JP2004331559A - ホモアリルアルコールの合成方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ホモアリルアルコールを、一段階の反応により高い収率で合成する方法を提供する。
【解決手段】下記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパンと水とを、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の存在下、不活性ガス雰囲気中、７０〜９０℃で液状として３〜４日反応させ、下記一般式（２）で表わされるホモアリルアルコールを合成する方法である。
【化１】

（上記一般式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一でも異なっていてもよく、置換または非置換の炭素数６〜１０のアリール基である。前記アリール基は、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハロゲン原子で置換されていてもよい。）
【選択図】 なし

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、ホモアリルアルコールの合成方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】
ジェムアリール二置換されたホモアリルアルコールの合成は、近年、興味をもたれつつある。これらの構造単位が、Ｃａ^２＋チャンネル拮抗剤の合成においてのみならず、多くの生物学的に活性な天然物の合成においても有用なことに起因する。したがって、緩和な条件のもとでジェムアリール二置換されたホモアリルアルコールを合成するための効果的な手法を開発することは、重要な課題であるとされている。
【０００３】
非置換ホモアリルアルコールの合成については、広く研究されている。一方、ジェム二置換されたホモアリルアルコールを効果的に合成するための実用的な方法は、ほとんど得られていない。ジェムアリール二置換されたホモアリルアルコールの最初の実用的な合成は、以下のような手法により行なわれる。まず、化学量論量の強酸、例えば、トリフルオロメタンスルホン酸およびトリフルオロ酢酸の存在下で、トリフェニルホスフィンと環状エーテルとを反応させる。次いで、得られたヒドロキシアルキルホスホニウム塩を塩基で処理し、対応するホスホニウム内部塩とカルボニル化合物とを反応させる。こうして得られるホモアリルアルコールの収率は、３８〜９０％程度である。
【０００４】
ジェムアリール二置換されたホモアリルアルコールの合成は、その後、触媒反応によって行なわれてきた。しかしながら、ジアリールジアゾメタンとアリルアルコールとを用いたジェムアリール二置換ホモアリルアルコールのロジウム触媒反応による合成は、効率が悪く範囲が限られるために、一般的に適用することができない。
【０００５】
最近では、ＢＦ_３ＯＥｔ_２およびモレキュラーシーブ４Ａの存在下、α−メチルスチレンとパラホルムアルデヒドとのカルボニルエン反応により、ジェムアリール二置換されたホモアリルアルコールを合成することが提案されている。
【０００６】
従来のホモアリルアルコール類の合成方法として、酸触媒存在下、アルデヒド類にアリル化剤を反応させる方法が一般的である（例えば、非特許文献１参照）。この方法で合成されるのは、必ず置換基が導入されたホモアリルアルコール類に限られる。
【０００７】
これに対し、水酸基の結合した炭素上置換基のないホモアリルアルコール類の合成には、化学量論量での反応試薬による多段階の化学変換が必要される。また、得られるホモアリルアルコール類の収率は低いものであった（例えば、非特許文献２，３，４および５参照）。
【０００８】
【非特許文献１】
Ｋｏｂａｙａｓｈ，Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５８，６９５８〜６９６０（１９９３）
【０００９】
【非特許文献２】
Ｏｋｕｍａ，Ｋ．ｅｔ ａｌ．Ｂｕｌｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．Ｊｐｎ．６１，４４７６〜４４７８（１９８８）
【００１０】
【非特許文献３】
Ｗｅｒｅｎｅｒ，Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ａｎｇｅｗ．Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔ．Ｅｄ．Ｅｎｇｌ．２９，５１０〜５１２（１９９０）
【００１１】
【非特許文献４】
Ｏｎｕｋａ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４，１６６７〜１６６９（２００２）
【００１２】
【非特許文献５】
Ｓｈｉ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．４，２１４５〜２１４８（２００２）
【００１３】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、ホモアリルアルコールを、一段階の反応により高い収率で合成する方法を提供することを目的とする。
【００１４】
【課題を解決するための手段】
本発明の実施形態によれば、下記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパンと水とを、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の存在下、不活性ガス雰囲気中、７０〜９０℃で液状として３〜４日反応させ、下記一般式（２）で表わされるホモアリルアルコールを合成する方法が提供される。
【００１５】
【化３】

