JP2003534362A - アクチノマイセスナエスルンディイ関連疾患に対する外因性乳酸菌株の使用法 - Google Patents

アクチノマイセスナエスルンディイ関連疾患に対する外因性乳酸菌株の使用法

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ソシエテ デ プロデユイ ネツスル ソシエテ アノニム
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Abstract

(57)【要約】 歯の外皮に付着して増殖抑制因子を産生する能力について選択された口内細菌叢外に存在する乳酸菌株の、歯垢軽減、及び哺乳動物におけるＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉに関連する歯根う蝕及び他の疾患の予防及び治療を意図した組成物の調製のための使用。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） この発明は、アクチノマイセス ナエスルンディイ（Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉ
ｉ）の定着を調節し、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ−関連疾患の重症度を減じるこ
とができる外因性乳酸菌の口内細菌叢への取り込みに関する。
【０００２】 （背景技術） 口の中（口腔）には、定住及び非定住細菌叢がある。前者は、口腔表面上の多
少永続的な定住を確立させることのできる微生物を含む。これらの細菌は、主に
、舌、頬粘膜、歯の上に局在するが、一方、歯肉、唇、頬、口蓋、口床はごくま
ばらな細菌叢を維持しているにすぎない。
【０００３】 歯垢（デンタルプラーク）は、細胞外ポリサッカライドと唾液生成物のマトリ
ックス中の細菌細胞から成る歯の表面に生じるフィルムである。歯は、萌出直後
、唾液の無定形層、即ち通常の歯口の刷掃では除去できない厚さ約１．３μｍの
後天性エナメル外皮（ＡＥＰ）に覆われる。ＡＥＰの形成直後に、歯に細菌沈着
が起こり、８−１２時間で、プラークが多層構造として顕在化する。第１層は、
主に、特異的付着−レセプター認識を経て歯に接着する細菌（最早期定着因子）
から成る；それは、類似の特異的結合を経て、あるいは、単純な並列を経て次々
に付着する第２定着因子の下層を形成する。
【０００４】 舌や頬粘膜上で、自然の定住細菌叢には、連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃ
ｕｓ）、ベイヨネラ（Ｖｅｉｌｌｏｎｅｌｌａ）、バクテロイデス（Ｂａｃｔｅ
ｒｏｉｄｅｓ）、及びヘモフィルス（Ｈａｅｍｏｐｈｉｌｕｓ）から選択される
細菌がある。歯の上には、様々なグラム陽性及び陰性球菌及び桿菌以外に連鎖球
菌とＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｐｒｅｄｏｍｉｎａｔｅを認めることができる。
【０００５】 これらの細菌の多くは、無害な共生関係にあるが、その多数は、若干の疾病の
病原菌であると認識されている（Ｈｉｌｌ，Ｍ．Ｊ．ａｎｄ Ｍａｒｓｈ，Ｐ．
Ｄ．ｅｄｓ．Ｈｕｍａｎ Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ｅｃｏｌｏｇｙ，１９９０，Ｃ
ＲＣ Ｐｒｅｓｓ，Ｂｏｃａ Ｒａｔｏｎ Ｆｌｏｒｉｄａ，ＵＳＡ）。
【０００６】 特に、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種１（もとのＡ．
ｎａｅｓｕｌｕｎｄｉｉ）及び遺伝種２（もとのＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）は、人
の歯垢の共通成分である。それらは、歯に強固に付着し、多くの他の細菌種と共
凝集する能力があるため、最強プラーク形成口内菌株の中に入り、口内でのその
定着を促す。さらに、老人では、それらは歯根う蝕部位から多く単離され、この
疾患の主要な病原菌であると考えられる（Ｂｏｗｄｅｎ，Ｇ．Ｈ．ら、１９９９
，歯のエナメルからの、並びに健康及びう蝕歯根表面からのサンプルにおけるＡ
ｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種１及び２の主要リボタイプ
の多様性と分布。Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．７８，１８００−１８０９）。
【０００７】 一過性の細菌叢は、口内に時に検出できるが、（反復経口投与しても）永続的
には定住しない体外細菌から成る。食物細菌及び特に乳酸菌は、この一過性細菌
叢の一部であり得る。
【０００８】 これらの体外乳酸菌には、歯の外皮への付着能のあることが認められているも
のもある。例えば、ＷＯ ００／０９０８０ は、口内の定住細菌叢の一部ではなく、低酸性化性があり、歯の外皮への直接付
着能を有する乳酸菌株を開示している。これらの細菌は、特に、う蝕及びＳｔｒ
ｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｍｕｔａｎｓ及びＳｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｏｂ
ｒｉｎｕｓなどのう蝕原性細菌によって引き起こされる歯周感染症の治療又は予
防に使用される。
【０００９】 体外細菌は、口内の定住細菌叢の増殖を抑制する因子を産生することもできる
。例えば、ＥＰ７５９４６９ は、口内病原菌Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ、Ｓ．ｓａｎｇｕｉｓ、Ｓ．ｍｕｔａｎｓ
及びＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓの発生を抑制するための、Ｍｉｃｒｏｃｏｃｃｕｓ
ｖａｒｉａｎｓが産生するバクテリオシンの使用を記述した。バクテリオシンの
応用は、う蝕を軽減することを考えた検討対象戦略の１つでもある。これらの分
子は、期待される抗う蝕剤として、また、口腔の細菌定着を調節する上で重要な
因子として関心を引いている。
【００１０】 歯の外皮に直接付着することによって口腔内に定着し、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄ
ｉｉ関連疾患の重症度を軽減するためにＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの定着を調節
できる増殖抑制因子のような因子も産生することができる菌株に関する情報を先
行技術から得られないのは、注目すべきことである。
【００１１】 （発明の開示） その結果、本発明は、歯表面に付着し、増殖抑制因子を産生する能力のため、
歯垢を軽減することを意図した組成物の製造のため、及び、哺乳動物のＡｃｔｉ
ｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉに関連する歯根う蝕又は他の疾患を治療
又は予防するために選択した、口内細菌叢にとっては外因性の乳酸菌の使用を提
供することを目的とする。
【００１２】 乳酸菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃ
ｔｏｃｏｃｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉ
ｓから成る群から、並びに、特に、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４株、ＣＮＣＭ Ｉ−
