JP2004155770A

JP2004155770A - 光学活性アミノアルコールの製造方法

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Publication number: JP2004155770A
Application number: JP2003339801A
Authority: JP
Inventors: Toru Yokozawa; 亨横澤; Kenji Yagi; 健司八木; Takao Saito; 隆夫齊藤
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2002-10-18
Filing date: 2003-09-30
Publication date: 2004-06-03
Anticipated expiration: 2023-09-30
Also published as: JP4288311B2

Abstract

【課題】天然物合成や医農薬中間体として有用な光学活性アミノアルコールを高収率かつ高選択性で、経済的に作業性よく製造する方法の提供。
【解決手段】式（１）

（Ｒ^１は炭化水素基、芳香族複素環基、脂肪族複素環基を、Ｒ^２およびＲ^３は水素原子、炭化水素基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、または複素環基を、Ｒ^４は水素原子または保護基を示す。Ｒ^１〜Ｒ^４はその２以上が互いに連結して環を形成してもよく、二重結合はシスまたはトランスである。）で表される化合物を不斉水素化反応させる式（２）

（Ｒ^１〜Ｒ^４は前記と同様の基を表し、＊は不斉炭素であることを示す。但し、Ｒ^２またはＲ^３が水素原子のときは、Ｒ^２またはＲ^３が結合している炭素原子は不斉炭素ではない。）で表される光学活性アミノアルコールの製造方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、天然物合成や医農薬中間体として有用な光学活性アミノアルコールの製造方法に関する。

光学活性アミノアルコールは、天然物の合成に有用だけでなく（非特許文献１）、医農薬中間体として非常に有用な化合物である（特許文献１, 特許文献２, 非特許文献２, 非特許文献３）。
この光学活性アミノアルコールの合成は、ｉ）ケトエナミン類の還元（特許文献３）、ｉｉ）イソキサゾリン類およびイソキサゾール類の還元（非特許文献４）、ｉｉｉ）β−アミノカルボニル化合物の還元（非特許文献５）、ｉｖ）ケトピリジン類の還元（非特許文献６）、ｖ）α，β−不飽和ケトン類の還元（非特許文献７）、ｖｉ）α−シアノエステル類の還元（非特許文献８）などにより合成可能である。
ｉ）〜ｖｉ）に記載の方法は、下記反応式で表すことができる。

ｉ）ケトエナミン類の還元

ｉｉ）イソキサゾリン類およびイソキサゾール類の還元

ｉｉｉ）β−アミノカルボニル化合物の還元

ｉｖ）ケトピリジン類の還元

ｖ）α,β−不飽和ケトン類の還元

ｖｉ）α−シアノエステル類の還元

上記反応式において、ｉ）〜ｉｉｉ）は、水素化アルミニウムリチウム（LiAlH₄）や水素化シアノホウ素ナトリウム（NaCNBH₃）、ニッケル−アルミニウム合金（Ni−Al alloy）などの試薬を基質に対して等量以上用いて行っている。また、用いる試薬は取り扱いが難しく、しかも基質に対して等量以上用いているため、後処理の際に過剰量の試薬を処理しなければならず、作業性が悪いという問題点を有していた。従って、ｉ）〜ｉｉｉ）の方法は、工業的作業性と経済性を備えつつ実施するには障害と考えられる工程が含まれていた。

一方、上記問題点を解決するために、還元反応を触媒反応で行う方法が、ｉｖ）〜ｖｉ）に報告されている。しかしながら、ｉｖ）〜ｖｉ）に記載の方法は、生成物がラセミ体であるという問題点を有していた。
そのため、安価で、作業性がよく、工業的に実施が可能で、しかも高収率、高選択的に光学活性アミノアルコールを合成する方法が望まれていた。
ＵＳ００５４９１２５３ＡＵＳ４４５４３３２特開昭６１−２４６１７６ Angew. Chem., Int.Ed., 1981, 20, 601 Tetrahedron Lett.,1980, 2783 J. Org. Chem., 1994, 59, 4040 J.Org.Chem.,1987, 52, 1043 J.Org.Chem.,1985, 50, 4052 Helv. Chim. Acta, 1962, 45, 729 J. Org. Chem., 1977, 42, 650 J. Org. Chem.,1963, 28, 3129

