ｒ⁸は、請求項１〜１４のいずれかで定義したとおりであり、ＰＧはtert−ブトキシカルボニル、ベンジル又はメトキシカルボニル基を意味する）
を含む方法。
【請求項３４】請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と組み合わせて含む医薬組成物。
【請求項３５】請求項１〜１４のいずれか１項記載の式（Ｉ）の化合物を薬学的に許容しうる担体又は賦形剤と組み合わせることを含む、請求項３４記載の組成物を製造する方法。
【請求項３６】リパーゼ阻害薬による治療を受けている患者における肥満の治療及び予防のための薬の製造における、請求項１〜１４のいずれか１項記載の化合物の使用。
【請求項３７】リパーゼ阻害薬がオルリスタットである、請求項３６記載の使用。
【請求項３８】リパーゼ阻害薬の治療有効量をさらに含む、請求項３４記載の医薬組成物。
【請求項３９】リパーゼ阻害薬がオルリスタットである、請求項３８記載の医薬組成物。

式中、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴は、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルコキシアルキル、ヒドロキシアルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ、ヘテロシクリルであるか、Ｒ³及びＲ⁴が、それらが付く炭素原子といっしょになって、場合によってはアルキルによって置換されている５〜７員の炭素環式環を形成し、
Ｒ⁵は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ⁶は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ａであり、
Ｒ⁷は、水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルであり、Ｒ⁶が水素、アルキル、シクロアルキル又は１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−３−イルメチルであるとき、水素ではなく、
Ｒ⁸は、水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ａは、ヘテロシクリル又はシクロアルカノニルであるか、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はカルバモイルによって置換されているシクロアルキルであり、
ｎは、０、１、２又は３である。

式Ｉの好ましい化合物は、
Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³及びＲ⁴が、独立して、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、アリールオキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルスルホキシル、アリールスルホキシル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アミノ、ニトロ、シアノ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、カルボキシ又はヘテロシクリルであり、
Ｒ⁵が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、
Ｒ⁶が水素、アルキル、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、カルバモイルアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アリールオキシカルボニルアルキル又は−（ＣＨ₂）_n−Ａであり、
Ｒ⁷が水素、アルキル又はシクロアルキルであり、Ｒ⁶が水素、アルキル、シクロアルキル又は１Ｈ−ピロロ（２，３−ｂ）ピリジン−３−イルメチルであるとき、水素ではなく、
Ｒ⁸が水素であり、
Ａが、ヘテロシクリル又はシクロアルカノニルであるか、あるいはヒドロキシ、カルボキシ、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル又はカルバモイルによって置換されているシクロアルキルであり、
ｎが０、１、２又は３である化合物ならびに薬学的に使用可能なそれらの塩、溶媒和物及びエステルである。