JP2004067620A - 非水系エアゾール剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）酸付加塩型薬効成分、
（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物、
（Ｃ）低級アルコール
を含有し、実質的に水を含まないエアゾール剤。
【効果】本発明のエアゾール剤は、塩の析出がなく、噴射装置の目詰まりを起こさず噴射可能で、長期間安定である。
【選択図】 なし
（Ａ）酸付加塩型薬効成分、
（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物、
（Ｃ）低級アルコール
を含有し、実質的に水を含まないエアゾール剤。
【効果】本発明のエアゾール剤は、塩の析出がなく、噴射装置の目詰まりを起こさず噴射可能で、長期間安定である。
【選択図】 なし
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は、酸性を示す酸付加塩型薬効成分を長期間安定に含有するエアゾール剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌剤、抗真菌剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、血管収縮剤等の薬剤を配合したエアゾール剤は、患部に直接噴霧して適用できることから広く利用されている。そしてこのエアゾール剤は、通常、薬剤を含有する水溶液を液化ガス、圧縮ガス等とともに噴射装置を備えた耐圧容器に充填して調製される。
【０００３】
前記の外用剤の中には、水に溶解させるために酸付加塩の形態になっているものが数多くある。このような酸性を示す酸付加塩型薬効成分をエアゾール剤の原液（水溶液）中に配合すると、当該原液（水溶液）が酸性を示すことになり、皮膚、特に炎症部位や白癬菌等感染部位などの患部に対する刺激性が強いことから、液性を弱酸性から中性にする目的で一般的には水酸化ナトリウムやトリエタノールアミン等の塩基が添加される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、酸性を示す酸付加塩型薬効成分を水酸化ナトリウムやトリエタノールアミン等の塩基で中和した場合、ナトリウム塩やトリエタノールアミンの酸付加塩等が生じ、これが析出してしまい噴射ノズルが目詰まりを起こすという問題があった。また、エアゾール剤原液が水溶液の場合、耐圧容器の腐食性の問題があり、耐圧容器として特殊な耐腐食性材料を使用する必要があった。
従って、本発明は酸性を示す酸付加塩型薬効成分を含有する長期安定性の良好なエアゾール剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、酸性を示す酸付加塩型薬効成分を中和するための塩基としてジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物を用い、溶媒として低級アルコールを用い、かつ実質的に水を配合しないで原液を調製すると、塩の析出がないため長期間目詰まりを生じることなく、さらに金属容器の腐食も生じないので特殊な耐腐食性容器を使用する必要もなく、長期間安定なエアゾール剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）酸化付加塩型薬効成分、
（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物、
（Ｃ）低級アルコール
を含有し、実質的に水を含まないエアゾール剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明エアゾール剤に用いられる（Ａ）酸付加塩型薬効成分としては、液性が酸性の物質、すなわち弱塩基性化合物に強酸が付加した化合物が好ましい。当該強酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられるが、塩酸が特に好ましい。
【０００８】
酸付加塩型薬効成分としては、各種抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、殺菌剤、防腐剤等が挙げられるが、特に抗真菌剤が好ましく、さらにアゾール系抗真菌剤が好ましい。当該アゾール系抗真菌剤としては、塩酸クロコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸イソコナゾール等が挙げられるが、このうち特に次の一般式（１）
【０００９】
【化２】
【００１０】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基または置換基を有することのあるベンジル基を示し、Ｒ３は置換基を有することのあるベンジルチオ基、フェニルチオ基、アルケニルチオ基、フルフリルチオ基またはアルコキシ基を示す。）で表されるイミダゾール誘導体の酸付加塩が好ましい。
【００１１】