１９８５株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７株から成る群
から選択するのがよい。
【００１３】 従って、上記の乳酸菌は、歯の表面に定着し、増殖抑制因子を産生することに
よって、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの範囲の有意な減少を
発揮し、それによって、歯垢、歯根う蝕及び他のＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａ
ｅｓｌｕｎｄｉｉ関連疾患を軽減することができる。
【００１４】 他の目的は、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの定着を軽減す
ることによって口内の健康を維持するための組成物であって、歯の表面に付着し
、増殖抑制因子を産生する能力について選択した外因性乳酸菌を含む上記組成物
を提供することである。
【００１５】 上記の組成物は、少なくとも１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの乳酸菌を含有すること
ができる。
【００１６】 本発明は、歯の表面に付着し、増殖抑制因子を産生する能力について選択した
少なくとも１種類の乳酸菌株を含有する組成物であって、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの定着を軽減する上記組成物を哺乳動物に与える段階
を含む、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ関連感染症、特に哺乳
動物の歯垢範囲と歯根う蝕の予防又は治療のための方法も提供する。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 以下の説明で、口は、口内粘膜（歯肉、唇、頬、口蓋及び口床）、舌及び歯（
人工的構造物を含む）から成る、人又はペットなどの動物の口腔と定義する。
【００１８】 「増殖抑制因子」という用語は、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの増殖を抑制する
ことを可能にする付着外因性乳酸菌によって産生される細胞外物質と定義される
。
【００１９】 本発明の第１の目的は、歯の表面に付着し、増殖抑制因子を産生する能力につ
いて、歯垢軽減を意図した組成物の製造のために、及び、Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅ
ｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉに関連する歯根う蝕及び他の疾患の治療又は予防のた
めに選択した外因性乳酸菌の使用に関する。
【００２０】 乳酸菌は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ、Ｌａｃ
ｔｏｃｏｃｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉ
ｓから成る群から、並びに、特に、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏ
ｐｈｉｌｕｓ株（ＮＣＣ １５２９）（ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４）、Ｓｔｒｅｐ
ｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ株（ＮＣＣ １５６１）（ＣＮＣ
Ｍ Ｉ−１９８５）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ
株（ＮＣＣ ２２１１）（ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６）、 Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕ
ｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉ
ｓ株（ＮＣＣ ２２２５）（ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７）から成る群から選択する
ことができる。
【００２１】 乳酸菌は、乳製品由来であるのが好ましい（即ち、例えばミルク又はチーズに
由来する）。 本発明に係る乳酸菌は「低酸性化性」であり、これは病原株より酸性化性が低
いことを意味する。従って、それは約５．５〜７の口腔内ｐＨに貢献し得る。
【００２２】 これらの菌株は、歯の外皮への付着能について乳酸菌株間で選択されており、
その至適増殖温度は、口腔内温度の約３７℃である。また、それらは、その付着
性と組み合わせて、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種１及び２の定着範囲を有意
に減少させることを可能にする増殖抑制因子を産生することもできる。
【００２３】 さらに、それらはグルコース及びスクロースを発酵させることができ、う蝕原
性菌株の病原性因子であるグルカンを合成しない。
【００２４】 例えば、少なくとも１種類の乳酸菌株をバクテリオシンと配合して使用するこ
ともできる。
【００２５】 乳酸菌株は、例えば、食品、ペットフード、化粧品又は医薬組成物中に含ませ
ることができる。従って、これらの組成物は、例えば、歯磨きペースト、マウス
リンス、ガム、スプレー、飲料水、キャンディー、粉ミルク、アイスクリーム、
フローズンデザート、スイートサラダドレッシング、乳調製物、チーズ、クオー
ク、ヨーグルト、酸性乳、コーヒークリーム又はホイップクリームであることが
好ましい。
【００２６】 外因性乳酸菌は、少なくとも１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの乳酸菌量で使用するこ
とができる。
【００２７】 口内細菌叢中の上述の細菌を取り込む効果をラットモデルで検討した。ＣＮＣ
Ｍ Ｉ−１９８５株及びＣＮＣＭ−１９８６株は、口内細菌生態を調節し、総Ｃ
ＦＵ数を有意に減少させることができた。より具体的には、これらの菌株は、ラ
ットが感染していたＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種２の定着範囲を有意に減少
させることができた（実施例参照）。
【００２８】 選択菌株の生化学的特徴付け
【００２９】 発酵パターン：４９種類の単糖をａｐｉ ５０ ＣＨ ｂｉｏＭｅｒｉｅｕｘ
ストリップ試験 で検討し、結果を表１に示す。
【００３０】 表１．Ｌ．ｌａｃｔｉｓ ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７（Ａ）、Ｌ．Ｌａｃｔｉｓ
ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６（Ｂ）、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｉｕｓ ＣＮＣＭ
Ｉ−１９８４（Ｃ）、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＣＮＣＭ Ｉ−１９８５
（Ｄ）の糖発酵。 ＋、＋＋、＋＋＋、＋＋＋＋は、発酵が始まったのが３、６、２４又は４８時間
後であるのかを示す。
【００３１】 Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ（ＮＣＣ １５２９
）株、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ株（ＮＣＣ １