【００１６】
【化４】

【００１７】
（上記一般式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一でも異なっていてもよく、置換または非置換の炭素数６〜１０のアリール基である。）
【００１８】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の実施形態を詳細に説明する。
【００１９】
炭素酸素結合の形成は、有機合成において最も重要な過程の一つである。特に、炭素酸素結合への水分子の付加反応、すなわち水和反応は、高原子効率型、かつ環境調和型のプロセスであり、炭素酸素結合の構築手段として最も理想的である。本発明者らは、新規な水和反応の開発の過程において、水分子がメチレンシクロプロパンのようなアルキリデンシクロプロパン化合物に付加し、ホモアリルアルコール化合物が生成する反応の開発に成功した。すなわち、銅触媒によるメチレンシクロプロパン化合物の水和反応が、より緩和な条件で進行し、ホモアリルアルコール化合物を立体選択的に生成することを見出した。本発明は、こうした知見に基づいてなされたものである。
【００２０】
本発明は、こうしたアルキリデンシクロプロパンを原料として、一段階の反応によりホモアリルアルコールを高い収率で得ることを可能としたものである。
【００２１】
前記一般式（１）において、Ｒ^１、Ｒ^２として導入されるアリール基としては、炭素数６〜１０であれば特に限定されず、例えば、フェニル基、およびナフチル基などが挙げられる。こうしたアリール基は、例えば、炭素数１〜６のアルキル基、炭素数１〜６のアルコキシ基、またはハロゲン原子により置換されていてもよい。
【００２２】
前記一般式（２）で表わされるホモアリルアルコールにおけるＲ^１，Ｒ^２のシス−トランス選択性が低いために、前記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパンは、対称であることが好ましい。すなわち、前記一般式（１）におけるＲ^１およびＲ^２は、同一であることが望まれる。特に、これらが電子供与性基を含む場合には、得られるホモアリルアルコールの収率が著しく高められる。電子供与性基としては、例えば、メトキシ基、メチル基、ジメチルアミノ基などが挙げられる。
【００２３】
一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパンは、７０〜９０℃の温度で３〜４日間、不活性ガス雰囲気中、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（トリフルオロメタンスルホン酸銅（ＩＩ））の存在下で水と反応させることにより、シクロプロパン環が開環して水素原子と水酸基とが付加される。この反応は容易に進行して、前記一般式（２）で表わされるホモアリルアルコールが高い収率で得られる。
【００２４】
水は、前記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパン１当量に対して１〜５当量の割合で用いることが好ましい。水の量が少なすぎる場合には、シクロプロパンの開環を完全に行なうことが困難となる。一方、水が多すぎる場合には、銅触媒の触媒活性が失われるおそれがある。なお、水の量は、アルキリデンシクロプロパン１当量に対して２当量であることがより好ましい。また、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２は、前記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパン１当量に対して０．０２〜０．２当量の割合で用いることが好ましい。Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の量が０．０２当量未満の場合には、アルキリデンシクロプロパンの開環を完全に行なうことが困難となる。一方、２当量を越えると、生成物のホモアリルアルコールが分解するという不都合を引き起こすおそれがある。
【００２５】
アルキリデンシクロプロピレンと水とを反応させるにあたって、反応温度が７０℃未満の場合には、高い収率でホモアリルアルコールを得ることができない。一方、９０℃より高い高温としたところで、収率をさらに高めることは期待できず、生成物のホモアリルアルコールが分解するおそれもある。
【００２６】
また、反応時間は３日以上４日以下の範囲内に規定される。３日未満の場合には、ホモアリルアルコールへの変換が十分でなく、高収率で目的物を得ることが困難となる。一方、４日を越えた場合には、生成物のホモアリルアルコールの分解が起こるおそれがある。
【００２７】
さらに、空気中の湿気があるとホモアリルアルコールの収率低下を招くので、これを防ぐために、反応は不活性ガス雰囲気中で行なわなければならない。不活性ガスは特に限定されず、窒素ガス、アルゴンガス等、任意の不活性ガスを用いることができる。
【００２８】
本発明においては、７０〜９０℃で液体となることが要求される。したがって、こうした温度に加熱しても原料となるアルキリデンシクロプロパンが溶融しない場合には、反応混合物中に微量（０．１〜０．１５ｍｌ）のベンゼン、シクロヘキサン、ヘキサンのような有機溶媒を加えることによって、液体状態とすることが望まれる。
【００２９】
反応が終了した後には、生成物はシリカゲルカラムにより簡便に精製することができ、収率を低下させることはない。
【００３０】
上述したように、一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパンを出発物質として用いて、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の存在下、特定の条件で水と反応させる本発明の方法によって、一般式（２）で表わされるホモアリルアルコールを一段階の反応により高い収率で合成することが始めて可能となった。
【００３１】
【実施例】
以下、具体例を示して本発明のホモアリルアルコールの合成方法をさらに詳細に説明する。
【００３２】
（実施例１）
アルゴン雰囲気下、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２（２５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）に下記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパン（０．５ｍｍｏｌ）と、水（１ｍｍｏｌ）とを加えた。
【００３３】
【化５】

