JP2004501904A - Hpve1ヘリカーゼ阻害剤としてのベンゾジアゼピン - Google Patents
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Abstract
一般式(I)の新規なベンゾジアゼピン誘導体を記載する。この新規な化合物はヒト・パピローマウイルス(HPV)E1ヘリカーゼ酵素の阻害剤であり、従って、HVP媒介疾患のための治療薬として用いることができる。
Description
【0001】
本発明は、新規なベンゾジアゼピン誘導体、その製造方法、医薬組成物およびそのような化合物の医薬における使用に関する。特に、該化合物は、ウイルス複製に関与するヒト・パピローマウイルスE1ヘリカーゼ酵素の阻害剤である。従って、本発明の化合物は、HPV媒介プロセスの優れた治療剤として用いることができる。
【0002】
ヒト・パピローマウイルス(HPV)は皮膚および粘膜上皮細胞の過剰増殖病巣(疣贅)を誘導する非被覆DNAウイルスである(P Howley−In Fields Virology 第2版、第58章、1625−1676頁、Fieldsら編、Raven Press NY 1990参照)。性器HPV感染は最も普通の性感染病の1つである(Maw RD、Reitas MおよびRoy M、Int J STD+AIDS9,571−578, (1998)参照)。目に見える性器疣贅は米国において性的行動をとる成人の1%に存在し、少なくとも15%が不顕感染していると見積もられる(Koutsky L., Am. J. Med.102, 3−8 (1997))。良性外部疣贅(尖圭コンジローム)はHPV遺伝子6型および11型によって引き起こされる(Handsfield H. H. Am. J. Med.102, 16−27 (1997))。
【0003】
E1ヘリカーゼは唯一知られたHPV酵素であり、DNAウイルス複製に必須である。E1蛋白質は、ATPaseおよびATP−依存性DNAヘリカーゼ触媒活性を保有することが示されている。それは六畳体ヘリカーゼとして機能すると提示されており、配列相同性によりヘリカーゼスーパーファミリーIIIのメンバーとして分類されている(他のメンバー:SV40TAg、パルボウイルスNS1)。この酵素のATPaseまたはヘリカーゼ機能の阻害は、HPV DNA複製の阻害をもたらすと予測される。
【0004】
本発明の目的は、ヘリカーゼ酵素のATPase活性の優れた阻害剤であり、従って、抗ウイルス薬物として効果を有すると考えられる新規な化合物を提供することにある。
【0005】
この目的は、一般式(I):
【0006】
【化14】
【0007】
〔式中、R1は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
R2a、R2bは、独立してHもしくは低級アルキルであるか、またはR2aおよびR2bは、一緒になってオキソであり、あるいは
R1およびR2aまたはR2bは、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロ環を形成し;
R3aおよびR3bは、独立してHまたは低級アルキルであり
R4およびR5は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換された複素環を形成し、
R6およびR7は、Hまたは低級アルキルであって、
R8は、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルである〕
によって定義される式Iで示される新規な化合物で達成され得る。
【0008】
アルキルおよびアルコキシと組み合わせて用いられる用語「低級」は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖状または分岐状アルキル鎖を定義する。アルケニルおよびアルキニルと組み合わせて用いられる用語「低級」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖状または分岐状アルケニルまたはアルキニル鎖を定義する。
【0009】
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7における低級アルキルは、従って、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびtert−ブチルを表す。
【0010】
R1における低級アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシおよびtert−ブトキシを表す。
【0011】
R1における低級アルケニルは、従って、好ましくは、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、i−プロペニルおよびブテニルならびにその異性体である。
【0012】
R1における低級アルキニルは、従って、好ましくは、エチニル、プロピニルおよびその異性体ならびにブチニルおよびその異性体である。
【0013】
R1についての好ましい定義は、メチルである。
【0014】
R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7についての好ましい定義は、水素である。
【0015】
アルキル鎖の適切な置換基は、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンのうちの1つ以上から選択され得る。
【0016】
NH基がある上記の全ての場合において、遊離水素は、好ましくは、低級アルキルで置換されていてもよい。その例はアルキルカルボニル(低級アルキル)アミノ、シクロアルキル(低級アルキル)アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル(低級アルキル)アミノである。
【0017】
シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子を含む、場合により置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルあるいは場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環またはフェニルを例とする炭素環にベンズ縮合することもできるアダマンチルの意味を有する。
【0018】
用語アリールは、場合により置換されたフェニルおよびナフチルを示し、共に場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環またはシクロヘキシルもしくはシクロペンチルを例とする炭素環に場合によりベンズ縮合する。
【0019】
用語ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式炭素環またはヘテロ環にベンズ縮合することもできる。
【0020】
適切なヘテロ環の例はオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、ピロール、1,2,4−トリアゾリルを例とするトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、1,2,3−チアジアゾリルを例とするチアジアゾリル、およびベンゾチアゾリルである。
【0021】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルについての適切な置換基は、アルキルについて指名したものから選択することができるが、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルは選択肢に加えるべき置換基である。
【0022】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【0023】
R4およびR5は、それらが結合した2つの炭素原子と一緒になって、好ましくは、場合により置換されたアリールを形成し、より好ましくは、場合により置換されたフェニルを形成する。
【0024】
R8は、好ましくは、場合により置換されたアリール、より好ましくは場合により置換されたフェニルを表す。
【0025】
側鎖に存在するいずれの官能(すなわち、反応性)基は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY、1991に記載されるような、それ自体公知の基である保護基で保護することができる。例えば、アミノ基を、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、ホルミル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Z)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、トリフルオロアセチル、2−(ビフェニルイル)イソプロポキシカルボニルもしくはイソボルニルオキシカルボニル基によって、またはフタルイミド基の形態にて保護することができ;またヒドロキシル基を、tert−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、4−メトキシベンジルまたはベンジルによって保護することができ;またカルボキシル基は、エステル、例えば、メチルまたはtert−ブチルエステルの形態で保護することができる。保護基を、最終化合物中に保持してもよいか、または当該分野で知られた技術によって場合によっては除去することができる。
【0026】
本発明の化合物は1つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生成し得る。さらに、本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、これは(E)または(Z)立体配置を有することができる。また、各キラル中心はRまたはS立体配置をとることができる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は本発明に含まれる。
【0027】
酸性である式(I)の化合物はアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム等のような塩基と;例えば、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等の有機塩基と、薬学的に許容される塩を形成することができる。塩基性である式(I)の化合物は無機酸、例えば塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などと、また有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸等と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。そのような塩の形成および単離は、当該分野で知られた方法に従って行うことができる。
【0028】
式(I)の好ましい化合物は、式(II):
【0029】
【化15】
【0030】
〔式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7は前記定義に同じであり、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環を形成する〕
を有するものである。
【0031】
R1についての好ましい定義は、メチルである。
【0032】
R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7についての好ましい定義は、水素である。
【0033】
式(I)のより好ましい化合物は、式(III):
【0034】
【化16】
【0035】
〔式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は前記したとおりであり、
ここで、Xは、nが0および3の間の整数である−(CH2−)n、−S−、−O−または−NR23−(式中、R23は、Hもしくは低級アルキルである)であり、
Yは、nが0および3の間の整数である−(CH2−)nであり、Xが、nが0および3の間の整数である−(CH2−)nである場合、Yは−S−、−O−または−NR23−(式中、R23は、前記したとおりである)であり、
R18、R19、R20およびR22は独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンである〕
を有するものである。
【0036】
R1についての好ましい定義は、メチルである。
【0037】
R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7についての好ましい定義は、水素である。
【0038】
式Iの化合物の例を、下の表Aに記す。
【0039】
【表2】
【0040】
本発明によって提供されるベンゾジアゼピンは、ヒト・パピローマウイルスE1ヘリカーゼ酵素のATPase活性の優れた阻害剤である。それらは、従って、HPV媒介疾患の処置において治療上有効な物質であり、従って、単独または他の治療上有効な薬剤と組み合わせて、医薬として用いることができる。
【0041】
本発明によって提供されるベンゾジアゼピンは、特に、手掌いぼ、足底いぼおよび扁平いぼを含めた体のいずれかの部分の皮膚いぼ、外部および内部(尿管内、膣および頸部)いぼを含めた肛門性器いぼ(尖圭コンジローム)、全てのグレードのCIN(頸部上皮内新形成)およびSIL(扁平細胞上皮内病巣)、再発性咽頭乳頭腫症(咽頭いぼ)、疣贅様表皮発育異常症、病巣上皮過形成(ヘック病)、口腔および鼻腔に影響するいぼまたは上皮内新形成ならびに結膜いぼのごときHPV疾病状態を攻撃するのに有用である。
【0042】
本発明の化合物は、式(IV):
【0043】
【化17】
【0044】
〔式中、R4、R5およびR8は前記したとおりであって、Halはハロゲン原子である〕
で示される化合物を式(V):
【0045】
【化18】
【0046】
〔式中、R1は前記したとおりである〕
で示されるジアミンとカップリングさせることによって合成することができる。
【0047】
該反応は、当業者に知られた慣用的な方法にて、またはSternbachらのJournal of Organic Chemistry (1963)、3013頁に示された方法を適用して、適切には溶媒であるピリジン中、高温で行うことができる。
【0048】
式IVおよびVの化合物は、公知技術で知られていない新しい中間体であり、従って、本発明の対象でもある。
【0049】
式IVの化合物は、当業者に知られた方法に従い、式(VI):
【0050】
【化19】
【0051】
〔式中、R4およびR5は前記の通りであって、Halはハロゲン原子である〕
で示されるケトンと式(VII):
【0052】
【化20】
【0053】
〔式中、R8は前記の通りである〕
で示されるアルデヒドとの縮合によって入手できる。
【0054】
別法として、本発明の化合物は、式(VIII):
【0055】
【化21】
【0056】
〔式中、R1、R4およびR5は前記の通りであり、ここに、R23は低級アルキルである〕
で示されるリン酸エステルと式(VII):
【0057】
【化22】
【0058】
〔式中、R8は前記の通りである〕
で示されるアルデヒドとのカップリングによって合成することができる。
【0059】
該反応は、当業者に知られた慣用的方法により、またはBuzasおよびFinetのTetrahedron Letters 1976, 2433頁に示された方法を適用して、適切にはテトラヒドロフラン中、アルカリ金属水素化物存在下で行うことができる。
【0060】
式VIIIのリン酸エステルは、式(IX):
【0061】
【化23】
【0062】
〔式中、R4、R5およびR23およびHalは前記の通りである〕
で示される化合物と式(V):
【0063】
【化24】
【0064】
〔式中、R1は前記の通りである〕
で示されるジアミンとの反応によって入手することができる。
【0065】
式VII、VIII、IXおよびXの中間体は公知技術で知られておらず、従って、本発明の対象でもある。
【0066】
式IXの化合物自体は、式(X):
【0067】
【化25】
【0068】
〔式中、R23は前記の通りである〕
で示される化合物と共に変換させることにより、式VIのケトンから出発して合成することができる。このプロセスは、Kimら, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I 1997,1361頁に示された方法を適用し、当業者に知られた方法を用いて行うことができる。
【0069】
公知の化合物である出発物質に関しては、それらの幾つかは一般の販売業者から購入することができる。公知の他の出発物質およびそれらの類似化合物は、当該分野でよく知られた方法によって合成することができる。
【0070】
E1 ATPase活性をアッセイするために、以下の通り、HPV E1酵素を調製し、精製した。
【0071】
このアッセイで用いるHPV(11)E1を、バキュロウイルス発現系を用い、SF9細胞からのマルトース結合蛋白質(MBP)融合蛋白質として発現させる。50mMトリス−HCl pH7.5、20mMジチオトレイトール(DTT)、1mM EDTA、600mM NaCl、20%グリセロールおよび3つの「完全な」プロテアーゼ阻害剤錠剤/50ml(Boehringer Mannheimカタログ番号1 697 498)を含有する4OCにおける緩衝液にこれらの細胞の凍結ペレットを直接添加することによって、ペレットを解凍する。次いで、18000rpmで30分間の遠心分離する前に、細胞懸濁液を10秒間3回音波処理して、細胞残屑を除去する。次いで、透明化された抽出物をDE52イオン交換カラムに通し、これを、50mMトリス−HCl pH7.5、2mM DTT、1mM EDTA、600mM NaClおよび20%グリセロールを含有する緩衝液で洗浄する。次いで、カラムのフロースルーに洗浄緩衝液の最初の10mlを合わせたものを、MBP標識蛋白質を結合するアミロースアフィニティーカラムに通過させる。このカラムを3カラムベッド容量の洗浄緩衝液で洗浄した後に10mMマルトースを含有する洗浄緩衝液で溶出させる。次いで、精製されたHPV(11)E1を含有する溶出した蛋白質ピークを、20mMトリス−HCl pH7.5、2mM DTT、20mM NaClおよび20%グリセロールを含有する2Lの緩衝液で一晩透析する。透析された物質をアッセイで用いる。
【0072】
E1 ATPase活性は次のように測定することができる。
【0073】
標準的な反応は、最終容量100μl中に50mM MOPs KOH pH7.0、500μM MgCl2、20μM ATP、50mM NaCl、40μlの適切に希釈された酵素抽出物および10μlの阻害剤を含有する。該ATPは反応当たり0.1μCi〔γ33P〕ATPを含有する。酵素希釈物は50mM MOPs KOH pH7.0および1mg/ml BSAを含有する。阻害剤をニートなDMSO中で希釈して、ある範囲の濃度とする。反応試験管を37℃(一次の反応速度を生じる)にて1時間インキュベートし、その後、85℃にて2分間加熱不活化することによって反応を停止させる。次いで、500μlの15%活性炭PBSを各反応に添加する。用いた活性炭は100−400メッシュの未処理粉末(Sigmaカタログ番号C−5260)であり;アッセイで用いるに先立って、これをPBS中で数回洗浄し、重力下で沈降させ、懸濁液中に依然として存在するいずれの微細な粒子も各洗浄後にデカントされる。反応液を氷上に1時間放置し、その後、14000rpmで10分間遠心分離して活性炭をペレット化する。活性炭ペレットは未転化〔γ33P〕ATPを含有し、いずれの遊離した無機33P、反応生成物、も上清に残る。次いで、300μlの上清に存在する放射能の量をシンチレーション分光測定によって測定する。
【0074】
結果は以下のように計算することができる。
【0075】
各阻害剤濃度における阻害の程度は、熱不活化酵素を含有する反応に存在する遊離の無機33Pの量を表す測定されたブランク値を差し引いた後の、対照反応(100%)に対する百分率で表される。次いで、対照反応のパーセンテージに対するlog10阻害剤濃度の用量応答曲線から、IC50値(酵素活性を50%だけ阻害するテスト化合物の濃度)を計算する。
【0076】
前記アッセイでテストした本発明の好ましい化合物は、約50μMまでのIC50値を有する。
【0077】
本発明の幾つかの化合物についてのIC50値の具体的例を以下の表Bに記載する。
【0078】
【表3】
【0079】
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用できる酸付加塩は、例えば、医薬製剤の形態で薬剤として用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の剤型にて経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐薬の剤型で経直腸にて、あるいは例えば、注射溶液の剤型で非経口にて、あるいは例えば、クリーム、ゲルまたは溶液の剤型で局所にて行うことができる。
【0080】
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用できる酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用のそのような賦形剤として用いることができる。
【0081】
ソフトゼラチンカプセル用の適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【0082】
溶液およびシロップの製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0083】
注射溶液用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0084】
坐薬用の適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【0085】
局所ゲル用の適切な賦形剤は、例えば、キサンタンおよびトラガカントのような天然ガム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのような半合成セルロース誘導体、カルボマー、ケイ酸塩のようなクレー、および安息香酸またはパラベンのような防腐剤である。
【0086】
局所クリーム用の適切な賦形剤は、例えば、油およびワックス、界面活性剤のような乳化剤、およびポリオキサマーのようなポリマー、および防腐剤である。
【0087】
さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはさらに他の治療上価値のある物質を含有することもできる。
【0088】
用量は広い制限内で変化させることができ、もちろん、各特定の場合における個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合には、式Iの化合物の個人当たり1日約10〜1000mgの用量が適切であるが、必要であれば前記した上限を超えることもできる。
【0089】
以下の実施例は本発明を説明する。
【0090】
実施例1
(E)−5−(3,4−ジフオロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
43mg(0.14ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン2.5ml溶液に、8.3mg(0.21ミリモル)の水素化ナトリウム(60%鉱油分散)を添加した。5分後、19.9mg(0.14ミリモル)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を2.75時間撹拌した。3%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4M塩化水素/ジオキサン溶液0.05mlで処理した。溶媒を蒸発させると赤色ガム状物が残り、これを酢酸エチル−石油エーテルから再結晶して(40−60℃)、14mgの(E)−5−(3,4−ジフルオロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.97 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.50 (2H, dd), 7.55−7.70 (m, 4H), 7.95 (m, 1H); MS: m/e 298 (M+)
【0091】
出発物質は以下のように合成した。
i)2.34g(11.9ミリモル)のジエチルホスホノ酢酸のトルエン溶液に、0℃で4.82g(47.7ミリモル)のトリエチルアミン、続いて1.94g(17.9ミリモル)のクロロトリメチルシランを添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、1.13g(11.9ミリモル)の塩化マグネシウムを添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物に2.0g(14.3ミリモル)の2−フルオロ塩化ベンゾイルを添加し、混合物を72時間撹拌した。混合物を200mlの水および250ml、100mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。3〜5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2.1g(64%)の〔2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物として得た;MS:m/e 274.9〔M+H〕+。
【0092】
ii)100mlのピリジン中に10.45g(38.1ミリモル)の〔2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル〕ホスホン酸ジエチルエステルおよび14.1g(190ミリモル)のN−メチルエチレンジアミンを含む混合物を95℃にて18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を200mlの水および2×100mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3.14g(26%)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを淡茶色油状物として得た;MS:m/e 311.0〔M+H〕+。
【0093】
(実施例1に記載したように合成した)(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、および適切なアルデヒドから出発し、実施例1に記載したのと同様な手法で、表1に示す化合物を合成した。
【0094】
【表4】
【0095】
実施例21
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(2−フェニルエチル)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
実施例1と同様の方法にて、(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(2−フェニルエチル)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを淡黄色油状物として合成した、MS:m/e 367.3〔M+H〕+。
【0096】
アルデヒド出発物質は以下のように合成した。
3g(13.2ミリモル)の2−フェネチル安息香酸、3.8g(19.8ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、2.7g(20.0ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、3ml(23ミリモル)のN−エチルモルホリンおよび1.94g(19.9ミリモル)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からなる混合物を50mlのジクロロメタン中で室温にて2時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、順に、飽和クエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてN−メトキシ−N−メチル−2−フェネチルベンズアミドを無色油状物として得た。この油1g(3.7ミリモル)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液を2.2ml添加した。溶液を0℃にて25分間撹拌し、次いで、飽和硫酸水素カリウム水溶液およびエーテルを添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、2−フェネチルベンズアルデヒドを無色油状物として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
【0097】
2−フェネチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えることによって、実施例21と同様にして表2に示した化合物を合成した。
【0098】
【表5】
【0099】
実施例26
(E,E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(スチリルチオ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
実施例21と同様にして、(E,E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(スチリルチオ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピンが黄色ガム状物として得られた、MS(ES)411.2(M+H)+。
【0100】
カルボン酸出発物質は以下のように合成した
窒素雰囲気下、室温で1.28g(6.49ミリモル)の臭化シンナミルのエタノール8ml溶液に、5.3mlの10%水酸化ナトリウム水溶液中に1g(6.49ミリモル)のチオサリチル酸を含む溶液を添加した。溶液を室温にて16時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水に溶解させ、濃塩酸を添加した。得られた固体を濾取し、乾燥した。1.7gの2−スチリルスルファニル安息香酸を白色固体として得た、MS:m/e 270M+。
【0101】
臭化シンナミルを適切な臭化物で置き換えることによって、実施例26と同様にして、表3に示す化合物を合成した。
【0102】
【表6】
【0103】
適切な酸塩化物、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例1と同様にして、表4に示した化合物を合成した。
【0104】
【表7】
【0105】
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを3,4−ジクロロベンズアルデヒドと置き換え、N−メチルエチレンジアミンをエチレンジアミンで置き換え、適切な酸塩化物を用い、実施例1と同様にして、表5に示した化合物を合成した。
【0106】
【表8】
【0107】
実施例41
(E)−8−ブロモ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