本発明は上記問題に鑑みなされたものであり、高収率かつ高選択性で、経済的で、作業性がよい光学活性アミノアルコールの製造方法を提供することを目的とする。

本発明者らは、天然物合成や医農薬中間体として有用な光学活性アミノアルコール製造方法について鋭意検討を行った結果、上記式（１）で表されるケトエナミンを不斉水素化反応させることにより、分子内に存在するカルボニル基とオレフィンを同時に1工程で還元し、高収率及び高選択的に目的とする光学活性アミノアルコールを製造できることを見出しさらに検討を重ねて本発明に到達した。

即ち、本発明は、以下の通りである。
[１] 下記式（１）

（式中、Ｒ^１は炭化水素基、置換炭化水素基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^２およびＲ^３は各々独立に水素原子、炭化水素基、置換炭化水素基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^４は水素原子または保護基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はその２以上が互いに連結して環を形成してもよく、二重結合はシスまたはトランスである。）で表される化合物またはその塩を不斉水素化反応させることを特徴とする下記式（２）

（式中、Ｒ^１は炭化水素基、置換炭化水素基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^２およびＲ^３は各々独立に水素原子、炭化水素基、置換炭化水素基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^４は水素原子または保護基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はその２以上が互いに連結して環を形成してもよく、＊は不斉炭素であることを示す。）で表される光学活性アミノアルコールまたはその塩の製造方法。

［２］不斉水素化反応を不斉金属錯体の存在下で行う上記［１］記載の製造方法。
［３］不斉水素化反応を塩基の存在下で行う上記［１］に記載の製造方法。
［４］塩基の使用量が、式（１）で表される化合物に対して０．１５〜１０当量である上記［３］に記載の製造方法。

本発明は、式（１）で示されるケトエナミンを原料に使用することにより、簡便な方法で分子内に存在するカルボニル基と二重結合とを同時に１工程で還元でき、高収率及び高光学純度で光学活性アミノアルコール（２）を製造でき、産業的に極めて有用である。

式（１）および（２）においてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３で示される炭化水素基としてはアルキル基、シクロアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、アラルキル基等が挙げられる。また、置換炭化水素としては、置換アルキル基、置換シクロアルキル基、置換アルケニル基、置換アルキニル基、置換アリール基、置換アラルキル基等が挙げられる。

アルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数１〜８のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、２−ペンチル基、ｔｅｒｔ−ペンチル基、２−メチルブチル基、３−メチルブチル基、２，２−ジメチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、２−ヘキシル基、３−ヘキシル基、ｔｅｒｔ−ヘキシル基、２−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、４−メチルペンチル基、５−メチルペンチル基、ｎ−ヘプチル基、５−メチルヘキシル基、ｎ−オクチル基、２−エチルヘキシル基等が挙げられる。

置換アルキル基としては、上記アルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換されたアルキル基が挙げられる。

アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよい、例えば炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、２−メチルブトキシ基、３−メチルブトキシ基、２，２−ジメチルプロピルオキシ基、ｎ−ヘキシルオキシ基、２−メチルペンチルオキシ基、３−メチルペンチルオキシ基、４−メチルペンチルオキシ基、５−メチルペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。

アルコキシ基で置換されたアルキル基、即ち、アルコキシアルキル基の具体例としては、例えばメトキシメチル基、エトキシエチル基、２−ブトキシエチル基等が挙げられる。ハロゲン原子で置換されたアルキル基、即ち、ハロゲン化アルキル基の具体例としては、例えばクロロメチル基、ブロモメチル基、トリフルオロメチル基、２，２，２−トリクロロエチル基、３−クロロプロピル基、３，３，３−トリフルオロプロピル基等が挙げられる。