５６１）、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ（ＮＣＣ
２２１１）株及びＬａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ
ｂｉｏｖａｒ ｄｉｏａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ（ＮＣＣ ２２２５）株は、ブダ
ペスト協定に従って、Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ Ｎａｔｉｏｎａｌｅ ｄｅ Ｃｕ
ｌｔｕｒｅ ｄｅ Ｍｉｃｒｏｏｒｇａｎｉｓｍｅｓ （それぞれＣＮＣＭ Ｉ
−１９８４，ＣＮＣＭ Ｉ−１９８５，ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６及びＣＮＣＭ
Ｉ−１９８７）、２５ ｒｕｅ ｄｕ ｄｏｃｔｅｕｒ Ｒｏｕｘ，７５７２４
Ｐａｒｉｓ，Ｆｒａｎｃｅに１９９８年３月３日に寄託した。
【００３２】 本発明の第２の主目的は、哺乳動物におけるＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉの定着
を軽減することによって口内の健康を維持するための組成物に関するもので、前
記組成物は、歯の表面に付着し、増殖抑制因子を産生する能力について選択した
外因性乳酸菌を含む。
【００３３】 これらの組成物は、特に、歯垢及びＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉに関連する例え
ば歯根う蝕などの感染症の予防又は治療を意図する。
【００３４】 本発明に記載の乳酸菌株は、Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ、Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ及びＬａ
ｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃ
ｅｔｙｌａｃｔｉｓから成る群から、好ましくはＣＮＣＭ Ｉ−１９８４株、Ｃ
ＮＣＭ Ｉ−１９８５株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７
株から成る群から選択する。
【００３５】 上記の組成物は、少なくとも１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの乳酸菌を含有すること
ができる。
【００３６】 相乗効果組成物は、グラム陽性口内細菌に作用する少なくとも１種類のバクテ
リオシンを添加して製造することができる。その場合、口内衛生組成物は、組成
物の重量で０．００００１−５０％、好ましくは０．００００１−１５％の精製
バクテリオシンを含むことができる。バクテリオシンは、バリアシン（ｖａｒｉ
ａｃｉｎ）であるのが好ましい（ＥＰ ０ ７５９ ４６９）。
【００３７】 組成物を分解から保護するため、油溶性抗酸化剤も添加することができる。適
した抗酸化剤としては、「トコフェロール類」、ブチル−ヒドロキシアニソール
（ＢＨＡ）、ブチル−ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）及びアスコルビルパルミテ
ートが挙げられる。油溶性抗酸化剤は、組成物の重量で０．００５％−０．５％
、好ましくは０．００５％−０．０１％の量で存在する。
【００３８】 本発明の歯磨剤組成物での使用に適した研磨剤としては、炭酸カルシウム、カ
ルシウムアルミノシリケート、アルミナ、アルミナ水和物、オルトリン酸亜鉛、
プラスチック粒子及びシリカが挙げられ、中でもシリカは、好ましい研磨剤であ
る。
【００３９】 本発明の組成物は、口内で許容可能であり、かつ、前記乳酸菌の活性が損なわ
れない範囲のｐＨを有することになる。ｐＨは、３．０−９．５の範囲であるこ
とができ、好ましくは３．５−６．５の範囲である。
【００４０】 これらの組成物は、適当な相対量で成分を混合し、最後に、必要に応じて、ｐ
Ｈを望みの数値に調整することから成る従来の工程によって製造することができ
る。
【００４１】 Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種１（もとのＡ．ｎａｅ
ｓｌｕｎｄｉｉ）及び遺伝種２（もとのＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ）は、最強のプラ
ーク形成口内菌株の中に入る。特に４０才を超えた人の歯根う蝕部位から共通し
て単離され、この疾患の主要病原菌であると考えられる。
【００４２】 従って、本発明は、歯表面に付着し、増殖抑制因子を産生する能力について選
択した少なくとも１種類の乳酸菌株を含有する組成物を哺乳動物に与える過程か
ら成る、哺乳動物のＡｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎｅａｓｌｕｎｄｉｉ関連感染症
、特に歯垢範囲と歯根う蝕の予防又は治療の方法も提供する。
【００４３】 投与量は、少なくとも約１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの乳酸菌であることができる
。
【００４４】 本発明は、ここに述べる特定の実施態様によって範囲が限定されるべきもので
はない。事実、本発明の各種変更態様が、ここで述べるものに加えて、前述の記
述から当業者に明らかになるであろう。上記の変更は、特許請求の範囲内に入る
ことを意図している。ここでは、各種刊行物を引用しているが、その開示は、本
発明の理解のために必要な範囲にまで、参照することによりそのまま取り込まれ
るものとする。
【００４５】 実施例１：ｉｎ ｖｉｔｒｏ試験 Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１（ＣＮＣＭ Ｉ−１９８５
）及びＬ．ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（ＣＮＣＭ Ｉ−１
９８６）（以下、Ｌ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１）各株を、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏで歯垢を模したバイオフィルムにｉｎ ｖｉｔｒｏで組み入れた。
【００４６】 Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種１（もとのＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）ＯＭ
Ｚ７４５及びＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種２（もとのＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ
）ＯＭＺ１０５の各口内菌株を から入手し、それらを、３７℃、嫌気性様式（Ｇａｓ Ｐａｃｋ Ｓｙｓｔｅｍ
，ＢＢＬ）においてＦＵＭ培地で培養した。
【００４７】 全菌株をグリセロール中、−２０℃で保存し、特定の至適温度で使用する前に
１４時間前培養した；
【００４８】 ４０才以上の人の口内に共通して認められる細菌から成るバイオフィルムを唾
液被覆ヒドロキシアパタイトディスク上に作成したｉｎ ｖｉｔｒｏ系に、２種
類の選択した菌株Ｌ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１及びＳ．ｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１を接種した。使用した成長培地であるフルイド ユニ