イミダゾール誘導体（１）のＲ１の低級アルキル基としては炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。Ｒ１としては、水素原子または５位に置換される塩素またはメチル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ２のアルキル基としては炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基としては炭素数２〜５のアルケニル基、ハロアルキル基としては炭素数１〜１２のハロアルキル基、ベンジル基の置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。Ｒ２としては、水素原子、炭素数１〜９のｎ−アルキル基、イソプロピル基、アリル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、２−クロロベンジル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ３のアルキルチオ基としては炭素数１〜１０のアルキルチオ基、アルケニルチオ基としては炭素数２〜６のアルケニルチオ基、アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。Ｒ３としては、ベンジルチオ基、２−クロロベンジルチオ基、３−クロロベンジルチオ基、ｎ−アルキル（炭素数１〜６）チオ基、イソプロピルチオ基、アリルチオ基、フルフリルチオ基、メトキシ基が好ましい。
【００１４】
このうち、塩酸ネチコナゾール（式（１）中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｎ−Ｃ５Ｈ１１、Ｒ３＝ＣＨ３Ｓの塩酸塩）が好ましい。
【００１５】
このイミダゾール誘導体（１）の酸付加塩は、例えば特公平６−４５６０４号公報に記載の方法で製造される。
【００１６】
当該成分（Ａ）のエアゾール剤への配合量は薬効成分により異なるが、原液中に０．０５〜１０重量％、特に０．１〜５重量％が好ましい。
【００１７】
本発明エアゾール剤に用いられる成分（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物は、成分（Ａ）の中和目的で配合されるが、酸との間で塩を形成しても析出することがない。成分（Ｂ）の例として、ジイソプロパノールアミンの他に炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物があり、これら縮合物を形成する炭素数１４以上の脂肪酸としては、炭素数１４〜２２、特に炭素数１４〜１８が好ましい。炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物としては、ミリスチン酸エタノールアミド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロパノールアミド、ミリスチン酸ジイソプロパノールアミド、ペンタデカン酸エタノールアミド、ペンタデカン酸ジエタノールアミド、ペンタデカン酸イソプロパノールアミド、ペンタデカン酸ジイソプロパノールアミド、パルミチン酸エタノールアミド、パルミチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸イソプロパノールアミド、パルミチン酸ジイソプロパノールアミド、マルガリン酸エタノールアミド、マルガリン酸ジエタノールアミド、マルガリン酸イソプロパノールアミド、マルガリン酸ジイソプロパノールアミド、ステアリン酸エタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸イソプロパノールアミド、ステアリン酸ジイソプロパノールアミド、アラキン酸エタノールアミド、アラキン酸ジエタノールアミド、アラキン酸イソプロパノールアミド、アラキン酸ジイソプロパノールアミド、ベヘン酸エタノールアミド、ベヘン酸ジエタノールアミド、ベヘン酸イソプロパノールアミド、ベヘン酸ジイソプロパノールアミド、イソステアリン酸エタノールアミド、イソステアリン酸ジエタノールアミド、イソステアリン酸イソプロパノールアミド、イソステアリン酸ジイソプロパノールアミド、オレイン酸エタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸イソプロパノールアミド、オレイン酸ジイソプロパノールアミド、リノール酸エタノールアミド、リノール酸ジエタノールアミド、リノール酸イソプロパノールアミド、リノール酸ジイソプロパノールアミド、リノレン酸エタノールアミド、リノレン酸ジエタノールアミド、リノレン酸イソプロパノールアミド、リノレン酸ジイソプロパノールアミド等が挙げられる。成分（Ｂ）のエアゾール剤への配合量は、原液中０．０１〜２０重量％、特に０．０５〜１０重量％、さらに０．１〜５重量％が好ましい。
【００１８】
本発明に用いられる成分（Ｃ）低級アルコールは、溶剤として配合されるものであり、その例としてはエタノール、イソプロパノール等が挙げられるが、エタノールが特に好ましい。成分（Ｃ）のエアゾール剤への配合量は、成分（Ａ）の種類によって異なるが、原液中３０〜９０重量％、特に４０〜８０重量％が好ましい。
【００１９】
また、本発明エアゾール剤には、さらに油性成分、界面活性剤、清涼化剤等を配合することができる。
【００２０】
油性成分としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、多価アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類及び炭化水素類が挙げられる。具体的には脂肪酸エステル類としては、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル、リノール酸；多価アルコール類としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール；脂肪酸類としては、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸；アルコール類としては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール；炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン等が挙げられる。これらの油性成分は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの油性成分の配合量は原液中０．１〜６０重量％、特に５〜５０重量％、さらに１０〜４０重量％とすることが好ましい。