アルケニル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数２〜８のアルケニル基が挙げられ、具体的にはエテニル基、プロペニル基、ブテニル基、ペンテニル基、ヘキセニル基、ヘプテニル基、オクテニル基等が挙げられる。

置換アルケニル基としては、上記アルケニル基の少なくとも１個の水素原子が例えばアルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換されたアルケニル基が挙げられる。

アルキニル基としは、直鎖状でも分岐上でもよく、例えば炭素数２〜８のアルキニル基が挙げられ、具体的にはエチニル基、２−プロピニル基、３−ブチニル基、４−ペンチニル基、７−オクチニル基等が挙げられる。

置換アルキニル基としては、上記アルキニル基の少なくとも１個の水素原子が例えばアルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換されたアルキニル基が挙げられる。

アリール基としては、例えば炭素数６〜１４のアリール基が挙げられ、具体的にはフェニル基、ナフチル基、アントリル基等が挙げられる。

置換アリール基としては、上記アリール基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の置換基で置換されたアリール基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。置換アリール基の具体例としては、４−メトキシフェニル基、３，５−ジメトキシフェニル基、４−クロロフェニル基、４−ニトロフェニル基等が挙げられる。

シクロアルキル基としては、例えば炭素数３〜８のシクロアルキル基が挙げられ、具体的にはシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロペンチル基、３−メチルシクロペンチル基、シクロヘプチル基、２−メチルシクロヘキシル基、３−メチルシクロヘキシル基、４−メチルシクロヘキシル基等が挙げられる。

置換シクロアルキル基としては、上記シクロアルキル基の少なくとも１個の水素原子が、例えばアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の置換基で置換されたシクロアルキル基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。置換シクロアルキル基の具体例としては、４−メトキシシクロアルキル基、３，５−ジメトキシシクロアルキル基、４−クロロシクロアルキル基、４−ニトロシクロアルキル基等が挙げられる。

アラルキル基としては、例えば炭素数７〜１４のアラルキル基が挙げられ、具体的にはベンジル基、２−フェニルエチル基、１−フェニルプロピル基、２−フェニルプロピル基、３−フェニルプロピル基、１−フェニルブチル基、２−フェニルブチル基、３−フェニルブチル基、４−フェニルブチル基、１−フェニルペンチル基、２−フェニルペンチル基、３−フェニルペンチル基、４−フェニルペンチル基、５−フェニルペンチル基、１−フェニルヘキシル基、２−フェニルヘキシル基、３−フェニルヘキシル基、４−フェニルヘキシル基、５−フェニルヘキシル基、６−フェニルヘキシル基、９−フルオレニルメチル基等が挙げられる。

置換アラルキル基としては、上記アラルキル基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子、ニトロ基、シアノ基等の置換基で置換されたアラルキル基が挙げられる。アルキル基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルキル基が挙げられ、具体的にはメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、２−プロピル基、ｎ−ブチル基、２−ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等が挙げられる。アルコキシ基としては、直鎖状でも分岐状でもよく、例えば炭素数１〜４のアルコキシ基が挙げられ、具体的にはメトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、２−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、２−ブトキシ基、イソブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブトキシ基等が挙げられる。ハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられる。置換アラルキル基の具体例としては、４−メトキシベンジル基、３，５−ジメトキシベンジル基、４−クロロベンジル基、４−ニトロベンジル基等が挙げられる。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３で表される芳香族複素環基としては、例えば５員又は６員の単環の芳香族複素環基や多環の芳香族複素環基が好ましく、異種原子として１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる炭素数４〜１４の芳香族複素環基が挙げられ、その具体例としては、例えばピリジル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フルフリル基、ピラニル基、フリル基、ベンゾフリル基、チエニル基等が挙げられる。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３で表される置換芳香族複素環基としては、上記芳香族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された芳香族複素環基が挙げられる。これらの置換基は上記と同一であってよい。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３で表される脂肪族複素環基としては、例えば５員又は６員の脂肪族複素環基が好ましく、異種原子として１〜３個の例えば窒素原子、酸素原子、硫黄原子等のヘテロ原子を含んでいる炭素数４〜１４の脂肪族複素環基が挙げられ、その具体例としては、例えばピロリジル−２−オン基、ピペリジノ基、ピペラジニル基、モルホリノ基、モルホリニル基、テトラヒドロフリル基、テトラヒドロピラニル基等が挙げられる。これらの置換基は上記と同一であってよい。

