JP2004361316A - 生化学解析用ユニット構造体 - Google Patents
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Abstract
【課題】液量が少なくても吸着性領域の内部に解析したいレセプタまたはリガンドを均一に浸透させるとともに、コンタミネーションを防止する。
【解決手段】生化学解析用ユニット構造体１０を、複数の孔３を有する基板２と複数の孔３内に充填されて吸着性領域４を形成する多孔性の吸着性材料とからなる生化学解析用ユニット１を内部に取り付ける取付部１１を有するハウジング１２と、溶液を吸着性領域４を通して循環させるためのハウジング１２に設けられた流路１５と、流路１５に設けられた、外部駆動源２４により駆動されて流路を切り換える流路切換部材１４と外部駆動源１６により駆動されて溶液を循環させる流動部材１７とを備えたものとする。
【選択図】 図１
【解決手段】生化学解析用ユニット構造体１０を、複数の孔３を有する基板２と複数の孔３内に充填されて吸着性領域４を形成する多孔性の吸着性材料とからなる生化学解析用ユニット１を内部に取り付ける取付部１１を有するハウジング１２と、溶液を吸着性領域４を通して循環させるためのハウジング１２に設けられた流路１５と、流路１５に設けられた、外部駆動源２４により駆動されて流路を切り換える流路切換部材１４と外部駆動源１６により駆動されて溶液を循環させる流動部材１７とを備えたものとする。
【選択図】 図１
Description
【０００１】
【従来の技術】
マイクロアレイ解析システムやマクロアレイ解析システムにおいては、メンブレンフィルタなどの生化学解析用ユニットの表面の異なる位置に、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなど、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成、特性などが既知のリガンドまたはレセプタを含む溶液を滴下して多数の吸着性領域を形成し、放射線標識物質、蛍光物質、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質などによって標識されたレセプタまたはリガンド（ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなどの抽出、単離などによって生体から採取された、あるいは、採取された後に化学的処理が施された物質）を、吸着性領域に含まれているリガンドまたはレセプタにハイブリダイズ等させてリガンドまたはレセプタと特異的に結合させ、多数の吸着性領域に選択的に含まれている放射性標識物質によって蓄積性蛍光体シートの輝尽性蛍光体層を露光し、露光された輝尽性蛍光体層を励起光によって走査して、輝尽性蛍光体層に含まれている輝尽性蛍光体を励起し、輝尽性蛍光体から放出された輝尽光を光電的に検出して生化学解析用データを生成し、あるいは、多数の吸着性領域を励起光によって走査して多数の吸着性領域に選択的に含まれている蛍光物質を励起し、蛍光物質から放出された蛍光を光電的に検出して生化学解析用データを生成し、あるいは、多数の吸着性領域に選択的に含まれている標識物質を化学発光基質と接触させ、標識物質から放出される化学発光を光電的に検出して生化学解析用データを生成するシステムが開発されている（特開２００２−３５５０３６号公報）。
【０００２】
これらのシステムによれば、生化学解析用ユニット上に数多くのリガンドまたはレセプタを結合した吸着性領域を高密度に形成して、標識物質によって標識されたレセプタまたはリガンドをハイブリダイゼーション等させることによって、短時間でレセプタまたはリガンドを解析することが可能になるという利点がある。
【０００３】
従来、生化学解析用ユニットを利用した解析システムにおいて、上記ハイブリダイゼーションはハイブリダイゼーションバッグに生化学解析用ユニットを入れ、ここに標識されたレセプタまたはリガンドを含む反応液を加え、ハイブリダイゼーションバッグに振動を加えて標識されたレセプタまたはリガンドを対流あるいは拡散によって移動させて、リガンドまたはレセプタに標識されたレセプタまたはリガンドを特異的に結合させる、いわゆる振盪方式によって行うのが一般的であった。
【０００４】
しかし、上述の振盪方式の場合、標識されたレセプタまたはリガンドを含む反応液をリガンドまたはレセプタが固定された多数の吸着性領域に均一に接触させることは困難であり、リガンドまたはレセプタと標識されたレセプタまたはリガンドとを効率的に結合させることができないという問題があった。このような問題を解決するために、本出願人は吸着性領域に標識されたレセプタまたはリガンドを含む反応液を強制的に流動させ、標識されたレセプタまたはリガンドを生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に浸透させる方法を提案している（特願２００２−２６８１６号）。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００２−３５５０３６号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、解析しようとするレセプタまたはリガンドを含む反応液を強制的に流動させ、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に均一に浸透させるためにはある程度の反応液量が必要であり、解析しようとするレセプタまたはリガンドのサンプル量が限られている場合にはサンプル濃度が希釈されて感度が低下するという問題が生じる。また、一般に生化学解析によって正確なデータを得るためには異物による汚染防止、いわゆるコンタミネーションの防止が重要である。
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、反応液量が少なくても生化学解析用ユニットの吸着性領域に解析したいレセプタまたはリガンドを充分に均一に浸透させることが可能であって、コンタミネーションを防止することができる生化学解析用ユニット構造体を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、複数の孔を有する基板と前記複数の孔内に充填されて吸着性領域を形成する多孔性の吸着性材料とからなる生化学解析用ユニットを内部に取り付ける取付部を有するハウジングと、溶液を前記吸着性領域を通して循環させるための前記ハウジングに設けられた流路と、該流路に設けられた、駆動源により駆動されて前記溶液を循環させる流動部材とを備えてなることを特徴とするものである。
【０００９】
前記流動部材は、前記ハウジングの外部に設けられた前記駆動源に着脱可能に接続されるものであることが好ましい。
【００１０】
生化学解析用ユニット構造体は、さらに前記ハウジングが前記溶液を流入させる溶液流入口と、前記流路を前記溶液流入口に連通させる連通位置と、前記流路と前記溶液流入口とを遮断して前記流路内に前記溶液を循環可能にする循環位置との間で位置が切換られる流路切換部材とを備えてなることが好ましい。
【００１１】
前記流路切換部材は、前記ハウジングの外部に設けられた駆動源に着脱可能に接続されるものであることが好ましい。また、溶液流入口はハウジング内に溶液を流入させるのみならず、ハウジング内の溶液を外部に流出させる溶液流出口を兼ねるもの、すなわち溶液流出入口であってもよい。
【００１２】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、前記複数の孔のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネルを有する多孔板が、前記生化学解析用ユニットが前記取付部に取り付けられた時に前記生化学解析用ユニットの少なくとも一方の面に対向して配置するように前記ハウジング内に収容されているものであってもよい。
【００１３】
【発明の効果】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、生化学解析用ユニットを内部に取り付ける取付部を有するハウジングと、溶液を生化学解析用ユニットの吸着性領域を通して循環させるためのハウジングに設けられた流路と、この流路に設けられた、駆動源により駆動されて溶液を循環させる流動部材とを備えてなるため、外部の、駆動源と流動部材とからなる流動手段に流路を繋ぎ、溶液を循環させる生化学解析用リアクターに比べて、構造体内の容積量を小さくすることが可能となり、溶液量が少ない場合であっても生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に溶液を均一に浸透させることができる。また、溶液量を増やすためにサンプルを希釈する必要がないので、サンプルの濃度が高い状態で反応を行うことができ、反応速度をより増大することができる。
【００１４】
また、生化学解析によって正確なデータを得るためにはコンタミネーションの防止が重要であるが、本発明の生化学解析用ユニット構造体はコンタミネーションの原因となる溶液を循環する流路および、溶液を循環させる流動部材をハウジング内に備えてなるため、解析毎に構造体を洗浄、滅菌するといった手間をかけることなく、使用した構造体そのものを廃棄することによって、コンタミネーションの防止を容易に行うことができる。特に、本発明の生化学解析用ユニット構造体は流動部材を駆動する駆動源そのものは外部のものを使用し、駆動源そのものは溶液と接触することがないため、比較的高価な駆動源そのものは繰り返し使用することが可能であるというメリットを有する。
【００１５】
