JP2004010531A - Iv型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】五環性トリテルペン酸、特に柿葉エタノール抽出物から得られる五環性トリテルペン酸を含有してなる、IV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物、並びに該組成物を含有してなる皮膚外用剤。
【選択図】図2
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、IV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物、及び該組成物を配合してなる皮膚外用剤に関する。
【0002】
【従来の技術】
アトピー性皮膚炎は、I型アレルギー反応とIV型アレルギー反応の両方が関与して起こると考えられており、急性病変部はI型アレルギー反応、慢性病変部はIV型アレルギー反応に起因するとされている。
【0003】
I型アレルギー反応とは、即時型反応で、肥満細胞と結合しているIgE抗体に抗原が再結合して、肥満細胞に連鎖反応が起こり、化学伝達物質が放出されて組織障害を起こすタイプのアレルギー反応である。気管支喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性鼻炎などの一般的アレルギー疾患の大部分がこのI型のアレルギー反応が関与して起こる。
【0004】
これに対し、IV型アレルギー反応は、抗体は関与せず、T細胞とマクロファージが主たる作用細胞となる。生体がある抗原で感作されると、感作細胞は様々なサイトカインを産生し、マクロファージとT細胞の局所への湿潤が起こる。この反応が完了するのに、1〜2日かかるため、遅延型反応ともいわれる。ツベルクリン反応、結核病変、臓器移植後の拒絶反応、化粧品かぶれ等の接触性皮膚炎などは、IV型のアレルギー反応が関与して起こるとされる。
【0005】
I型アレルギー反応を抑制する作用を有する成分はこれまで多く見つかっているが、IV型アレルギー反応を抑制する作用を有する成分はあまり知られていなかった。
【0006】
一方、柿葉抽出物が、抗アレルギー作用、特にI型アレルギーに対する抑制作用を有することも、近年、明らかになってきており、その有効成分として、アストラガリン等が報告されている。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】
本発明は、柿葉エタノール抽出物から得られる、IV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物、並びに、該組成物を配合してなる皮膚外用剤を提供することを主な目的とする。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明者は、IV型アレルギー反応を抑制する作用を有する成分について、鋭意研究した結果、柿葉エタノール抽出物に含まれる、特定の構造を有する五環性トリテルペン酸、特に、バルビネルビン酸(Barbinervic acid)が、IV型アレルギー反応を有意に抑制する作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。
【0009】
【発明の実施の形態】
以下、本発明について、具体的に説明する。
【0010】
IV 型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物
本発明のIV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物には、有効成分として、下記
式1:
【0011】
【化3】
【0012】
で表される五環性トリテルペン酸が含有される。
【0013】
五環性トリテルペン酸は、塩又はその誘導体の形で含有されていてもよい。
【0014】
塩としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、有機アミン塩などが挙げられる。
【0015】
又、誘導体としては、例えば、水酸基がアセチル化されたアセチル誘導体などが挙げられる。
【0016】
式1で表される五環性トリテルペン酸は、例えば、柿葉、リョウブ、クロガネモチなどを、エタノール又は水/エタノール溶媒で抽出して得られる抽出物などに含有される。
【0017】
式1で表される五環性トリテルペン酸としては、バルビネルビン酸(Barbinervic acid)や、ロツンジン酸(Rotundic acid)、ロツンゲニン酸(Rotungenic acid)などが挙げられる。
【0018】
この中で、特に、
式2:
【0019】
【化4】
【0020】
で表される化合物である、バルビネルビン酸が、より優れたIV型アレルギー反応抑制作用を奏する点で好適である。
【0021】
式1又は式2で表される五環性トリテルペン酸は、例えば、以下のように、柿葉をエタノール又は水/エタノール溶媒で抽出することによって得られる。
【0022】