【００２１】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの界面活性剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの界面活性剤の配合量は原液中０．１〜３０重量％、特に０．５〜２０重量％、さらに１〜１５重量％とすることが好ましい。
【００２２】
清涼化剤としては、清涼感を付与できるもので、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール等のメントール類またはこれらの誘導体、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル等のカンフル類またはこれらの誘導体、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等のボルネオール類またはこれらの誘導体、ｌ−リモネン、ｄ−リモネン等のリモネン類またはその誘導体、ゲラニオール類またはその誘導体、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ダイウイキョウ油、ハッカ油、ローズ油、ペパーミント油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ラベンダー油、レモン油、オレンジ油、シトロネラ油、レモングラス油、樟脳油等が挙げられる。これらの清涼化剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの清涼化剤の配合量は原液中０．０１〜１０重量％、特に０．０５〜５重量％とすることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明のエアゾール剤には、通常エアゾール剤に配合される添加剤を配合することができる。例えば、抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル等、充填剤としてカオリン、チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化亜鉛等、その他必要に応じて香料、着色剤等を配合できる。
【００２４】
本発明のエアゾール剤は、実質的に水を含まない。多量の水を含有すると、耐圧容器としてアルミニウム、ブリキ等の金属製容器を使用した場合、保管中に容器が腐食するなど長期間安定に保存できない問題が起こる。本発明において実質的に水を含まないとは、原液中の水の含有量が３重量％以下であることをいい、特に１重量％以下が好ましい。
【００２５】
本発明のエアゾール剤は、上記の処方を有する原液及び噴射剤を噴射装置が備えられた耐圧容器に充填することにより製される。ここで噴射剤としては、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の液化ガス、炭酸ガス等の圧縮ガス等が挙げられる。これらの噴射剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。原液と噴射剤の配合重量比は、いずれの配合重量比でもよいが、１：９〜９：１とするのが好ましい。
【００２６】
本発明のエアゾール剤に用いられる耐圧容器としては、アルミニウム、ブリキ等の金属製容器、プラスチック製容器、ガラス製容器が挙げられる。また、噴射装置としては、バルブ、アクチュエーターが用いられる。
【００２７】
本エアゾール剤の製造法は、特に限定されるものではなく、通常のエアゾール剤を製造する方法が用いられ、例えば、上記必須成分（Ａ）、（Ｂ）及び必要に応じて他の成分を必須成分（Ｃ）に混合溶解し、均一な溶液になるまでよく攪拌する。これをアルミニウム、ブリキ等の金属製容器、プラスチック製容器、ガラス製容器等の耐圧容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットすることにより製する。
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
無水エタノールの一部に塩酸ネチコナゾールを加えて攪拌溶解する。次にセバシン酸ジエチル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ｌ−メントール及びジイソプロパノールアミンを加えて攪拌溶解して無水エタノールで合計１００ｍＬとしてエアゾール剤の原液を製する。得られたエアゾール剤の原液及び液化石油ガスをアルミニウム容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットしてエアゾール剤を製造した。
【００３０】
実施例２
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル １０．０ｇ
アジピン酸ジイソプロピル １０．０ｇ
オレイン酸プロピレングリコール １０．０ｇ
ｄｌ−カンフル ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、エアゾール剤を製造した。
【００３１】
実施例３
