CN109824646B - 一种合成光学纯2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成光学纯2‑羟甲基‑1,4‑苯并二氧六环及其衍生物的方法,该方法以廉价的2‑溴苯酚或其衍生物和丁酸缩水甘油酯为原料,通过光/镍协同催化C‑O键偶联,得到光学纯2‑羟甲基‑1,4‑苯并二氧六环或其衍生物。这些化合物是一类具有重要生物活性分子的关键中间体。本发明方法的优势在于:1)光催化剂用量低;2)以简单的镍盐为金属催化剂,无需外加配体,如溴化镍;3)反应条件温和,60~80℃可有效进行。这些显著的优势使本发明方法具有工艺简单、反应条件温和、催化剂价格便宜、绿色环保以及产率高等特点,使该发明具有良好的工业应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域,具体涉及重要有机中间体2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物的合成方法。
背景技术
2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环单元不仅存在于各种各样的天然产物结构中,也是许多药物和活性分子的关键分子片段。例如:2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环是抗高血药物甲磺酸多沙唑嗪中的关键活性片段,抗抑郁性药物奥沙莫唑坦的关键活性片段,同时也是α-肾上腺素能受体拮抗剂活性分子piperoxan、prosympal、dibozane的关键分子片段,水飞蓟宾天然产物的结构片段。
2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环的氯代衍生物——(S)-6-氯-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环是抗惊厥活性分子JNJ-26489112的关键片段,(S)-7-氯-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环是5-HT1A受体激动剂BSF-190555关键片段。
目前,2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物合成方法主要有以下几种:
1)文献(Journal of the American Chemical Society,2001,123,12202)报道:使用邻溴苯酚和环氧丙醇得到反应前体二醇化物,再利用钯催化和大位阻磷配体辅助发生分子内的C-O偶联最终得到2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,总收率为72%,具有较好的光学纯度。但此反应需要贵金属钯催化剂和配体,两步完成,不适合大量生产。
2)文献(Organic.Letters.2015,17,840)报道:先多步合成消旋的前体2-(2-溴苯氧基)丙烷-1,3-二醇,再通过醋酸钯和螺环手性磷配体催化发生去对称化分子内C-O偶联得到2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,具有良好的收率和光学纯度。但同样需要贵金属钯催化和配体、温度较高,且反应前体需多步合成得到目标产物,过程较为繁琐。
3)文献(Organic.Letters.2018,20,4173.)报道:使用邻苯二酚和2,3-二溴丙酸甲酯为原料先得到反应中间体,再经过金属铑催化发生不对称氢化、还原得到最终2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,总收率70%-80%。该方法需要多步合成前体底物比较繁琐,不便于大规模的生产。
4)专利(CN108250177A)报道:使用缩水甘油苄醚和2-氟苯酚为原料反应,先生成前体,然后再升高温度到130℃发生环合,钯氢气脱保护最终得到2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,总收率为70%,手性纯度高。但该方法反应温度较高,需要多步合成,产率一般。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于提供一种工艺简单、价格便宜、绿色环保、条件温和、反应时间短、产率良好的合成光学纯2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物的方法。
解决上述技术问题所采用的技术方案为:将式I所示2-溴苯酚或其衍生物与式II所示丁酸缩水甘油酯经过环氧开环、碱性水解得到式III所示反应前体(参考文献Journalof the American Chemical Society,2001,123,12202),然后在无水无氧的条件下,将反应前体加入N,N-二甲基甲酰胺中,再依次加入镍盐、光催化剂、有机碱,将反应液温度升至60~80℃,在可见光照射下反应10~18小时,得到式IV所示2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环或其衍生物,其中:*表示该位置的C为手性碳;R代表H或Cl。
上述合成方法中,所述的镍盐为氯化镍、溴化镍、碘化镍及其水合物中的任意一种。
上述合成方法中,所述的光催化剂为下述1a-1j中任意一种:
上述合成方法中,所述的碱为N,N-二环己基甲胺,N,N-二甲基环己胺、N,N-二甲基异丙胺、磷酸钾中任意一种。
上述合成方法中,优选所述的反应前体与镍盐、光催化剂、碱的摩尔比为1:0.02~0.08:0.0001~0.0005:1.5~2.0。
上述合成方法中,所述的可见光为蓝光、白光、绿光中任意一种。
本发明以简单易得的邻溴苯酚或其衍生物和丁酸缩水甘油酯为原料,经过环氧开环、碱性水解得到3-(2-溴苯氧基)丙烷-1,2-二醇及其衍生物,3-(2-溴苯氧基)丙烷-1,2-二醇及其衍生物在可见光、光催化剂、镍盐、碱作用下,发生分子内C-O偶联反应,得到目标化合物2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物,该方法具有如下有益效果:
1、本发明直接以便宜易得的邻溴苯酚及其衍生物和丁酸缩水甘油酯为原料合成2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物,采用廉价镍盐为催化剂,使用痕量的有机光敏剂为光催化剂,无需外加配体,具有绿色环保的特点,较传统方法所用钯催化剂更为经济。
2、本发明较传统合成方法具有反应原料便宜易得、反应条件温和、目标化合物产率高的优势。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明进一步详细说明,但本发明的保护范围不仅限于这些实施例。
实施例1
合成(R)-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环