Ｒ^１，Ｒ^２，Ｒ^３で表される置換脂肪族複素環基としては、上記脂肪族複素環基の少なくとも１個の水素原子がアルキル基、シクロアルキル基、ハロゲン化アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン原子等の置換基で置換された脂肪族複素環基が挙げられる。

Ｒ^２、Ｒ^３で表されるアシル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でも良く、カルボン酸由来の例えば炭素数２〜３０のアシル基が挙げられ、具体的にはアセチル基、プロピオニル基、イソプロピオニル基、ブチリル基、ペンタノイル基、ヘキサノイル基、ピバロイル基、オレオイル基、シクロヘキシルカルボニル基、アクリロイル基、クロトノイル基、ベンゾイル基、ナフトイル基、ニコチノイル基等が挙げられる。アシル基はこのようにカルボン酸アシルであってもよいが、対応するスルホン酸アシルまたはホスホン酸アシルであってもよい。

Ｒ^２、Ｒ^３で表されるアシルオキシ基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、カルボン酸由来の例えば炭素数２〜３０のアシルオキシ基が挙げられ、具体的にはアセチルオキシ基、プロピオニルオキシ基、イソプロピオニルオキシ基、ブチリルオキシ基、ペンタノイルオキシ基、ヘキサノイルオキシ基、ピバロイルオキシ基、オレオイルオキシ基、シクロヘキシルカルボニルオキシ基、アクリロイルオキシ基、クロトノイルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、ナフトイルオキシ基、ニコチノイルオキシ基等が挙げられる。

Ｒ^２、Ｒ^３で表されるアルキルオキシカルボニル基としては、直鎖状でも分岐状でも或いは環状でもよく、例えば炭素数２〜３０のアルキルオキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、イソプロピルオキシカルボニル基、ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル基、シクロヘキシルオキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｒ^２、Ｒ^３で表されるアラルキルオキシカルボニル基としては、例えば炭素数６〜３０のアラルキルオキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはベンジルオキシカルボニル基、９−フルオレニルメチルオキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｒ^２、Ｒ^３で表されるアリールオキシカルボニル基としては、例えば炭素数６〜３０のアリールオキシカルボニル基が挙げられ、具体的にはフェノキシカルボニル基等が挙げられる。

Ｒ^４で表される保護基としては、アミノ保護基として用いられるものであれば何れも使用可能であり、例えば「PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition（JOHN WILEY & SONS, INC. (1991)）」にアミノ保護基として記載されているものが挙げられる。アミノ保護基の具体例としては、炭化水素基、置換炭化水素基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基等が挙げられる。
炭化水素基、置換炭化水素基、アシル基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基およびアリールオキシカルボニル基は、上記の通りである。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はその２以上が連結して環を形成していてもよく、例えばＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４のうちの２つの基が例えばメチレン基、エチレン基、プロピレン基等の炭素数１〜６のアルキレン基、例えばメチレンジオキシ基、エチレンジオキシ基、プロピレンジオキシ基、トリメチレンジオキシ基等の炭素数１〜６のアルキレンジオキシ基を形成していてもよい。

尚、式（２）において、Ｒ^２又はＲ^３が水素原子の場合は、Ｒ^２又はＲ^３が結合している炭素原子は、不斉炭素とはならない。

本発明で用いられる式（１）で表される化合物の具体例としては、例えば、３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イル−プロペノン、３−メチルアミノ−１−フェニルプロペノン、及び下記式で表される化合物等が挙げられる。