なお、生化学解析用ユニットの複数の孔のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネルを有する多孔板を、生化学解析用ユニットが取付部に取り付けられた時に生化学解析用ユニットの少なくとも一方の面に対向してハウジング内に収容している構造体において、多孔板が生化学解析用ユニットに対して流動する溶液の下流側となるように用いることにより、流動手段によって溶液が強制的に循環されて生化学解析用ユニットに液圧がかかっても、生化学解析用ユニットの撓みや変形の発生を防止することができる。
【００１６】
また、多孔板を生化学解析用ユニットに対して流動する溶液の上流側となるように用いることにより、マイクロチャンネルにより吸着性領域を通る溶液の流動速度を高めることができるため結合反応速度をより向上させることができる。さらに、多孔板を生化学解析用ユニットの両側に配置することにより、生化学解析用ユニットの撓みと変形を防止することができるとともに、結合反応速度をより向上させることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。図１は本発明の生化学解析用リアクターの第一の実施の形態を示す概略断面図である。第一の生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１を内部に取り付ける取付部１１を有するハウジング１２と、溶液を生化学解析用ユニット１の吸着性領域４を通して循環させるためのハウジング１２に設けられた流路１５と、流路１５に設けられた、外部駆動源（モータ）１６により駆動されて溶液を循環させる流動部材１７及び外部モータ２４により駆動される切換バルブ１４とを備えてなる。
【００１８】
生化学解析用ユニット１は複数の孔３を有する基板２と複数の孔３内に充填されて吸着性領域４を形成する多孔性の吸着性材料とからなる。ハウジング１２は上部ハウジング１８と下部ハウジング１９とからなり、生化学解析用ユニット１を取り付ける取付部１１には、生化学解析用ユニット１を取り付ける際の位置決めのための位置設定部材２０を取り付ける凹部２１と、基板２の周囲を挟んで生化学解析用ユニット１を取り付けたときのシールを行うためのシール材２２を受けるシール材受け段部２３が設けられている。生化学解析用ユニット１は、位置設定部材２１によって下部ハウジング１９内の所定の位置に位置決めされ、基板２の周囲をシール材２２で挟んで上部ハウジング１８をセットすることによりハウジング１２内に収容される。
【００１９】
ハウジング１２には流路１５と繋がっている、循環する溶液を流入、流出する溶液流出入口１３が設けられており、流路１５には溶液流出入口１３に連通させる連通位置と、流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置との間で位置が切換られる切換バルブ１４が設けられており、切換バルブ１４は生化学解析用ユニット構造体１０の外部モータ２４に接続可能に構成されている。流路１５に設けられた流動部材１７は生化学解析用ユニット構造体１０の外部モータ１６に接続可能に構成されている。
【００２０】
生化学解析用ユニット１を取付部１１によってハウジング１２内に収容し、溶液流出入口１３から強制的に循環する溶液を流入する。強制的に循環される溶液は、生化学解析用ユニットに対して反応させる物質を含んだ反応液に限定されるものではなく、例えば、生化学解析用ユニットの吸着性領域を洗浄するための洗浄液や吸着性領域をブロックするためのブロック剤を含む溶液などをも含む意味である。
【００２１】
溶液流出入口１３から溶液を流入した後、流路１５が循環系となるように外部モータ２４を駆動して、切換バルブ１４を溶液流出入口１３に連通させる連通位置から、流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置（図１に示す位置が連通位置であって、切換バルブ１４を図中、上に切り換えた位置が循環位置である）に切り換えて溶液流出入口１３を遮断する。生化学解析用ユニット構造体１０の流動部材１７を外部モータ１６に接続し、流動部材１７を駆動して流路１５内に流入された溶液を矢印方向に循環させる。
【００２２】
生化学解析用ユニット構造体１０は、ハウジング１２内に生化学解析用ユニット１を収容する構成であるため、例えば、９ｍｍ四方の生化学解析用ユニットに孔径０．３ｍｍの孔が１００個設けられている場合の吸着性領域が生化学解析用ユニットに占める割合は３５％であるから、多孔板を有する構造体の容積は多孔板を有しない場合の３５％となる。さらに、ハウジング内に溶液を循環させるための流路と、駆動源により駆動されて溶液を循環させる流動部材とを備えてなるため、構造体内の容積量をより小さくすることが可能である。
【００２３】
具体的には、外部の、駆動源と流動部材とからなる流動手段に流路を繋ぎ、溶液を循環させる生化学解析用リアクターの場合には反応液量として１ｍｌ必要であったものが、本発明の生化学解析用ユニット構造体では２００〜３００μｌの液量で反応を実行することが可能となる。従って、生化学解析用ユニットによって解析しようとするレセプタまたはリガンドを含むサンプル液量（反応液量）が少ない場合であっても、構造体内の容積量が小さい本発明の生化学解析用ユニット構造体を用いることによって、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に反応液を均一に浸透させることができる。また、反応液量を増やすためにサンプルを希釈する必要がないので、サンプルの濃度が高い状態で反応を行うことができ、反応速度をより増大することができる。
【００２４】
また、本発明の生化学解析用ユニット構造体は溶液を循環する流路１５および溶液を循環させる流動部材１７をハウジング１２内に備えてなるため、使用した生化学解析用ユニット構造体１０そのものを廃棄することによって、解析毎に構造体を洗浄、滅菌するといった手間をかけることなく、コンタミネーションの防止を容易に行うことができる。生化学解析用ユニット構造体１０の流動部材１７を駆動する駆動源である外部モータ１６及び切換バルブ１４を駆動する駆動源である外部モータ２４そのものは溶液と接触することがないため、比較的高価な外部モータ１６及び外部モータ２４は繰り返し使用することが可能である。
【００２５】
図２は本発明の生化学解析用リアクターの第二の実施の形態を示す概略断面図である。第二の実施の形態に示す生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１の複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０が、生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の下流側に配置するようにハウジング１２内に収容されているものである。
【００２６】
多孔板３０は生化学解析用ユニット１に設けられた複数の孔３のそれぞれに対応して各孔３に連通可能なマイクロチャンネル３１を有し、この多孔板３０は上部ハウジング１８に固定されて設けられている。なお、図２では複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に１つのマイクロチャンネル３１が連通している多孔板３０を示しているが、各孔３に連通していれば、１つの孔に複数のマイクロチャンネルが連通するように構成された多孔板であってもよい。
【００２７】
なお、第二の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体は、第一の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体に多孔板３０を加えた点のみで異なり、多孔板３０以外の構成については第一の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体と同一であり、図１と同じ番号は同じものであるため説明は省略する。
【００２８】
多孔板を設けると生化学解析用ユニット構造体の容積量をさらに小さくすることができるので、上述したように生化学解析用ユニットによって解析しようとするレセプタまたはリガンドを含むサンプル液量が少ない場合であっても、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に反応液を均一に浸透させることができる。
【００２９】
また、流路１５内の溶液は流路１５に設けられた流動部材１７によって図中、矢印方向に循環するように構成されているが、多孔板３０を生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の下流側となるように配置すれば、溶液が強制的に循環されて生化学解析用ユニット１に液圧がかかっても、多孔板３０によって生化学解析用ユニット１が抑えられるので、生化学解析用ユニット１の撓みや変形の発生を防止することができる。
【００３０】
図３は本発明の生化学解析用リアクターの第三の実施の形態を示す概略断面図である。第三の実施の形態に示す生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１の複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０が、生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の上流側に配置するようにハウジング１２内に収容されているものである。
【００３１】