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ４０．０ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ５．０ｇ
ｄ−リモネン ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３２】
実施例４
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
オレイン酸ジエタノールアミド １．０２ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
ジメチルエーテル ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３３】
実施例５
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
ベンジルアルコール １０．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ミリスチン酸イソプロパノールアミド ０．７９ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３４】
実施例６
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） １５．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３５】
実施例７
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
精製水 ３．０ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３６】
比較例１
実施例１と同様にして、製造した。
実施例１の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをトリエタノールアミン０．４１３ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３７】
比較例２
実施例２の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをジエチルアミン０．２０２ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３８】
比較例３
実施例３の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇを水酸化ナトリウム０．１１ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３９】
比較例４
実施例１の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをラウリン酸モノエタノールアミド０．７０４ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４０】
比較例５
実施例１の原液処方中精製水を４．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４１】
比較例６
実施例１の原液処方中精製水を１０．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４２】
比較例７
実施例１の原液処方中精製水を２４．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４３】
試験例１
実施例１〜６及び比較例１〜４の各エアゾール剤を用いて、噴射試験を行った。
（試験方法）製造した各エアゾール剤を用いて、噴射試験を行った。２０秒間の噴射を３回行い安定した噴射状態（噴射液量）が得られるかどうかにより評価した。結果を表１に示した。
【００４４】
【表１】
【００４５】
評価基準（噴射試験）
○：良好（試験中噴射量一定）
△：不安定（試験中噴射量不安定）
×：つまる（試験中に噴射停止）
【００４６】
実施例１〜６のエアゾール剤は、噴射したとき目詰まりを起こさず安定な噴射状態が得られた。
これに対して、比較例１〜４のエアゾール剤は、比較例４のエアゾール剤では噴射したときわずかに目詰まりを起こし噴射状態が不安定になり、さらに比較例１〜３では噴射したとき目詰まりを起こし噴射できなくなった。そこで、比較例１〜４の原液だけを再度調製し、観察したところ、結晶が析出していた。
【００４７】
試験例２
実施例１、７及び比較例５〜７の各エアゾール剤を用いて、経時安定性試験を行った。
（試験方法）製造した各エアゾール剤について、５０℃、３ヶ月間の経時安定性試験を行った。保存期間終了後エアゾール剤容器からガスを除去し、容器内を下記評価基準により評価した。結果を表２に示した。
【００４８】
【表２】
【００４９】
評価基準（経時安定性試験）
○：変化なし
△：容器内表面腐食有り
×：容器穴開き
【００５０】
実施例１、７のエアゾール剤は、５０℃、３ヶ月間の保存期間中で何ら変化は観察されなかった。
これに対して、比較例５〜７のエアゾール剤は、比較例５では５０℃、３ヶ月目に容器内表面にわずかな腐食、比較例６では５０℃、２ヶ月目から容器内表面にわずかな腐食が観察された。さらに比較例７では５０℃、２ヶ月目に容器に腐食による穴が開いてしまった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明のエアゾール剤は、塩の析出がなく、噴射装置の目詰まりを起こさず噴射可能で、長期間安定である。