柿葉を、採取した後、そのまま抽出するために用いてもよいが、通常、慣用されている方法に従って前処理した後に抽出に供する。例えば、採取した後水洗し、適当な大きさ(通常3mm幅程度)に切断した後、蒸籠で蒸して乾燥することができる。採取した直後に切断し、常法に従って乾燥してもよい。或いは、通常の緑茶と同様に、蒸葉、撚稔、焙煎などの各工程を経たものであってもよい。また柿葉を水抽出した後の残渣を用いてもよい。 抽出溶媒としては、エタノール又は水/エタノール溶媒を用いる。特に、水/エタノール溶媒におけるエタノールの混合割合が、50重量%以上100重量%未満、更には、70重量%以上90重量%以下である溶媒を用いることが、より優れたIV型アレルギー反応抑制作用を有する抽出物が得られる点で好ましい。
【0023】
抽出温度は、特に限定されるものではないが、30℃〜沸点程度が好ましく、60〜80℃程度がより好ましい。
【0024】
抽出時間は、エタノールの含量や抽出温度に応じて適宜設定することができるが、通常、20分〜24時間程度であり、25分〜4時間程度であることが好ましく、30分〜2時間程度であることがより好ましい。
【0025】
柿葉と抽出溶媒の割合についても、特に限定されず適宜設定することができるが、柿葉1重量部に対して、溶媒3〜30重量部程度が好ましく、5〜20重量部程度がより好ましく、5〜10重量部程度がさらに好ましい。
【0026】
上記のような抽出法により得られた抽出液(エキス)は、ろ過、遠心などの常法に従って柿葉と分離することができる。抽出液は、そのまま用いてもよいし、濃縮して用いてもよい。濃縮は、常法に従って行うことができ、例えば30〜40mmHg程度の減圧下で、30〜50℃程度で行うことができる。また、濃縮後、凍結乾燥、噴霧乾燥、造粒乾燥などの通常用いられている手段によりエキス末を得ることができる。
【0027】
更に、抽出液、エキス末は、種々の溶媒を用いた液−液分配等の分配、再結晶、ゲル濾過、クロマトグラフィー等の慣用的な分離分画手法により、式1又は式2で示された五環性トリテルペン酸の含有量を高めた柿葉エタノール抽出精製物とすることができる。更に、上記操作を繰り返すことにより、バルビネルビン酸を単離することもできる。
【0028】
本発明の組成物を得る方法は、式1又は式2で表される五環性トリテルペン酸が含有されるものである限り、特に限定されないが(i)柿葉をエタノール又は水/エタノール溶媒で抽出する工程、及び、(ii)抽出物を精製し、式1又は式2で表される五環性トリテルペン酸の含有量を高める工程を経て得られるものが、より優れたIV型アレルギー反応抑制作用を有する組成物が得られる点で好ましい。
【0029】
(ii)の工程において、五環性トリテルペン酸の含有量を高める程度は、抽出物全量に対して10重量%程度以上であり、好ましくは、20重量%以上、より好ましくは40重量%以上である。 また、100重量%となるまで行い、五環性トリテルペン酸を単離して、用いても良い。
【0030】
皮膚外用剤
本発明の皮膚外用剤は、上述した組成物を配合してなり、例えば、組成物を適当な担体と混合することによって得られる。
【0031】
皮膚外用剤における、式1又は式2で表される五環性トリテルペン酸の含有量は、所期の効果が得られる限り特に制限されないが、好ましくは、0.001〜5重量%程度、特に好ましくは、0.01〜3重量%程度である。
【0032】
担体としては、例えば、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、吸収促進剤、保湿剤、吸着剤、滑沢剤、充填剤、増量剤、付湿剤等の希釈剤又は賦形剤などが挙げられる。
【0033】
皮膚外用剤の形態は、目的に応じて適宜選択することができ、代表的なものとしては、パウダー等の粉体製剤、液剤、懸濁剤、乳剤、ローション剤、エアゾール剤、軟膏剤等のクリーム状の製剤、パップ剤等が挙げられる。
【0034】
本発明の皮膚外用剤は、上述の組成物を配合してなることから、IV型アレルギー反応が関与する炎症の抑制作用、具体的には、抗炎症或いは肌荒れ改善作用を有している。IV型アレルギー反応が関与する炎症としては、例えば、アトピー性皮膚炎、アレルギー性接性触皮膚炎、蕁麻疹等が挙げられる。
【0035】
これらの作用から、本発明の皮膚外用剤は、IV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用、具体的には、抗炎症又は肌荒れ改善用として、好適に用いることができる。
【0036】
【実施例】
本発明を実施例及び処方例により説明するが、本発明は、これらに限定されるものでない。また、特に記載されていない限り、「%」は「重量%」を表す。
【0037】
IV 型アレルギー反応の抑制作用を調べるための測定方法
7週令のBalb/c系雌性マウスを日本エスエルシー(株)より購入した。飼育条件は室温23℃±3℃、湿度55±15%、明暗サイクル12時間(明期7:00〜19:00)とし、飼料は固形飼料(ラボMRストック、日本農産工業(株))を、飲水は水道水を自由に摂取させた。予備飼育後、3匹/群に分け、オキサゾロンの1.0%アセトン/オリーブオイル(4:1)溶液を、毛刈したマウスの腹部に25μl塗布して感作した。5日後に0.25%オキサゾロンのアセトン/オリーブオイル(4:1)溶液を25μlマウスの両耳介に塗布してアレルギー反応を惹起した。評価サンプルは惹起1時間前に1回のみ30μl塗布した。アレルギー反応の強度を判定するため、惹起後24時間の耳介の厚みと惹起前の耳介の厚みをデジタルダイヤルゲージDG−205((株)尾崎製作所)で測定し、耳介浮腫率より被検物質の耳介浮腫抑制率を求めた。評価サンプルはエタノールで5%に調整して用いたが、図2の実験ではエタノールで0.5%、図4の実験ではエタノールで3%に調整して用いた。測定値は平均値と標準誤差で表した。各群間の統計学的解析はt−検定を用い、5%以下の危険率を有意とした。