バーサルメジウム（ＦＵＭ）を、ちょうど口内と同様に、被験株により生じる酸
性度を緩衝し、それ故継続的な成長（プラーク発生）をもたらすように特別に処
方した（Ｇｍｕｒ及びＧｕｇｇｅｎｈｅｉｍ，１９８３）。アッセイは３回行い
、日常株を用いた混合物と用いない混合物を並行して調べた。表２にリストした
株を用いた。
【００４９】 表２ ｉｎ ｖｉｔｒｏ歯垢実験に使用した細菌株と適用した培養条件
【００５０】 手順
【００５１】 −唾液外皮形成：直径１０ｍｍの合成ヒドロキシアパタイトディスク（ＨＹ−Ａ
ＰＡＴＩＴＥ（登録商標），Ｅｕｒｏ−Ｃｒｙｓｔａｌｓ，Ｌａｎｄｇｒａａｆ
，オランダ）を人の唾液８００μｌで覆い、震盪させながら、室温で４時間イン
キュベートする（２４穴滅菌Ｎｕｎｃｌｏｎプレート中、１枚のディスク／ウェ
ル）。
【００５２】 −細菌集合体の調製：Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１、Ｌ．ｌ
ａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１、Ｓ．ｓｏｂｒｉｎｕｓ ＯＭＺ
１７６、Ｓ．ｏｒａｌｉｓ ＯＭＺ６０７、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ ＯＭＺ
７４５、Ｖ．ｄｉｓｐａｒ ＯＭＺ４９３及びＦ．ｎｕｃｌｅａｔｕｍ ＯＭＺ
５９６をＦＵＭ−グルコース、嫌気生活中、３７℃で、一晩増殖させ（Ｓ．ｔｈ
ｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１はＦＵＭ−ラクトース中で）、ＯＤ550
をＦＵＭで１に調整し、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１又はＬ
．ｌａｃｔｉｓ亜種ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１各２ｍｌを含む各口内細菌浮
遊液２ｍｌをプールする。対照混合液は、５種類の口内菌株のみを含有する。
【００５３】 −バイオフィルム形成と回収：手順は、Ｇｇｇｅｎｈｅｉｍら、１９９８、新し
いバイオフィルムモデルの有効性確認（Ｖａｌｉｄａｔｉｏｎ ｏｆ ａ ｎｅ
ｗ ｂｉｏｆｉｌｍ ｍｏｄｅｌ．）Ｊ．Ｄｅｎｔ．Ｒｅｓ．７７，（Ｓｐｅｃ
Ｉｓｓ Ａ）：１１０（Ａｂｓｔｒａｃｔ＃３８）で述べられている通りであ
る。
【００５４】 −バイオフィルムの培養分析：総菌数カウントとＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ識別
のため、Ｃｏｌｕｍｂｉａ血液寒天培地（５％ヒツジ血液、Ｂｅｃｔｏｎ Ｄｉ
ｃｋｉｎｓｏｎ，Ｍｅｙｌａｎ Ｃｅｄｅｘ、フランス）の平板上に浮遊液をら
せん状に流す。平板を嫌気生活中、３７℃で４８時間培養する。
【００５５】 被験口内株と乳製品菌株間の増殖拮抗作用
【００５６】 使用した菌株と培養条件を表３に挙げる。
【００５７】 表３ 使用した細菌株と増殖拮抗作用実験に適用した培養条件
【００５８】 Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ ＯＭＺ７４５及びＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ
１０５（標的菌株）に対する増殖拮抗作用について、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌ
ｕｓ ＮＣ１５６１、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６及びＬ．
ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１（キラー株）を検討した。
【００５９】 手順 −キラー株を嫌気生活中、寒天平板上で、また、標的菌株をＢＨＩ中で、定常中
期まで一晩増殖させる。 −標的菌株懸濁液２０μｌを、グルコース及びラクトースを含有するＢＨＩ軟寒
天（寒天７ｇ／ｌ）３ｍｌで希釈し、攪拌後直ちにＢＨＩ寒天平板に流す。 −室温で１時間固化し、次に、Ｍ１７平板からキラー株を十字に画線する。対照
として、キラー株及び標的菌株を単独で平行して画線する。 −嫌気生活中、３７℃で２４時間培養する。 増殖拮抗作用は、十字の周りの阻止円によって明らかになる。
【００６０】 統計分析 対照と被験集合体の差は、Ｓｔｕｄｅｎｔのｔ−検定で決定した。
【００６１】 結果及び考察
【００６２】 Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１及びＬ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣ
Ｃ２２１１は、Ｓ−ＨＡディスク上のプラーク様バイオフィルムに取り込み、増
殖させることができ、４０．５時間後の総ＣＦＵ／ディスクを表４に示す。
【００６３】 表４ バイオフィルム中の乳製品菌株２種類の取り込みレベル（ＣＦＵ／ディス
ク）。数値は、標準偏差を伴う３回の実験の平均値である。
【００６４】 口内細菌種に対するバイオフィルム中の乳製品菌株取り込みの作用を表５及び
６に表す。Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１を使用した時（表５
）、Ｃｏｌｕｍｂｉａ血液寒天平板（ＣＢＡ）上の菌数で表す総細菌叢と口内細
菌種中４種の全体的な減少が認められた。
【００６５】 Ｌ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１を口内菌株集合体に導入すると（表６）、
総細菌叢数は顕著に減少した（ＣＢＡについてのＣＦＵ）。減少は、有意に減少
したＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ ＯＭＺ７４５の場合、有意であった（ｐ＝０．
０２１）。菌株を口内細菌以前のディスクに接種すれば、減少は、はるかに顕著
であった。
【００６６】 表５ Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１による口内細菌集合体の
調節（ＣＦＵ／ディスク） Ｎ＝３＊：ｐ値は、対照に関して算出（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１
）；°：ｐ値は、「＋ＮＣＣ１５６１」処理に関して算出（°：ｐ＜０．０５；
°°：ｐ＜０．０１）。
【００６７】 表６ Ｌ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１による口内細菌集合体の調節（ＣＦＵ
／ディスク） Ｎ＝３＊：ｐ値は、対照に関して算出（＊：ｐ＜０．０５、＊＊：ｐ＜０．０１
）；°：ｐ値は、「＋ＮＣＣ２２１１」処理に関して算出（°：ｐ＜０．０５；
°°：ｐ＜０．０１）
【００６８】 口内菌株の減少が乳製品菌株のそれらに対する増殖拮抗作用によるものである
か否かを立証するため、数件のアッセイを実施した（表７）。Ａ． ｖｉｓｃｏ
ｓｕｓ ＯＭＺ１０５株とＳ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６株も
、ｉｎ ｖｉｖｏモデルの一部であるので、試験対象とした（実施例２）。
【００６９】 ４種類の乳製品菌株は、すべてグラム陰性菌株Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ
１０５の増殖を抑制した。この抑制は、乳酸の産生に起因するとは考えられない
。Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓは、好気的条件下でのみ、乳酸塩を代謝でき（ｖａｎ