【発明の属する技術分野】
本発明は、酸性を示す酸付加塩型薬効成分を長期間安定に含有するエアゾール剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌剤、抗真菌剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド性抗炎症剤、血管収縮剤等の薬剤を配合したエアゾール剤は、患部に直接噴霧して適用できることから広く利用されている。そしてこのエアゾール剤は、通常、薬剤を含有する水溶液を液化ガス、圧縮ガス等とともに噴射装置を備えた耐圧容器に充填して調製される。
【０００３】
前記の外用剤の中には、水に溶解させるために酸付加塩の形態になっているものが数多くある。このような酸性を示す酸付加塩型薬効成分をエアゾール剤の原液（水溶液）中に配合すると、当該原液（水溶液）が酸性を示すことになり、皮膚、特に炎症部位や白癬菌等感染部位などの患部に対する刺激性が強いことから、液性を弱酸性から中性にする目的で一般的には水酸化ナトリウムやトリエタノールアミン等の塩基が添加される。
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】
しかしながら、酸性を示す酸付加塩型薬効成分を水酸化ナトリウムやトリエタノールアミン等の塩基で中和した場合、ナトリウム塩やトリエタノールアミンの酸付加塩等が生じ、これが析出してしまい噴射ノズルが目詰まりを起こすという問題があった。また、エアゾール剤原液が水溶液の場合、耐圧容器の腐食性の問題があり、耐圧容器として特殊な耐腐食性材料を使用する必要があった。
従って、本発明は酸性を示す酸付加塩型薬効成分を含有する長期安定性の良好なエアゾール剤を提供することを目的とする。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者は、酸性を示す酸付加塩型薬効成分を中和するための塩基としてジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物を用い、溶媒として低級アルコールを用い、かつ実質的に水を配合しないで原液を調製すると、塩の析出がないため長期間目詰まりを生じることなく、さらに金属容器の腐食も生じないので特殊な耐腐食性容器を使用する必要もなく、長期間安定なエアゾール剤が得られることを見出し、本発明を完成するに至った。
【０００６】
すなわち、本発明は、次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）酸化付加塩型薬効成分、
（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物、
（Ｃ）低級アルコール
を含有し、実質的に水を含まないエアゾール剤を提供するものである。
【０００７】
【発明の実施の形態】
本発明エアゾール剤に用いられる（Ａ）酸付加塩型薬効成分としては、液性が酸性の物質、すなわち弱塩基性化合物に強酸が付加した化合物が好ましい。当該強酸としては、塩酸、硫酸、硝酸等が挙げられるが、塩酸が特に好ましい。
【０００８】
酸付加塩型薬効成分としては、各種抗菌剤、抗真菌剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、抗ヒスタミン剤、血管収縮剤、殺菌剤、防腐剤等が挙げられるが、特に抗真菌剤が好ましく、さらにアゾール系抗真菌剤が好ましい。当該アゾール系抗真菌剤としては、塩酸クロコナゾール、硝酸エコナゾール、硝酸オキシコナゾール、硝酸スルコナゾール、硝酸ミコナゾール、硝酸イソコナゾール等が挙げられるが、このうち特に次の一般式（１）
【０００９】
【化２】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または低級アルキル基を示し、Ｒ２は水素原子、アルキル基、アルケニル基、ハロアルキル基または置換基を有することのあるベンジル基を示し、Ｒ３は置換基を有することのあるベンジルチオ基、フェニルチオ基、アルケニルチオ基、フルフリルチオ基またはアルコキシ基を示す。）で表されるイミダゾール誘導体の酸付加塩が好ましい。
【００１１】
イミダゾール誘導体（１）のＲ１の低級アルキル基としては炭素数１〜５のアルキル基が挙げられる。Ｒ１としては、水素原子または５位に置換される塩素またはメチル基が好ましい。
【００１２】
Ｒ２のアルキル基としては炭素数１〜１２のアルキル基、アルケニル基としては炭素数２〜５のアルケニル基、ハロアルキル基としては炭素数１〜１２のハロアルキル基、ベンジル基の置換基としてはハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基等が挙げられる。Ｒ２としては、水素原子、炭素数１〜９のｎ−アルキル基、イソプロピル基、アリル基、２，２，２−トリフルオロエチル基、ベンジル基、２−クロロベンジル基が好ましい。
【００１３】
Ｒ３のアルキルチオ基としては炭素数１〜１０のアルキルチオ基、アルケニルチオ基としては炭素数２〜６のアルケニルチオ基、アルコキシ基としては炭素数１〜６のアルコキシ基が挙げられる。置換基としてはハロゲン原子が挙げられる。Ｒ３としては、ベンジルチオ基、２−クロロベンジルチオ基、３−クロロベンジルチオ基、ｎ−アルキル（炭素数１〜６）チオ基、イソプロピルチオ基、アリルチオ基、フルフリルチオ基、メトキシ基が好ましい。
【００１４】
このうち、塩酸ネチコナゾール（式（１）中、Ｒ１＝Ｈ、Ｒ２＝ｎ−Ｃ５Ｈ１１、Ｒ３＝ＣＨ３Ｓの塩酸塩）が好ましい。
【００１５】
このイミダゾール誘導体（１）の酸付加塩は、例えば特公平６−４５６０４号公報に記載の方法で製造される。