122mg(0.31ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2.5mlのテトラヒドロフランに、26mg(0.55ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、57mg(0.33ミリモル)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を6時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これをアセトン−石油エーテルで再結晶して(40−60℃)77mgの(E)−5−(3,4−ジフルオロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色結晶として得た;MS:m/e 408(M+)。
【0108】
出発物質は以下のように合成した。
2−フルオロ安息香酸を2−フルオロ−4−ブロモ安息香酸で置き換えることによって、実施例1で合成した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして、(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを合成した。
【0109】
(実施例41に記載したように合成した)(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、および適切なアルデヒドから出発し、実施例41に記載したのと同様の方法で、表6に示した化合物も合成した。
【0110】
【表9】
【0111】
実施例45
(E)−9−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
91mg(0.275ミリモル)の(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルのテトラフラン2ml溶液に、19mg(0.48ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、50mg(0.29ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させて、90mgの(E)−9−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 352.7〔M+H〕+。
【0112】
出発物質は以下のように合成した:
(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルは、2−フルオロ安息香酸を2−フルオロ−3−クロロ安息香酸で置き換え、N−メチルエチレンジアミンをエチレンジアミンで置き換えることによって、実施例1で合成した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【0113】
実施例46
(E)−5−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
95mg(0.289ミリモル)の(7−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、20mg(0.51ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、80mg(0.30ミリモル)の3−ホルミル−4−(3−ブロモフェニル)ピリジンを添加し、混合物を18時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、10mgの(E)−5−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色で固体として得た;MS:m/e 437.8〔M+H〕+。
【0114】
出発物質は以下のように合成した:
(7−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、2−フルオロ安息香酸を2,5−ジフルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例1で合成した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様に合成した。
【0115】
実施例47
(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
実施例46に記載したのと同様にして、(7−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例46に記載したように合成)、および2−ベンジルチオ−5−ニトロベンズアルデヒドで出発し、(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た、MS:m/e 448〔M+H〕+。
【0116】
実施例48
(E)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンニ塩酸塩
210mg(0.609ミリモル)の(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む4mlのテトラヒドロフランに、36mg(0.91ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、112mg(0.64ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン−石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、40mgの(E)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンニ塩酸塩を黄色針状物として得た;MS:m/e 364(M+)。
【0117】
出発物質は以下のように合成した:
(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルは、2−フルオロ安息香酸を4−クロロ−2−フルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例1に記載した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【0118】
実施例48に記載したのと同様にして、(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例48に記載したように合成した)、および適切なアルデヒドから出発し、表7に示した化合物も合成した。
【0119】
【表10】
【0120】
実施例53
(E)−5−(2−ベンジルシオスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3mlのテトラヒドロフラン中に56mgの2−フルオロベンズアルデヒド(0.45ミリモル)および56mg(0.45ミリモル)のベンジルメルカプタンを含む混合物に、22mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。1.2時間後、(実施例1に記載したように合成した)112mg(0.36ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を1.3時間撹拌した。混合物を20mlの水および5mlのジクロロメタンに分配させた。有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。0〜2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.25mlで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これを、凍結乾燥して、75mgの(E)−5−(2−ベンジルチオスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色粉末として得た;MS:m/e 385〔M+H〕+。
【0121】
実施例1に記載したのと同様に、(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成したもの)、および実施例53に記載したのと同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表8に示した化合物も合成した。
【0122】
【表11】
【0123】
実施例66
(E)−5−〔2−クロロ−6−(4−クロロベンジルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
2−フルオロベンズアルデヒドを2−クロロ−6−ニトロベンズアルデヒドで置き換え、ベンジルメルカプタンを4−クロロベンジルメルカプタンで置き換えることによって、実施例53に記載したのと同様に、(E)−5−〔2−クロロ−6−(4−クロロベンジルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を得た;MS:m/e 452〔M+H〕+。
【0124】
実施例67
2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−メチル−4−ニトロアニリン二塩酸塩
(実施例1に記載したように合成した)145mg(0.47ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン3mlの溶液に、33mg(0.82ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、133mg(0.49ミリモル)の2−(ベンジルメチルアミノ)−5−ニトロベンズアルデヒドを添加し、混合物を0.7時間撹拌した。2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.25mlで処理した。溶媒を蒸発させて、228mgの2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−メチル−4−ニトロアニリン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 427〔M+H〕+。
【0125】
出発物質は以下のように合成した:
ジメチルホルムアミド中に300mg(1.62ミリモル)の2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド、196mg(1.62ミリモル)のN−ベンジルメチルアミンおよび268mg(1.94ミリモル)の炭酸カリウムを含む混合物を80℃にて5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配させた(2回)。合わせた有機層を蒸発させ、25%酢酸エチル/石油エーテル(40−60℃)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、290mgの2−(ベンジルメチルアミノ)−5−ニトロベンズアルデヒドが黄色油状物として得られ、これは放置すると固化した;MS:m/e 270.9〔M+H〕+。
【0126】
実施例68
(E)−4′−〔2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェニルチオ〕アセトアニリド二塩酸塩
2.5mlのジメチルホルムアミド中に56mgの2−フルオロベンズアルデヒド(0.45ミリモル)および75mg(0.45ミリモル)の4−アセトアミドチオフェノールを含む混合物に、62mgの炭酸カリウムを添加した。混合物を65℃にて0.75時間加熱し、次いで冷却した。混合物に、112mg(0.36ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成)を添加し、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を1時間撹拌した。1〜6%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させると20mgの赤色ガム状物が残り、これをメタノール/アセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、2mgの(E)−4′−〔2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェニルチオ〕アセトアニリド二塩酸塩を暗赤色粉末として得た;MS:m/e 428〔M+H〕+。
【0127】
実施例1に記載したのと同様にして、(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成したもの)、および実施例68と同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表9に示した化合物も合成した。
【0128】
【表12】
【0129】
実施例75
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−〔(2−ナフチル)メトキシ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3mlのテトラヒドロフラン中に55mg(0.45ミリモル)の2−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび99mg(0.45ミリモル)の2−ブロモメチルナフタレンを含む混合物に、124mg(0.90ミリモル)の炭酸カリウムを添加した。混合物を65℃にて18時間加熱し、その後、112mg(0.36ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトロヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成)を添加し、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を18時間撹拌した。2%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって混合物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/酢酸エチル/エーテルから再結晶して、63mgの(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−〔(2−ナフチル)メトキシ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:e/z 419〔M+S〕+。
【0130】
実施例75に記載したのと同様に、(1−メチル−1,2,3,4−テトロヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成した)、および実施例75と同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表10に示した化合物も合成した。
【0131】
【表13】
【0132】
実施例82
(E)−4−ベンジルチオ−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アニリン二塩酸塩
8mlのテトラヒドロフランおよび8mlのエタノール中の215mg(0.50ミリモル)の(実施例15に記載したように合成した)(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩に、380mg(0.90ミリモル)の塩化スズ(II)および0.48mlの濃塩酸を添加した。混合物を60℃にて7時間加熱した。溶液を半分の容量まで減らし、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および100mlおよび50mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。2〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.30mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/エーテルから再結晶して、46mgの(E)−4−ベンジルチオ−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アニリン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た;MS:m/e 400〔M+H〕+。
【0133】
実施例83
(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−4−(3−フェニルプロピルチオ)アニリン塩酸塩
実施例82と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔5−ニトロ−2−(3−フェニルプロピルチオ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(実施例75に記載されたように合成)から、(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−4−(3−フェニルプロピルチオ)アニリン塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 428.0〔M+H〕+。
【0134】
実施例84
(E)−2−アセトアミド−4′−ベンジルチオ−3′−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アセトアニリド二塩酸塩
5mlのジメチルホルムアミド中に58mg(0.114ミリモル)の(実施例82に記載されたように合成した)(E)−4−ベンジルチオ−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アニリン二塩酸塩、20mg(0.171ミリモル)のN−アセチルグリシンおよび1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを含む混合物に、44mg(0.228ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。混合物を4時間撹拌した。溶媒を除去し、5〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/メタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、10mgの(E)−2−アセトアミド−4′−ベンジルチオ−3′−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アセトアニリド二塩酸塩を黄色固体として得た;MS:m/e 499(M+)。
【0135】
実施例85
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔3−〔(2−ピリジル)メトキシ〕スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
4mlのテトラヒドロフラン中に74mg(0.266ミリモル)の(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェノールおよび29mg(0.266ミリモル)の2−ピリジルメタノールを含む混合物に、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン134mg(0.40ミリモル)、続いて、91mg(0.40ミリモル)のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートを添加した。19時間後、さらに134mg(0.40ミリモル)のポリマー担持トリフェニルホスフィンを添加し、混合物を72時間撹拌した。混合物を濾過し、5%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、26mgの(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔3−〔(2−ピリジル)メトキシ〕スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 370〔M+H〕+。
実施例1と同様にして、3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを2−ヒドロキシベンズアルデヒドと置き換え、出発物質である(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェノールを合成した。
【0136】
実施例85に記載したのと同様にして、(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェノールおよび適切なアルコールから出発し、表11に示した化合物も合成した。
【0137】
【表14】
【0138】
実施例94
(E)−5−〔2−(4−クロロフェノキシ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
2.5mlのジメチルホルムアミド中に56mg(0.45ミリモル)の2−フルオロベンズアルデヒドおよび64mg(50ミリモル)の4−クロロフェノールを含む混合物に、75mg(0.54ミリモル)の炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を95℃にて18時間加熱した。周囲温度にて、混合物に、118mg(0.36ミリモル)の(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を12mlの水および3×4mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させると赤色ガム状物が得られ、これをアセトン/酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、17mgの(E)−5−〔2−(4−クロロフェノキシ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 452(M+)。
【0139】
出発物質(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルは、2−フルオロ安息香酸を2,4−ジフルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例1に記載したように、(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【0140】
実施例95
(E)−5−〔3−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンジルチオ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3mlのテトラヒドロフラン中に71mg(0.45ミリモル)の3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドおよび96mg(0.45ミリモル)の3,4−ジクロロベンジルメルカプタンを含む混合物に、22mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。3時間後、(実施例94に記載したように合成した)118mg(0.36ミリモル)の(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させて113mgのオレンジ色ガム状物を得、これをメタノール/アセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、44mgの(E)−5−〔3−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンジルチオ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 402(M)+。
【0141】
実施例96
(E)−5−(2−ベンジルチオスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3,4−ジクロロベンジルメルカプタンをベンジルメルカプタンで、および3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えることによって、実施例95に記載したのと同様にして、(E)−5−(2−ベンジルチオスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た;MS:m/e 504(M+)。
【0142】
実施例97
(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを(実施例94に記載したように合成した)(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルで、および3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを2−ベンジルチオ−5−ニトロベンゾアルデヒドで置き換えることによって、実施例1と同様にして、(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た;MS:m/e 448(M+H)。
【0143】
実施例98
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
100mg(0.24ミリモル)の〔8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、17mg(0.42ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、44mg(0.25ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これを酢酸エチルから再結晶して、25mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 436(M+)。
【0144】
出発物質は以下のように合成した:
(実施例41に記載したように合成した)300mg(0.77ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含むジオキサン1mlに、123mg(0.81ミリモル)の3−メトキシフェニルボロン酸、7.8mg(0.028ミリモル)のトリシクロヘキシルホスフィン、10.5mg(0.012ミリモル)のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および141mgのフッ化セシウムを添加した。混合物を80℃にて6時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を蒸発させ、アセトン−石油エーテル(40−60℃)(1:2)で溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製して、217mgの〔8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを黄色ガム状物として得た;MS:m/e 417(M+)。
【0145】
実施例99
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
105mg(0.25ミリモル)の(1−メチル−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含むテトラヒドロフラン2mlに、18mg(0.42ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、112mg(0.64ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(50g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、40mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 406(M+)。
【0146】
出発物質を以下のように合成した:
(実施例48に記載したように合成した)286mg(0.83ミリモル)の(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む1mlのジオキサンに、106mg(0.87ミリモル)のフェニルボロン酸、8.4mg(0.03ミリモル)のトリシクロヘキシルホスフィン、11.5mg(0.013ミリモル)のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および152mgのフッ化セシウムを添加した。混合物を80℃にて14時間加熱した。アセトン−石油エーテル(40−60℃)(1:2)で溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって混合物を精製して、227mgの(1−メチル−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを黄色油状物として得た;MS:m/e 387〔M+H〕+。
【0147】
実施例100
(E)−5−[2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル]−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(実施例98に記載したように合成した)112mg(0.27ミリモル)の〔8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、19mg(0.47ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、70mg(0.28ミリモル)の2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させてオレンジ色のガム状物が得られ、これを酢酸エチルから再結晶して、10mgの(E)−5−[2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル]−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 510(M+)。
【0148】
実施例101
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
105mg(0.27ミリモル)の(1−メチル−8−チオフェン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、19mg(0.47ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、49mg(0.28ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンから再結晶して、75mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:412(M+)。
【0149】
出発物質は以下のように合成した:
300mg(0.77ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例41に記載したように合成)を含む2mlのジオキサンに、116mg(0.81ミリモル)のチオフェン−3−ボロン酸、8mg(0.028ミリモル)のトリシクロヘキシルホスフィン、10.8mg(0.012ミリモル)のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および140mgのフッ化セシウムを添加した。混合物を80℃にて6時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を蒸発させ、アセトン−石油エーテル(40−60℃)(1:3)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、185mgの(1−メチル−8−チオフェン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを黄色ガム状物として得た;MS:m/e 393〔M+H〕+。