ｄｅｒ Ｈｏｅｖｅｎら（１９９０）Ｏｒａｌ Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．Ｉｍｍｕ
ｎｏｌ．５，２２３−２２５）、非常に耐酸性がある。これらの所見は、１％乳
酸の存在下でのＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓの平板培養で確認されている：抑制は認め
られなかった。
【００７０】 表７ Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６及びＬ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２１１による口内細菌
増殖の抑制
【００７１】 結論
【００７２】 Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１及びＬ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣ
Ｃ２２１１を歯垢を模したバイオフィルムに取り込むことができ、口内細菌叢を
調節し、総ｃｆｕ数を有意に減少させることができ、より具体的には、これらの
菌株は、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種２の定着範囲を有意に減少させること
ができた。さらに、これらの菌株は、共培養液中でのＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ
遺伝種１及び２の増殖を抑制することができた。
【００７３】 実施例２：ｉｎ ｖｉｖｏ試験
【００７４】 ラットモデルについてｉｎ ｖｉｖｏ試験を実施した。この試験では、チルド
乳製品を与える方法で、１日単位の全実験期間中、選択した菌株の吸着を続けた
。
【００７５】 試験は、５８日間実施した。その日のうちに実験を実施するため、動物の活動
時間を合計して７時間以内にしなければならなかった；これは更に詳述する通り
、１６日、１７日、１８日の３段階で実施した。う蝕原性菌株は、２１日目と２
２日目に吸着させたが、乳製品菌株の吸着は、２３日目に開始し、５７日目まで
続けた。本節で説明するように、普通食に加えたヨーグルトベース中補助添加物
として乳製品菌株をラットに与えた。ラットの歯を試験終了時、５８日目に綿棒
で拭いた。
【００７６】 動物及び飼料
【００７７】 Ｏｓｂｏｒｎｅ−Ｍｅｎｄｅｌ幼若ラット各４匹から成る同産児１０群 の動物生産課、 チューリッヒ、スイス）を実験に使用した。実験期間の開始時と終了時に全ラッ
トの体重を計測した。１３日令で、母獣と幼獣を敷き藁なしのスクリーンボトム
ステンレススチールケージに移し、亀裂埋伏が起こらないように低フッ素粉末（
０．２μｍ）Ｎａｆａｇ食で栄養補給し（Ｒａｔ Ｃｈｅｃｋｅｒｓ Ｎｏ．１
８４，ＮＡＦＡＧ，Ｇｏｓｓａｕ ＳＧ，スイス）、水道水を適宜与えた。ラッ
トが飼料を食べる活動時間は、夜間、即ち１８：００−０６：００である。
【００７８】 通常の勤務時間にフードカップに飼料を入れることができるように、１６日目
と１８日目の間に、自動ライトを調節しながら毎日３回ラットの活動時間を早め
ることによって、概日バイオリズムを段階的に逆転させた。
【００７９】 １６／１７日目に、活動時間の開始を、１８：００から１５：００に進めた。
即ち、夜間１５：００−０３：００となり、それ以後昼間であった。１７／１８
日目には、活動時間の開始を、１５：００から１２：００に早めた。即ち、夜間
１２：００−０：００、昼間００：００以降であった。
【００８０】 最終的に１８／１９日目に、活動時間の開始を１２：００から１０：００に早
めた。即ち、夜間１０：００から２２：００まで、昼間２２：００以降であった
。
【００８１】 そのため、１９日目までに、暗闇の時間から通常の勤務時間（１０：００−２
２：００）へのラットの活動時間のシフトが完了した。
【００８２】 ２０日目、母獣を離し、ラットに、４０％スクロース、２８％スキムミルク代
用品（大豆蛋白エキスＳＶＰＲＯ−ＰＰ １６１１ ３９．４％、ラクトース４
９．３％、０．６％、Ｌ−メチオニン０．３％、Ｌ−リジンＨＣｌ ０．１％）
、２４％小麦粉、５％ビール酵母、２％Ｇｅｖｒａｌ（登録商標）インスタント
プロテイン（Ｗｈｉｔｅｈａｌｌ−Ｒｏｂｉｎｓ ＳＡ，６３０１ Ｚｕｇ，ス
イス）及びＮａＣｌ １％を含有する調製ダイエット２０００ａの適宜給餌を開
始した。
【００８３】 吸着期間（２１日目、２２日目）中、飲料水に２％グルコースと２％スクロー
スを補給し、吸着する細菌の移植を促した。２３日目に、同産児群を１匹／ケー
ジで、プログラム給餌機による３種類の処理に分配し、表１０に示す試験食を与
え始めた。試験食は、１８回分の被験菌株含有ヨーグルトミールから成り、前述
の調製ダイエット２０００ａ１８回分と交互に与えた。
【００８４】 飲料水は、適宜与えた。５８日目の綿棒拭き取り処置後、ラットにチオペンタ
ールナトリウム（１００ｍｇ／ｋｇ体重）を腹腔内注入で過剰投与し、昏睡時、
断頭した。
【００８５】 細菌株：表８に挙げる菌株を使用した。
【００８６】 表８ 本試験で使用した細菌株
【００８７】 吸着のための被験ＬＡＢ菌株の調製
【００８８】 増殖パラメーター、特に詳述の特定条件における定常期に達するのに要する時
間を評価するため、予備試験を実施した。それにより、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ株が７時間で、また、Ｌ．ｌａｃｔｉｓ株が６時間で増殖することが確定
した。また、乳製品菌株の冷凍後の生育能の検討も、冷凍前後の同一細胞懸濁液
の平板培養によって実施した。乳製品菌株は、ラットに吸着させるため、以下の
手順に従って処理した。
【００８９】 手順 −グリセロール原液から得た適当な培地に菌株１％を一晩培養する。 −この培養液からの菌株５％を、至適増殖温度に予め加温した適当な培地各４
Ｌのバッチ１０種類に接種し、対数期終了時／定常期開始時まで増殖させる。 −４種類の菌株のそれぞれについて、無作為に選択した２バッチをＭ１７−ラ
クトース寒天培地上で平板培養して、最終ＣＦＵ／ｍｌを測定する。平板を嫌気
生活中で一晩培養する。 −各バッチの培養物を６０００ｒｐｍで１０分間遠心分離し、ペレットを新鮮
培地１５０ｍｌに再度浮遊させる；４℃で一晩保存する。 −再度遠心分離し、凍結培地（Ｂｅｌｌｉｋｅｒ又はＭ１７中１５％グリセロ
ール）に再浮遊させる。 −冷凍による生育能の損失を考慮して、２ｘ１０11生育細胞／バイアルを含む
ように小分けし、使用時まで−２０℃で保存する。
【００９０】 細菌株のラットへの吸着
【００９１】 ラットを３種類の処理に割り付けた（表９）。各処理群は、１匹／ケージに分
配した幼獣１０匹から成った。
【００９２】 表９ 処理群の割り付け
【００９３】 最初に、２１日目と２２日目に全ラットをＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ１０
５に感染させた。
【００９４】 被験ＬＡＢ株を毎日吸着させ（ヨーグルトベースのミールに含ませたので）、
２３日目に開始した。それぞれ生育細胞２ｘ１０11ヶの被験菌株を含有するバイ
アル２本を、少なくとも１０9ＣＦＵ／ｍｌとなるように、ヨーグルト２００ｍ
ｌに混合した。非Ｓ−ＨＡ付着菌株のＳ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１
５３６を陰性対照として使用した。
【００９５】 それぞれ１ｍｌと４００ｍｇのヨーグルト及びダイエット２０００ａミールを
２０分間隔で交互に１日１８回与えた（表１０）。そのため、各ラットは、合計