なお、第三の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体は、第二の実施の形態である多孔板３０が生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の上流側に配置されている点のみで異なり、それ以外の構成については第二の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体と同一であり、図２と同じ番号は同じものであるため説明は省略する。
【００３２】
多孔板３０を生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の上流側に設けた場合には、多孔板３０のマイクロチャンネル３１によって構造体内の容積を小さくすると共に、吸着性領域４を通る溶液の流動速度をより高めることができるので、結合反応速度をより向上させることが可能となる。
【００３３】
図４は本発明の生化学解析用リアクターの第四の実施の形態を示す概略断面図である。第四の実施の形態に示す生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１の複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０が、生化学解析用ユニット１の両側に配置されているものである。
【００３４】
第四の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体は、第三の実施の形態である多孔板３０が生化学解析用ユニット１の両側に配置されている点のみで異なり、それ以外の構成については第三の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体と同一であり、図３と同じ番号は同じものであるため説明は省略する。
【００３５】
このように、多孔板３０を生化学解析用ユニット１の両側に配置することによって、生化学解析用ユニット１の撓みや変形を効果的に防止しながら、構造体内の容積量を小さくするとともに、吸着性領域を通る溶液の流動速度をより高めて結合反応速度を向上することが可能となる。
【００３６】
多孔板の材料としては、銅、銀、金、亜鉛、鉛、アルミニウム、チタン、錫、クロム、鉄、ニッケルなどの金属、ステンレス鋼や黄銅などの合金、アルミナ、ジルコニアなどのセラミック、ポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートなどのアクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリエチレンナフタレートやポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルなどの樹脂が好ましくあげられる。
【００３７】
多孔板にマイクロチャンネルを設ける方法としては、ピンで打ち抜くパンチング、電極に高電圧をパルス状に印加して多孔板材料を揮発する放電加工、レーザー照射をして多孔板材料を揮発する方法などが好ましくあげられる。また、多孔板材料が金属の場合にはエッチングが可能であり、多孔板材料がプラスチックの場合は成型加工も可能である。
【００３８】
多孔板のマイクロチャンネルは生化学解析用ユニットに設けられた複数の孔に対応して設けられる。一般に、生化学解析用ユニットの孔のピッチ（隣接する二つの孔の中心から中心までの距離）は０．０５〜３ｍｍの範囲であり、孔の間隔（隣接する二つの孔の端部から端部までの最短距離）は、０．０ｌ〜１．５ｍｍの範囲、また、孔の数（密度）は、一般には１０個／ｃｍ２ 以上〜１０００個／ｃｍ２ 以上である。従って、多孔板のマイクロチャンネルも使用する生化学解析用ユニットの孔に対応して設けられる。
【００３９】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、リガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、レセプタまたはリガンドが添加された反応液をレセプタまたはリガンドを特異的に結合させ、レセプタまたはリガンドを標識物質を利用して検出するアッセイ法に広く利用することができる。
【００４０】
１つの態様として本発明の生化学解析用ユニット構造体は、リガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、標識物質によって標識された標識レセプタまたは標識リガンドが添加された反応液をリガンドまたはレセプタに特異的に結合させ、標識レセプタまたは標識リガンドを検出するアッセイ法に利用することができる。
【００４１】
多孔性の吸着性領域に結合されるリガンドまたはレセプタは、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどであって、特性、組成、構造あるいは塩基配列や塩基の長さなどが既知のものである。
【００４２】
標識レセプタまたは標識リガンドは、多孔性の吸着性領域に結合されるリガンドまたはレセプタと特異的に結合するホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなどの抽出、単離などによって生体から採取された、あるいは、採取された後に化学的処理が施され、標識物質によって標識されたものである。
【００４３】
標識物質としては、放射線標識物質、蛍光標識物質、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質などがあげられ、標識物質そのものが放射線、発光、発色あるいは光を照射することによって蛍光を放出するものであっても、標識物質に何らかの化学物質を接触させて、標識物質によって化学物質が分解あるいは反応する等して発光、発色あるいは蛍光を放出するものであってもよい。前者の標識物質としては、放射線同位元素、発光物質にアクリジニウムエステル等、発色物質に金コロイド粒子等、蛍光物質にフルオレセイン等を用いることができる。また、後者の標識物質としては、酵素を用いることができ、例えばアルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、ベータガラクトシダーゼなどの酵素を好ましく用いることができる。これらの酵素に、化学発光基質あるいは色素基質あるいは蛍光基質を接触させることによってそれぞれ、化学発光、発色、蛍光を放出する。
【００４４】
化学発光基質としては、酵素がアルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼである場合には、特に限定するものではないが、それぞれジオキセタン、ルミノール、ルシフェリンを用いることができる。また、色素基質としては、酵素がアルカリホスファターゼの場合にはパラニトロフェノールリン酸、酵素がペルオキシダーゼの場合には４−アミノアンチピリンとトリンダー試薬の組合せ、ジアミノベンチジン、テトラメチルベンチジン、酵素がベータガラクトシダーゼの場合にはパラニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトシド等を用いることができる。蛍光基質としては、酵素がアルカリホスファターゼの場合４−メチルウンベリフェニルリン酸、酵素がペルオキシダーゼの場合には３（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸、酵素がベータガラクトシダーゼの場合には、４−メチルウンベリフェニルβ−Ｄ−ガラクトシド等を用いることができる。
【００４５】
別の態様として、本発明の生化学解析用ユニットはリガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、レセプタまたはリガンドが添加された反応液を特異的に結合させ、レセプタまたはリガンドを標識物質によって標識された標識体と特異的に結合させ、レセプタまたはリガンドを検出するアッセイ法にも利用することができる。
【００４６】
これは、検出するレセプタまたはリガンドを、吸着性領域のリガンドまたはレセプタと標識体によって挟み込む、いわゆるサンドイッチ法と呼ばれる手法に適用したものである。ここでいう、レセプタまたはリガンドは、多孔性の吸着性領域に結合されるリガンドまたはレセプタと特異的に結合するホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなどの抽出、単離などによって生体から採取された、あるいは、採取された後に化学的処理が施された物質である。
【００４７】
標識物質によって標識された標識体とは、前述の標識物質によって標識され、レセプタまたはリガンドの反応部位に特異的に結合することができる抗原、抗体の他、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどであって、特性、組成、構造あるいは塩基配列や塩基の長さなどが既知のものを意味する。
【００４８】
さらに別の態様として本発明の生化学解析用ユニットは、リガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、補助物質が結合された補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドが添加された反応液を補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドと特異的に結合させ、補助物質に特異的に結合可能な結合可能標識物質を補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドと特異的に結合させ、補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドを検出するアッセイ法にも利用することができる。