【0150】
実施例102
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、(実施例45に記載されたように合成した)(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルで置き換え、およびチオフェン−3−ボロン酸をフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色泡状物として得た;MS:m/e 393.2〔M+H〕+。
【0151】
実施例103
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−(4−メトキシフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、(実施例45に記載したように合成した)(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルで置き換え、およびチオフェン−3−ボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−(4−メトキシフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色泡状物として得た;MS:m/e 423.2〔M+H〕+。
【0152】
実施例104
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1ーメチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
105mg(0.27ミリモル)の(1−メチル−8−チオフェン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例101に記載したように合成)を含む2mlのテトラヒドロフランに、19mg(0.47ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、70mg(0.28ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶して、32mgの(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 486(M+)。
【0153】
実施例105
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−ビニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(実施例41に記載したように合成した)123mg(0.32ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのジオキサンに、120mg(0.38ミリモル)のビニルトリブチルスタンナン、続いて、11.1mg(0.016ミリモル)のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)を添加した。混合物を80℃にて18時間加熱した。混合物に、周囲温度にて22mg(0.55ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、57mg(0.33ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。溶媒を除去し、1〜4%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)で溶解させた。溶媒を除去して、25mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−ビニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:357(M+)。
【0154】
実施例106
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ〕スチリル〕−8−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(実施例41に記載したように合成した)123mg(0.32ミリモル)の(8−ブロモー1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピンー5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのジオキサンに、135mg(0.38ミリモル)の2−(トリブチルスタンニル)フラン、続いて11.1mg(0.016ミリモル)のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)を添加した。混合物を80℃にて18時間加熱した。周囲温度にて、混合物に55mg(1.37ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、82mg(0.33ミリモル)の2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。溶媒を除去し、24〜40%アセトン/石油エーテル(40−60℃)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)で溶解させた。溶媒を除去し、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、63mgの(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ〕スチリル〕−8−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た;MS:m/e 471(M+)。
【0155】
実施例107
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オン
65mg(0.14ミリモル)の(E)−N−〔〔N−〔2―〔3−(3,4−ジクロロフェニル〕アクリロイル〕フェニル〕−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドを、塩化水素で飽和させた5mlの酢酸エチルに溶解させ、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を5mlのメタノールに溶解させ、40mg(0.04ミリモル)のトリエチルアミンを添加した。2時間後、室温にて、溶媒を蒸発によって除去し、残渣を溶出のために酢酸エチル/ペトロール2:1を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製した。33mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オンを淡黄色泡状物として得た。MS:m/e 344.9〔M+H〕+。
【0156】
出発物質は以下のように合成した:
i)404mg(2ミリモル)の臭化ブロモアセチルを、撹拌下の氷冷した298mg(2ミリモル)の2′−(メチルアミノ)アセトフェノンのジクロロメタン5ml溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで、2mlの1M水酸化ナトリウム溶液を添加し、撹拌をさらに15分間継続した。得られた溶液を2M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、2.1gの2′−アセチル−2−ブロモ−N−メチルアセトアニリドを粘性ガム状物として得た。1H NMR (400MHz CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.45−3.52 (2H, q), 7.34 (1H, dd), 7.48 (1H, dt), 7.56 (1H, dt), 7.77 (1H, dd)
【0157】
ii)2.05g(7.59ミリモル)の2′−アセチル−2−ブロモ−N−メチルアセトアニリドおよび2g(30.77ミリモル)のアジ化ナトリウムを、室温にて、4時間、20mlのジメチルホルムアミド中で撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出のための酢酸エチル/ペトロール5:3を用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。910mgの2′−アセチル−2−アジド−N−メチルアセトアニリドを無色ガム状物として得た。MS:m/e 233〔M+H〕+。
【0158】
iii)1.8g(7.76ミリモル)の2′−アセチル−2−アジド−N−メチルアセトアニリドおよび2g(9.17ミリモル)のジ−tert−ブチルジカルボナートを、50mlの酢酸エチル中にて、250mgの10%パラジウム炭素で45分間水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固し、5mlのジクロロメタンで溶解させ、室温にて24時間放置した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエーテル/ペトロール(1:1)で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチル/ペトロール(55:45)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、171mgのN−〔〔N−(2−アセチルフェニル)−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドをガム状物として得た。MS:m/e 307〔M+H〕+。
【0159】
iv)5滴の3M水酸化ナトリウム溶液を、3mlのメタノール中に160mg(0.52ミリモル)のN−〔〔N−(2−アセチルフェニル)−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドおよび100mg(0.57ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを含む混合物に添加した。室温で1時間後、溶媒を蒸発によって除去し、溶出のために酢酸エチル/ペトロール(55:45)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。65mgの(E)−N−〔〔N−〔2−〔3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル〕フェニル〕−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドを黄色ガム状物として得た。MS:m/e 463〔M+H〕+。
【0160】
実施例108
(E)−1,3−ジヒドロ−5−スチリル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オン
2′−(メチルアミノ)アセトフェノンを2′−アミノアセトフェノンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−1,3−ジヒドロ−5−スチリル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オンをオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 263.4〔M+H〕+。
【0161】
実施例109
(E)−5−(2,3−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
2′−(メチルアミノ)アセトフェノンを2′−アミノアセトフェノンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2,3−ジクロロベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−5−(2,3−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンを淡黄色固体として得た;MS:m/e 331.1〔M+H〕+。
【0162】
実施例110
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
2′−(メチルアミノ)アセトフェノンを2′−アミノアセトフェノンで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンをオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 331.1〔M+H〕+。
【0163】
実施例111
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 391.2〔M+H〕+。
【0164】
実施例112
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩
1.3g(4.41ミリモル)の(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)プロペノンを、5mlのエチレンジアミンおよび10mlのピリジンの混合液中で17時間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、溶出のためのジクロロメタン/メタノール(92:8)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を酢酸エチルおよび2M塩酸の混合物に添加し、固体を濾取し、エタノール/アセトンから再結晶して、35mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た。MS:m/e 316.9〔M+H〕+。
【0165】
出発物質は以下のように合成した:
0.2mlの3M水酸化ナトリウム溶液を、20mlのエタノール中に1.38g(10ミリモル)の2−フルオロアセトフェノンおよび1.75g(10ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを含む溶液に添加した。30分後、固体を濾取し、エタノールおよびペトロールで洗浄して、1.49gの(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)プロペノンを白色固体として得た。1H NMR (400MHz CDCl3) 7.08−7.58 (8H, m), 7.75−7.85 (1H, dt)
【0166】
実施例113
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 331〔M;H〕+。
【0167】
実施例114
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
2−フルオロアセトフェノンを2−フルオロ−4−(RS)−ピラニルオキシアセトフェノンで、およびエチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを暗赤色固体として得た;MS:m/e 431.2〔M+H〕+。
【0168】
実施例115
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
2−フルオロアセトフェノンを2−フルオロ−4−(RS)−ピラニルオキシアセトフェノンで、エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを黄色泡状物として得た;MS:m/e 505.2〔M+H〕+。
【0169】
実施例116
(E)−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕カルバミン酸tert−ブチル
2−フルオロアセトフェノンを(3−アセチル−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルで、およびエチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕カルバミン酸tertブチルを淡褐色固体として得た;MS:m/e 446.2〔M+H〕+。
【0170】
該(3−アセチル−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル出発物質は以下のように合成した。
1.19g(7.77ミリモル)の1−(5−アミノー2−フルオロフェニル)エタノンの乾燥テトラヒドロフラン18ml溶液に、室温にて、窒素雰囲気下で、1.86g(8.54モル)のtert−ブチルジカルボナートを添加した。溶液を室温にて28時間撹拌し、続いて、45℃にて17時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出のための酢酸エチル/ペトロール4:1を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。1.45gの(3−アセチル−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;MS:m/e 271〔M+CH3CN〕+。
【0171】
実施例117
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−エチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 344.9(M+H)+。
【0172】
実施例118
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−プロピルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 359〔M+H〕+。
【0173】
実施例119
(E)−1−ベンジル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−ベンジルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−1−ベンジル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 406.9〔M+H〕+。
【0174】
実施例120
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−エタノール二塩酸塩
エチレンジアミンを2−(2−アミノエチルアミノ)エタノールで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−エタノール二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 360.9〔M+H〕+。
【0175】
実施例121
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 405〔M+H〕+。
【0176】
実施例122
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで、および2−フルオロアセトフェノンを2−フルオロ−6−トリフルオロメチルアセトフェノンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を淡オレンジ色固体として得た;MS:m/e 398.9〔M+H〕+。
【0177】
実施例123
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
1.475g(5ミリモル)の(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)プロペノンおよび1.1g(5.45ミリモル)のN−〔2−(イソプロピルアミノ)エチル〕ピバルアミドの混合物を10mlのピリジン中で6時間還流した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させ、エタノールで粉砕し、濾過した。蒸発の後、濾液を、溶出用に酢酸エチル/ペトロール(1:4)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、次いで、ジクロロメタン/メタノール(49:1)を用いて再度クロマトグラフィー精製して、26mgの黄色ガム状物が得られ、これを、50mg(0.26ミリモル)の4−トルエンスルホン酸のアセトニトリル5ml溶液に添加し、30秒間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を5mlのメタノールに溶解させ、50mg(0.5ミリモル)のトリエチルアミンを添加した。1分間還流した後、溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、残渣を、溶出用の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解させ、蒸発乾固し、小容量の酢酸エチルに再度溶解させ、結晶化させた。7mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 359〔M+H〕+。
【0178】
出発物質は以下のように合成した。
6.54g(30ミリモル)のジ−tert−ブチルジカルボナートを含む30mlのテトラヒドロフランを、5.1g(50ミリモル)のN−イソプロピルエチレンジアミンのテトラヒドロフラン100ml氷冷溶液に撹拌下で30分間にわたって滴下した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出用にジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15:3:2)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。3.6gのN−〔2−(イソプロピルアミノ)エチル〕ピバルアミドを無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01 (6H, d), 1.41 (9H, s), 2.69 (2H, t), 2.75 (1H, m), 3.18 (2H, q), 4.92 (1H, br. s)
【0179】
実施例124
(E)−1−アセチル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
50mg(0.158ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピンを、80℃まで加熱することによって、0.1mlの無水酢酸および1mlのピリジンの混合液に溶解させた。混合物を30分間冷却し、次いで、蒸発乾固し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣を、溶出用に酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解させ、蒸発乾固し、残渣を小容量のアセトンに溶解させ、結晶化した。12mgの(E)−1−アセチル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 358.9〔M+H〕+。
【0180】
実施例125
(E)−1−ベンゾイル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
無水酢酸を無水安息香酸で置き換える以外は実施例124と同様にして、(E)−1−ベンゾイル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 420.9〔M+H〕+。
【0181】
実施例126
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−(4−ニトロベンジル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
117mg(0.3ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩、70mg(0.32ミリモル)の臭化4−ニトロベンジルおよび127mg(1.2ミリモル)の炭酸ナトリウムの混合物を、3mlのエタノール中にて、70℃にて18時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し,有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に酢酸エチル/ペトロール(3:1)、ジクロロメタン/メタノール(97:3)および酢酸エチル/ペトロール(9:1)を用いてシリカゲル上で残渣を3回クロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のメタノール溶液に溶解させ、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、12mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−(4−ニトロベンジル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た;MS:m/e 451.9〔M+H〕+。
【0182】
実施例127
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル二塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを4−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 465〔M+H〕+。
【0183】
実施例128
(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを3−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 465.2〔M+H〕+。
【0184】
実施例129
(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを2−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 465.2〔M+H〕+。
【0185】
実施例130
(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを4−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換え、かつ3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 539.2〔M+H〕+。
【0186】
実施例131
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−〔(2−ナフチル)メチル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを2−(ブロモメチル)ナフタレンで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−〔(2−ナフチル)メチル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 457〔M+H〕+。
【0187】
実施例132
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸二塩酸塩
0.4mlの1M水酸化カリウム溶液を、80mg(0.17ミリモル)の(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルのメタノール8ml溶液に添加した。混合物を60℃で4時間加熱し、次いで、室温で3日間放置した。さらに0.2mlの1M水酸化カリウム溶液を添加し、続いて、60℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解させた。水相を分離し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、溶出用にジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15:3:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を10mlのアセトンおよび0.2mlの濃塩酸の混合物に溶解させ、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。55mgの(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸二塩酸塩を得た;MS:m/e 451〔M+H〕+。
【0188】
実施例133
(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルで置き換える以外は実施例132と同様にして、(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 451〔M+H〕+。
【0189】
実施例134
(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルで置き換える以外は実施例132と同様にして、(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 451.2〔M+H〕+。
【0190】
実施例135
(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩で置き換える以外は実施例132と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 525.2〔M+H〕+。
【0191】
実施例136
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−N−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−カルボキシアミド
32mg(0.1ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピンおよび10mg(0.14ミリモル)のイソシアン酸エチルの溶液を85℃にて48時間加熱し、さらに10mgのイソシアン酸エチルを6時間後に添加し、再度30時間後に添加した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を溶出用にジクロロメタン/メタノール(19:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物をジエチルエーテルから再結晶した。16mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−N−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−カルボキシアミドをオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 387.9〔M+H〕+。
【0192】
実施例137
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸
0.5mlの1M水酸化ナトリウム溶液を、113mg(0.28ミリモル)の(E)−2−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕酢酸エチルのエタノール3ml溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間放置した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性にすると、赤色ガム状物が分離した。該ガムを小容量のエタノールに溶解し,酢酸エチルで希釈し,水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して88mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸を赤色固体として得た;MS:m/e 374.9〔M+H〕+。
【0193】
臭化4−ニトロベンジルをブロモ酢酸エチルで置き換える以外は実施例126と同様にして出発物質を合成し、(E)−2−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕酢酸エチルをオレンジ色ガム状物として得た;MS:m/e 402.9〔M+H〕+。
【0194】
実施例138
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド二塩酸塩
33mg(0.088ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸、30mg(0.157ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、16mg(0.105ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および14mg(0.187ミリモル)の2−メトキシエチルアミンの混合物を3mlのジクロロメタン中で3時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用にジクロロメタン/メタノール(94:6)、ジクロロメタン/メタノール(92:8)および酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いてシリカゲル上で3回、残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解し、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。5mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 431.9〔M+H〕+。
【0195】
実施例139
(E)−6−(3,4−ジクロロスチリル)−4H−イミダゾ〔1,5−a〕ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸エチル
100mg(2.5ミリモル)の60%水素化ナトリウム鉱油分散を、室温にて、窒素雰囲気下、728mg(2.2ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの無水ジメチルホルムアミド5ml溶液に添加し、30分間撹拌した。混合物を−20℃まで冷却し、431mg(2.5ミリモル)のクロロリン酸ジエチルを添加し、−10℃にて撹拌をさらに30分間継続し、その後、−78℃にて、窒素雰囲気下、1.65ml(3.3ミリモル)の2Mリチウムジイソプロピルアミドを、375mg(3.32ミリモル)のイソシアノ酢酸エチルの無水テトラヒドロフラン5ml溶液に添加することによって調整した溶液に加えた。得られた混合物を−78℃にて2時間撹拌し、次いで、−30℃まで加温し、180mg(3ミリモル)の酢酸を添加し、続いて水および酢酸エチルを添加した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に酢酸エチル/メタノール(49:1)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を1mlの酢酸エチルおよび10mlのジエチルエーテルに溶解させ、結晶化した。116mgの(E)−6−(3,4−ジクロロスチリル)−4H−イミダゾ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸エチルを淡褐色固体として得た;MS:m/e 425.9〔M+H〕+。
【0196】
実施例140
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕安息香酸酢酸塩
2.2mlの2M水酸化カリウム溶液を、770mg(2.41ミリモル)の(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕安息香酸メチルのメタノール22ml溶液に添加した。温度を60℃まで上昇させ、溶液を3時間撹拌した。2mlの2M水酸化カリウム溶液をさらに添加し、溶液をさらに16時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕安息香酸酢酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 307.2〔M+H〕+。
【0197】
出発物質は、3,4−ジフルオロベンズアルデヒドをメチル4−ホルミルベンゾエートで置き換えて実施例1と同様に合成した。
【0198】
実施例141
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩
50mg(0.164ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸、38mg(0.199ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、27mg(0.199ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および0.021ml(0.145ミリモル)の4−メトキシベンジルアミンの混合物を、5mlのジクロロメタン中にて、室温にて3時間撹拌し、次いで、4℃にて54時間放置した。溶液をジクロロメタンで希釈し、引き続いて、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。順次溶出用にジクロロメタン/メタノール(98:2)、ジクロロメタン/メタノール(97:3)およびジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液に溶解し、蒸発乾固した。9mgの(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 426.3〔M+H〕+。
【0199】
実施例142
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩
4−メトキシベンジルアミンを3−メトキシベンジルアミンで置き換える以外は実施例141と同様にして、(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 426.1〔M+H〕+。
【0200】
実施例143
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(2−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩
4−メトキシベンジルアミンを2−メトキシベンジルアミンで置き換える以外は実施例141と同様にして、(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(2−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 426.0〔M+H〕+。
【0201】
実施例144
(E)−〔2−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕カルバミン酸tert−ブチル
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを〔2−(4−ホルミルベンゾイルアミノ)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルで置き換える以外は実施例1と同様にして、(E)−〔2−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕〕カルバミン酸tert−ブチルを淡黄色ガラス状物として得た;MS:m/e 449.1〔M+H〕+。
【0202】
出発物質は以下のように合成した。
【0203】
100mg(0.67ミリモル)の4−カルボキシベンズアルデヒド、153mg(0.798ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および106mg(0.67ミリモル)のN−(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの混合物を、5mlのジクロロメタン中にて、室温で16時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、順に、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。184mgの〔2−(4−ホルミルベンゾイルアミノ)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色油状物として得た;MS:m/e 316〔M+Na〕+。
【0204】
4−カルボキシベンズアルデヒドおよび適切なアミンから出発し,実施例144に記載したのと同様に、表12に示した化合物も合成した。
【0205】
【表15】
【0206】
実施例153
N−(2−アミノエチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕塩酸塩
塩化水素の飽和ジエチルエーテル溶液数滴を、15mg(0.033ミリモル)の(E)−〔2−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕〕カルバミン酸tert−ブチルの溶液に添加した。混合物を室温にて16時間撹拌し、得られた固体を濾取し、メタノールに溶解させ、蒸発させた。8mgのN−(2−アミノエチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕塩酸塩を暗赤色ガム状物として得た;MS:m/e 349.0〔M+H〕+。
【0207】
実施例154
(E)−N−(3−アミノプロピル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
(E)−〔3−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕プロピル〕カルバミン酸tert−ブチルから出発し、実施例153と同様にして、(E)−N−(3−アミノプロピル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を暗赤色ガラス状物として得た;MS:m/e 363.3〔M+H〕+。
【0208】
実施例155
(E)−N−(4−アミノブチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
(E)−〔4−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕ブチル〕カルバミン酸tert−ブチルで出発し、実施例153と同様にして、(E)−N−(4−アミノブチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を赤色ガラス状物として得た;MS:m/e 377.3〔M+H〕+。
【0209】
実施例156
4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
(E)−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕酢酸tert−ブチルから出発し、実施例153と同様にして、4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を暗赤色ガラス状物として得た;MS:m/e 306.2〔M+H〕+。
【0210】
実施例157
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−オール塩酸塩
74mg(0.17ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(実施例114において合成)のメタノール(5ml)溶液に、33mg(0.17ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を添加し、溶液を室温にて1時間撹拌した。さらに33mg(0.17ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を添加し、溶液をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配させた。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に最初にジクロロメタン/メタノール(95:5)を、および次にジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液に溶解させ、蒸発乾固した。トリチュレーションの後、8mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−オール塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 347.2〔M+H〕+。
【0211】
実施例158
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−テニルオキシ)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
(実施例157に記載したように合成した)50mg(0.14ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−オールの乾燥テトラヒドロフラン5mlの撹拌中の溶液に、0.014ml(0.14ミリモル)のチオフェン−2−メタノールおよび0.053ml(0.21ミリモル)のトリブチルホスフィンを添加した。窒素雰囲気下で溶液を0℃まで冷却し、37mg(0.21ミリモル)の1,1´−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、16時間撹拌した。0.053ml(0.21ミリモル)のトリブチルホスフィンおよび37mg(0.21ミリモル)の1,1´−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、次いで、溶出用にジクロロメタン/メタノール(98:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。4.2mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−テニルオキシ)−1H−1,4−ベンゾジアゼピンをオレンジ色ガム状物として得た;MS:m/e 442.8〔M+H〕+。
【0212】
実施例159
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ〕メチル〕安息香酸メチル二酢酸塩
チオフェン−2−メタノールを4−ヒドロキシメチル安息香酸で置き換え、実施例158と同様にして、30mgの(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ〕メチル〕安息香酸メチル二酢酸塩を暗赤色ガム状物として得た;MS:m/e 495.2〔M+H〕+。
【0213】
実施例160
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩
11mg(0.025ミリモル)の(E)−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕カルバミン酸tert−ブチルのアセトニトリル0.5mlおよびアニソール一滴の溶液に、一滴のトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を20分間撹拌し,減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、塩化水素の酢酸エチル溶液に再溶解させ、溶媒を除去して、7.9mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 346.2〔M+H〕+。
【0214】
実施例161
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アセトアミド塩酸塩
43mg(0.125ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩のジクロロメタン3ml溶液に、0.05ml(0.626ミリモル)のピリジンおよび0.02ml(0.15ミリモル)の無水酢酸を添加した。溶液を4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶出用に最初にジクロロメタン/メタノール(98:2)を、および次にジクロロメタン/メタノール(97:3)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に再溶解させ、溶媒を除去して、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アセトアミド塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 388.2〔M+H〕+。
【0215】
実施例162
(E)−N−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕メタンスルホンアミド
100mg(0.219ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩のジクロロメタン3ml溶液に、0.073ml(0.9ミリモル)のピリジンおよび0.018ml(0.231ミリモル)の塩化メタンスルホニルを添加した。溶液を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し、蒸発させた。溶出用に最初にジクロロメタン/メタノール(98:2)をおよび次にジクロロメタン/メタノール(97:3)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。(E)−N−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕メタンスルホンアミドを茶色固体として得た;MS:m/e 424.1〔M+H〕+。
【0216】
実施例163
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
チオフェン−3−ボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを赤色固体として得た;MS:m/e 473.2〔M+H〕+。
【0217】
実施例164
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
チオフェン−3−ボロン酸をチオフェン−2−ボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 413.1〔M+H〕+。
【0218】
実施例165
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−アミン塩酸塩
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩から、実施例83と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−アミン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 346.2〔M+H〕+。
【0219】
実施例166
(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよび4−(3−ブロモフェニル)−2−ホルミルピリジンを用い、実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを淡黄色固体として得た;MS:m/e 588.1〔M+H〕+。
【0220】
実施例167
(E)−4−〔〔5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチル、および2−ベンジルチオ−5−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを淡黄色固体として得た;MS:m/e 598.2〔M+H〕+。
【0221】
実施例168
(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルから、実施例132と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 574.2〔M+H〕+。
【0222】
実施例169
(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン
2−フルオロアセトフェノンを1−(6−フルオロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル)エタノンで置き換えることによって、実施例112と同様にして、(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンを赤色固体として得た;MS:m/e 374.9〔M+H〕+。
【0223】
実施例170
(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン
2−フルオロアセトフェノンを1−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)エタノンで置き換えることによって、実施例112と同様にして、(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンを赤色固体として得た;MS:m/e 390.9〔M+H〕+。
【0224】
実施例171
(E)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシスチリル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを4−メトキシベンズアルデヒドで置き換えることによって、実施例1と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシスチリル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 293.2〔M+H〕+。
【0225】
実施例172
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−(4−フェノキシスチリル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを4−フェノキシベンズアルデヒドで置き換え、実施例1と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−5−(4−フェノキシスチリル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 355.3〔M+H〕+。
【0226】
実施例173
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−スチリル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3,4−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えること以外は実施例107と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−スチリル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 263.0〔M+H〕+。
【0227】
本明細書中、「特徴とする」は「含むまたはよりなる」を意味し、「特徴としている」は「含んでいるまたはよりなっている」を意味する。
【0228】
具体的形で表現した、または開示した機能を発揮させるための手段、もしくは開示した結果を達成するための方法という観点で表現した、これまでの記載、請求の範囲もしくは添付の図面に開示した特徴は、個別に、またはそのような特徴のいずれかを組み合わせて、本発明をあらゆる形で実現するのに適切に利用することができる。
本発明は、新規なベンゾジアゼピン誘導体、その製造方法、医薬組成物およびそのような化合物の医薬における使用に関する。特に、該化合物は、ウイルス複製に関与するヒト・パピローマウイルスE1ヘリカーゼ酵素の阻害剤である。従って、本発明の化合物は、HPV媒介プロセスの優れた治療剤として用いることができる。
【0002】
ヒト・パピローマウイルス(HPV)は皮膚および粘膜上皮細胞の過剰増殖病巣(疣贅)を誘導する非被覆DNAウイルスである(P Howley−In Fields Virology 第2版、第58章、1625−1676頁、Fieldsら編、Raven Press NY 1990参照)。性器HPV感染は最も普通の性感染病の1つである(Maw RD、Reitas MおよびRoy M、Int J STD+AIDS9,571−578, (1998)参照)。目に見える性器疣贅は米国において性的行動をとる成人の1%に存在し、少なくとも15%が不顕感染していると見積もられる(Koutsky L., Am. J. Med.102, 3−8 (1997))。良性外部疣贅(尖圭コンジローム)はHPV遺伝子6型および11型によって引き起こされる(Handsfield H. H. Am. J. Med.102, 16−27 (1997))。
【0003】
E1ヘリカーゼは唯一知られたHPV酵素であり、DNAウイルス複製に必須である。E1蛋白質は、ATPaseおよびATP−依存性DNAヘリカーゼ触媒活性を保有することが示されている。それは六畳体ヘリカーゼとして機能すると提示されており、配列相同性によりヘリカーゼスーパーファミリーIIIのメンバーとして分類されている(他のメンバー:SV40TAg、パルボウイルスNS1)。この酵素のATPaseまたはヘリカーゼ機能の阻害は、HPV DNA複製の阻害をもたらすと予測される。
【0004】
本発明の目的は、ヘリカーゼ酵素のATPase活性の優れた阻害剤であり、従って、抗ウイルス薬物として効果を有すると考えられる新規な化合物を提供することにある。
【0005】
この目的は、一般式(I):
【0006】
【化14】
【0007】
〔式中、R1は、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール低級アルキル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、低級アルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、低級アルコキシカルボニル、またはアリールオキシカルボニルであり、
R2a、R2bは、独立してHもしくは低級アルキルであるか、またはR2aおよびR2bは、一緒になってオキソであり、あるいは
R1およびR2aまたはR2bは、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロ環を形成し;
R3aおよびR3bは、独立してHまたは低級アルキルであり
R4およびR5は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換された複素環を形成し、
R6およびR7は、Hまたは低級アルキルであって、
R8は、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルである〕
によって定義される式Iで示される新規な化合物で達成され得る。
【0008】
アルキルおよびアルコキシと組み合わせて用いられる用語「低級」は、1〜6個の炭素原子、好ましくは1〜4個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖状または分岐状アルキル鎖を定義する。アルケニルおよびアルキニルと組み合わせて用いられる用語「低級」は、2〜6個の炭素原子、好ましくは2〜4個の炭素原子を有する、場合により置換された直鎖状または分岐状アルケニルまたはアルキニル鎖を定義する。
【0009】
R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7における低級アルキルは、従って、好ましくは、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチルおよびtert−ブチルを表す。
【0010】
R1における低級アルコキシは、好ましくは、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシおよびtert−ブトキシを表す。
【0011】
R1における低級アルケニルは、従って、好ましくは、ビニル、1−プロペニル、2−プロペニル、i−プロペニルおよびブテニルならびにその異性体である。
【0012】
R1における低級アルキニルは、従って、好ましくは、エチニル、プロピニルおよびその異性体ならびにブチニルおよびその異性体である。
【0013】
R1についての好ましい定義は、メチルである。
【0014】
R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7についての好ましい定義は、水素である。
【0015】
アルキル鎖の適切な置換基は、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノアルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンのうちの1つ以上から選択され得る。
【0016】
NH基がある上記の全ての場合において、遊離水素は、好ましくは、低級アルキルで置換されていてもよい。その例はアルキルカルボニル(低級アルキル)アミノ、シクロアルキル(低級アルキル)アミノカルボニルまたはアルコキシカルボニル(低級アルキル)アミノである。
【0017】
シクロアルキルは、3〜8個の炭素原子、好ましくは3〜6個の炭素原子を含む、場合により置換されたシクロアルキル基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチルおよびシクロオクチルあるいは場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環またはフェニルを例とする炭素環にベンズ縮合することもできるアダマンチルの意味を有する。
【0018】
用語アリールは、場合により置換されたフェニルおよびナフチルを示し、共に場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式のヘテロ環またはシクロヘキシルもしくはシクロペンチルを例とする炭素環に場合によりベンズ縮合する。
【0019】