【００３４】
この反応混合物を圧力バイアルに密閉して８０℃に加熱し、ＧＣでモニターしつつ３〜４日間攪拌した。反応後には、得られた反応生成物を少量のシリカゲルカラムで濾過した。
【００３５】
シリカゲルカラムクロマトグラフィーで分離精製することにより、８６％の収率で所望の生成物が得られた。
【００３６】
以下の分析装置を用いて、生成物のスペクトルを測定した。
【００３７】
ＪＥＯＬ ＪＮＭＬＡ−３００（^１Ｈ，^１３Ｃ ＮＭＲ）
島津製作所製 ＦＴＩＲ−Ａ（ＦＴ−ＩＲ）
^１Ｈ ＮＭＲスペクトルは３００ＭＨｚで、^１３Ｃ ＮＭＲは７５ＭＨｚで、いずれもＣＤＣｌ_３中で測定した。
本実施例において合成された化合物の特性を、以下にまとめる。
【００３８】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ａ）で表される４，４−ジフェニル−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００３９】
【化６】

【００４０】
ここで、水の量を変更する以外は前述と同様の手法により、化学式（２ａ）で表わされる化合物の合成を試みた。その際の収率を、下記表１にまとめる。
【００４１】
【表１】

【００４２】
上記表１に示されるように、前記化学式（２ａ）で表わされる化合物の収率は、水の量に大きく影響されることがわかる。水が２当量で配合されると、収率は最大となり、水の配合量が増加すると収率は著しく低下する。４５当量の水が存在する場合には、化学式（２ａ）で表わされる化合物は、極微量しか合成することができない。
【００４３】
なお、上述の反応において、０．１〜０．１５モルのベンゼンを反応混合物に添加した場合には、前記一般式（２ａ）で表わされる化合物の収率は６９％に減少することが確認された。さらに、ＴＨＦ（テトラヒドロフラン）、１，４−ジオキサン、ＣＨ_３ＣＮまたはＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）を溶媒として用いた場合には、前記一般式（２ａ）で表わされる化合物を合成することができなかった。
【００４４】
また、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２をＳｎ（ＯＴｆ）_２に変更した場合には、反応は低下し、Ｙｂ（ＯＴｆ）_２、Ｓｃ（ＯＴｆ）_２、またはＺｎ（ＯＴｆ）_２に変更した場合には、反応は全く生じなかった。
【００４５】
さらに、より高い温度（１００〜１４０℃）では、前記一般式（１）で表わされる化合物の分解反応がホモアリルアルコールの生成を上回り、所望生成物の収率が低下した。一方、より低い温度（６０℃）の場合には、前記一般式（１）で表わされる化合物が固体であるため、４〜５日経過しても反応させることができなかった。
【００４６】
（実施例２）
前記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパンを、下記化学式（１ｂ）で表わされる１，１−ビス（４−メチルフェニル）メチレンシクロプロパンに変更した以外は、前述の実施例１と同様の手法によりＣｕ（ＯＴｆ）_２の存在下で水と反応させた。
【００４７】
【化７】

【００４８】
その結果、８７％の収率で生成物が得られた。この生成物の特性を前述と同様にして評価して、得られた結果を下記にまとめる。
【００４９】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ｂ）で表わされる４，４−ビス（４−メチルフェニル）−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００５０】
【化８】

【００５１】
（実施例３）
前記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパンを、下記化学式（１ｃ）で表わされる１−（３，４−ジメチルフェニル）ベンジリデンシクロプロパンに変更した以外は、前述の実施例１と同様の手法によりＣｕ（ＯＴｆ）_２の存在下で水と反応させた。
【００５２】
【化９】

【００５３】
１−（３，４−ジメチルフェニル）ベンジリデンシクロプロパンは、８０℃に加熱しても液体とはならず、この化合物と水との固液混合物として存在していた。そこで、反応混合物に０．１〜０．１５ｍｌのベンゼンを加えたところ、１−（３，４−ジメチルフェニル）ベンジリデンシクロプロパンは液化し、８４％の収率で生成物が得られた。
【００５４】
この生成物の特性を前述と同様にして評価して、得られた結果を下記にまとめる。
【００５５】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ｃ）で表わされる４−（３，４−ジメチルフェニル）−４−フェニル−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００５６】
【化１０】

【００５７】
なお、ここで得られた生成物は、Ｅ体とＺ体との分離不能な混合物であった。
【００５８】
（実施例４）
前記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパンを、下記化学式（１ｄ）で表わされる１−（３−メチルフェニル）ベンジリデンシクロプロパンに変更した以外は、前述の実施例１と同様の手法によりＣｕ（ＯＴｆ）_２の存在下で水と反応させた。
【００５９】
【化１１】

【００６０】
その結果、８１％の収率で生成物が得られた。この生成物の特性を前述と同様にして評価して、得られた結果を下記にまとめる。
【００６１】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ｄ）で表わされる４−（３−メチルフェニル）−４−フェニル−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００６２】
【化１２】