１８ｍｌのヨーグルトと７．２ｇの粉末食を与えられたことになる。
【００９６】 正確な時間に正確なミール量をラットに自動的に与えるプログラム給餌機のフ
ードカップにミールを入れた。
【００９７】 表１０ 摂食時間
【００９８】 細菌学的評価
【００９９】 ５８日目に、１種類の処理当たり５匹のラットから綿棒で拭き取った。拭き取
り懸濁液をＣＦＵ（コロニー形成単位）数測定のためにペトリ皿に流すか、又は
ＴＣＮ（総細胞数）測定のための免疫蛍光検査用にガラススライドに固定した。
【０１００】 ＣＦＵ測定手順 −ラットの歯を滅菌綿棒で拭き取り、それを直ちに５ｍｌの滅菌ＮａＣｌ０．９
％に入れる。 −１分間攪拌し、５０Ｗで５秒間超音波にかける。 −ＣＢＡ、ＭＳ及びＨＪＬ寒天培地上に適切に希釈した懸濁液をらせん状に流す
。 −ＣＢＡ及びＭＳ平板を３７℃、ＨＪＬ平板を４５℃でインキュベートする。
【０１０１】 ＴＣＮ測定手順 −ウェルあたりＣＦＵ測定用に調製した非希釈綿棒懸濁液１０μｌを２４ウェル
ガラススライド（Ｄｙｎａｔｅｃｈ Ｐｒｏｄｕｋｔｅ ＡＧ，Ｅｍｂｒａｃｈ
Ｅｍｂｒａｐｏｒｔ、スイス）上に置き、風乾する。 −２分間メタノール中に浸漬して固定し、風乾する。 −ＥＬＩＳＡ緩衝液で希釈した適切な抗体又は血清１０μｌと共にインキュベー
トし（４．２．２．５節）、３７℃で３０分間インキュベートする。 −ウェルの片側から出る各滴下物を吸引し、スライドを、最初にＥＬＩＳＡ緩衝
液に、次に蒸留水に浸漬して洗浄する。風乾する。 −１：４００に希釈したヤギ−抗ウサギＩｇＧ（Ｈ＋Ｌ）−ＦＩＴＣ（Ｓｉｇｍ
ａ）１０μｌを加え、３７℃で３０分間インキュベートする。 −前述と同様に洗浄し、風乾する。 −封入液４９μｌ （４．２．２．５節）を加え、ガラススリップで覆い、蛍光
顕微鏡で蛍光を発する細胞数を数える。
【０１０２】 統計分析 データは、両側ＡＮＯＶＡで処理した（ＳｎｅｄｅｃｏｒとＣｏｃｈｒａｍ
１９８０）。
【０１０３】 チルド乳製品給餌法による乳製品菌株の連続吸着の結果
【０１０４】 細菌学的評価（表１１）
【０１０５】 −菌株の定着。乳製品に非付着Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ対照（ＮＣＣ１５
３６）を添加すると、プラーク形成Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ１０５につい
てカウントすると、１．７（＋／−１．１）ｘ１０7ＣＦＵであった。乳製品菌
株は、微生物学的方法ではカウントできなかった。しかし、免疫蛍光法によって
、定性的評価を行った。処理群２及び３のプラークサンプルに３種類の付着乳製
品菌株を認識できた。それらは、他の口内細菌及び口内残渣と共凝集し、大型の
クラスターを生成したため、正確な定量が不可能であった。
【０１０６】 −総細菌叢（ＴＦ）の変動。付着性被験株Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣ
Ｃ１５６１及びＬ．ｌａｃｔｉｓ ＮＣＣ２２１１を含む３種類の処理群は、非
付着性株Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６を含む対照群に比較し
て、ＣＢＡ上のコロニー形成単位数の有意な減少を示した（表１１）。処理群２
は、ＰF＜０．０１の有意な係数を伴って、また、処理３は、さらにはるかに有
意に（ＰF＜０．００１）、ＣＦＵ数を減少した。
【０１０７】 −Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ１０５歯牙定着の被験菌株による調節。 プラーク形成細菌Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ１０５の場合、処理群１に関
して、被験付着菌株を含む３種類の処理群に、一見それほど顕著ではないが、よ
り有意なコロニー形成単位数の減少が認められた（ＰＦ＜０．０１）（表１１）
。対照的に、総ＣＦＵ数に対するＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓの割合は、有意差がなか
った。４処理群すべてについての総ＣＦＵの約５０％は、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ
コロニーと同定された。
【０１０８】 表１１ 総細菌叢（ＴＦ）及びＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ１０５についての
ラット１匹当たりの平均コロニー形成単位数、並びに、それぞれの割合（Ｎ＝５
） 処理群２−３を処理群１と比較した。ＳＥＭ＝平均値の標準誤差；ｎ．ｓ．＝有
意でない。ＣＢＡ＝Ｃｏｌｕｍｂｉａ血液寒天培地；ＭＳ＝ミティス−サリバリ
ウス寒天培地。ＯＭＺ１０５：Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ遺伝種２
【０１０９】 このｉｎ ｖｉｖｏアッセイでは、毎日与えた菌株は、総細菌叢に明らかな抑
制効果を示し、そのＣＦＵが有意に減少した。この減少は、口内細菌種に対する
乳製品菌株の増殖拮抗作用によって説明できる。例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、
非Ｓ−ＨＡ付着Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６を含めた乳製品
菌株のすべてが、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ １０５の増殖を抑制できる。
しかし、ｉｎ ｖｉｖｏでは、このような作用は、処理１群に比較して、処理群
２−４で検出されたことから、Ｓ−ＨＡ付着菌株が示すことができるだけである
。
【０１１０】 特に、ラットは、Ａ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ １０５に感染していたため
、このプラーク形成菌の定量は実験期間終了時に可能で、ＣＦＵの減少を入念に
モニターできた。
【０１１１】 総ＣＦＵに対するＡ．ｖｉｓｃｏｓｕｓ ＯＭＺ １０５の割合は、平行して
減少しなかったため、他の細菌種、即ちベイヨネラに対しても増殖拮抗作用を示
しており、その結果、観察されているのは総合的作用であると推測できる。
【０１１２】 従って、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８５株及びＣＮＣＭ Ｉ−１９８６株は、口内微
生物生態を調節することができ、ラットが感染していたＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉ
ｉ遺伝種２の定着範囲を有意に減少させる。
【０１１３】 実施例３：Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１及びＳ．ｔｈｅｒｍ
ｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６からの界面活性物質の産生と初期分析
【０１１４】 Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１及びＳ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ＮＣＣ１５３６を１ｌのＢｅｌｌｉｋｅｒ中、４２℃で一晩増殖させた
。バイオサーファクタント産生に対して、Ｂｕｓｓｃｈｅｒら（１９９７）Ａｐ
ｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．６３，３８１０−３８１７（Ｂｕ