用語ヘテロシクリルは、窒素、酸素および硫黄から選択された1つ以上のヘテロ原子を含む、場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式ヘテロ環を表し、該ヘテロ環は、場合により置換された飽和、部分不飽和または芳香族の単環式、二環式、または三環式炭素環またはヘテロ環にベンズ縮合することもできる。
【0020】
適切なヘテロ環の例はオキサゾリル、イソオキサゾリル、フリル、テトラヒドロフリル、1,3−ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、チエニル、ピラジニル、イソチアゾリル、イソキノリニル、インドリル、インダゾリル、キノリニル、ジヒドロオキサゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、テトラゾリル、ピロリジノニル、(N−オキシド)−ピリジニル、ピロール、1,2,4−トリアゾリルを例とするトリアゾリル、ピラゾリル、ベンゾトリアゾリル、プリペリジニル、モルホリニル、チアゾリル、ピリジニル、ジヒドロチアゾリル、イミダゾリジニル、ピラゾリニル、ベンゾチエニル、ピペラジニル、イミダゾリル、1,2,3−チアジアゾリルを例とするチアジアゾリル、およびベンゾチアゾリルである。
【0021】
シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリルについての適切な置換基は、アルキルについて指名したものから選択することができるが、低級アルキル、低級アルケニルおよび低級アルキニルは選択肢に加えるべき置換基である。
【0022】
用語ハロゲンはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。
【0023】
R4およびR5は、それらが結合した2つの炭素原子と一緒になって、好ましくは、場合により置換されたアリールを形成し、より好ましくは、場合により置換されたフェニルを形成する。
【0024】
R8は、好ましくは、場合により置換されたアリール、より好ましくは場合により置換されたフェニルを表す。
【0025】
側鎖に存在するいずれの官能(すなわち、反応性)基は、例えば、「Protective Groups in Organic Synthesis」、第2版、T. W. GreeneおよびP. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, NY、1991に記載されるような、それ自体公知の基である保護基で保護することができる。例えば、アミノ基を、tert−ブトキシカルボニル(BOC)、ホルミル、トリチル、ベンジルオキシカルボニル(Z)、9−フルオレニルメチルオキシカルボニル(FMOC)、トリフルオロアセチル、2−(ビフェニルイル)イソプロポキシカルボニルもしくはイソボルニルオキシカルボニル基によって、またはフタルイミド基の形態にて保護することができ;またヒドロキシル基を、tert−ブチルジメチルシリル、テトラヒドロピラニル、4−メトキシベンジルまたはベンジルによって保護することができ;またカルボキシル基は、エステル、例えば、メチルまたはtert−ブチルエステルの形態で保護することができる。保護基を、最終化合物中に保持してもよいか、または当該分野で知られた技術によって場合によっては除去することができる。
【0026】
本発明の化合物は1つ以上の不斉炭素原子を含むことができ、従って、ラセミ化合物およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして生成し得る。さらに、本発明の化合物がオレフィン性二重結合を含む場合、これは(E)または(Z)立体配置を有することができる。また、各キラル中心はRまたはS立体配置をとることができる。これらの化合物の全てのそのような異性体形態は本発明に含まれる。
【0027】
酸性である式(I)の化合物はアルカリ金属水酸化物、例えば、水酸化ナトリウムおよび水酸化カリウム;アルカリ土類金属水酸化物、例えば、水酸化カルシウム、水酸化バリウムおよび水酸化マグネシウム等のような塩基と;例えば、N−エチルピペリジン、ジベンジルアミン等の有機塩基と、薬学的に許容される塩を形成することができる。塩基性である式(I)の化合物は無機酸、例えば塩酸や臭化水素酸などのハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸およびリン酸などと、また有機酸、例えば、酢酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、リンゴ酸、サリチル酸、クエン酸、メタンスルホン酸およびp−トルエンスルホン酸等と共に薬学的に許容される塩を形成することができる。そのような塩の形成および単離は、当該分野で知られた方法に従って行うことができる。
【0028】
式(I)の好ましい化合物は、式(II):
【0029】
【化15】
【0030】
〔式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7は前記定義に同じであり、
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は、独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンであり、
あるいはR10およびR11は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環を形成する〕
を有するものである。
【0031】
R1についての好ましい定義は、メチルである。
【0032】
R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7についての好ましい定義は、水素である。
【0033】
式(I)のより好ましい化合物は、式(III):
【0034】
【化16】
【0035】
〔式中、R1、R2a、R2b、R3a、R3b、R6、R7、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15およびR16は前記したとおりであり、
ここで、Xは、nが0および3の間の整数である−(CH2−)n、−S−、−O−または−NR23−(式中、R23は、Hもしくは低級アルキルである)であり、
Yは、nが0および3の間の整数である−(CH2−)nであり、Xが、nが0および3の間の整数である−(CH2−)nである場合、Yは−S−、−O−または−NR23−(式中、R23は、前記したとおりである)であり、
R18、R19、R20およびR22は独立してH、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンである〕
を有するものである。
【0036】
R1についての好ましい定義は、メチルである。
【0037】
R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7についての好ましい定義は、水素である。
【0038】
式Iの化合物の例を、下の表Aに記す。
【0039】
【表2】
【0040】
本発明によって提供されるベンゾジアゼピンは、ヒト・パピローマウイルスE1ヘリカーゼ酵素のATPase活性の優れた阻害剤である。それらは、従って、HPV媒介疾患の処置において治療上有効な物質であり、従って、単独または他の治療上有効な薬剤と組み合わせて、医薬として用いることができる。
【0041】
本発明によって提供されるベンゾジアゼピンは、特に、手掌いぼ、足底いぼおよび扁平いぼを含めた体のいずれかの部分の皮膚いぼ、外部および内部(尿管内、膣および頸部)いぼを含めた肛門性器いぼ(尖圭コンジローム)、全てのグレードのCIN(頸部上皮内新形成)およびSIL(扁平細胞上皮内病巣)、再発性咽頭乳頭腫症(咽頭いぼ)、疣贅様表皮発育異常症、病巣上皮過形成(ヘック病)、口腔および鼻腔に影響するいぼまたは上皮内新形成ならびに結膜いぼのごときHPV疾病状態を攻撃するのに有用である。
【0042】
本発明の化合物は、式(IV):
【0043】
【化17】
【0044】
〔式中、R4、R5およびR8は前記したとおりであって、Halはハロゲン原子である〕
で示される化合物を式(V):
【0045】
【化18】
【0046】
〔式中、R1は前記したとおりである〕
で示されるジアミンとカップリングさせることによって合成することができる。
【0047】
該反応は、当業者に知られた慣用的な方法にて、またはSternbachらのJournal of Organic Chemistry (1963)、3013頁に示された方法を適用して、適切には溶媒であるピリジン中、高温で行うことができる。
【0048】
式IVおよびVの化合物は、公知技術で知られていない新しい中間体であり、従って、本発明の対象でもある。
【0049】
式IVの化合物は、当業者に知られた方法に従い、式(VI):
【0050】
【化19】
【0051】
〔式中、R4およびR5は前記の通りであって、Halはハロゲン原子である〕
で示されるケトンと式(VII):
【0052】
【化20】
【0053】
〔式中、R8は前記の通りである〕
で示されるアルデヒドとの縮合によって入手できる。
【0054】
別法として、本発明の化合物は、式(VIII):
【0055】
【化21】
【0056】
〔式中、R1、R4およびR5は前記の通りであり、ここに、R23は低級アルキルである〕
で示されるリン酸エステルと式(VII):
【0057】
【化22】
【0058】
〔式中、R8は前記の通りである〕
で示されるアルデヒドとのカップリングによって合成することができる。
【0059】
該反応は、当業者に知られた慣用的方法により、またはBuzasおよびFinetのTetrahedron Letters 1976, 2433頁に示された方法を適用して、適切にはテトラヒドロフラン中、アルカリ金属水素化物存在下で行うことができる。
【0060】
式VIIIのリン酸エステルは、式(IX):
【0061】
【化23】
【0062】
〔式中、R4、R5およびR23およびHalは前記の通りである〕
で示される化合物と式(V):
【0063】
【化24】
【0064】
〔式中、R1は前記の通りである〕
で示されるジアミンとの反応によって入手することができる。
【0065】
式VII、VIII、IXおよびXの中間体は公知技術で知られておらず、従って、本発明の対象でもある。
【0066】
式IXの化合物自体は、式(X):
【0067】
【化25】
【0068】
〔式中、R23は前記の通りである〕
で示される化合物と共に変換させることにより、式VIのケトンから出発して合成することができる。このプロセスは、Kimら, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions I 1997,1361頁に示された方法を適用し、当業者に知られた方法を用いて行うことができる。
【0069】
公知の化合物である出発物質に関しては、それらの幾つかは一般の販売業者から購入することができる。公知の他の出発物質およびそれらの類似化合物は、当該分野でよく知られた方法によって合成することができる。
【0070】
E1 ATPase活性をアッセイするために、以下の通り、HPV E1酵素を調製し、精製した。
【0071】
このアッセイで用いるHPV(11)E1を、バキュロウイルス発現系を用い、SF9細胞からのマルトース結合蛋白質(MBP)融合蛋白質として発現させる。50mMトリス−HCl pH7.5、20mMジチオトレイトール(DTT)、1mM EDTA、600mM NaCl、20%グリセロールおよび3つの「完全な」プロテアーゼ阻害剤錠剤/50ml(Boehringer Mannheimカタログ番号1 697 498)を含有する4OCにおける緩衝液にこれらの細胞の凍結ペレットを直接添加することによって、ペレットを解凍する。次いで、18000rpmで30分間の遠心分離する前に、細胞懸濁液を10秒間3回音波処理して、細胞残屑を除去する。次いで、透明化された抽出物をDE52イオン交換カラムに通し、これを、50mMトリス−HCl pH7.5、2mM DTT、1mM EDTA、600mM NaClおよび20%グリセロールを含有する緩衝液で洗浄する。次いで、カラムのフロースルーに洗浄緩衝液の最初の10mlを合わせたものを、MBP標識蛋白質を結合するアミロースアフィニティーカラムに通過させる。このカラムを3カラムベッド容量の洗浄緩衝液で洗浄した後に10mMマルトースを含有する洗浄緩衝液で溶出させる。次いで、精製されたHPV(11)E1を含有する溶出した蛋白質ピークを、20mMトリス−HCl pH7.5、2mM DTT、20mM NaClおよび20%グリセロールを含有する2Lの緩衝液で一晩透析する。透析された物質をアッセイで用いる。
【0072】
E1 ATPase活性は次のように測定することができる。
【0073】
標準的な反応は、最終容量100μl中に50mM MOPs KOH pH7.0、500μM MgCl2、20μM ATP、50mM NaCl、40μlの適切に希釈された酵素抽出物および10μlの阻害剤を含有する。該ATPは反応当たり0.1μCi〔γ33P〕ATPを含有する。酵素希釈物は50mM MOPs KOH pH7.0および1mg/ml BSAを含有する。阻害剤をニートなDMSO中で希釈して、ある範囲の濃度とする。反応試験管を37℃(一次の反応速度を生じる)にて1時間インキュベートし、その後、85℃にて2分間加熱不活化することによって反応を停止させる。次いで、500μlの15%活性炭PBSを各反応に添加する。用いた活性炭は100−400メッシュの未処理粉末(Sigmaカタログ番号C−5260)であり;アッセイで用いるに先立って、これをPBS中で数回洗浄し、重力下で沈降させ、懸濁液中に依然として存在するいずれの微細な粒子も各洗浄後にデカントされる。反応液を氷上に1時間放置し、その後、14000rpmで10分間遠心分離して活性炭をペレット化する。活性炭ペレットは未転化〔γ33P〕ATPを含有し、いずれの遊離した無機33P、反応生成物、も上清に残る。次いで、300μlの上清に存在する放射能の量をシンチレーション分光測定によって測定する。
【0074】
結果は以下のように計算することができる。
【0075】
各阻害剤濃度における阻害の程度は、熱不活化酵素を含有する反応に存在する遊離の無機33Pの量を表す測定されたブランク値を差し引いた後の、対照反応(100%)に対する百分率で表される。次いで、対照反応のパーセンテージに対するlog10阻害剤濃度の用量応答曲線から、IC50値(酵素活性を50%だけ阻害するテスト化合物の濃度)を計算する。
【0076】
前記アッセイでテストした本発明の好ましい化合物は、約50μMまでのIC50値を有する。
【0077】
本発明の幾つかの化合物についてのIC50値の具体的例を以下の表Bに記載する。
【0078】
【表3】
【0079】
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用できる酸付加塩は、例えば、医薬製剤の形態で薬剤として用いることができる。医薬製剤は、例えば、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠、ハードおよびソフトゼラチンカプセル、溶液、エマルジョンまたは懸濁液の剤型にて経口投与することができる。しかしながら、投与は、例えば、坐薬の剤型で経直腸にて、あるいは例えば、注射溶液の剤型で非経口にて、あるいは例えば、クリーム、ゲルまたは溶液の剤型で局所にて行うことができる。
【0080】
本発明の化合物ならびにその薬学的に使用できる酸付加塩は、錠剤、被覆錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセルの製造用の薬学的に不活性な無機または有機賦形剤を用いて加工することができる。ラクトース、コーンスターチまたはそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩等を、例えば、錠剤、糖衣錠およびハードゼラチンカプセル用のそのような賦形剤として用いることができる。
【0081】
ソフトゼラチンカプセル用の適切な賦形剤は、例えば、植物油、ワックス、脂肪、半固体および液体ポリオール等である。
【0082】
溶液およびシロップの製造用の適切な賦形剤は、例えば、水、ポリオール、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【0083】
注射溶液用の適切な賦形剤は、例えば、水、アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油等である。
【0084】
坐薬用の適切な賦形剤は、例えば、天然または硬化油、ワックス、脂肪、半液体または液体ポリオール等である。
【0085】
局所ゲル用の適切な賦形剤は、例えば、キサンタンおよびトラガカントのような天然ガム、メチルセルロースおよびカルボキシメチルセルロースのような半合成セルロース誘導体、カルボマー、ケイ酸塩のようなクレー、および安息香酸またはパラベンのような防腐剤である。
【0086】
局所クリーム用の適切な賦形剤は、例えば、油およびワックス、界面活性剤のような乳化剤、およびポリオキサマーのようなポリマー、および防腐剤である。
【0087】
さらに、医薬製剤は防腐剤、可溶化剤、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色剤、フレーバー剤、浸透圧を変化させるための塩、緩衝液、マスキング剤または抗酸化剤を含有することができる。それらはさらに他の治療上価値のある物質を含有することもできる。
【0088】
用量は広い制限内で変化させることができ、もちろん、各特定の場合における個々の要件に適合されるであろう。一般に、経口投与の場合には、式Iの化合物の個人当たり1日約10〜1000mgの用量が適切であるが、必要であれば前記した上限を超えることもできる。
【0089】
以下の実施例は本発明を説明する。
【0090】
実施例1
(E)−5−(3,4−ジフオロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
43mg(0.14ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン2.5ml溶液に、8.3mg(0.21ミリモル)の水素化ナトリウム(60%鉱油分散)を添加した。5分後、19.9mg(0.14ミリモル)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を2.75時間撹拌した。3%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4M塩化水素/ジオキサン溶液0.05mlで処理した。溶媒を蒸発させると赤色ガム状物が残り、これを酢酸エチル−石油エーテルから再結晶して(40−60℃)、14mgの(E)−5−(3,4−ジフルオロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た。1H NMR (400MHz, DMSO) δ: 2.97 (s, 3H), 3.77 (m, 2H), 3.83 (m, 2H), 7.06 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.50 (2H, dd), 7.55−7.70 (m, 4H), 7.95 (m, 1H); MS: m/e 298 (M+)
【0091】
出発物質は以下のように合成した。
i)2.34g(11.9ミリモル)のジエチルホスホノ酢酸のトルエン溶液に、0℃で4.82g(47.7ミリモル)のトリエチルアミン、続いて1.94g(17.9ミリモル)のクロロトリメチルシランを添加した。混合物を周囲温度で1時間撹拌し、次いで、1.13g(11.9ミリモル)の塩化マグネシウムを添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。混合物に2.0g(14.3ミリモル)の2−フルオロ塩化ベンゾイルを添加し、混合物を72時間撹拌した。混合物を200mlの水および250ml、100mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。3〜5%のメタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、2.1g(64%)の〔2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを無色油状物として得た;MS:m/e 274.9〔M+H〕+。
【0092】
ii)100mlのピリジン中に10.45g(38.1ミリモル)の〔2−(2−フルオロフェニル)−2−オキソエチル〕ホスホン酸ジエチルエステルおよび14.1g(190ミリモル)のN−メチルエチレンジアミンを含む混合物を95℃にて18時間加熱した。溶媒を蒸発させ、残渣を200mlの水および2×100mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、3.14g(26%)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを淡茶色油状物として得た;MS:m/e 311.0〔M+H〕+。
【0093】
(実施例1に記載したように合成した)(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、および適切なアルデヒドから出発し、実施例1に記載したのと同様な手法で、表1に示す化合物を合成した。
【0094】
【表4】
【0095】
実施例21
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(2−フェニルエチル)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
実施例1と同様の方法にて、(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(2−フェニルエチル)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを淡黄色油状物として合成した、MS:m/e 367.3〔M+H〕+。
【0096】
アルデヒド出発物質は以下のように合成した。
3g(13.2ミリモル)の2−フェネチル安息香酸、3.8g(19.8ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、2.7g(20.0ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物、3ml(23ミリモル)のN−エチルモルホリンおよび1.94g(19.9ミリモル)のN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩からなる混合物を50mlのジクロロメタン中で室温にて2時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、順に、飽和クエン酸水溶液および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させてN−メトキシ−N−メチル−2−フェネチルベンズアミドを無色油状物として得た。この油1g(3.7ミリモル)のテトラヒドロフラン10ml溶液に、0℃で水素化リチウムアルミニウムの1Mテトラヒドロフラン溶液を2.2ml添加した。溶液を0℃にて25分間撹拌し、次いで、飽和硫酸水素カリウム水溶液およびエーテルを添加し、混合物を室温にて30分間撹拌した。層を分離し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させて、2−フェネチルベンズアルデヒドを無色油状物として得、これをさらに精製することなく直接用いた。
【0097】
2−フェネチル安息香酸を適切なカルボン酸で置き換えることによって、実施例21と同様にして表2に示した化合物を合成した。
【0098】
【表5】
【0099】
実施例26
(E,E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(スチリルチオ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
実施例21と同様にして、(E,E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−(スチリルチオ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピンが黄色ガム状物として得られた、MS(ES)411.2(M+H)+。
【0100】
カルボン酸出発物質は以下のように合成した
窒素雰囲気下、室温で1.28g(6.49ミリモル)の臭化シンナミルのエタノール8ml溶液に、5.3mlの10%水酸化ナトリウム水溶液中に1g(6.49ミリモル)のチオサリチル酸を含む溶液を添加した。溶液を室温にて16時間撹拌し、次いで、減圧下で溶媒を除去した。残渣を水に溶解させ、濃塩酸を添加した。得られた固体を濾取し、乾燥した。1.7gの2−スチリルスルファニル安息香酸を白色固体として得た、MS:m/e 270M+。
【0101】
臭化シンナミルを適切な臭化物で置き換えることによって、実施例26と同様にして、表3に示す化合物を合成した。
【0102】
【表6】
【0103】
適切な酸塩化物、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを用い、実施例1と同様にして、表4に示した化合物を合成した。
【0104】
【表7】
【0105】
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを3,4−ジクロロベンズアルデヒドと置き換え、N−メチルエチレンジアミンをエチレンジアミンで置き換え、適切な酸塩化物を用い、実施例1と同様にして、表5に示した化合物を合成した。
【0106】
【表8】
【0107】
実施例41
(E)−8−ブロモ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
122mg(0.31ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2.5mlのテトラヒドロフランに、26mg(0.55ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、57mg(0.33ミリモル)の3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを添加し、混合物を6時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これをアセトン−石油エーテルで再結晶して(40−60℃)77mgの(E)−5−(3,4−ジフルオロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色結晶として得た;MS:m/e 408(M+)。
【0108】
出発物質は以下のように合成した。
2−フルオロ安息香酸を2−フルオロ−4−ブロモ安息香酸で置き換えることによって、実施例1で合成した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして、(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを合成した。
【0109】
(実施例41に記載したように合成した)(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、および適切なアルデヒドから出発し、実施例41に記載したのと同様の方法で、表6に示した化合物も合成した。
【0110】
【表9】
【0111】
実施例45
(E)−9−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
91mg(0.275ミリモル)の(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルのテトラフラン2ml溶液に、19mg(0.48ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、50mg(0.29ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させて、90mgの(E)−9−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 352.7〔M+H〕+。
【0112】
出発物質は以下のように合成した:
(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルは、2−フルオロ安息香酸を2−フルオロ−3−クロロ安息香酸で置き換え、N−メチルエチレンジアミンをエチレンジアミンで置き換えることによって、実施例1で合成した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【0113】
実施例46
(E)−5−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
95mg(0.289ミリモル)の(7−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、20mg(0.51ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、80mg(0.30ミリモル)の3−ホルミル−4−(3−ブロモフェニル)ピリジンを添加し、混合物を18時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、10mgの(E)−5−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色で固体として得た;MS:m/e 437.8〔M+H〕+。
【0114】
出発物質は以下のように合成した:
(7−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、2−フルオロ安息香酸を2,5−ジフルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例1で合成した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様に合成した。
【0115】
実施例47
(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
実施例46に記載したのと同様にして、(7−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例46に記載したように合成)、および2−ベンジルチオ−5−ニトロベンズアルデヒドで出発し、(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−7−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た、MS:m/e 448〔M+H〕+。
【0116】
実施例48
(E)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンニ塩酸塩
210mg(0.609ミリモル)の(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む4mlのテトラヒドロフランに、36mg(0.91ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、112mg(0.64ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン−石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、40mgの(E)−8−クロロ−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピンニ塩酸塩を黄色針状物として得た;MS:m/e 364(M+)。