【００６３】
なお、ここで得られた生成物は、Ｅ体とＺ体との分離不能な混合物であった。
【００６４】
（実施例５）
前記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパンを、下記化学式（１ｅ）で表わされる１−フェニルナフチリデンシクロプロパンに変更した以外は、前述の実施例１と同様の手法によりＣｕ（ＯＴｆ）_２の存在下で水と反応させた。
【００６５】
【化１３】

【００６６】
１−フェニルナフチリデンシクロプロパンは、８０℃に加熱しても液体とはならず、この化合物と水との固液混合物として存在していた。そこで、０．１〜０．１５ｍｌのベンゼンを加えたところ、１−フェニルナフチリデンシクロプロパンは液化し、８５％の収率で生成物が得られた。
【００６７】
この生成物の特性を前述と同様にして評価して、得られた結果を下記にまとめる。
【００６８】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ｅ）で表わされる４−ナフチル−４−フェニル−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００６９】
【化１４】

【００７０】
なお、ここで得られた生成物は、Ｅ体とＺ体との分離不能な混合物であった。
【００７１】
（実施例６）
前記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパンを、下記化学式（１ｆ）で表わされる１，１−ビス（４−メトキシフェニル）メチレンシクロプロパンに変更した以外は、前述の実施例１と同様の手法によりＣｕ（ＯＴｆ）_２の存在下で水と反応させた。
【００７２】
【化１５】

【００７３】
その結果、９２％の収率で生成物が得られた。この生成物の特性を前述と同様にして評価して、得られた結果を下記にまとめる。
【００７４】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ｆ）で表わされる４，４−ビス（４−メトキシフェニル）−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００７５】
【化１６】

【００７６】
（実施例７）
前記化学式（１ａ）で表わされる１，１−ジフェニルメチレンシクロプロパンを、下記化学式（１ｇ）で表わされる１−（４−クロロフェニル）ベンジリデンシクロプロパンに変更した以外は、前述の実施例１と同様の手法によりＣｕ（ＯＴｆ）_２の存在下で水と反応させた。
【００７７】
【化１７】

【００７８】
その結果、７２％の収率で生成物が得られた。この生成物の特性を前述と同様にして評価して、得られた結果を下記にまとめる。
【００７９】

以上の分析結果から、本実施例で得られた化合物は、下記化学式（２ｇ）で表わされる４−（４−クロロフェニル）−４−フェニル−３−ブテン−１−オールと同定した。
【００８０】
【化１８】

【００８１】
なお、ここで得られた生成物は、Ｅ体とＺ体との分離不能な混合物であった。
【００８２】
【発明の効果】
以上詳述したように、本発明によれば、ホモアリルアルコールを、一段階の反応によって高い収率で合成する方法が提供される。
【００８３】
本発明の方法により合成されたホモアリルアルコール類およびその中間体は、医薬品および化成品の中間材料として重要な化合物である。特に、水酸基が結合した炭素上に置換基を有しないホモアリルアルコール類は、有用な医薬品および化成品の部分骨格であり、その工業的価値は絶大である。

Claims (7)

1. 下記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパンと水とを、Ｃｕ（ＯＴｆ）_２の存在下、不活性ガス雰囲気中、７０〜９０℃で液状として３〜４日反応させ、下記一般式（２）で表わされるホモアリルアルコールを合成する方法。
   

   

   

   （上記一般式中、Ｒ^１およびＲ^２は同一でも異なっていてもよく、置換または非置換の炭素数６〜１０のアリール基である。）
2. 前記一般式（１）におけるＲ^１とＲ^２とは同一であることを特徴とする請求項１に記載のホモアリルアルコールの合成方法。
3. 前記一般式（１）におけるＲ^１およびＲ^２は、電子供与性基を含むことを特徴とする請求項１に記載のホモアリルアルコールの合成方法。
4. 前記水は、前記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパン１当量に対して１〜５当量の割合で用いられることを特徴とする請求項１ないし３のいずれか１項に記載のホモアリルアルコールの合成方法。
5. 前記水は、前記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパン１当量に対して２当量の割合で用いられることを特徴とする請求項１ないし４のいずれか１項に記載のホモアリルアルコールの合成方法。
6. 前記Ｃｕ（ＯＴｆ）_２は、前記一般式（１）で表わされるアルキリデンシクロプロパン１当量に対して０．０２〜０．２当量の割合で用いられることを特徴とする請求項１ないし５のいずれか１項に記載のホモアリルアルコールの合成方法。
7. 有機溶媒を加えて液状とすることを特徴とする請求項１ないし６のいずれか１項に記載のホモアリルアルコールの合成方法。