【００１６】
当該成分（Ａ）のエアゾール剤への配合量は薬効成分により異なるが、原液中に０．０５〜１０重量％、特に０．１〜５重量％が好ましい。
【００１７】
本発明エアゾール剤に用いられる成分（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物は、成分（Ａ）の中和目的で配合されるが、酸との間で塩を形成しても析出することがない。成分（Ｂ）の例として、ジイソプロパノールアミンの他に炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物があり、これら縮合物を形成する炭素数１４以上の脂肪酸としては、炭素数１４〜２２、特に炭素数１４〜１８が好ましい。炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物としては、ミリスチン酸エタノールアミド、ミリスチン酸ジエタノールアミド、ミリスチン酸イソプロパノールアミド、ミリスチン酸ジイソプロパノールアミド、ペンタデカン酸エタノールアミド、ペンタデカン酸ジエタノールアミド、ペンタデカン酸イソプロパノールアミド、ペンタデカン酸ジイソプロパノールアミド、パルミチン酸エタノールアミド、パルミチン酸ジエタノールアミド、パルミチン酸イソプロパノールアミド、パルミチン酸ジイソプロパノールアミド、マルガリン酸エタノールアミド、マルガリン酸ジエタノールアミド、マルガリン酸イソプロパノールアミド、マルガリン酸ジイソプロパノールアミド、ステアリン酸エタノールアミド、ステアリン酸ジエタノールアミド、ステアリン酸イソプロパノールアミド、ステアリン酸ジイソプロパノールアミド、アラキン酸エタノールアミド、アラキン酸ジエタノールアミド、アラキン酸イソプロパノールアミド、アラキン酸ジイソプロパノールアミド、ベヘン酸エタノールアミド、ベヘン酸ジエタノールアミド、ベヘン酸イソプロパノールアミド、ベヘン酸ジイソプロパノールアミド、イソステアリン酸エタノールアミド、イソステアリン酸ジエタノールアミド、イソステアリン酸イソプロパノールアミド、イソステアリン酸ジイソプロパノールアミド、オレイン酸エタノールアミド、オレイン酸ジエタノールアミド、オレイン酸イソプロパノールアミド、オレイン酸ジイソプロパノールアミド、リノール酸エタノールアミド、リノール酸ジエタノールアミド、リノール酸イソプロパノールアミド、リノール酸ジイソプロパノールアミド、リノレン酸エタノールアミド、リノレン酸ジエタノールアミド、リノレン酸イソプロパノールアミド、リノレン酸ジイソプロパノールアミド等が挙げられる。成分（Ｂ）のエアゾール剤への配合量は、原液中０．０１〜２０重量％、特に０．０５〜１０重量％、さらに０．１〜５重量％が好ましい。
【００１８】
本発明に用いられる成分（Ｃ）低級アルコールは、溶剤として配合されるものであり、その例としてはエタノール、イソプロパノール等が挙げられるが、エタノールが特に好ましい。成分（Ｃ）のエアゾール剤への配合量は、成分（Ａ）の種類によって異なるが、原液中３０〜９０重量％、特に４０〜８０重量％が好ましい。
【００１９】
また、本発明エアゾール剤には、さらに油性成分、界面活性剤、清涼化剤等を配合することができる。
【００２０】
油性成分としては、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、多価アルコール類、脂肪酸エステル類、脂肪酸類、アルコール類及び炭化水素類が挙げられる。具体的には脂肪酸エステル類としては、アジピン酸ジブチル、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジイソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、乳酸セチル、乳酸ミリスチル、リノール酸エチル、リノール酸；多価アルコール類としては、１，３−ブチレングリコール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール；脂肪酸類としては、ラウリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸；アルコール類としては、ラウリルアルコール、オレイルアルコール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール；炭化水素類としては、流動パラフィン、スクワラン等が挙げられる。これらの油性成分は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの油性成分の配合量は原液中０．１〜６０重量％、特に５〜５０重量％、さらに１０〜４０重量％とすることが好ましい。
【００２１】
界面活性剤としては、ポリオキシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセチルエーテル、ポリオキシエチレンオレイルエーテル等のポリオキシエチレンアルキルエーテル；モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール等のポリエチレングリコール脂肪酸エステル；モノステアリン酸グリセリル、モノオレイン酸グリセリル、ジオレイン酸グリセリル等のグリセリン脂肪酸エステル；オレイン酸プロピレングリコール、モノカプリル酸プロピレングリコール、ジカプリル酸プロピレングリコール、ジデカン酸プロピレングリコール等のプロピレングリコール脂肪酸エステル；モノオレイン酸ソルビタン等のソルビタン脂肪酸エステル；モノステアリン酸ポリオキシエチレンソルビタン、モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油；ショ糖脂肪酸エステル等が挙げられる。これらの界面活性剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの界面活性剤の配合量は原液中０．１〜３０重量％、特に０．５〜２０重量％、さらに１〜１５重量％とすることが好ましい。