【0117】
出発物質は以下のように合成した:
(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルは、2−フルオロ安息香酸を4−クロロ−2−フルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例1に記載した(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【0118】
実施例48に記載したのと同様にして、(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例48に記載したように合成した)、および適切なアルデヒドから出発し、表7に示した化合物も合成した。
【0119】
【表10】
【0120】
実施例53
(E)−5−(2−ベンジルシオスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3mlのテトラヒドロフラン中に56mgの2−フルオロベンズアルデヒド(0.45ミリモル)および56mg(0.45ミリモル)のベンジルメルカプタンを含む混合物に、22mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。1.2時間後、(実施例1に記載したように合成した)112mg(0.36ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を1.3時間撹拌した。混合物を20mlの水および5mlのジクロロメタンに分配させた。有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。0〜2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.25mlで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これを、凍結乾燥して、75mgの(E)−5−(2−ベンジルチオスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色粉末として得た;MS:m/e 385〔M+H〕+。
【0121】
実施例1に記載したのと同様に、(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成したもの)、および実施例53に記載したのと同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表8に示した化合物も合成した。
【0122】
【表11】
【0123】
実施例66
(E)−5−〔2−クロロ−6−(4−クロロベンジルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
2−フルオロベンズアルデヒドを2−クロロ−6−ニトロベンズアルデヒドで置き換え、ベンジルメルカプタンを4−クロロベンジルメルカプタンで置き換えることによって、実施例53に記載したのと同様に、(E)−5−〔2−クロロ−6−(4−クロロベンジルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を得た;MS:m/e 452〔M+H〕+。
【0124】
実施例67
2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−メチル−4−ニトロアニリン二塩酸塩
(実施例1に記載したように合成した)145mg(0.47ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルのテトラヒドロフラン3mlの溶液に、33mg(0.82ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、133mg(0.49ミリモル)の2−(ベンジルメチルアミノ)−5−ニトロベンズアルデヒドを添加し、混合物を0.7時間撹拌した。2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.25mlで処理した。溶媒を蒸発させて、228mgの2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−メチル−4−ニトロアニリン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 427〔M+H〕+。
【0125】
出発物質は以下のように合成した:
ジメチルホルムアミド中に300mg(1.62ミリモル)の2−クロロ−5−ニトロベンズアルデヒド、196mg(1.62ミリモル)のN−ベンジルメチルアミンおよび268mg(1.94ミリモル)の炭酸カリウムを含む混合物を80℃にて5時間加熱した。溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配させた(2回)。合わせた有機層を蒸発させ、25%酢酸エチル/石油エーテル(40−60℃)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製して、290mgの2−(ベンジルメチルアミノ)−5−ニトロベンズアルデヒドが黄色油状物として得られ、これは放置すると固化した;MS:m/e 270.9〔M+H〕+。
【0126】
実施例68
(E)−4′−〔2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェニルチオ〕アセトアニリド二塩酸塩
2.5mlのジメチルホルムアミド中に56mgの2−フルオロベンズアルデヒド(0.45ミリモル)および75mg(0.45ミリモル)の4−アセトアミドチオフェノールを含む混合物に、62mgの炭酸カリウムを添加した。混合物を65℃にて0.75時間加熱し、次いで冷却した。混合物に、112mg(0.36ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成)を添加し、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を1時間撹拌した。1〜6%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させると20mgの赤色ガム状物が残り、これをメタノール/アセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、2mgの(E)−4′−〔2−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェニルチオ〕アセトアニリド二塩酸塩を暗赤色粉末として得た;MS:m/e 428〔M+H〕+。
【0127】
実施例1に記載したのと同様にして、(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成したもの)、および実施例68と同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表9に示した化合物も合成した。
【0128】
【表12】
【0129】
実施例75
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−〔(2−ナフチル)メトキシ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3mlのテトラヒドロフラン中に55mg(0.45ミリモル)の2−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび99mg(0.45ミリモル)の2−ブロモメチルナフタレンを含む混合物に、124mg(0.90ミリモル)の炭酸カリウムを添加した。混合物を65℃にて18時間加熱し、その後、112mg(0.36ミリモル)の(1−メチル−1,2,3,4−テトロヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成)を添加し、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を18時間撹拌した。2%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって混合物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/酢酸エチル/エーテルから再結晶して、63mgの(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔2−〔(2−ナフチル)メトキシ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:e/z 419〔M+S〕+。
【0130】
実施例75に記載したのと同様に、(1−メチル−1,2,3,4−テトロヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例1に記載したように合成した)、および実施例75と同様に合成した適切なアルデヒドから出発し、表10に示した化合物も合成した。
【0131】
【表13】
【0132】
実施例82
(E)−4−ベンジルチオ−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アニリン二塩酸塩
8mlのテトラヒドロフランおよび8mlのエタノール中の215mg(0.50ミリモル)の(実施例15に記載したように合成した)(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩に、380mg(0.90ミリモル)の塩化スズ(II)および0.48mlの濃塩酸を添加した。混合物を60℃にて7時間加熱した。溶液を半分の容量まで減らし、50mlの飽和炭酸水素ナトリウム溶液および100mlおよび50mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。2〜5%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.30mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をメタノール/エーテルから再結晶して、46mgの(E)−4−ベンジルチオ−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アニリン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た;MS:m/e 400〔M+H〕+。
【0133】
実施例83
(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−4−(3−フェニルプロピルチオ)アニリン塩酸塩
実施例82と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔5−ニトロ−2−(3−フェニルプロピルチオ)スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(実施例75に記載されたように合成)から、(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−4−(3−フェニルプロピルチオ)アニリン塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 428.0〔M+H〕+。
【0134】
実施例84
(E)−2−アセトアミド−4′−ベンジルチオ−3′−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アセトアニリド二塩酸塩
5mlのジメチルホルムアミド中に58mg(0.114ミリモル)の(実施例82に記載されたように合成した)(E)−4−ベンジルチオ−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アニリン二塩酸塩、20mg(0.171ミリモル)のN−アセチルグリシンおよび1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを含む混合物に、44mg(0.228ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を添加した。混合物を4時間撹拌した。溶媒を除去し、5〜20%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/メタノール/ジエチルエーテルから再結晶して、10mgの(E)−2−アセトアミド−4′−ベンジルチオ−3′−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕アセトアニリド二塩酸塩を黄色固体として得た;MS:m/e 499(M+)。
【0135】
実施例85
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔3−〔(2−ピリジル)メトキシ〕スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
4mlのテトラヒドロフラン中に74mg(0.266ミリモル)の(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェノールおよび29mg(0.266ミリモル)の2−ピリジルメタノールを含む混合物に、ポリマーに担持されたトリフェニルホスフィン134mg(0.40ミリモル)、続いて、91mg(0.40ミリモル)のジ−tert−ブチルアゾジカルボキシレートを添加した。19時間後、さらに134mg(0.40ミリモル)のポリマー担持トリフェニルホスフィンを添加し、混合物を72時間撹拌した。混合物を濾過し、5%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を凍結乾燥して、26mgの(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−〔3−〔(2−ピリジル)メトキシ〕スチリル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 370〔M+H〕+。
実施例1と同様にして、3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを2−ヒドロキシベンズアルデヒドと置き換え、出発物質である(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェノールを合成した。
【0136】
実施例85に記載したのと同様にして、(E)−3−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕フェノールおよび適切なアルコールから出発し、表11に示した化合物も合成した。
【0137】
【表14】
【0138】
実施例94
(E)−5−〔2−(4−クロロフェノキシ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
2.5mlのジメチルホルムアミド中に56mg(0.45ミリモル)の2−フルオロベンズアルデヒドおよび64mg(50ミリモル)の4−クロロフェノールを含む混合物に、75mg(0.54ミリモル)の炭酸水素ナトリウムを添加した。混合物を95℃にて18時間加熱した。周囲温度にて、混合物に、118mg(0.36ミリモル)の(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を2時間撹拌した。混合物を12mlの水および3×4mlのジクロロメタンに分配させた。合わせた有機部分を乾燥し(硫酸マグネシウム)、濾過し、蒸発させた。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させると赤色ガム状物が得られ、これをアセトン/酢酸エチル/ジエチルエーテルから再結晶して、17mgの(E)−5−〔2−(4−クロロフェノキシ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 452(M+)。
【0139】
出発物質(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルは、2−フルオロ安息香酸を2,4−ジフルオロ安息香酸で置き換えることによって、実施例1に記載したように、(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルと同様にして合成した。
【0140】
実施例95
(E)−5−〔3−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンジルチオ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3mlのテトラヒドロフラン中に71mg(0.45ミリモル)の3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドおよび96mg(0.45ミリモル)の3,4−ジクロロベンジルメルカプタンを含む混合物に、22mgの水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。3時間後、(実施例94に記載したように合成した)118mg(0.36ミリモル)の(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、続いて、25mg(0.63ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。混合物を1時間撹拌した。酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させて113mgのオレンジ色ガム状物を得、これをメタノール/アセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、44mgの(E)−5−〔3−クロロ−2−(3,4−ジクロロベンジルチオ)スチリル〕−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 402(M)+。
【0141】
実施例96
(E)−5−(2−ベンジルチオスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3,4−ジクロロベンジルメルカプタンをベンジルメルカプタンで、および3−クロロ−2−フルオロベンズアルデヒドを2−フルオロベンズアルデヒドで置き換えることによって、実施例95に記載したのと同様にして、(E)−5−(2−ベンジルチオスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た;MS:m/e 504(M+)。
【0142】
実施例97
(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを(実施例94に記載したように合成した)(8−フルオロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルで、および3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを2−ベンジルチオ−5−ニトロベンゾアルデヒドで置き換えることによって、実施例1と同様にして、(E)−5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−フルオロ−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た;MS:m/e 448(M+H)。
【0143】
実施例98
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
100mg(0.24ミリモル)の〔8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、17mg(0.42ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、44mg(0.25ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させて赤色ガム状物が残り、これを酢酸エチルから再結晶して、25mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 436(M+)。
【0144】
出発物質は以下のように合成した:
(実施例41に記載したように合成した)300mg(0.77ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含むジオキサン1mlに、123mg(0.81ミリモル)の3−メトキシフェニルボロン酸、7.8mg(0.028ミリモル)のトリシクロヘキシルホスフィン、10.5mg(0.012ミリモル)のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および141mgのフッ化セシウムを添加した。混合物を80℃にて6時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を蒸発させ、アセトン−石油エーテル(40−60℃)(1:2)で溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製して、217mgの〔8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを黄色ガム状物として得た;MS:m/e 417(M+)。
【0145】
実施例99
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
105mg(0.25ミリモル)の(1−メチル−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含むテトラヒドロフラン2mlに、18mg(0.42ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、112mg(0.64ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。2%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(50g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、40mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 406(M+)。
【0146】
出発物質を以下のように合成した:
(実施例48に記載したように合成した)286mg(0.83ミリモル)の(8−クロロ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む1mlのジオキサンに、106mg(0.87ミリモル)のフェニルボロン酸、8.4mg(0.03ミリモル)のトリシクロヘキシルホスフィン、11.5mg(0.013ミリモル)のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および152mgのフッ化セシウムを添加した。混合物を80℃にて14時間加熱した。アセトン−石油エーテル(40−60℃)(1:2)で溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって混合物を精製して、227mgの(1−メチル−8−フェニル−1,2,3,4−テトラヒドロ−ベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを黄色油状物として得た;MS:m/e 387〔M+H〕+。
【0147】
実施例100
(E)−5−[2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル]−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(実施例98に記載したように合成した)112mg(0.27ミリモル)の〔8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル〕ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、19mg(0.47ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、70mg(0.28ミリモル)の2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/酢酸エチルで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させてオレンジ色のガム状物が得られ、これを酢酸エチルから再結晶して、10mgの(E)−5−[2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル]−2,3−ジヒドロ−8−(3−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 510(M+)。
【0148】
実施例101
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
105mg(0.27ミリモル)の(1−メチル−8−チオフェン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのテトラヒドロフランに、19mg(0.47ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、49mg(0.28ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトンから再結晶して、75mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:412(M+)。
【0149】
出発物質は以下のように合成した:
300mg(0.77ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例41に記載したように合成)を含む2mlのジオキサンに、116mg(0.81ミリモル)のチオフェン−3−ボロン酸、8mg(0.028ミリモル)のトリシクロヘキシルホスフィン、10.8mg(0.012ミリモル)のトリス(ジベンジリデンアセトン)パラジウム(0)および140mgのフッ化セシウムを添加した。混合物を80℃にて6時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水に分配させた。有機相を蒸発させ、アセトン−石油エーテル(40−60℃)(1:3)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製して、185mgの(1−メチル−8−チオフェン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを黄色ガム状物として得た;MS:m/e 393〔M+H〕+。
【0150】
実施例102
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、(実施例45に記載されたように合成した)(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルで置き換え、およびチオフェン−3−ボロン酸をフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色泡状物として得た;MS:m/e 393.2〔M+H〕+。
【0151】
実施例103
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−(4−メトキシフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを、(実施例45に記載したように合成した)(9−クロロ−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルで置き換え、およびチオフェン−3−ボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−9−(4−メトキシフェニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色泡状物として得た;MS:m/e 423.2〔M+H〕+。
【0152】
実施例104
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1ーメチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
105mg(0.27ミリモル)の(1−メチル−8−チオフェン−3−イル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステル(実施例101に記載したように合成)を含む2mlのテトラヒドロフランに、19mg(0.47ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。10分後、70mg(0.28ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を3時間撹拌した。1%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィー(20g IST予備充填カラム)によって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.15mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣を酢酸エチルから再結晶して、32mgの(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(3−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 486(M+)。
【0153】
実施例105
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−ビニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(実施例41に記載したように合成した)123mg(0.32ミリモル)の(8−ブロモ−1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピン−5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのジオキサンに、120mg(0.38ミリモル)のビニルトリブチルスタンナン、続いて、11.1mg(0.016ミリモル)のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)を添加した。混合物を80℃にて18時間加熱した。混合物に、周囲温度にて22mg(0.55ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、57mg(0.33ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。溶媒を除去し、1〜4%メタノール/ジクロロメタンで溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)で溶解させた。溶媒を除去して、25mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−ビニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:357(M+)。