本発明で用いられる式（１）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ。）で表される化合物は、化合物の種類によって反応系中や単離した状態で、式（１’）

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記と同じ。）で表される化合物である、エノール型の構造をとる場合がある。

両者はいわゆるケト・エノール異性の関係にあり、本発明では上記式（１）と上記式（１’）の化合物ならびにそれらの混合物は実質的に同一である。
本発明で用いられる上記式（１）で表される化合物は、上記式（１’）で表される化合物も式（１）で表される化合物と式（１’）で表される化合物との混合物もその範囲に包含するものと本発明においては解釈すべきである。

また、本発明の製造方法においては、式（１）及び式（１’）で表される化合物を保護基で保護しなくとも、不斉水素化を行うことにより高収率及び高光学純度で式（２）で表される光学活性アミノアルコールを得ることができるが、上記式（１）で表される化合物が、エノール型の構造である上記式（１’）で表される化合物の構造をとる場合には、ヒドロキシル基に保護基を導入しても本発明の製造方法を行うことにより、高収率及び高光学純度で式（２）で表される光学活性アミノアルコールを得ることができる。

従って、本発明の請求項１の製造方法は、上記式（１）で表される化合物又は上記式（１’）で表される化合物、或いは上記式（１）で表される化合物及び上記式（１’）で表される化合物の混合物（即ち、上記式（１）で表される化合物及び／又は上記式（１’）で表される化合物）を不斉水素化することにより上記式（２）で表される光学活性アミノアルコールを高収率及び高光学純度で得ることができると解釈すべきである。

また、上記一般式（１）、（１’）および（２）で表される化合物は、例えば塩酸、硫酸、硝酸などの無機酸や例えば酢酸、プロピオン酸との有機酸と塩を形成していてもよく、またこれらのカルボキシル基、スルホ基等の酸性基を有する場合は、例えばナトリウム、カリウム等の無機塩基、例えばジメチルアミン、トリエチルアミン等の有機塩基と塩を形成していてもよい。

本発明の製造方法を遊離の塩基を用いた下記反応式により説明する。

式（１）で表される化合物であるケトエナミンは、所望により塩基の存在下、不斉金属錯体及び水素ガスで不斉水素化反応させることにより、式（２）で示される光学活性アミノアルコールを得ることができる。
不斉金属錯体としては、例えば特開平１１−１８９６００号に記載の不斉金属錯体が使用可能である。

不斉金属錯体の具体例としては、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−Ｔｏｌ−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ＤＭ−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ，Ｒ）−ｄｐｅｎ］、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ＤＭ−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］等が挙げられる。これら不斉金属錯体として、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ＤＭ−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］等が好ましく用いられる。ここで、ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス−（ジフェニルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、Ｔｏｌ−ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス−（ジ−ｐ−トリルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル、ＤＭ−ＢＩＮＡＰは２，２’−ビス［ビス（３，５−ジメチルフェニル）ホスフィノ］−１，１’−ビナフチル、ＤＰＥＮは１，２−ジフェニル−エチレンジアミン、ＤＡＩＰＥＮは１，１−ジ（４−アニシル）−２−イソプロピル−１，２−エチレンジアミンを表す。

一般式（１）で表される化合物（ケトエナミン（１））及び不斉金属錯体の使用量は、反応容器や反応の形式あるいは経済性によっても異なるが、上記反応基質（ケトエナミン（１）、例えば３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イル−プロペノン）に対して不斉金属錯体をモル比で１／１０〜１／１００，０００用いることができ、好ましくは１／５０〜１／１０，０００の範囲で用いることができる。