【００２２】
清涼化剤としては、清涼感を付与できるもので、薬学的に許容されるものであれば特に制限されず、例えば、ｌ−メントール、ｄ−メントール、ｄｌ−メントール等のメントール類またはこれらの誘導体、ｄ−カンフル、ｄｌ−カンフル等のカンフル類またはこれらの誘導体、ｄ−ボルネオール、ｄｌ−ボルネオール等のボルネオール類またはこれらの誘導体、ｌ−リモネン、ｄ−リモネン等のリモネン類またはその誘導体、ゲラニオール類またはその誘導体、ユーカリ油、ベルガモット油、ウイキョウ油、ダイウイキョウ油、ハッカ油、ローズ油、ペパーミント油、ケイヒ油、チョウジ油、テレピン油、ラベンダー油、レモン油、オレンジ油、シトロネラ油、レモングラス油、樟脳油等が挙げられる。これらの清涼化剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。これらの清涼化剤の配合量は原液中０．０１〜１０重量％、特に０．０５〜５重量％とすることが好ましい。
【００２３】
さらに本発明のエアゾール剤には、通常エアゾール剤に配合される添加剤を配合することができる。例えば、抗酸化剤として、ジブチルヒドロキシトルエン、ジブチルヒドロキシアニソール、トコフェロール、没食子酸プロピル等、充填剤としてカオリン、チタン、タルク、二酸化ケイ素、酸化亜鉛等、その他必要に応じて香料、着色剤等を配合できる。
【００２４】
本発明のエアゾール剤は、実質的に水を含まない。多量の水を含有すると、耐圧容器としてアルミニウム、ブリキ等の金属製容器を使用した場合、保管中に容器が腐食するなど長期間安定に保存できない問題が起こる。本発明において実質的に水を含まないとは、原液中の水の含有量が３重量％以下であることをいい、特に１重量％以下が好ましい。
【００２５】
本発明のエアゾール剤は、上記の処方を有する原液及び噴射剤を噴射装置が備えられた耐圧容器に充填することにより製される。ここで噴射剤としては、液化石油ガス、ジメチルエーテル等の液化ガス、炭酸ガス等の圧縮ガス等が挙げられる。これらの噴射剤は単独でも、また２種以上を併用して用いてもよい。原液と噴射剤の配合重量比は、いずれの配合重量比でもよいが、１：９〜９：１とするのが好ましい。
【００２６】
本発明のエアゾール剤に用いられる耐圧容器としては、アルミニウム、ブリキ等の金属製容器、プラスチック製容器、ガラス製容器が挙げられる。また、噴射装置としては、バルブ、アクチュエーターが用いられる。
【００２７】
本エアゾール剤の製造法は、特に限定されるものではなく、通常のエアゾール剤を製造する方法が用いられ、例えば、上記必須成分（Ａ）、（Ｂ）及び必要に応じて他の成分を必須成分（Ｃ）に混合溶解し、均一な溶液になるまでよく攪拌する。これをアルミニウム、ブリキ等の金属製容器、プラスチック製容器、ガラス製容器等の耐圧容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットすることにより製する。
【００２８】
次に実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。
【００２９】
実施例１
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
無水エタノールの一部に塩酸ネチコナゾールを加えて攪拌溶解する。次にセバシン酸ジエチル、モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．）、ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル、ｌ−メントール及びジイソプロパノールアミンを加えて攪拌溶解して無水エタノールで合計１００ｍＬとしてエアゾール剤の原液を製する。得られたエアゾール剤の原液及び液化石油ガスをアルミニウム容器に充填し、バルブで密封し、アクチュエーター等をセットしてエアゾール剤を製造した。
【００３０】
実施例２
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル １０．０ｇ
アジピン酸ジイソプロピル １０．０ｇ
オレイン酸プロピレングリコール １０．０ｇ
ｄｌ−カンフル ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、エアゾール剤を製造した。
【００３１】
実施例３
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
ミリスチン酸イソプロピル ４０．０ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ５．０ｇ
ｄ−リモネン ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３２】
実施例４
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
オレイン酸ジエタノールアミド １．０２ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
ジメチルエーテル ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３３】