【００４９】
補助物質は結合可能標識物質が結合する物質であって、ジゴキシゲニン、ビオチン、アビジン、フルオロセインなどの抗原、及びこれらの抗原に対する抗体などを好ましくあげることができる。また、ビオチンに対するアビジンのような生物学的結合パートナーであってもよい。結合可能標識物質は、補助物質に特異的に結合可能であって前述の標識物質によって標識された物質である。
【００５０】
次に、本発明の生化学解析用ユニット構造体を利用して化学発光によって生化学解析を行う場合を、第二の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体を示す図２を参照しながら説明する。
まず、生化学解析用ユニット構造体１０から生化学解析用ユニット１を取り出し、生化学解析用ユニット１の吸着性領域４にリガンドまたはレセプタを滴下し、その後、紫外線の照射などによって吸着性領域４にリガンドまたはレセプタを結合させる。リガンドまたはレセプタを吸着性領域４に固定した後、生化学解析用ユニット１を生化学解析用ユニット構造体１０に収容する。具体的には、生化学解析用ユニット構造体１０の上部ハウジング１８を下部ハウジング１９から取り外し、位置設定部材２１によって生化学解析用ユニット１の取付け位置を位置決めし、基板２の周囲をシール材２２で挟んで上部ハウジング１８をセットして生化学解析用ユニット１をハウジング１２内に収容する。
【００５１】
なお、ここでは生化学解析用ユニットが既にセットされている生化学解析用構造体を用いているが、生化学解析用構造体の多孔板のマイクロチャンネルと生化学解析用ユニットの複数の孔が連通すれば、生化学解析用ユニットは別途用意したものを使用してもよい。
【００５２】
流動部材１７を生化学解析用ユニット構造体１０の外部モータ１６に接続する。流出入口１３から標識レセプタまたは標識リガンドが添加された反応液を入れ、外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を溶液流出入口１３に連通させる連通位置から、流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置に切り換える。外部モータ１６のスイッチを入れて流動部材１７を駆動させ、反応液を矢印方向に流動させる。反応液は吸着性領域４に流入し、続いて吸着性領域４に連通する多孔板３０のマイクロチャンネル３１を通って流路１５を循環する。これによって反応液に含まれる標識レセプタまたは標識リガンドは、吸着性領域４に結合されているリガンドまたはレセプタと特異的に結合する。
【００５３】
生化学解析用ユニット構造体１０は、ハウジング１２内に溶液を循環させるための流路１５と、この流路１５に設けられた流動部材１７とを備えてなるため構造体内の容積量が小さく、取り付けられた生化学解析用ユニット１および多孔板３０によって、さらに構造体内の容積量が小さくなっている。このため標識レセプタまたは標識リガンドを含む反応液量が少ない場合であっても、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に反応液を均一に浸透させることが可能である。また、反応液量を増やすためにサンプルを必要以上に希釈する必要がないので、標識レセプタまたは標識リガンドの濃度が高い状態で反応を行うことができ、反応速度をより増大することができる。
【００５４】
また、流動部材１７によって反応液が強制的に矢印方向に流動されると、生化学解析用ユニット１には図中、下から上に向かう液圧がかかるが、生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１に対して循環する溶液の下流側にマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０を設けているので、生化学解析用ユニット１の撓みや変形の発生を防止することが可能となる。
【００５５】
生化学解析用ユニット構造体１０に取り付けた生化学解析用ユニット１は、吸着性領域４に結合されているリガンドまたはレセプタに特異的に結合しなかった標識レセプタまたは標識リガンドを除去するために、外部モータ１６により流動部材１７を駆動して吸着性領域４にいわゆる洗浄液を強制的に流動させて洗浄することが好ましい。吸着性領域４を洗浄液が強制的に流動するので、吸着性領域４に結合されているリガンドまたはレセプタに特異的に結合していない標識レセプタまたは標識リガンドを、効率的に剥離させ、除去することが可能になり、洗浄効率を大幅に向上することができる。この洗浄時にも、生化学解析用ユニット１には図中、下から上に向かう液圧がかかるが、生化学解析用ユニット１の下流側に設けられた多孔板３０によって、生化学解析用ユニット１の撓みや変形の発生を防止することが可能となる。
【００５６】
なお、吸着性領域４に結合したリガンドまたはレセプタに特異的に結合した標識レセプタまたは標識リガンドに酵素標識抗体を結合させる前に、酵素標識抗体に対するブロッキングバッファを吸着性領域を横切るように強制的に流動させて吸着性領域をブロッキングすることが好ましい。ブロッキングによって、酵素標識抗体が吸着性領域に直接結合することを抑制することができる。
【００５７】
次に、溶液の循環を停止し、流路１５と流出入口１３が連通するように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を切り換え、流出入口１３から洗浄液を廃棄した後、酵素標識抗体を添加した溶液を流出入口１３より流入する。続いて、流出入口１３が閉じるように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を切り換える。再び、外部モータ１６により流動部材１７を駆動して、酵素標識抗体を吸着性領域４を横切るように強制的に流動させて標識レセプタまたは標識リガンドと特異的に結合させる。酵素標識抗体は、標識レセプタまたは標識リガンドの標識物質に対する抗体（標識レセプタまたは標識リガンドが抗体である場合には抗原）を酵素で標識したものである。
【００５８】
酵素標識抗体を標識レセプタまたは標識リガンドと特異的に結合させた後、溶液の循環を停止し、流路１５と流出入口１３が連通するように切換バルブ１４を切り換え、洗浄液を流出入口１３より流入する。続いて、流出入口１３が閉じるように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を切り換える。外部モータ１６により流動部材１７を駆動して、吸着性領域４に洗浄液を強制的に流動させて、標識レセプタまたは標識リガンドと結合しなかった酵素標識抗体を除去する。
【００５９】
再び、溶液の循環を停止し、外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置から、溶液流出入口１３に連通させる連通位置に切り換え、流出入口１３から洗浄液を廃棄した後、化学発光基質を流出入口１３より流入する。続いて、流出入口１３が閉じるように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を連通位置から循環位置に切り換える。外部モータ１６により流動部材１７を駆動して、吸着性領域４の標識レセプタまたは標識リガンドと特異的に結合した酵素標識抗体に接触させる。
【００６０】
生化学解析用ユニット１を生化学解析用ユニット構造体１０から取り出し、化学発光基質と酵素との接触によって可視光波長領域の化学発光を生じている各吸着性領域４から、化学発光を光電的に検出して生化学解析用画像データを生成する。これによって、標識レセプタまたは標識リガンドを検出、測定することができる。
【００６１】
流路１５、多孔板３０のマイクロチャンネル３１、流動部材１７などは微細なものであるため、これを完全に洗浄、滅菌することは時間的にも費用的にも得策ではなく、使用した生化学解析用ユニット構造体１０はコンタミネーション防止の観点から外部モータ１６、外部モータ２４を取り外した後、廃棄することが好ましい。外部モータ１６、外部モータ２４は繰り返し使用することが可能であるため、安価な費用でコンタミネーションを防止することが可能である。
【００６２】
以上のように、本発明の生化学解析用ユニット構造体は、ハウジング内に生化学解析用ユニットを取り付け、溶液を循環させるための流路と、この流路に設けた、駆動源により駆動されて溶液を循環させる流動部材とを備えてなるため、外部の流動手段に流路を繋ぎ、溶液を循環させる生化学解析用リアクターに比べて、構造体内の容積量を小さくすることが可能となり、溶液量が少ない場合であっても生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に溶液を均一に浸透させることができる。また、使い捨てが可能であるため、コンタミネーションを防止することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第一の実施の形態を示す概略断面図
【図２】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第二の実施の形態を示す概略断面図
【図３】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第三の実施の形態を示す概略断面図
【図４】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第四の実施の形態を示す概略断面図
【符号の説明】
１ 生化学解析用ユニット
２ 基板
３ 孔