【0154】
実施例106
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ〕スチリル〕−8−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
(実施例41に記載したように合成した)123mg(0.32ミリモル)の(8−ブロモー1−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロベンゾ〔e〕〔1,4〕ジアゼピンー5−イリデンメチル)ホスホン酸ジエチルエステルを含む2mlのジオキサンに、135mg(0.38ミリモル)の2−(トリブチルスタンニル)フラン、続いて11.1mg(0.016ミリモル)のジクロロビストリフェニルホスフィンパラジウム(II)を添加した。混合物を80℃にて18時間加熱した。周囲温度にて、混合物に55mg(1.37ミリモル)の水素化ナトリウム(鉱油中60%分散)を添加した。5分後、82mg(0.33ミリモル)の2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドを添加し、混合物を18時間撹拌した。溶媒を除去し、24〜40%アセトン/石油エーテル(40−60℃)で溶出するカラムクロマトグラフィーによって生成物を精製し、4Mの塩化水素/ジオキサン溶液0.10mlで処理した。溶媒を蒸発させ、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)で溶解させた。溶媒を除去し、残渣をアセトン/石油エーテル(40−60℃)から再結晶して、63mgの(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ〕スチリル〕−8−(2−フリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色結晶として得た;MS:m/e 471(M+)。
【0155】
実施例107
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オン
65mg(0.14ミリモル)の(E)−N−〔〔N−〔2―〔3−(3,4−ジクロロフェニル〕アクリロイル〕フェニル〕−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドを、塩化水素で飽和させた5mlの酢酸エチルに溶解させ、室温で30分間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を5mlのメタノールに溶解させ、40mg(0.04ミリモル)のトリエチルアミンを添加した。2時間後、室温にて、溶媒を蒸発によって除去し、残渣を溶出のために酢酸エチル/ペトロール2:1を用いてシリカゲル上でのクロマトグラフィー精製した。33mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−1−メチル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オンを淡黄色泡状物として得た。MS:m/e 344.9〔M+H〕+。
【0156】
出発物質は以下のように合成した:
i)404mg(2ミリモル)の臭化ブロモアセチルを、撹拌下の氷冷した298mg(2ミリモル)の2′−(メチルアミノ)アセトフェノンのジクロロメタン5ml溶液に添加した。混合物を20分間撹拌し、次いで、2mlの1M水酸化ナトリウム溶液を添加し、撹拌をさらに15分間継続した。得られた溶液を2M塩酸および飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固して、2.1gの2′−アセチル−2−ブロモ−N−メチルアセトアニリドを粘性ガム状物として得た。1H NMR (400MHz CDCl3) δ: 2.54 (3H, s), 3.16 (3H, s), 3.45−3.52 (2H, q), 7.34 (1H, dd), 7.48 (1H, dt), 7.56 (1H, dt), 7.77 (1H, dd)
【0157】
ii)2.05g(7.59ミリモル)の2′−アセチル−2−ブロモ−N−メチルアセトアニリドおよび2g(30.77ミリモル)のアジ化ナトリウムを、室温にて、4時間、20mlのジメチルホルムアミド中で撹拌した。得られた混合物を水で希釈し、ジエチルエーテルで抽出した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出のための酢酸エチル/ペトロール5:3を用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。910mgの2′−アセチル−2−アジド−N−メチルアセトアニリドを無色ガム状物として得た。MS:m/e 233〔M+H〕+。
【0158】
iii)1.8g(7.76ミリモル)の2′−アセチル−2−アジド−N−メチルアセトアニリドおよび2g(9.17ミリモル)のジ−tert−ブチルジカルボナートを、50mlの酢酸エチル中にて、250mgの10%パラジウム炭素で45分間水素化した。混合物を濾過し、蒸発乾固し、5mlのジクロロメタンで溶解させ、室温にて24時間放置した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエーテル/ペトロール(1:1)で粉砕し、濾過した。濾液を蒸発乾固させ、酢酸エチル/ペトロール(55:45)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、171mgのN−〔〔N−(2−アセチルフェニル)−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドをガム状物として得た。MS:m/e 307〔M+H〕+。
【0159】
iv)5滴の3M水酸化ナトリウム溶液を、3mlのメタノール中に160mg(0.52ミリモル)のN−〔〔N−(2−アセチルフェニル)−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドおよび100mg(0.57ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを含む混合物に添加した。室温で1時間後、溶媒を蒸発によって除去し、溶出のために酢酸エチル/ペトロール(55:45)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。65mgの(E)−N−〔〔N−〔2−〔3−(3,4−ジクロロフェニル)アクリロイル〕フェニル〕−N−メチルカルバモイル〕メチル〕ピバルアミドを黄色ガム状物として得た。MS:m/e 463〔M+H〕+。
【0160】
実施例108
(E)−1,3−ジヒドロ−5−スチリル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オン
2′−(メチルアミノ)アセトフェノンを2′−アミノアセトフェノンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−1,3−ジヒドロ−5−スチリル−2H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン−2−オンをオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 263.4〔M+H〕+。
【0161】
実施例109
(E)−5−(2,3−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
2′−(メチルアミノ)アセトフェノンを2′−アミノアセトフェノンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2,3−ジクロロベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−5−(2,3−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンを淡黄色固体として得た;MS:m/e 331.1〔M+H〕+。
【0162】
実施例110
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オン
2′−(メチルアミノ)アセトフェノンを2′−アミノアセトフェノンで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンをオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 331.1〔M+H〕+。
【0163】
実施例111
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例107と同様にして、(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 391.2〔M+H〕+。
【0164】
実施例112
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩
1.3g(4.41ミリモル)の(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)プロペノンを、5mlのエチレンジアミンおよび10mlのピリジンの混合液中で17時間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、溶出のためのジクロロメタン/メタノール(92:8)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を酢酸エチルおよび2M塩酸の混合物に添加し、固体を濾取し、エタノール/アセトンから再結晶して、35mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た。MS:m/e 316.9〔M+H〕+。
【0165】
出発物質は以下のように合成した:
0.2mlの3M水酸化ナトリウム溶液を、20mlのエタノール中に1.38g(10ミリモル)の2−フルオロアセトフェノンおよび1.75g(10ミリモル)の3,4−ジクロロベンズアルデヒドを含む溶液に添加した。30分後、固体を濾取し、エタノールおよびペトロールで洗浄して、1.49gの(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)プロペノンを白色固体として得た。1H NMR (400MHz CDCl3) 7.08−7.58 (8H, m), 7.75−7.85 (1H, dt)
【0166】
実施例113
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 331〔M;H〕+。
【0167】
実施例114
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
2−フルオロアセトフェノンを2−フルオロ−4−(RS)−ピラニルオキシアセトフェノンで、およびエチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを暗赤色固体として得た;MS:m/e 431.2〔M+H〕+。
【0168】
実施例115
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
2−フルオロアセトフェノンを2−フルオロ−4−(RS)−ピラニルオキシアセトフェノンで、エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを黄色泡状物として得た;MS:m/e 505.2〔M+H〕+。
【0169】
実施例116
(E)−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕カルバミン酸tert−ブチル
2−フルオロアセトフェノンを(3−アセチル−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルで、およびエチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕カルバミン酸tertブチルを淡褐色固体として得た;MS:m/e 446.2〔M+H〕+。
【0170】
該(3−アセチル−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステル出発物質は以下のように合成した。
1.19g(7.77ミリモル)の1−(5−アミノー2−フルオロフェニル)エタノンの乾燥テトラヒドロフラン18ml溶液に、室温にて、窒素雰囲気下で、1.86g(8.54モル)のtert−ブチルジカルボナートを添加した。溶液を室温にて28時間撹拌し、続いて、45℃にて17時間撹拌し、室温まで冷却し、減圧下で蒸発させた。残渣を酢酸エチルに溶解させ、炭酸水素ナトリウム溶液で溶液を洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出のための酢酸エチル/ペトロール4:1を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。1.45gの(3−アセチル−4−フルオロフェニル)カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;MS:m/e 271〔M+CH3CN〕+。
【0171】
実施例117
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−エチルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 344.9(M+H)+。
【0172】
実施例118
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−プロピルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−プロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 359〔M+H〕+。
【0173】
実施例119
(E)−1−ベンジル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−ベンジルエチレンジアミンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−1−ベンジル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 406.9〔M+H〕+。
【0174】
実施例120
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−エタノール二塩酸塩
エチレンジアミンを2−(2−アミノエチルアミノ)エタノールで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−エタノール二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 360.9〔M+H〕+。
【0175】
実施例121
(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで、および3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 405〔M+H〕+。
【0176】
実施例122
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
エチレンジアミンをN−メチルエチレンジアミンで、および2−フルオロアセトフェノンを2−フルオロ−6−トリフルオロメチルアセトフェノンで置き換える以外は実施例112と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−6−(トリフルオロメチル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を淡オレンジ色固体として得た;MS:m/e 398.9〔M+H〕+。
【0177】
実施例123
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
1.475g(5ミリモル)の(E)−3−(3,4−ジクロロフェニル)−1−(2−フルオロフェニル)プロペノンおよび1.1g(5.45ミリモル)のN−〔2−(イソプロピルアミノ)エチル〕ピバルアミドの混合物を10mlのピリジン中で6時間還流した。蒸発によって溶媒を除去し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させ、エタノールで粉砕し、濾過した。蒸発の後、濾液を、溶出用に酢酸エチル/ペトロール(1:4)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製し、次いで、ジクロロメタン/メタノール(49:1)を用いて再度クロマトグラフィー精製して、26mgの黄色ガム状物が得られ、これを、50mg(0.26ミリモル)の4−トルエンスルホン酸のアセトニトリル5ml溶液に添加し、30秒間還流した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を5mlのメタノールに溶解させ、50mg(0.5ミリモル)のトリエチルアミンを添加した。1分間還流した後、溶媒を除去し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固させ、残渣を、溶出用の酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解させ、蒸発乾固し、小容量の酢酸エチルに再度溶解させ、結晶化させた。7mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−イソプロピル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩をオレンジ色固体として得た;MS:m/e 359〔M+H〕+。
【0178】
出発物質は以下のように合成した。
6.54g(30ミリモル)のジ−tert−ブチルジカルボナートを含む30mlのテトラヒドロフランを、5.1g(50ミリモル)のN−イソプロピルエチレンジアミンのテトラヒドロフラン100ml氷冷溶液に撹拌下で30分間にわたって滴下した。混合物を室温で3時間撹拌し、次いで、蒸発乾固した。残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解させ、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固し、溶出用にジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15:3:2)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。3.6gのN−〔2−(イソプロピルアミノ)エチル〕ピバルアミドを無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 1.01 (6H, d), 1.41 (9H, s), 2.69 (2H, t), 2.75 (1H, m), 3.18 (2H, q), 4.92 (1H, br. s)
【0179】
実施例124
(E)−1−アセチル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
50mg(0.158ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピンを、80℃まで加熱することによって、0.1mlの無水酢酸および1mlのピリジンの混合液に溶解させた。混合物を30分間冷却し、次いで、蒸発乾固し、残渣を水および酢酸エチルに溶解させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固し、残渣を、溶出用に酢酸エチルを用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解させ、蒸発乾固し、残渣を小容量のアセトンに溶解させ、結晶化した。12mgの(E)−1−アセチル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 358.9〔M+H〕+。
【0180】
実施例125
(E)−1−ベンゾイル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
無水酢酸を無水安息香酸で置き換える以外は実施例124と同様にして、(E)−1−ベンゾイル−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩をオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 420.9〔M+H〕+。
【0181】
実施例126
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−(4−ニトロベンジル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
117mg(0.3ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピン二塩酸塩、70mg(0.32ミリモル)の臭化4−ニトロベンジルおよび127mg(1.2ミリモル)の炭酸ナトリウムの混合物を、3mlのエタノール中にて、70℃にて18時間加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈し,有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に酢酸エチル/ペトロール(3:1)、ジクロロメタン/メタノール(97:3)および酢酸エチル/ペトロール(9:1)を用いてシリカゲル上で残渣を3回クロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のメタノール溶液に溶解させ、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕して、12mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−(4−ニトロベンジル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を得た;MS:m/e 451.9〔M+H〕+。
【0182】
実施例127
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル二塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを4−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 465〔M+H〕+。
【0183】
実施例128
(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを3−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 465.2〔M+H〕+。
【0184】
実施例129
(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを2−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 465.2〔M+H〕+。
【0185】
実施例130
(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを4−(ブロモメチル)安息香酸メチルで置き換え、かつ3,4−ジクロロベンズアルデヒドを2−(4−クロロフェニルチオ)ベンズアルデヒドで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 539.2〔M+H〕+。
【0186】
実施例131
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−〔(2−ナフチル)メチル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
臭化4−ニトロベンジルを2−(ブロモメチル)ナフタレンで置き換える以外は実施例126と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−〔(2−ナフチル)メチル〕−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 457〔M+H〕+。
【0187】
実施例132
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸二塩酸塩
0.4mlの1M水酸化カリウム溶液を、80mg(0.17ミリモル)の(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルのメタノール8ml溶液に添加した。混合物を60℃で4時間加熱し、次いで、室温で3日間放置した。さらに0.2mlの1M水酸化カリウム溶液を添加し、続いて、60℃で4時間加熱した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣をジエチルエーテルおよび水に溶解させた。水相を分離し、酢酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。残渣を、溶出用にジクロロメタン/メタノール/酢酸/水(120:15:3:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を10mlのアセトンおよび0.2mlの濃塩酸の混合物に溶解させ、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。55mgの(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸二塩酸塩を得た;MS:m/e 451〔M+H〕+。
【0188】
実施例133
(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルで置き換える以外は実施例132と同様にして、(E)−3−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 451〔M+H〕+。
【0189】
実施例134
(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルで置き換える以外は実施例132と同様にして、(E)−2−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 451.2〔M+H〕+。
【0190】
実施例135
(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル塩酸塩で置き換える以外は実施例132と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−(4−クロロフェニルチオ)スチリル〕−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 525.2〔M+H〕+。
【0191】
実施例136
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−N−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−カルボキシアミド
32mg(0.1ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−ベンゾ−1,4−ジアゼピンおよび10mg(0.14ミリモル)のイソシアン酸エチルの溶液を85℃にて48時間加熱し、さらに10mgのイソシアン酸エチルを6時間後に添加し、再度30時間後に添加した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を溶出用にジクロロメタン/メタノール(19:1)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物をジエチルエーテルから再結晶した。16mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−N−エチル−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−カルボキシアミドをオフホワイト色の固体として得た;MS:m/e 387.9〔M+H〕+。
【0192】
実施例137
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸
0.5mlの1M水酸化ナトリウム溶液を、113mg(0.28ミリモル)の(E)−2−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕酢酸エチルのエタノール3ml溶液に添加し、混合物を室温で1.5時間放置した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性にすると、赤色ガム状物が分離した。該ガムを小容量のエタノールに溶解し,酢酸エチルで希釈し,水で洗浄した。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固して88mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸を赤色固体として得た;MS:m/e 374.9〔M+H〕+。
【0193】
臭化4−ニトロベンジルをブロモ酢酸エチルで置き換える以外は実施例126と同様にして出発物質を合成し、(E)−2−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕酢酸エチルをオレンジ色ガム状物として得た;MS:m/e 402.9〔M+H〕+。
【0194】
実施例138
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド二塩酸塩
33mg(0.088ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸、30mg(0.157ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、16mg(0.105ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および14mg(0.187ミリモル)の2−メトキシエチルアミンの混合物を3mlのジクロロメタン中で3時間撹拌した。溶液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用にジクロロメタン/メタノール(94:6)、ジクロロメタン/メタノール(92:8)および酢酸エチル/メタノール(9:1)を用いてシリカゲル上で3回、残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に溶解し、蒸発乾固し、残渣をジエチルエーテルで粉砕した。5mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−N−(2−メトキシエチル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−アセトアミド二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 431.9〔M+H〕+。