実施例５
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
ベンジルアルコール １０．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ミリスチン酸イソプロパノールアミド ０．７９ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３４】
実施例６
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビタン（２０Ｅ．Ｏ．） １５．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３５】
実施例７
（原液処方）
塩酸ネチコナゾール １．０ｇ
セバシン酸ジエチル ２０．０ｇ
モノラウリン酸ポリエチレングリコール（１０Ｅ．Ｏ．） ５．０ｇ
ポリオキシエチレン（９）ラウリルエーテル ２．０ｇ
ｌ−メントール ０．３ｇ
ジイソプロパノールアミン ０．３８５ｇ
精製水 ３．０ｇ
無水エタノールにて全量 １００ｍＬ
（充填処方）
原液 １８ｍＬ
液化石油ガス ４２ｍＬ
全量 ６０ｍＬ
実施例１と同様にして、製造した。
【００３６】
比較例１
実施例１と同様にして、製造した。
実施例１の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをトリエタノールアミン０．４１３ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３７】
比較例２
実施例２の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをジエチルアミン０．２０２ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３８】
比較例３
実施例３の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇを水酸化ナトリウム０．１１ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００３９】
比較例４
実施例１の原液処方中ジイソプロパノールアミン０．３８５ｇをラウリン酸モノエタノールアミド０．７０４ｇに置き換えた以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４０】
比較例５
実施例１の原液処方中精製水を４．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４１】
比較例６
実施例１の原液処方中精製水を１０．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４２】
比較例７
実施例１の原液処方中精製水を２４．０ｇ添加した以外は、実施例１と同様にしてエアゾール剤を製造した。
【００４３】
試験例１
実施例１〜６及び比較例１〜４の各エアゾール剤を用いて、噴射試験を行った。
（試験方法）製造した各エアゾール剤を用いて、噴射試験を行った。２０秒間の噴射を３回行い安定した噴射状態（噴射液量）が得られるかどうかにより評価した。結果を表１に示した。
【００４４】
【表１】
評価基準（噴射試験）
○：良好（試験中噴射量一定）
△：不安定（試験中噴射量不安定）
×：つまる（試験中に噴射停止）
【００４６】
実施例１〜６のエアゾール剤は、噴射したとき目詰まりを起こさず安定な噴射状態が得られた。
これに対して、比較例１〜４のエアゾール剤は、比較例４のエアゾール剤では噴射したときわずかに目詰まりを起こし噴射状態が不安定になり、さらに比較例１〜３では噴射したとき目詰まりを起こし噴射できなくなった。そこで、比較例１〜４の原液だけを再度調製し、観察したところ、結晶が析出していた。
【００４７】
試験例２
実施例１、７及び比較例５〜７の各エアゾール剤を用いて、経時安定性試験を行った。
（試験方法）製造した各エアゾール剤について、５０℃、３ヶ月間の経時安定性試験を行った。保存期間終了後エアゾール剤容器からガスを除去し、容器内を下記評価基準により評価した。結果を表２に示した。
【００４８】
【表２】
評価基準（経時安定性試験）
○：変化なし
△：容器内表面腐食有り
×：容器穴開き
【００５０】
実施例１、７のエアゾール剤は、５０℃、３ヶ月間の保存期間中で何ら変化は観察されなかった。
これに対して、比較例５〜７のエアゾール剤は、比較例５では５０℃、３ヶ月目に容器内表面にわずかな腐食、比較例６では５０℃、２ヶ月目から容器内表面にわずかな腐食が観察された。さらに比較例７では５０℃、２ヶ月目に容器に腐食による穴が開いてしまった。
【００５１】
【発明の効果】
本発明のエアゾール剤は、塩の析出がなく、噴射装置の目詰まりを起こさず噴射可能で、長期間安定である。
Claims (5)
- 次の成分（Ａ）、（Ｂ）及び（Ｃ）：
（Ａ）酸付加塩型薬効成分、
（Ｂ）ジイソプロパノールアミン及び／または炭素数１４以上の脂肪酸とアルカノールアミンとの縮合物、
（Ｃ）低級アルコール
を含有し、実質的に水を含まないエアゾール剤。 - 成分（Ａ）が、液性が酸性の物質である請求項１記載のエアゾール剤。
- 成分（Ａ）が、アゾール系抗真菌剤である請求項１または２記載のエアゾール剤。
- 成分（Ａ）が、次の一般式（１）
- さらに、油性成分、界面活性剤及び清涼化剤から選ばれる１種または２種以上を含有する請求項１〜４のいずれか１項記載のエアゾール剤。
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