４ 吸着性領域
１０ 生化学解析用ユニット構造体
１１ 取付部
１２ ハウジング
１３ 溶液流入口（溶液流出入口）
１４ 流路切換部材（切換バルブ）
１５ 流路
１６ 駆動源（モータ）
１７ 流動部材
２４ 駆動源（モータ）
３０ 多孔板
３１ マイクロチャンネル
【従来の技術】
マイクロアレイ解析システムやマクロアレイ解析システムにおいては、メンブレンフィルタなどの生化学解析用ユニットの表面の異なる位置に、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなど、生体由来の物質と特異的に結合可能で、かつ、塩基配列や塩基の長さ、組成、特性などが既知のリガンドまたはレセプタを含む溶液を滴下して多数の吸着性領域を形成し、放射線標識物質、蛍光物質、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質などによって標識されたレセプタまたはリガンド（ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなどの抽出、単離などによって生体から採取された、あるいは、採取された後に化学的処理が施された物質）を、吸着性領域に含まれているリガンドまたはレセプタにハイブリダイズ等させてリガンドまたはレセプタと特異的に結合させ、多数の吸着性領域に選択的に含まれている放射性標識物質によって蓄積性蛍光体シートの輝尽性蛍光体層を露光し、露光された輝尽性蛍光体層を励起光によって走査して、輝尽性蛍光体層に含まれている輝尽性蛍光体を励起し、輝尽性蛍光体から放出された輝尽光を光電的に検出して生化学解析用データを生成し、あるいは、多数の吸着性領域を励起光によって走査して多数の吸着性領域に選択的に含まれている蛍光物質を励起し、蛍光物質から放出された蛍光を光電的に検出して生化学解析用データを生成し、あるいは、多数の吸着性領域に選択的に含まれている標識物質を化学発光基質と接触させ、標識物質から放出される化学発光を光電的に検出して生化学解析用データを生成するシステムが開発されている（特開２００２−３５５０３６号公報）。
【０００２】
これらのシステムによれば、生化学解析用ユニット上に数多くのリガンドまたはレセプタを結合した吸着性領域を高密度に形成して、標識物質によって標識されたレセプタまたはリガンドをハイブリダイゼーション等させることによって、短時間でレセプタまたはリガンドを解析することが可能になるという利点がある。
【０００３】
従来、生化学解析用ユニットを利用した解析システムにおいて、上記ハイブリダイゼーションはハイブリダイゼーションバッグに生化学解析用ユニットを入れ、ここに標識されたレセプタまたはリガンドを含む反応液を加え、ハイブリダイゼーションバッグに振動を加えて標識されたレセプタまたはリガンドを対流あるいは拡散によって移動させて、リガンドまたはレセプタに標識されたレセプタまたはリガンドを特異的に結合させる、いわゆる振盪方式によって行うのが一般的であった。
【０００４】
しかし、上述の振盪方式の場合、標識されたレセプタまたはリガンドを含む反応液をリガンドまたはレセプタが固定された多数の吸着性領域に均一に接触させることは困難であり、リガンドまたはレセプタと標識されたレセプタまたはリガンドとを効率的に結合させることができないという問題があった。このような問題を解決するために、本出願人は吸着性領域に標識されたレセプタまたはリガンドを含む反応液を強制的に流動させ、標識されたレセプタまたはリガンドを生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に浸透させる方法を提案している（特願２００２−２６８１６号）。
【０００５】
【特許文献１】
特開２００２−３５５０３６号公報
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】
しかし、解析しようとするレセプタまたはリガンドを含む反応液を強制的に流動させ、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に均一に浸透させるためにはある程度の反応液量が必要であり、解析しようとするレセプタまたはリガンドのサンプル量が限られている場合にはサンプル濃度が希釈されて感度が低下するという問題が生じる。また、一般に生化学解析によって正確なデータを得るためには異物による汚染防止、いわゆるコンタミネーションの防止が重要である。
【０００７】
本発明は上記事情に鑑みなされたものであり、反応液量が少なくても生化学解析用ユニットの吸着性領域に解析したいレセプタまたはリガンドを充分に均一に浸透させることが可能であって、コンタミネーションを防止することができる生化学解析用ユニット構造体を提供することを目的とするものである。
【０００８】
【課題を解決するための手段】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、複数の孔を有する基板と前記複数の孔内に充填されて吸着性領域を形成する多孔性の吸着性材料とからなる生化学解析用ユニットを内部に取り付ける取付部を有するハウジングと、溶液を前記吸着性領域を通して循環させるための前記ハウジングに設けられた流路と、該流路に設けられた、駆動源により駆動されて前記溶液を循環させる流動部材とを備えてなることを特徴とするものである。
【０００９】
前記流動部材は、前記ハウジングの外部に設けられた前記駆動源に着脱可能に接続されるものであることが好ましい。
【００１０】
生化学解析用ユニット構造体は、さらに前記ハウジングが前記溶液を流入させる溶液流入口と、前記流路を前記溶液流入口に連通させる連通位置と、前記流路と前記溶液流入口とを遮断して前記流路内に前記溶液を循環可能にする循環位置との間で位置が切換られる流路切換部材とを備えてなることが好ましい。
【００１１】
前記流路切換部材は、前記ハウジングの外部に設けられた駆動源に着脱可能に接続されるものであることが好ましい。また、溶液流入口はハウジング内に溶液を流入させるのみならず、ハウジング内の溶液を外部に流出させる溶液流出口を兼ねるもの、すなわち溶液流出入口であってもよい。
【００１２】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、前記複数の孔のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネルを有する多孔板が、前記生化学解析用ユニットが前記取付部に取り付けられた時に前記生化学解析用ユニットの少なくとも一方の面に対向して配置するように前記ハウジング内に収容されているものであってもよい。
【００１３】
【発明の効果】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、生化学解析用ユニットを内部に取り付ける取付部を有するハウジングと、溶液を生化学解析用ユニットの吸着性領域を通して循環させるためのハウジングに設けられた流路と、この流路に設けられた、駆動源により駆動されて溶液を循環させる流動部材とを備えてなるため、外部の、駆動源と流動部材とからなる流動手段に流路を繋ぎ、溶液を循環させる生化学解析用リアクターに比べて、構造体内の容積量を小さくすることが可能となり、溶液量が少ない場合であっても生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に溶液を均一に浸透させることができる。また、溶液量を増やすためにサンプルを希釈する必要がないので、サンプルの濃度が高い状態で反応を行うことができ、反応速度をより増大することができる。
【００１４】
また、生化学解析によって正確なデータを得るためにはコンタミネーションの防止が重要であるが、本発明の生化学解析用ユニット構造体はコンタミネーションの原因となる溶液を循環する流路および、溶液を循環させる流動部材をハウジング内に備えてなるため、解析毎に構造体を洗浄、滅菌するといった手間をかけることなく、使用した構造体そのものを廃棄することによって、コンタミネーションの防止を容易に行うことができる。特に、本発明の生化学解析用ユニット構造体は流動部材を駆動する駆動源そのものは外部のものを使用し、駆動源そのものは溶液と接触することがないため、比較的高価な駆動源そのものは繰り返し使用することが可能であるというメリットを有する。
【００１５】
なお、生化学解析用ユニットの複数の孔のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネルを有する多孔板を、生化学解析用ユニットが取付部に取り付けられた時に生化学解析用ユニットの少なくとも一方の面に対向してハウジング内に収容している構造体において、多孔板が生化学解析用ユニットに対して流動する溶液の下流側となるように用いることにより、流動手段によって溶液が強制的に循環されて生化学解析用ユニットに液圧がかかっても、生化学解析用ユニットの撓みや変形の発生を防止することができる。
【００１６】
また、多孔板を生化学解析用ユニットに対して流動する溶液の上流側となるように用いることにより、マイクロチャンネルにより吸着性領域を通る溶液の流動速度を高めることができるため結合反応速度をより向上させることができる。さらに、多孔板を生化学解析用ユニットの両側に配置することにより、生化学解析用ユニットの撓みと変形を防止することができるとともに、結合反応速度をより向上させることができる。
【００１７】
【発明の実施の形態】