将3.72g(20.14mmol)式I-1所示2-溴苯酚、0.972g(6.42mmol)氟化铯和10mL DMF加入100mL圆底烧瓶中,在70℃搅拌30min,然后加入3.7g(25.6mmol)式II-1所示(S)-丁酸缩水甘油酯和6mL DMF,在70℃下继续搅拌48h。反应完后冷却至室温,再加入60mL 5mol/L氢氧化钠水溶液,加热至50℃搅拌反应10h,冷却至室温加入蒸馏水20mL稀释,用二氯甲烷(3×80mL)萃取水相,合并有机层经无水硫酸钠干燥,过滤,减压浓缩,柱色谱分离,得到4.4g式III-1所示反应前体(R)-3-(2-溴苯氧基)丙烷-1,2-二醇,收率86%,结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3):δ7.54(dd,J=7.9Hz,1H),7.28-7.25(m,1H),6.92(dd,J=8.3,1.4Hz1H),6.89-6.86(m,1H),4.17-4.10(m,3H),3.89-3.52(m,2H),2.87(d,J=5.0Hz,1H),2.26(t,J=6.2Hz,2H),手性纯度ee值为99%。
在无水无氧下,将2.47g(10.0mmol)式III-1所示反应前体加入含有50mLN,N-二甲基甲酰胺的100mL反应瓶中,再依次加入170mg(0.8mmol)NiBr2、3.3mg(0.02mmol)光催化剂1a、3.5g(18.0mmol)N,N-二环己基甲胺,将反应液升至80℃,在白光照射下反应12h,反应完后,停止光照、加热,待反应瓶冷却至室温,加入100mL蒸馏水稀释,用乙醚(3×150mL)萃取水相,合并有机相、减压蒸馏,得到1.58g式IV-1所示(R)-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,收率95%,结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.94-6.80(m,4H),4.33-4.20(m,2H),4.13(dd,1H),3.78-3.95(m,2H),手性纯度ee值为99%。
实施例2
合成(S)-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环
本实施例中,用等摩尔式II-2所示(R)-丁酸缩水甘油酯替换实施例1中的(S)-丁酸缩水甘油酯,其他步骤与实施例1相同,得到1.5g式IV-2所示(S)-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,收率92%,结构表征数据为:1H NMR(600MHz,CDCl3):δ6.94-6.80(m,4H),4.33-4.20(m,2H),4.13(dd,1H),3.78-3.95(m,2H),手性纯度ee值为99%。
实施例3
合成(S)-6-氯-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环
本实施例中,用等摩尔式I-2所示2-溴-5-氯苯酚替换实施例2中的2-溴苯酚,其他步骤与实施例2相同,得到1.5g式IV-3所示(S)-6-氯-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,收率93%,结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.88(s,1H),6.80(m,2H),4.29(d,J=11.2Hz,1H),4.21(s,1H),4.10-4.06(m,1H),3.91(dd,J=12.0,3.6Hz,2H),2.03(s,1H),手性纯度ee值为99%。
实施例4
合成(S)-7-氯-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环
本实施例中,用等摩尔式I-3所示2-溴-4-氯苯酚替换实施例2中的2-溴苯酚,其他步骤与实施例2相同,得到1.5g式IV-4所示(S)-7-氯-2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环,收率92%,结构表征数据为:1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.89(s,1H),6.80(m,2H),4.29-4.23(m,1H),4.21(s,2H),4.10-4.06(m,1H),3.91-3.80(m,2H),1.96(s,1H),手性纯度ee值为99%。
上述实施例中溴化镍可以替换为等摩尔的氯化镍、碘化镍等常见镍盐,光催化剂1a也可替换为等摩尔的光催化剂1b-lj中任意一种,白光也可以替换为蓝光、绿光,均可得到与上述实施例相同的目标化合物,且目标化合物的收率均可达到85%以上。
Claims (3)
1.一种合成光学纯2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物的方法,其特征在于:将式I所示2-溴苯酚或其衍生物与式II所示丁酸缩水甘油酯经过环氧开环、碱性水解得到式III所示反应前体,然后在无水无氧的条件下,将反应前体加入N,N-二甲基甲酰胺中,再依次加入镍盐、光催化剂、有机碱,将反应液温度升至60~80℃,在可见光照射下反应10~18小时,得到式IV所示2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环或其衍生物;
其中:*表示该位置的C为手性碳;R代表H或Cl;
上述的镍盐为氯化镍、溴化镍、碘化镍及其水合物中的任意一种;
上述的光催化剂为下述1a-1h中任意一种:
上述的有机碱为N,N-二环己基甲胺,N,N-二甲基环己胺、N,N-二甲基异丙胺中任意一种。
2.根据权利要求1所述的合成光学纯2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物的方法,其特征在于:所述的反应前体与镍盐、光催化剂、有机碱的摩尔比为1:0.02~0.08:0.0001~0.0005:1.5~2.0。
3.根据权利要求1所述的合成光学纯2-羟甲基-1,4-苯并二氧六环及其衍生物的方法,其特征在于:所述的可见光为蓝光、白光、绿光中任意一种。
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Palladium-Catalyzed Intramolecular C -O Bond Formation;Shin-itsu Kuwabe等;《Journal of the American Chemical Society》;20011108;第123卷(第49期);第12205页表8,supporting information S19-S20 * |
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