ｓｓｃｈｅｒら、１９９７）に述べる手順を使用した。
【０１１５】 界面活性物質の産生
【０１１６】 手順 −細胞をＰＢＳで３回洗浄する。 −蒸留水又はＰＢＳ２００ｍｌに再度懸濁させる。 −その懸濁液を室温で２又は４時間ゆっくりと攪拌しながら、バイオサーファク
タントを産生させる。 −１００００ｒｐｍで１０分間遠心分離して細菌を分離する。 −上分離液を１００００ｒｐｍで１０分間、２回遠心分離する。 −ペレットと界面活性物質溶液の両方を凍結乾燥し、重量を計る。
【０１１７】 粗バイオサーファクタント懸濁液を、最初にＳＤＳ−ＰＡＧＥで分析し、次に
表面張力の測定に供した。
【０１１８】 ＳＤＳ−ＰＡＧＥ手順 プレキャスト１２．５％ＥｘｃｅｌＧｅｌ（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａ
ｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）でＳＤＳ−ＰＡＧＥを実施した。プルソン銀染色キッ
ト（Ａｍｅｒｓｈａｍ Ｐｈａｒｍａｃｉａ Ｂｉｏｔｅｃｈ）で銀染色を実施
した。
【０１１９】 表面張力測定手順
【０１２０】 バイオサーファクタント懸濁液の表面張力を液滴体積原理に基づいたＴＶＴ１
液滴体積張力計（Ｌａｕｄａ，Ｌａｕｄａ−Ｋoｎｉｇｓｈｏｆｅｎ，ドイツ）
で測定した。手短に言うと、この方法は、毛細管から剥離する懸濁液滴の体積の
正確な測定から成る。この体積（臨界体積）は、以下の関係式で数値を計算する
表面張力（σ）に比例する： σ＝ＶｇΔｐＦ／２πｒcap ここで、 −σは界面張力 −Ｖは液滴体積 −Ｇは加速度定数 −Δｐは両隣接相の密度差 −Ｆは補正係数 −ｒcapは毛細管の半径である。
【０１２１】 測定は、大気中３７℃、２回繰り返しで実施した。各測定は、１０サイクルか
ら成った。放出された粗生成物６ｍｇ／ｍｌの溶液は、水の表面張力を７０ｍＮ
／ｍから５１ｍＮ／ｍに減少させた（表１３）。細菌放出生成物のＳＤＳ−ＰＡ
ＧＥプロファイルは、溶液に蛋白質の性質を持つ多数の様々な物質が存在するこ
とを示した。
【０１２２】 表１３ 水及びＰＢＳと比較したバイオサーファクタント懸濁液の表面張力値。
数値は、それぞれ１０回の測定から成る２回の実験の平均値である。
【０１２３】 結果
【０１２４】 Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ１５６１及びＳ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉ
ｌｕｓ ＮＣＣ１５３６細胞は、界面活性能を有する物質を放出することができ
る。そのため、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ ＮＣＣ １５６１が産生するバ
イオサーファクタントは、それに密着する細菌自体と他の口内細菌株を歯の表面
から剥離させる、と考えられる。対照的に、この作用は、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈ
ｉｌｕｓ ＮＣＣ１５３６が歯に付着しないことから、この菌株によっては認め
られないであろう。
【０１２５】 実施例４：歯磨きペースト
【０１２６】 歯磨きペーストは、凍結乾燥形態の乳酸菌株ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４、ＣＮＣ
Ｍ Ｉ−１９８５、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７の少なく
とも１種類の１０5ｃｆｕ／ｍｌを次の物質を含有する混合物に添加して調製す
る：１．６５％セチルピリジニウムクロリド、３３．０％ソルビトール（７０％
溶液）、２５．０％グリセリン、２．０％カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、０．２５％フッ化ナトリウム、２６．３％シリカ（ＲＰ９３）、８．１％増
粘シリカ（Ｓｉｄｅｎｔ２２）、０．５％サッカリンナトリウム、３．２％ポロ
キサマー（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１０８）。
【０１２７】 この歯磨きペーストは、Ａ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ種に誘発される歯根う蝕、
歯垢及び感染症の予防又は治療を意図している。
【０１２８】 実施例５：ヨーグルト
【０１２９】 ＭＲＳ培養培地５ｌを１２１℃で１５分間滅菌した後、約１０9ｃｆｕ／ｍｌ
を含有するＳ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ株 ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４、ＣＮＣ
Ｍ Ｉ−１９８５のうちの少なくとも１種類の５体積％の活性培養物で接種する
。４１℃、８時間のインキュベーション後、４．５．１０8ｃｆｕ／ｍｌを含有
するスターターが得られる。
【０１３０】 ０．１％酵母エキスを予め添加した１０％の乾燥物含量を有する溶解スキムミ
ルク５ ｌを１２１℃で１５分間滅菌し、細胞約１０9ヶ／ｍｌを含有する市販
増粘Ｓ．ｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ活性培養物２％
で接種する。４１℃で４時間インキュベーションした後、細胞４．５．１０8ヶ
／ｍｌを含有するスターターが得られる。
【０１３１】 ２．５％スキムミルク粉末で強化し、次に９０℃で３０分間低温殺菌した３．
７％脂肪含有全乳１バッチに、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４及びＣＮＣＭ Ｉ−１９
８５株のうちの少なくとも１種類のスターター２体積％と、増粘Ｓｔｒｅｐｔｏ
ｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓのスターター３体積％を接種する。接
種したミルクを攪拌し、ポットに流し、４１℃で４時間インキュベートする。
【０１３２】 得られるヨーグルトは、良好な固さで、滑らかなきめを有し、口内の健康を意
図する。
【０１３３】 実施例６：チューインガム
【０１３４】 歯根う蝕、歯垢又は他のＡ．ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ関連疾患の予防又は治療の
ためのチューインガムは、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ株ＣＮＣＭ Ｉ−１９
８４及びＣＮＣＭ Ｉ−１９８５株のうちの少なくとも１種類の活性培養物を、
約１０4−１０9ｃｆｕ／ｍｌを含有するように、次の典型的成分に添加すること
により調製することができる：６７．５％キシリトール、２０％ガムベース、５
％炭酸カルシウム、３％グリセリン、２％Ｐｌｕｒｏｎｉｃ Ｆ１２７、１％セ
ルロースガム、０．５％Ｂａｌａｓｔ化合物及び１％香料。
【０１３５】 実施例７：ペットフード組成物
【０１３６】 口腔衛生用ペットフードは、コーン、コーングルテン、トリ肉、魚肉、塩類、
ビタミン及びミネラルから成る混合飼料を調製することによって得られる。混合
飼料をプレコンディショナーに送り、水分を補給する。次に、プレコンディショ
ナーから出る吸湿給飼料をエクストルーダー−クッカーに送り、ゼラチン化する
。エクストルーダーから出るゼラチン化マトリックスをダイに押付け、押出す。
押出し物を犬に与えるのに適した小片に切断し、約１１０℃で約２０分間乾燥し
、冷却後、水分活性約０．６のペレットにする。
【０１３７】 ペレットに３種類の混合コーティング剤を噴霧する。各混合コーティング剤は