以下、図面を参照して本発明の実施の形態について説明する。図１は本発明の生化学解析用リアクターの第一の実施の形態を示す概略断面図である。第一の生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１を内部に取り付ける取付部１１を有するハウジング１２と、溶液を生化学解析用ユニット１の吸着性領域４を通して循環させるためのハウジング１２に設けられた流路１５と、流路１５に設けられた、外部駆動源（モータ）１６により駆動されて溶液を循環させる流動部材１７及び外部モータ２４により駆動される切換バルブ１４とを備えてなる。
【００１８】
生化学解析用ユニット１は複数の孔３を有する基板２と複数の孔３内に充填されて吸着性領域４を形成する多孔性の吸着性材料とからなる。ハウジング１２は上部ハウジング１８と下部ハウジング１９とからなり、生化学解析用ユニット１を取り付ける取付部１１には、生化学解析用ユニット１を取り付ける際の位置決めのための位置設定部材２０を取り付ける凹部２１と、基板２の周囲を挟んで生化学解析用ユニット１を取り付けたときのシールを行うためのシール材２２を受けるシール材受け段部２３が設けられている。生化学解析用ユニット１は、位置設定部材２１によって下部ハウジング１９内の所定の位置に位置決めされ、基板２の周囲をシール材２２で挟んで上部ハウジング１８をセットすることによりハウジング１２内に収容される。
【００１９】
ハウジング１２には流路１５と繋がっている、循環する溶液を流入、流出する溶液流出入口１３が設けられており、流路１５には溶液流出入口１３に連通させる連通位置と、流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置との間で位置が切換られる切換バルブ１４が設けられており、切換バルブ１４は生化学解析用ユニット構造体１０の外部モータ２４に接続可能に構成されている。流路１５に設けられた流動部材１７は生化学解析用ユニット構造体１０の外部モータ１６に接続可能に構成されている。
【００２０】
生化学解析用ユニット１を取付部１１によってハウジング１２内に収容し、溶液流出入口１３から強制的に循環する溶液を流入する。強制的に循環される溶液は、生化学解析用ユニットに対して反応させる物質を含んだ反応液に限定されるものではなく、例えば、生化学解析用ユニットの吸着性領域を洗浄するための洗浄液や吸着性領域をブロックするためのブロック剤を含む溶液などをも含む意味である。
【００２１】
溶液流出入口１３から溶液を流入した後、流路１５が循環系となるように外部モータ２４を駆動して、切換バルブ１４を溶液流出入口１３に連通させる連通位置から、流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置（図１に示す位置が連通位置であって、切換バルブ１４を図中、上に切り換えた位置が循環位置である）に切り換えて溶液流出入口１３を遮断する。生化学解析用ユニット構造体１０の流動部材１７を外部モータ１６に接続し、流動部材１７を駆動して流路１５内に流入された溶液を矢印方向に循環させる。
【００２２】
生化学解析用ユニット構造体１０は、ハウジング１２内に生化学解析用ユニット１を収容する構成であるため、例えば、９ｍｍ四方の生化学解析用ユニットに孔径０．３ｍｍの孔が１００個設けられている場合の吸着性領域が生化学解析用ユニットに占める割合は３５％であるから、多孔板を有する構造体の容積は多孔板を有しない場合の３５％となる。さらに、ハウジング内に溶液を循環させるための流路と、駆動源により駆動されて溶液を循環させる流動部材とを備えてなるため、構造体内の容積量をより小さくすることが可能である。
【００２３】
具体的には、外部の、駆動源と流動部材とからなる流動手段に流路を繋ぎ、溶液を循環させる生化学解析用リアクターの場合には反応液量として１ｍｌ必要であったものが、本発明の生化学解析用ユニット構造体では２００〜３００μｌの液量で反応を実行することが可能となる。従って、生化学解析用ユニットによって解析しようとするレセプタまたはリガンドを含むサンプル液量（反応液量）が少ない場合であっても、構造体内の容積量が小さい本発明の生化学解析用ユニット構造体を用いることによって、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に反応液を均一に浸透させることができる。また、反応液量を増やすためにサンプルを希釈する必要がないので、サンプルの濃度が高い状態で反応を行うことができ、反応速度をより増大することができる。
【００２４】
また、本発明の生化学解析用ユニット構造体は溶液を循環する流路１５および溶液を循環させる流動部材１７をハウジング１２内に備えてなるため、使用した生化学解析用ユニット構造体１０そのものを廃棄することによって、解析毎に構造体を洗浄、滅菌するといった手間をかけることなく、コンタミネーションの防止を容易に行うことができる。生化学解析用ユニット構造体１０の流動部材１７を駆動する駆動源である外部モータ１６及び切換バルブ１４を駆動する駆動源である外部モータ２４そのものは溶液と接触することがないため、比較的高価な外部モータ１６及び外部モータ２４は繰り返し使用することが可能である。
【００２５】
図２は本発明の生化学解析用リアクターの第二の実施の形態を示す概略断面図である。第二の実施の形態に示す生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１の複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０が、生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の下流側に配置するようにハウジング１２内に収容されているものである。
【００２６】
多孔板３０は生化学解析用ユニット１に設けられた複数の孔３のそれぞれに対応して各孔３に連通可能なマイクロチャンネル３１を有し、この多孔板３０は上部ハウジング１８に固定されて設けられている。なお、図２では複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に１つのマイクロチャンネル３１が連通している多孔板３０を示しているが、各孔３に連通していれば、１つの孔に複数のマイクロチャンネルが連通するように構成された多孔板であってもよい。
【００２７】
なお、第二の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体は、第一の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体に多孔板３０を加えた点のみで異なり、多孔板３０以外の構成については第一の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体と同一であり、図１と同じ番号は同じものであるため説明は省略する。
【００２８】
多孔板を設けると生化学解析用ユニット構造体の容積量をさらに小さくすることができるので、上述したように生化学解析用ユニットによって解析しようとするレセプタまたはリガンドを含むサンプル液量が少ない場合であっても、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に反応液を均一に浸透させることができる。
【００２９】
また、流路１５内の溶液は流路１５に設けられた流動部材１７によって図中、矢印方向に循環するように構成されているが、多孔板３０を生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の下流側となるように配置すれば、溶液が強制的に循環されて生化学解析用ユニット１に液圧がかかっても、多孔板３０によって生化学解析用ユニット１が抑えられるので、生化学解析用ユニット１の撓みや変形の発生を防止することができる。
【００３０】
図３は本発明の生化学解析用リアクターの第三の実施の形態を示す概略断面図である。第三の実施の形態に示す生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１の複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０が、生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の上流側に配置するようにハウジング１２内に収容されているものである。
【００３１】
なお、第三の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体は、第二の実施の形態である多孔板３０が生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の上流側に配置されている点のみで異なり、それ以外の構成については第二の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体と同一であり、図２と同じ番号は同じものであるため説明は省略する。
【００３２】
多孔板３０を生化学解析用ユニット１に対して流動する溶液の上流側に設けた場合には、多孔板３０のマイクロチャンネル３１によって構造体内の容積を小さくすると共に、吸着性領域４を通る溶液の流動速度をより高めることができるので、結合反応速度をより向上させることが可能となる。
【００３３】
図４は本発明の生化学解析用リアクターの第四の実施の形態を示す概略断面図である。第四の実施の形態に示す生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１の複数の孔３のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０が、生化学解析用ユニット１の両側に配置されているものである。
【００３４】