【0038】
耳介浮腫率(%)=
[惹起後の耳介の厚さ−惹起前の耳介の厚さ/惹起前の耳介の厚さ]×100
被検物質の耳介浮腫抑制率(%)=
[被検物質塗布群の平均浮腫率−溶媒塗布群の平均浮腫率/被検物質塗布群の平均浮腫率]×100
実施例1
柿の乾燥葉300gにエタノール6Lを加え、加熱環流による抽出を2回行い、抽出液を得、次いでこの抽出液を濃縮乾固し、柿葉エタノール抽出物を29.2g得た。柿葉エタノール抽出物1gに対し、シリカゲルカラム(クロマトレックス−ODS)を用い、20%から100%までメタノールと蒸留水の比率を変え、分画、濃縮乾固し、分画1(20%エタノール溶出部)を248mg、分画2(40%エタノール抽出部)を184mg、分画3(60%エタノール溶出部)を87mg、分画4(80%エタノール溶出部)を153mg、及び分画5(100%エタノール溶出部)を263mg得た。各分画物に対し、IV型アレルギー反応抑制作用に関する評価を上述の方法で行った。未処置(溶媒塗布群)の耳介厚み増加量が0.168±0.0302mmであったのに対し、柿葉エタノール抽出物塗布群の耳介厚み増加量は0.0938±0.0251mmであり、エタノール抽出物塗布群の耳介浮腫抑制率は43.1%であった。柿葉エタノール抽出物はアレルギー反応惹起前の塗布により、有意に耳介浮腫を抑制した。各分画物のうち分画物分画4塗布群の耳介厚み増加量は0.0383±0.0137mmであり、耳介浮腫抑制率は76.6%であった。分画4が、もっとも高い抑制効果を示した(図1参照)。
【0039】
実施例2
シリカゲルカラム処理、再結晶により、実施例1における分画4を単離精製し、有効成分と考えられる化合物を得た。この化合物を公知の方法に従い、メチルエステル体へと誘導し、1H−NMRの物性値から化合物の構造を決定した。表1に示したように、リョウブ(Clethra Barbinervis Sieb.et Zucc.)に含まれる五環性トリテルペン酸バルビネルビン酸の値(Chem.Pharm.Bull.,25(5),1977,p.981−p.985)と一致したことから、IV型アレルギー反応の抑制効果を示す有効成分を、バルビネルビン酸であると同定した。
【0040】
【表1】
【0041】
実施例3
バルビネルビン酸及び構造類似化合物のIV型アレルギー反応の抑制作用に関する評価を上述の測定方法にて行った。バルビネルビン酸塗布群の耳介厚み増加量は0.0641±0.017mmであり、コントロールと比較し、有意に耳介浮腫を抑制した。一方、類似骨格を有する代表的な化合物は耳介浮腫を抑制したが、効果は低かった(図2参照)。また、グリチルリチン酸塗布群においても耳介浮腫の抑制効果は低かった(図3参照)。
【0042】
参考例1
柿葉熱水抽出物(柿葉を熱水で抽出した物)及び柿葉エタノール抽出物のIV型アレルギー反応抑制作用に関する評価を、上述の測定方法にて行った。柿葉エタノール抽出物塗布群は、有意に、耳介浮腫を抑制した。一方、柿葉熱水抽出物は、耳介浮腫をあまり抑制しなかった(図4参照)。
【0043】
以下に本発明の処方例を、処方例1〜5に示す。これらは常法に従って製造できる。
【0044】
【0045】
【発明の効果】
式1又は式2で表される五環性トリテルペン酸を含有する本発明の組成物は、IV型アレルギー反応を有意に抑制する作用を有し、IV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用組成物として有効に利用することができる。
【0046】
また、上記組成物を配合してなる、本発明の皮膚外用剤は、IV型アレルギー反応抑制作用、更には、抗炎症又は肌荒れ改善作用を有し、IV型アレルギー反応が関与する炎症の予防乃至治療用、更には、抗炎症又は肌荒れ改善用として、有用に利用することができる。
【図面の簡単な説明】
【図1】図1は、柿の葉エタノール抽出物及び分画物のIV型アレルギー反応抑制作用の測定結果を示す図面である。
【図2】図2は、バルビネルビン酸及び構造類似化合物のIV型アレルギー反応抑制作用の測定結果を示す図面である。
【図3】図3は、バルビネルビン酸とグリチルリチン酸のIV型アレルギー反応抑制作用をそれぞれコントロールと比較した結果を示す図面である。
【図4】図4は、柿の葉熱水抽出物と柿の葉エタノール抽出物のIV型アレルギー反応抑制作用を比較した結果を示す図面である。
Claims (6)
- (i)柿葉を、エタノール又は水/エタノール溶媒で抽出する工程、及び(ii)抽出物を精製し、式1又は式2で表される五環性トリテルペン酸の含有量を高める工程を経て得られる、請求項1又は2のいずれかに記載の組成物。
- 水/エタノール溶媒におけるエタノールの混合割合が50重量%以上100重量%未満である、請求項1乃至3のいずれかに記載の組成物。
- 請求項1乃至4のいずれかに記載の組成物を配合してなる皮膚外用剤。
- 抗炎症或いは肌荒れ改善作用を有する請求項5に記載の皮膚外用剤。
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