JP2004002473A - プラバスタチンナトリウム錠 - Google Patents

Abstract

　【課題】　錠剤中の主薬プラバスタチンナトリウムのラクトン体への変化による変質を防止する。
　【解決手段】　錠剤の賦形成分として中性ないしｐＨ９未満である物質を用いてプラバスタチンナトリウム錠を常法によって製造する。緩衝作用または制酸作用ある物質を賦形成分の一部として用いるのが好ましい。またマンニトールをベースとし、直接法によって打錠して得た錠剤は、ラクトン体への変化を防止できるのみならず、崩壊時間および溶出時間が遅延しない。
【選択図】　なし

Description

本発明の背景

　本発明は、高脂血症治療薬であるプラバスタチンナトリウムを有効成分とする錠剤に関する。

　プラバスタチンナトリウムは、低ｐＨ領域においてラクトン体に変化し、その薬理効果を実質上失うことが知られている。そのため特開平２−６４０６号においては、プラバスタチンナトリウムを含んでいる医薬組成物特に錠剤において、組成物全体の水性分散液を９以上のｐＨに高くする塩基性化合物、特に酸化マグネシウムを添加することを提案している。

　しかしながらそのような強塩基性化合物を使用することは、製剤技術上および取扱い上好ましくない。そこで本発明は強塩基性化合物を使用しない安定性にすぐれたプラバスタチンナトリウム錠を提供する。

本発明の開示

　本発明により、中性ないしｐＨ９未満の賦形成分を含有することを特徴とするプラバスタチンナトリウム錠が提供される。

　ここでいう賦形成分は、プラバスタチンナトリウムを除く錠剤に含まれるすべての物質を意味する。そのような物質の例は乳糖、デンプン等の狭義の賦形剤、微結晶セルロース、カルボキメチルセルロースカルシウム等の崩壊剤、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等の結合剤、ステアリン酸マグネシウム、タルク等の滑沢剤を含む。これらの成分は錠剤の製造に使用される慣用成分であり、それらの具体例も当業者には周知である。

　本発明の好ましい具体例においては、上記の慣用賦形成分に加え、賦形成分の一部として中性ないしｐＨ９未満の物質であるが、緩衝作用あるいは制酸作用を有する物質を加える。そのような物質の例は、ケイ酸アルミニウム、リン酸水素カルシウム、乳酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸マグネシウム、炭酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウムである。リン酸水素カルシウム，メタケイ酸アルミン酸マグネシウムが特に好ましい。

　錠剤は常法、すなわち乾式法または湿式法によって打錠することができるが、乾式法が好ましい。このようにして製造された錠剤は、貯蔵中主薬のプラバスタチンナトリウムのラクトン体への変化が実質上防止され、長期間の貯蔵に耐える。

　錠剤の賦形剤として最も汎用される物質は乳糖である。しかしながら乳糖をベースに直接打錠法で製造したプラバスタチンナトリウムの錠剤は、たとえ微結晶セルロースのような崩壊剤を加えても水中での崩壊時間および溶出時間が遅延することがわかった。乳糖の代わりにマンニトールをベースにして直接法により打錠することによりこの欠点は克服される。

　そこで本発明の他の具体例においては、プラバスタチンナトリウムと、マンニトールと、ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤よりなる混合物を直接打錠法によって打錠する。この混合物は微結晶セルロースのような崩壊剤を含んでもよい。これにより、主薬の安定性と錠剤の崩壊時間および溶出時間のすべてが満足される。同じマンニトールをベースにしても湿式造粒法で一旦顆粒をつくり、これを打錠した場合は主薬の安定性を満足しない。

　以下に実施例により本発明をさらに説明する。

実施例１
　処方例１（１錠あたり）
　　プラバスチンナトリウム　　　　　　　　　５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　６４ｍｇ
　　リン酸水素カルシウム　　　　　　　　　１５ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　５ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　２ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２ｍｇ

　処方例２（１錠あたり）
　　プラバスチンナトリウム　　　　　　　　　５ｍｇ
　　乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　６４ｍｇ
　　メタケイ酸アルミン酸マグネシウム　　　１５ｍｇ
　　カルボキシメチルセルロースカルシウム　　５ｍｇ
　　ヒドロキシプロピルセルロース　　　　　　２ｍｇ
　　ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　１ｍｇ
　　計　　　　　　　　　　　　　　　　　　９２ｍｇ

　上記成分を混合し、乾式法により打錠して１錠あたりプラバスタチン５ｍｇを含有する錠剤を得た。

実施例２
　マンニトールをベースにし、表１の処方により直接打錠法によって１錠中プラバスタンＮａ５ｍｇを含む錠剤を製造し、硬度、崩壊時間、溶出率を測定した。

　次に錠剤中の主薬の安定性を評価するため、処方例１の錠剤について製造直後、６０℃において７日間および１４日間貯蔵後のラクトン体を定量し、主薬のラクトン体への変化率を算出し、これを湿式造粒法でつくったマンニトールをベースとする比較錠剤中のラクトン体変化率を比較した。表２に示すように湿式造粒法でつくった錠剤よりも直接打錠法でつくった錠剤の方が同じマンニトールをベースにしても貯蔵安定性にすぐれていた。

比較錠剤の処方（湿式造粒法）　　　　　
　プラバスタチンＮａ　　　　５ｍｇ
　マンニトール　　　　　　７５ｍｇ
　微結晶セルロース　　　　１０ｍｇ
　ステアリン酸Ｍｇ　　　　　１ｍｇ
　合計　　　　　　　　　　９１ｍｇ

比較例
　乳糖をベースにし、表３の処方により直接打錠法によって１錠中プラスバスタチンＮａ５ｍｇを含む錠剤を製造し、実施例２と同様な測定を行った。

　表１と表３からわかるように、マンニトールをベースにする方が乳糖をベースにするよりも崩壊時間および溶出率においてすぐれている。

試験法
１．溶出試験法：ＪＰ１３第２法
　　試験液：３７℃の水９００ｍＬ
　　回転数：５０ｒｐｍ
　　測定数：Ｎ＝３
２．崩壊試験法：ＪＰ１３
　　測定数：Ｎ＝６
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

Claims (4)

1. 　リン酸水素カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを含有することを特徴とする安定性にすぐれたプラバスタチンナトリウム錠剤。
2. 　リン酸水素カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムに加え、さらに乳糖、崩壊剤および滑沢剤を含有し、直接打錠することによって得たことを特徴とする請求項１に記載のプラバスタチンナトリウム錠剤。
3. 　リン酸水素カルシウムまたはメタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することを特徴とする錠剤中のプラバスタチンナトリウムを安定化させる方法。
4. 　メタケイ酸アルミン酸マグネシウムを配合することを特徴とする請求項３に記載の方法。