塩基としては、無機塩基、有機塩基等が挙げられる。無機塩基としては、炭酸カリウム（Ｋ_２ＣＯ_３）、水酸化カリウム（ＫＯＨ）、水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）、炭酸水素ナトリウム（ＮａＨＣＯ_３）、炭酸ナトリウム（Ｎａ_２ＣＯ_３）、炭酸水素カリウム（ＫＨＣＯ_３）、水酸化ナトリウム（ＮａＯＨ）等が挙げられる。有機塩基としては、カリウムメトキシド（ＫＯＣＨ_３）、ナトリウムメトキシド（ＮａＯＣＨ_３）、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ_３）、ナトリウムエトキシド（ＮａＯＣＨ_２ＣＨ_３）、カリウムイソプロポキシド（ＫＯＣＨ（ＣＨ_３）_２）、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（ＫＯＣ（ＣＨ_３）_３）、リチウムメトキシド（ＬｉＯＣＨ_３）、カリウムナフタレニド（ＫＣ_１０Ｈ_８）等のアルカリ・アルカリ土類金属の塩、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、ピペリジン、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン、トリ−ｎ−ブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン等の有機アミン類が挙げられる。また本発明で使用される塩基は水素化ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化リチウムアルミニウム等の金属水素化物類、臭化メチルマグネシウム、臭化エチルマグネシウム、臭化プロピルマグネシウム、メチルリチウム、エチルリチウム、プロピルリチウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等の有機金属化合物類、４級アンモニウム塩等であってもよい。また、本発明で用いられる塩基には、アミン−ホスフィンルテニウムヒドリド錯体を発生させるものであれば、上記塩基に限定されることなく、水素等も使用可能である。これら塩基は夫々単独で用いても２種以上適宜組み合わせて用いてもよい。これら塩基は、中でも無機塩基およびアルカリ・アルカリ土類金属の塩等が好ましい。
塩基の使用量は、上記反応基質である式（１）で表される化合物に対して０．１５〜１０当量であり、好ましくは０．２〜２当量である。

不斉水素化反応は、溶媒中で行うことが好ましい。反応に用いる溶媒は、反応原料、触媒系を可溶化するものであればよい。溶媒の具体例としては、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、ホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）等のアミド類、アセトニトリル等の含シアノ化合物類、ジメチルスルホキシド等のスルホキシド類、ジクロロメタン、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭素、ベンゾトリフルオリド等のハロゲン化炭化水素類、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、オクタン等の脂肪族炭化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキソラン等のエーテル類、アセトン、メチルエチルケトン等のケトン類、メタノール、エタノール、２−プロパノール、ｎ−ブタノール、ｔｅｒｔ−ブタノール等のアルコール類、エチレングリコール、プロピレングリコール、１，２−プロパンジオール、グリセリン等の多価アルコール類等が挙げられる。これら溶媒は、夫々単独で用いても、２種以上適宜組み合わせて用いても良い。これら溶媒は、アルコール類等が好ましく、２−プロパノール等がより好ましい。

水素ガスの圧力は、水素雰囲気下であればよく、０．１ＭＰａでも十分であるが、経済性等を考慮すると通常０．１〜２０ＭＰａ、好ましくは０．２〜１０ＭＰａの範囲から適宜選択される。また、経済性を考慮して１ＭＰａ以下でも高い活性を維持することが可能である。
反応温度は、−３０℃から用いる溶媒の沸点までの適切な温度で行うことができ、２５℃〜４０℃が好ましい。
反応時間は、１〜２４時間までの適切な時間で行うことができ、好ましくは８〜２０時間である。
このようにして得られた光学活性アミノアルコールは不斉補助基や医薬品中間体として極めて有用な化合物である。

本発明は、光学活性アミノアルコールを製造する際に、その原料として上記式（１）で表される化合物であるケトエナミンを経由することが特徴である。式（１）で表される化合物は、不斉金属錯体を用いる不斉水素化反応により1工程のみで所望する光学活性アミノアルコール（２）を高収率および高光学純度で得ることができる。
以上述べたように、本発明によれば、従来の方法に比べ、高収率および高光学純度で所望の光学活性アミノアルコールが得られ、更に、作業性が向上し、経済的にもより有用になる。