【0195】
実施例139
(E)−6−(3,4−ジクロロスチリル)−4H−イミダゾ〔1,5−a〕ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸エチル
100mg(2.5ミリモル)の60%水素化ナトリウム鉱油分散を、室温にて、窒素雰囲気下、728mg(2.2ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−1,3−ジヒドロ−2H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−オンの無水ジメチルホルムアミド5ml溶液に添加し、30分間撹拌した。混合物を−20℃まで冷却し、431mg(2.5ミリモル)のクロロリン酸ジエチルを添加し、−10℃にて撹拌をさらに30分間継続し、その後、−78℃にて、窒素雰囲気下、1.65ml(3.3ミリモル)の2Mリチウムジイソプロピルアミドを、375mg(3.32ミリモル)のイソシアノ酢酸エチルの無水テトラヒドロフラン5ml溶液に添加することによって調整した溶液に加えた。得られた混合物を−78℃にて2時間撹拌し、次いで、−30℃まで加温し、180mg(3ミリモル)の酢酸を添加し、続いて水および酢酸エチルを添加した。有機相を水で2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に酢酸エチル/メタノール(49:1)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を1mlの酢酸エチルおよび10mlのジエチルエーテルに溶解させ、結晶化した。116mgの(E)−6−(3,4−ジクロロスチリル)−4H−イミダゾ〔1,5−a〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−3−カルボン酸エチルを淡褐色固体として得た;MS:m/e 425.9〔M+H〕+。
【0196】
実施例140
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕安息香酸酢酸塩
2.2mlの2M水酸化カリウム溶液を、770mg(2.41ミリモル)の(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕安息香酸メチルのメタノール22ml溶液に添加した。温度を60℃まで上昇させ、溶液を3時間撹拌した。2mlの2M水酸化カリウム溶液をさらに添加し、溶液をさらに16時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水に溶解させ、ジエチルエーテルで洗浄した。水層を酢酸で酸性化し、酢酸エチルで3回抽出した。有機相を合わせ、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕安息香酸酢酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 307.2〔M+H〕+。
【0197】
出発物質は、3,4−ジフルオロベンズアルデヒドをメチル4−ホルミルベンゾエートで置き換えて実施例1と同様に合成した。
【0198】
実施例141
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩
50mg(0.164ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−1−酢酸、38mg(0.199ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、27mg(0.199ミリモル)の1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物および0.021ml(0.145ミリモル)の4−メトキシベンジルアミンの混合物を、5mlのジクロロメタン中にて、室温にて3時間撹拌し、次いで、4℃にて54時間放置した。溶液をジクロロメタンで希釈し、引き続いて、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。順次溶出用にジクロロメタン/メタノール(98:2)、ジクロロメタン/メタノール(97:3)およびジクロロメタン/メタノール(95:5)を用いて残渣をシリカゲル上で2回クロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液に溶解し、蒸発乾固した。9mgの(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(4−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 426.3〔M+H〕+。
【0199】
実施例142
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩
4−メトキシベンジルアミンを3−メトキシベンジルアミンで置き換える以外は実施例141と同様にして、(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(3−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 426.1〔M+H〕+。
【0200】
実施例143
(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(2−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩
4−メトキシベンジルアミンを2−メトキシベンジルアミンで置き換える以外は実施例141と同様にして、(E)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕−N−(2−メトキシベンジル)ベンズアミド塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 426.0〔M+H〕+。
【0201】
実施例144
(E)−〔2−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕カルバミン酸tert−ブチル
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを〔2−(4−ホルミルベンゾイルアミノ)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルで置き換える以外は実施例1と同様にして、(E)−〔2−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕〕カルバミン酸tert−ブチルを淡黄色ガラス状物として得た;MS:m/e 449.1〔M+H〕+。
【0202】
出発物質は以下のように合成した。
【0203】
100mg(0.67ミリモル)の4−カルボキシベンズアルデヒド、153mg(0.798ミリモル)の1−〔3−(ジメチルアミノ)プロピル〕−3−エチルカルボジイミド塩酸塩および106mg(0.67ミリモル)のN−(2−アミノエチル)カルバミン酸tert−ブチルエステルの混合物を、5mlのジクロロメタン中にて、室温で16時間撹拌した。溶液をジクロロメタンで希釈し、次いで、順に、クエン酸、飽和炭酸水素ナトリウム溶液およびブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。184mgの〔2−(4−ホルミルベンゾイルアミノ)エチル〕カルバミン酸tert−ブチルエステルを無色油状物として得た;MS:m/e 316〔M+Na〕+。
【0204】
4−カルボキシベンズアルデヒドおよび適切なアミンから出発し,実施例144に記載したのと同様に、表12に示した化合物も合成した。
【0205】
【表15】
【0206】
実施例153
N−(2−アミノエチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕塩酸塩
塩化水素の飽和ジエチルエーテル溶液数滴を、15mg(0.033ミリモル)の(E)−〔2−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕エチル〕〕カルバミン酸tert−ブチルの溶液に添加した。混合物を室温にて16時間撹拌し、得られた固体を濾取し、メタノールに溶解させ、蒸発させた。8mgのN−(2−アミノエチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕塩酸塩を暗赤色ガム状物として得た;MS:m/e 349.0〔M+H〕+。
【0207】
実施例154
(E)−N−(3−アミノプロピル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
(E)−〔3−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕プロピル〕カルバミン酸tert−ブチルから出発し、実施例153と同様にして、(E)−N−(3−アミノプロピル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を暗赤色ガラス状物として得た;MS:m/e 363.3〔M+H〕+。
【0208】
実施例155
(E)−N−(4−アミノブチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
(E)−〔4−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕ブチル〕カルバミン酸tert−ブチルで出発し、実施例153と同様にして、(E)−N−(4−アミノブチル)−4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を赤色ガラス状物として得た;MS:m/e 377.3〔M+H〕+。
【0209】
実施例156
4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩
(E)−〔4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド〕酢酸tert−ブチルから出発し、実施例153と同様にして、4−〔2−(2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−5−イル)ビニル〕ベンズアミド塩酸塩を暗赤色ガラス状物として得た;MS:m/e 306.2〔M+H〕+。
【0210】
実施例157
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−オール塩酸塩
74mg(0.17ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(テトラヒドロ−2(RS)−ピラニルオキシ)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン(実施例114において合成)のメタノール(5ml)溶液に、33mg(0.17ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を添加し、溶液を室温にて1時間撹拌した。さらに33mg(0.17ミリモル)のp−トルエンスルホン酸を添加し、溶液をさらに2時間撹拌した。溶媒を蒸発によって除去し、残渣を水および酢酸エチルに分配させた。酢酸エチル層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発乾固した。溶出用に最初にジクロロメタン/メタノール(95:5)を、および次にジクロロメタン/メタノール(9:1)を用いて残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素のエーテル溶液に溶解させ、蒸発乾固した。トリチュレーションの後、8mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−オール塩酸塩を暗いオレンジ色固体として得た;MS:m/e 347.2〔M+H〕+。
【0211】
実施例158
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−テニルオキシ)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
(実施例157に記載したように合成した)50mg(0.14ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−オールの乾燥テトラヒドロフラン5mlの撹拌中の溶液に、0.014ml(0.14ミリモル)のチオフェン−2−メタノールおよび0.053ml(0.21ミリモル)のトリブチルホスフィンを添加した。窒素雰囲気下で溶液を0℃まで冷却し、37mg(0.21ミリモル)の1,1´−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)を添加した。混合物を室温まで加温し、次いで、16時間撹拌した。0.053ml(0.21ミリモル)のトリブチルホスフィンおよび37mg(0.21ミリモル)の1,1´−アゾビス(N,N−ジメチルホルムアミド)を添加し、混合物をさらに4時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を蒸発させ、次いで、溶出用にジクロロメタン/メタノール(98:2)を用いてシリカゲル上でクロマトグラフィー精製した。4.2mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−テニルオキシ)−1H−1,4−ベンゾジアゼピンをオレンジ色ガム状物として得た;MS:m/e 442.8〔M+H〕+。
【0212】
実施例159
(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ〕メチル〕安息香酸メチル二酢酸塩
チオフェン−2−メタノールを4−ヒドロキシメチル安息香酸で置き換え、実施例158と同様にして、30mgの(E)−4−〔〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−イルオキシ〕メチル〕安息香酸メチル二酢酸塩を暗赤色ガム状物として得た;MS:m/e 495.2〔M+H〕+。
【0213】
実施例160
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩
11mg(0.025ミリモル)の(E)−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕カルバミン酸tert−ブチルのアセトニトリル0.5mlおよびアニソール一滴の溶液に、一滴のトリフルオロ酢酸を添加した。溶液を20分間撹拌し,減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させ、塩化水素の酢酸エチル溶液に再溶解させ、溶媒を除去して、7.9mgの(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 346.2〔M+H〕+。
【0214】
実施例161
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アセトアミド塩酸塩
43mg(0.125ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩のジクロロメタン3ml溶液に、0.05ml(0.626ミリモル)のピリジンおよび0.02ml(0.15ミリモル)の無水酢酸を添加した。溶液を4時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸発させた。溶出用に最初にジクロロメタン/メタノール(98:2)を、および次にジクロロメタン/メタノール(97:3)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。生成物を塩化水素の酢酸エチル溶液に再溶解させ、溶媒を除去して、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アセトアミド塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 388.2〔M+H〕+。
【0215】
実施例162
(E)−N−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕メタンスルホンアミド
100mg(0.219ミリモル)の(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−アミン塩酸塩のジクロロメタン3ml溶液に、0.073ml(0.9ミリモル)のピリジンおよび0.018ml(0.231ミリモル)の塩化メタンスルホニルを添加した。溶液を1時間撹拌し、減圧下で濃縮し、残渣をブラインおよびジクロロメタンに分配させた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥し,濾過し、蒸発させた。溶出用に最初にジクロロメタン/メタノール(98:2)をおよび次にジクロロメタン/メタノール(97:3)を用いてシリカゲル上で残渣をクロマトグラフィー精製した。(E)−N−〔5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−7−イル〕メタンスルホンアミドを茶色固体として得た;MS:m/e 424.1〔M+H〕+。
【0216】
実施例163
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン
チオフェン−3−ボロン酸を4−メトキシフェニルボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−8−(4−メトキシフェニル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピンを赤色固体として得た;MS:m/e 473.2〔M+H〕+。
【0217】
実施例164
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
チオフェン−3−ボロン酸をチオフェン−2−ボロン酸で置き換えることによって、実施例101と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−(2−チエニル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 413.1〔M+H〕+。
【0218】
実施例165
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−アミン塩酸塩
(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−8−ニトロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩から、実施例83と同様にして、(E)−5−(3,4−ジクロロスチリル)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−8−アミン塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 346.2〔M+H〕+。
【0219】
実施例166
(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチルおよび4−(3−ブロモフェニル)−2−ホルミルピリジンを用い、実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを淡黄色固体として得た;MS:m/e 588.1〔M+H〕+。
【0220】
実施例167
(E)−4−〔〔5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチル
4−(ブロモメチル)安息香酸メチル、および2−ベンジルチオ−5−ニトロベンズアルデヒドを用い、実施例126と同様にして、(E)−4−〔〔5−(2−ベンジルチオ−5−ニトロスチリル)−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルを淡黄色固体として得た;MS:m/e 598.2〔M+H〕+。
【0221】
実施例168
(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩
(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸メチルから、実施例132と同様にして、(E)−4−〔〔5−〔2−〔4−(3−ブロモフェニル)−3−ピリジル〕ビニル〕−8−クロロ−2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−1−イル〕メチル〕安息香酸塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 574.2〔M+H〕+。
【0222】
実施例169
(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン
2−フルオロアセトフェノンを1−(6−フルオロ−ベンゾ〔1,3〕ジオキソール−5−イル)エタノンで置き換えることによって、実施例112と同様にして、(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンを赤色固体として得た;MS:m/e 374.9〔M+H〕+。
【0223】
実施例170
(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オン
2−フルオロアセトフェノンを1−(2−フルオロ−4,5−ジメトキシ−フェニル)エタノンで置き換えることによって、実施例112と同様にして、(E)−9−(3,4−ジクロロスチリル)−5,7−ジヒドロ−6H−1,3−ジオキソロ〔4,5−h〕〔1,4〕ベンゾジアゼピン−6−オンを赤色固体として得た;MS:m/e 390.9〔M+H〕+。
【0224】
実施例171
(E)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシスチリル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを4−メトキシベンズアルデヒドで置き換えることによって、実施例1と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−5−(4−メトキシスチリル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を暗赤色固体として得た;MS:m/e 293.2〔M+H〕+。
【0225】
実施例172
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−(4−フェノキシスチリル)−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩
3,4−ジフルオロベンズアルデヒドを4−フェノキシベンズアルデヒドで置き換え、実施例1と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−5−(4−フェノキシスチリル)−1−メチル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン塩酸塩を赤色油状物として得た;MS:m/e 355.3〔M+H〕+。
【0226】
実施例173
(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−スチリル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩
3,4−ジクロロベンズアルデヒドをベンズアルデヒドで置き換えること以外は実施例107と同様にして、(E)−2,3−ジヒドロ−1−メチル−5−スチリル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン二塩酸塩を赤色固体として得た;MS:m/e 263.0〔M+H〕+。
【0227】
本明細書中、「特徴とする」は「含むまたはよりなる」を意味し、「特徴としている」は「含んでいるまたはよりなっている」を意味する。
【0228】
具体的形で表現した、または開示した機能を発揮させるための手段、もしくは開示した結果を達成するための方法という観点で表現した、これまでの記載、請求の範囲もしくは添付の図面に開示した特徴は、個別に、またはそのような特徴のいずれかを組み合わせて、本発明をあらゆる形で実現するのに適切に利用することができる。
Claims (24)
- 一般式(I):
R2a、R2bは、独立してHもしくは低級アルキルであるか、またはR2aおよびR2bは、一緒になってオキソであり、あるいは
R1およびR2aまたはR2bは、それらが結合している窒素および炭素原子と一緒になって、場合により置換されたヘテロ環を形成し;
R3a、R3bは、独立してHまたは低級アルキルであり、
R4およびR5は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロ環を形成し、
R6およびR7は、Hまたは低級アルキルであって、
R8は、場合により置換されたアリールもしくはヘテロシクリルである〕
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式(II):
R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16およびR17は独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオもしくはハロゲンであり、または
R10およびR11は、それらが結合している2つの炭素原子と一緒になって、場合により置換されたアリールもしくは場合により置換されたヘテロ環を形成する〕
によって定義される請求項1記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 一般式(III):
ここで、Xは、nが0および3の間の整数である(CH2−)n、−S−、−O−またはNR23−(式中、R23は、Hもしくは低級アルキルである)であり、
Yは、nが0および3の間の整数である−(CH2−)nであり、Xが、nが0および3の間の整数である(CH2−)nである場合、Yは、S、Oまたは−NR23(式中、R23は、前記定義に同じである)であり、
R18、R19、R20およびR22は独立して、H、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、カルボキシル、シアノ、アルコキシ、シクロアルキルオキシ、アリールオキシ、ヘテロシクリルオキシ、ヒドロキシル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロシクリルカルボニル、アルコキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロシクリルオキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニル、ジアルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロシクリルアミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、シクロアルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロシクリルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ジアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロシクリルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルキルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロシクリルオキシカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノ、シクロアルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、ヘテロシクリルアミノカルボニルアミノ、アルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、ジアルキルアミノカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノおよびヘテロシクリルカルボニルアミノアルキルカルボニルアミノ、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロシクリルスルホニルアミノ、ニトロ、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロシクリルスルホニル、チオ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アリールチオ、ヘテロシクリルチオまたはハロゲンである〕
によって定義される請求項1または2記載の化合物あるいはその薬学的に許容される塩。 - R1がメチルであって、R2a、R2b、R3a、R3b、R6およびR7が水素である請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- 治療上有効物質として使用される請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- HPV媒介疾患の治療または予防に用いられる請求項6記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- 治療上不活性な担体と共に、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩を含む薬剤。
- HPV媒介疾患の治療または予防に用いられる請求項8記載の薬剤。
- 請求項10もしくは13記載の方法に従って、またはそれと同等な方法に従って製造された請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩。
- 薬剤の製造方法であって、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩を、治療上不活性な担体と共にガレン製剤投与形態にすることを特徴とする方法。
- HPV媒介疾患の治療または予防のための請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
- HPV媒介疾患の治療または予防のための請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物もしくは薬学的に許容される塩を含有する薬剤の製造のための、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
- 被検体においてHPV媒介疾患を治療または予防する方法であって、治療上有効量の請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩を被検体に投与することを特徴とする方法。
- HPV媒介疾患の治療または予防用の薬剤の製造のための請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物または薬学的に許容される塩の使用。
- 以上の記載した発明。
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