第四の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体は、第三の実施の形態である多孔板３０が生化学解析用ユニット１の両側に配置されている点のみで異なり、それ以外の構成については第三の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体と同一であり、図３と同じ番号は同じものであるため説明は省略する。
【００３５】
このように、多孔板３０を生化学解析用ユニット１の両側に配置することによって、生化学解析用ユニット１の撓みや変形を効果的に防止しながら、構造体内の容積量を小さくするとともに、吸着性領域を通る溶液の流動速度をより高めて結合反応速度を向上することが可能となる。
【００３６】
多孔板の材料としては、銅、銀、金、亜鉛、鉛、アルミニウム、チタン、錫、クロム、鉄、ニッケルなどの金属、ステンレス鋼や黄銅などの合金、アルミナ、ジルコニアなどのセラミック、ポリエチレンやポリプロピレンなどのポリオレフィン、ポリスチレン、ポリメチルメタクリレートなどのアクリル樹脂、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロトリフルオロエチレン、ポリカーボネート、ポリエチレンナフタレートやポリエチレンテレフタレートなどのポリエステルなどの樹脂が好ましくあげられる。
【００３７】
多孔板にマイクロチャンネルを設ける方法としては、ピンで打ち抜くパンチング、電極に高電圧をパルス状に印加して多孔板材料を揮発する放電加工、レーザー照射をして多孔板材料を揮発する方法などが好ましくあげられる。また、多孔板材料が金属の場合にはエッチングが可能であり、多孔板材料がプラスチックの場合は成型加工も可能である。
【００３８】
多孔板のマイクロチャンネルは生化学解析用ユニットに設けられた複数の孔に対応して設けられる。一般に、生化学解析用ユニットの孔のピッチ（隣接する二つの孔の中心から中心までの距離）は０．０５〜３ｍｍの範囲であり、孔の間隔（隣接する二つの孔の端部から端部までの最短距離）は、０．０ｌ〜１．５ｍｍの範囲、また、孔の数（密度）は、一般には１０個／ｃｍ２ 以上〜１０００個／ｃｍ２ 以上である。従って、多孔板のマイクロチャンネルも使用する生化学解析用ユニットの孔に対応して設けられる。
【００３９】
本発明の生化学解析用ユニット構造体は、リガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、レセプタまたはリガンドが添加された反応液をレセプタまたはリガンドを特異的に結合させ、レセプタまたはリガンドを標識物質を利用して検出するアッセイ法に広く利用することができる。
【００４０】
１つの態様として本発明の生化学解析用ユニット構造体は、リガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、標識物質によって標識された標識レセプタまたは標識リガンドが添加された反応液をリガンドまたはレセプタに特異的に結合させ、標識レセプタまたは標識リガンドを検出するアッセイ法に利用することができる。
【００４１】
多孔性の吸着性領域に結合されるリガンドまたはレセプタは、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどであって、特性、組成、構造あるいは塩基配列や塩基の長さなどが既知のものである。
【００４２】
標識レセプタまたは標識リガンドは、多孔性の吸着性領域に結合されるリガンドまたはレセプタと特異的に結合するホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなどの抽出、単離などによって生体から採取された、あるいは、採取された後に化学的処理が施され、標識物質によって標識されたものである。
【００４３】
標識物質としては、放射線標識物質、蛍光標識物質、化学発光基質と接触させることによって化学発光を生じさせる標識物質などがあげられ、標識物質そのものが放射線、発光、発色あるいは光を照射することによって蛍光を放出するものであっても、標識物質に何らかの化学物質を接触させて、標識物質によって化学物質が分解あるいは反応する等して発光、発色あるいは蛍光を放出するものであってもよい。前者の標識物質としては、放射線同位元素、発光物質にアクリジニウムエステル等、発色物質に金コロイド粒子等、蛍光物質にフルオレセイン等を用いることができる。また、後者の標識物質としては、酵素を用いることができ、例えばアルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼ、ベータガラクトシダーゼなどの酵素を好ましく用いることができる。これらの酵素に、化学発光基質あるいは色素基質あるいは蛍光基質を接触させることによってそれぞれ、化学発光、発色、蛍光を放出する。
【００４４】
化学発光基質としては、酵素がアルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼ、ルシフェラーゼである場合には、特に限定するものではないが、それぞれジオキセタン、ルミノール、ルシフェリンを用いることができる。また、色素基質としては、酵素がアルカリホスファターゼの場合にはパラニトロフェノールリン酸、酵素がペルオキシダーゼの場合には４−アミノアンチピリンとトリンダー試薬の組合せ、ジアミノベンチジン、テトラメチルベンチジン、酵素がベータガラクトシダーゼの場合にはパラニトロフェニルβ−Ｄ−ガラクトシド等を用いることができる。蛍光基質としては、酵素がアルカリホスファターゼの場合４−メチルウンベリフェニルリン酸、酵素がペルオキシダーゼの場合には３（４−ヒドロキシフェニル）−プロピオン酸、酵素がベータガラクトシダーゼの場合には、４−メチルウンベリフェニルβ−Ｄ−ガラクトシド等を用いることができる。
【００４５】
別の態様として、本発明の生化学解析用ユニットはリガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、レセプタまたはリガンドが添加された反応液を特異的に結合させ、レセプタまたはリガンドを標識物質によって標識された標識体と特異的に結合させ、レセプタまたはリガンドを検出するアッセイ法にも利用することができる。
【００４６】
これは、検出するレセプタまたはリガンドを、吸着性領域のリガンドまたはレセプタと標識体によって挟み込む、いわゆるサンドイッチ法と呼ばれる手法に適用したものである。ここでいう、レセプタまたはリガンドは、多孔性の吸着性領域に結合されるリガンドまたはレセプタと特異的に結合するホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、抗体、抗原、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ＤＮＡ、ｍＲＮＡなどの抽出、単離などによって生体から採取された、あるいは、採取された後に化学的処理が施された物質である。
【００４７】
標識物質によって標識された標識体とは、前述の標識物質によって標識され、レセプタまたはリガンドの反応部位に特異的に結合することができる抗原、抗体の他、ホルモン類、腫瘍マーカー、酵素、アブザイム、その他のタンパク質、核酸、ｃＤＮＡ、ＤＮＡ、ＲＮＡなどであって、特性、組成、構造あるいは塩基配列や塩基の長さなどが既知のものを意味する。
【００４８】
さらに別の態様として本発明の生化学解析用ユニットは、リガンドまたはレセプタが結合された複数の多孔性の吸着性領域を有する生化学解析用ユニットのリガンドまたはレセプタに、補助物質が結合された補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドが添加された反応液を補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドと特異的に結合させ、補助物質に特異的に結合可能な結合可能標識物質を補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドと特異的に結合させ、補助物質結合レセプタまたは補助物質結合リガンドを検出するアッセイ法にも利用することができる。
【００４９】
補助物質は結合可能標識物質が結合する物質であって、ジゴキシゲニン、ビオチン、アビジン、フルオロセインなどの抗原、及びこれらの抗原に対する抗体などを好ましくあげることができる。また、ビオチンに対するアビジンのような生物学的結合パートナーであってもよい。結合可能標識物質は、補助物質に特異的に結合可能であって前述の標識物質によって標識された物質である。
【００５０】
次に、本発明の生化学解析用ユニット構造体を利用して化学発光によって生化学解析を行う場合を、第二の実施の形態である生化学解析用ユニット構造体を示す図２を参照しながら説明する。
まず、生化学解析用ユニット構造体１０から生化学解析用ユニット１を取り出し、生化学解析用ユニット１の吸着性領域４にリガンドまたはレセプタを滴下し、その後、紫外線の照射などによって吸着性領域４にリガンドまたはレセプタを結合させる。リガンドまたはレセプタを吸着性領域４に固定した後、生化学解析用ユニット１を生化学解析用ユニット構造体１０に収容する。具体的には、生化学解析用ユニット構造体１０の上部ハウジング１８を下部ハウジング１９から取り外し、位置設定部材２１によって生化学解析用ユニット１の取付け位置を位置決めし、基板２の周囲をシール材２２で挟んで上部ハウジング１８をセットして生化学解析用ユニット１をハウジング１２内に収容する。
【００５１】
なお、ここでは生化学解析用ユニットが既にセットされている生化学解析用構造体を用いているが、生化学解析用構造体の多孔板のマイクロチャンネルと生化学解析用ユニットの複数の孔が連通すれば、生化学解析用ユニットは別途用意したものを使用してもよい。