以下に実施例を挙げて本発明を更に具体的に説明するが、本発明はこれらによってなんら限定されるものではない。
化学純度、鏡像体過剰率は高速液体クロマトグラフィーにより決定した。
^１Ｈ−ＮＭＲはＶａｒｉａｎＧＥＭＩＮＩ−２０００（２００ＭＨｚ）を使用した。

実施例１．（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールの製造
窒素雰囲気下、１Ｌオートクレーブに３−メチルアミノ−１−チオフェン−２−イル−プロペノン（７０ｇ，０．４１８ｍｏｌ），ＲｕＣｌ_２（（Ｒ）−ｄｍ−ｂｉｎａｐ）（（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ）（５１１ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ），炭酸カリウム（６３．６ｇ，０．４６ｍｏｌ），２−プロパノール（７００ｍｌ）を加え、脱気後、水素圧を所定圧（２．５ＭＰａ）まで仕込み、３０℃にて１８時間撹拌した。ろ過により炭酸カリウムを除き、溶媒を減圧留去した。残渣をトルエンから再結晶し５６．７ｇ（収率７９．２％）の（１Ｓ）−３−（メチルアミノ）−１−（２−チエニル）プロパン−１−オールを得た。
融点＝６８〜７０℃
化学純度９９．９％
光学純度９９．７％ｅｅ^１Ｈ−ＮＭＲ（２００ＭＨｚ）：δ（ＣＤＣｌ_３）１．９４（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｍ），５．１９（１Ｈ，ｍ），６．９４（２Ｈ，ｍ），７．２０（１Ｈ，ｍ）

実施例２．（Ｓ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールの製造
１００ｍｌオートクレーブに３−メチルアミノ−１−フェニルプロペノン５００ｍｇ（３．１ｍｍｏｌ）、ＲｕＣｌ_２［（Ｒ）−ＤＭ−ｂｉｎａｐ］［（Ｒ）−ｄａｉｐｅｎ］７．６ｍｇ（０．０６２ｍｍｏｌ）、及び水酸化リチウム（ＬｉＯＨ）８８ｍｇ（３．７ｍｍｏｌ）を入れ窒素置換したのち、２−プロパノール５ｍＬを加えた。水素置換後、水素圧を３ＭＰａとして３０℃で１７時間攪拌した。反応液をセライトでろ過し、ろ液を濃縮して（Ｓ）−３−（Ｎ−メチルアミノ）−１−フェニル−１−プロパノールを転化率９９％以上、光学純度９８％ｅｅで得た。
^１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）・１．７２−１．９２（２Ｈ，ｍ），２．４４（３Ｈ，ｓ），２．７９−２．９３（２Ｈ，ｍ），４．９４（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝３．３，８．６Ｈｚ），７．２１−７．３９（５Ｈ，ｍ）

Claims

下記式（１）

（式中、Ｒ^１は炭化水素基、置換炭化水素基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^２およびＲ^３は各々独立に水素原子、炭化水素基、置換炭化水素基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^４は水素原子または保護基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はその２以上が互いに連結して環を形成してもよく、二重結合はシスまたはトランスである。）で表される化合物またはその塩を不斉水素化反応させることを特徴とする下記式（２）

（式中、Ｒ^１は炭化水素基、置換炭化水素基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^２およびＲ^３は各々独立に水素原子、炭化水素基、置換炭化水素基、アシル基、アシルオキシ基、アルキルオキシカルボニル基、アラルキルオキシカルボニル基、アリールオキシカルボニル基、芳香族複素環基、置換芳香族複素環基、脂肪族複素環基または置換脂肪族複素環基を示し、Ｒ^４は水素原子または保護基を示し、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はその２以上が互いに連結して環を形成してもよく、＊は不斉炭素であることを示す。）で表される光学活性アミノアルコールまたはその塩の製造方法。
不斉水素化反応を不斉金属錯体の存在下で行う請求項１に記載の製造方法。
不斉水素化反応を塩基の存在下で行う請求項１に記載の製造方法。
塩基の使用量が、式（１）で表される化合物に対して０．１５〜１０当量である請求項３に記載の製造方法。