、Ｓ．ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ株ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４、ＣＮＣＭ Ｉ−１
９８５のうちの少なくとも１種類の活性培養物を含有するが、１種類目の混合コ
ーティング剤は、コーティング基質として水和大豆脂肪を使用し、２種類目の混
合コーティング剤は、コーティング基質として水を使用し、３種類目の混合コー
ティング剤は、コーティング基質として蛋白消化物を使用する。ペレットは、約
１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの前記菌株を含有する。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ１２Ｎ 1/20 Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ， ＣＯ，ＣＲ，ＤＭ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＪＰ，Ｋ Ｒ，ＭＡ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＳＧ，ＴＲ，ＵＳ ，ＺＡ (72)発明者 グッゲンハイム、ベルンハルト スイス国 エルレンバッハ、ラオブホルツ シュトラーセ 65 (72)発明者 ネーゼ、ジャン − リシャール スイス国 サヴィニー、サンティエ デ コータライエ、６ (72)発明者 シュティンゲレ、フランチェスカ スイス国 ローザンヌ、ルート デュ シ ニャル 10 Ｆターム(参考） 4B018 MD86 ME09 4B065 AA01X AA49X AC12 BA22 CA44 4C084 AA01 AA02 BA03 BA44 CA04 DA41 MA02 NA05 ZA67 ZB35 4C087 AA01 AA02 BC55 BC61 MA02 NA05 ZA67 ZB35

Claims (14)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 口内細菌叢外に存在する乳酸菌株であって、歯の外皮に付着
    して増殖抑制因子を産生する能力について選択した上記乳酸菌株の、歯垢軽減を
    意図した組成物の製造、及び哺乳動物におけるアクチノマイセス ナエスルンデ
    ィイ（Ａｃｔｉｎｏｍｙｃｅｓ Ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）に関連する歯根う蝕及
    び他の疾患の治療又は予防のための使用。
  2. 【請求項２】 乳酸菌株が乳製品に由来する特許請求の範囲第１項記載の使
    用。
  3. 【請求項３】 乳酸菌株をストレプトコッカス テルモフィルス（Ｓｔｒｅ
    ｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトコッカス ラクチス
    （Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｌａｃｔｉｓ）亜種ラクチス（ｌａｃｔｉｓ）、及
    びラクトコッカス ラクティス亜種ラクチスビオバージアセチラクチス（ｌａｃ
    ｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａｃｔｉｓ）から成る群から選択する
    特許請求の範囲第１項又は２項記載の使用。
  4. 【請求項４】 乳酸菌株をＣＮＣＭ Ｉ−１９８４株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９
    ８５株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７株から成る群から
    選択する特許請求の範囲第１項から３項までの１項に記載の使用。
  5. 【請求項５】 組成物が、哺乳類における歯垢軽減のための、及び／又は歯
    根う蝕及びアクチノマイセス ナエスルンディイ（Ａｃｔｙｎｏｍｙｃｅｓ ｎ
    ａｅｓｌｕｎｄｉｉ）に関連する他の疾患の治療又は予防のための有効量の乳酸
    菌を含む食用組成物である特許請求の範囲第１項から４項までの１項に記載の使
    用。
  6. 【請求項６】 組成物が少なくとも１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの乳酸菌株を含
    有する特許請求の範囲第１項から５項までの１項に記載の使用。
  7. 【請求項７】 乳酸菌株がバクテリオシンと混合されている特許請求の範囲
    第１項から６項までの１項に記載の使用。
  8. 【請求項８】 哺乳類におけるアクチノマイセス ナエスルンディイ（Ａｃ
    ｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）の定着を減じることによって口腔
    の健康を維持するための組成物であって、歯の外皮に付着して増殖抑制因子を産
    生する能力について選択した、口内細菌叢外に存在する少なくとも１種類の乳酸
    菌株を含有する上記組成物。
  9. 【請求項９】 哺乳類におけるアクチノマイセス ナエスルンディイ（Ａｃ
    ｔｉｎｏｍｙｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）の定着を減少させることによって
    口腔の健康を維持するための組成物であって、 −歯の外皮に付着して増殖抑制因子を産生する能力について選択した乳酸菌株と
    −バクテリオシン を含む上記組成物。
  10. 【請求項１０】 ストレプトコッカス テルモフィルス（Ｓｔｒｅｐｔｏｃ
    ｏｃｃｕｓ ｔｈｅｒｍｏｐｈｉｌｕｓ）、ラクトコッカス ラクチス（Ｌａｃ
    ｔｏｃｏｃｃｕｓ Ｌａｃｔｉｓ）亜種ラクチス（ｌａｃｔｉｓ）及びラクトコ
    ッカス ラクチス（Ｌａｃｔｏｃｏｃｃｕｓ ｌａｃｔｉｓ）亜種ラクチス ビ
    オバー ジアセチラクチス（ｌａｃｔｉｓ ｂｉｏｖａｒ ｄｉａｃｅｔｙｌａ
    ｃｔｉｓ）から成る群から選択した少なくとも１種類の乳酸菌株を含む特許請求
    の範囲第８項又は９項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 ＣＮＣＭ Ｉ−１９８４株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８５株、
    ＣＮＣＭ Ｉ−１９８６株、ＣＮＣＭ Ｉ−１９８７株から成る群から選択した
    少なくとも１種類の乳酸菌株を含む特許請求の範囲第８項から１０項までの１項
    に記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 少なくとも１０4−１０9ｃｆｕ／ｇの乳酸菌株を含む特許
    請求の範囲第８項から１１項までの１項に記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 歯の表面に付着し、増殖抑制因子を産生する能力について
    選択した少なくとも１種類の乳酸菌株を含有する組成物を哺乳類に与える段階を
    含む、哺乳類におけるアクチノマイセス ナエスルンディイ（Ａｃｔｉｎｏｍｙ
    ｃｅｓ ｎａｅｓｌｕｎｄｉｉ）関連疾患の予防又は治療のための方法。
  14. 【請求項１４】 哺乳類における歯垢を減少させ、歯根う蝕を治療又は予防
    するための特許請求の範囲第１３項に記載の方法。
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