【００５２】
流動部材１７を生化学解析用ユニット構造体１０の外部モータ１６に接続する。流出入口１３から標識レセプタまたは標識リガンドが添加された反応液を入れ、外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を溶液流出入口１３に連通させる連通位置から、流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置に切り換える。外部モータ１６のスイッチを入れて流動部材１７を駆動させ、反応液を矢印方向に流動させる。反応液は吸着性領域４に流入し、続いて吸着性領域４に連通する多孔板３０のマイクロチャンネル３１を通って流路１５を循環する。これによって反応液に含まれる標識レセプタまたは標識リガンドは、吸着性領域４に結合されているリガンドまたはレセプタと特異的に結合する。
【００５３】
生化学解析用ユニット構造体１０は、ハウジング１２内に溶液を循環させるための流路１５と、この流路１５に設けられた流動部材１７とを備えてなるため構造体内の容積量が小さく、取り付けられた生化学解析用ユニット１および多孔板３０によって、さらに構造体内の容積量が小さくなっている。このため標識レセプタまたは標識リガンドを含む反応液量が少ない場合であっても、生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に反応液を均一に浸透させることが可能である。また、反応液量を増やすためにサンプルを必要以上に希釈する必要がないので、標識レセプタまたは標識リガンドの濃度が高い状態で反応を行うことができ、反応速度をより増大することができる。
【００５４】
また、流動部材１７によって反応液が強制的に矢印方向に流動されると、生化学解析用ユニット１には図中、下から上に向かう液圧がかかるが、生化学解析用ユニット構造体１０は、生化学解析用ユニット１に対して循環する溶液の下流側にマイクロチャンネル３１を有する多孔板３０を設けているので、生化学解析用ユニット１の撓みや変形の発生を防止することが可能となる。
【００５５】
生化学解析用ユニット構造体１０に取り付けた生化学解析用ユニット１は、吸着性領域４に結合されているリガンドまたはレセプタに特異的に結合しなかった標識レセプタまたは標識リガンドを除去するために、外部モータ１６により流動部材１７を駆動して吸着性領域４にいわゆる洗浄液を強制的に流動させて洗浄することが好ましい。吸着性領域４を洗浄液が強制的に流動するので、吸着性領域４に結合されているリガンドまたはレセプタに特異的に結合していない標識レセプタまたは標識リガンドを、効率的に剥離させ、除去することが可能になり、洗浄効率を大幅に向上することができる。この洗浄時にも、生化学解析用ユニット１には図中、下から上に向かう液圧がかかるが、生化学解析用ユニット１の下流側に設けられた多孔板３０によって、生化学解析用ユニット１の撓みや変形の発生を防止することが可能となる。
【００５６】
なお、吸着性領域４に結合したリガンドまたはレセプタに特異的に結合した標識レセプタまたは標識リガンドに酵素標識抗体を結合させる前に、酵素標識抗体に対するブロッキングバッファを吸着性領域を横切るように強制的に流動させて吸着性領域をブロッキングすることが好ましい。ブロッキングによって、酵素標識抗体が吸着性領域に直接結合することを抑制することができる。
【００５７】
次に、溶液の循環を停止し、流路１５と流出入口１３が連通するように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を切り換え、流出入口１３から洗浄液を廃棄した後、酵素標識抗体を添加した溶液を流出入口１３より流入する。続いて、流出入口１３が閉じるように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を切り換える。再び、外部モータ１６により流動部材１７を駆動して、酵素標識抗体を吸着性領域４を横切るように強制的に流動させて標識レセプタまたは標識リガンドと特異的に結合させる。酵素標識抗体は、標識レセプタまたは標識リガンドの標識物質に対する抗体（標識レセプタまたは標識リガンドが抗体である場合には抗原）を酵素で標識したものである。
【００５８】
酵素標識抗体を標識レセプタまたは標識リガンドと特異的に結合させた後、溶液の循環を停止し、流路１５と流出入口１３が連通するように切換バルブ１４を切り換え、洗浄液を流出入口１３より流入する。続いて、流出入口１３が閉じるように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を切り換える。外部モータ１６により流動部材１７を駆動して、吸着性領域４に洗浄液を強制的に流動させて、標識レセプタまたは標識リガンドと結合しなかった酵素標識抗体を除去する。
【００５９】
再び、溶液の循環を停止し、外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を流路１５と溶液流出入口１３とを遮断して流路１５内に溶液を循環可能にする循環位置から、溶液流出入口１３に連通させる連通位置に切り換え、流出入口１３から洗浄液を廃棄した後、化学発光基質を流出入口１３より流入する。続いて、流出入口１３が閉じるように外部モータ２４を駆動して切換バルブ１４を連通位置から循環位置に切り換える。外部モータ１６により流動部材１７を駆動して、吸着性領域４の標識レセプタまたは標識リガンドと特異的に結合した酵素標識抗体に接触させる。
【００６０】
生化学解析用ユニット１を生化学解析用ユニット構造体１０から取り出し、化学発光基質と酵素との接触によって可視光波長領域の化学発光を生じている各吸着性領域４から、化学発光を光電的に検出して生化学解析用画像データを生成する。これによって、標識レセプタまたは標識リガンドを検出、測定することができる。
【００６１】
流路１５、多孔板３０のマイクロチャンネル３１、流動部材１７などは微細なものであるため、これを完全に洗浄、滅菌することは時間的にも費用的にも得策ではなく、使用した生化学解析用ユニット構造体１０はコンタミネーション防止の観点から外部モータ１６、外部モータ２４を取り外した後、廃棄することが好ましい。外部モータ１６、外部モータ２４は繰り返し使用することが可能であるため、安価な費用でコンタミネーションを防止することが可能である。
【００６２】
以上のように、本発明の生化学解析用ユニット構造体は、ハウジング内に生化学解析用ユニットを取り付け、溶液を循環させるための流路と、この流路に設けた、駆動源により駆動されて溶液を循環させる流動部材とを備えてなるため、外部の流動手段に流路を繋ぎ、溶液を循環させる生化学解析用リアクターに比べて、構造体内の容積量を小さくすることが可能となり、溶液量が少ない場合であっても生化学解析用ユニットの吸着性領域の内部にまで充分に溶液を均一に浸透させることができる。また、使い捨てが可能であるため、コンタミネーションを防止することが可能となる。
【図面の簡単な説明】
【図１】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第一の実施の形態を示す概略断面図
【図２】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第二の実施の形態を示す概略断面図
【図３】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第三の実施の形態を示す概略断面図
【図４】本発明の生化学解析用ユニット構造体の第四の実施の形態を示す概略断面図
【符号の説明】
１ 生化学解析用ユニット
２ 基板
３ 孔
４ 吸着性領域
１０ 生化学解析用ユニット構造体
１１ 取付部
１２ ハウジング
１３ 溶液流入口（溶液流出入口）
１４ 流路切換部材（切換バルブ）
１５ 流路
１６ 駆動源（モータ）
１７ 流動部材
２４ 駆動源（モータ）
３０ 多孔板
３１ マイクロチャンネル
Claims (5)
- 複数の孔を有する基板と前記複数の孔内に充填されて吸着性領域を形成する多孔性の吸着性材料とからなる生化学解析用ユニットを内部に取り付ける取付部を有するハウジングと、
溶液を前記吸着性領域を通して循環させるための前記ハウジングに設けられた流路と、
該流路に設けられた、駆動源により駆動されて前記溶液を循環させる流動部材と、
を備えてなることを特徴とする生化学解析用ユニット構造体。 - 前記流動部材が、前記ハウジングの外部に設けられた前記駆動源に着脱可能に接続されるものであることを特徴とする請求項１記載の生化学解析用ユニット構造体。
- 前記ハウジングが前記溶液を流入させる溶液流入口と、
前記流路を前記溶液流入口に連通させる連通位置と、前記流路と前記溶液流入口とを遮断して前記流路内に前記溶液を循環可能にする循環位置との間で位置が切換られる流路切換部材と
を備えてなることを特徴とする請求項１または２記載の生化学解析用ユニット構造体。 - 前記流路切換部材が、前記ハウジングの外部に設けられた駆動源に着脱可能に接続されるものであることを特徴とする請求項３記載の生化学解析用ユニット構造体。
- 前記複数の孔のそれぞれに対応して各孔に連通可能なマイクロチャンネルを有する多孔板が、前記生化学解析用ユニットが前記取付部に取り付けられた時に、前記生化学解析用ユニットの少なくとも一方の面に対向して配置するように前記ハウジング内に収容されていることを特徴とする請求項１から４いずれか１項記載の生化学解析用ユニット構造体。
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