JP2003533220A - 毛管膜を有するリアクタモジュール - Google Patents
毛管膜を有するリアクタモジュールInfo
- Publication number
- JP2003533220A JP2003533220A JP2001585292A JP2001585292A JP2003533220A JP 2003533220 A JP2003533220 A JP 2003533220A JP 2001585292 A JP2001585292 A JP 2001585292A JP 2001585292 A JP2001585292 A JP 2001585292A JP 2003533220 A JP2003533220 A JP 2003533220A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- reactor
- reactor module
- cells
- module according
- hollow fiber
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- 210000001601 blood-air barrier Anatomy 0.000 title description 2
- 239000012510 hollow fiber Substances 0.000 claims abstract description 52
- 239000000919 ceramic Substances 0.000 claims abstract description 25
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 45
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 13
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 claims description 8
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 claims description 5
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 claims description 5
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 claims description 5
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 claims description 3
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002318 adhesion promoter Substances 0.000 claims description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 claims description 2
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 claims 1
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims 1
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 claims 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 18
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N N-methylmorpholine N-oxide Chemical compound CN1(=O)CCOCC1 LFTLOKWAGJYHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 5
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004102 animal cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 2
- 229910010293 ceramic material Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000001010 compromised effect Effects 0.000 description 2
- 210000001608 connective tissue cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003292 kidney cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052574 oxide ceramic Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N silicon carbide Chemical compound [Si+]#[C-] HBMJWWWQQXIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910010271 silicon carbide Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007788 Acute Liver Failure Diseases 0.000 description 1
- 206010000804 Acute hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 229920000049 Carbon (fiber) Polymers 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 229910052581 Si3N4 Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031318 Vitronectin Proteins 0.000 description 1
- 102100035140 Vitronectin Human genes 0.000 description 1
- 231100000836 acute liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003851 biochemical process Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004917 carbon fiber Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004087 circulation Effects 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011247 coating layer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 238000007599 discharging Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000010291 electrical method Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000011152 fibreglass Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000003574 free electron Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000001165 hydrophobic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000001822 immobilized cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007102 metabolic function Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003465 moissanite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052575 non-oxide ceramic Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011224 oxide ceramic Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000000053 physical method Methods 0.000 description 1
- 238000009832 plasma treatment Methods 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920003257 polycarbosilane Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- -1 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001709 polysilazane Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N silicon nitride Chemical compound N12[Si]34N5[Si]62N3[Si]51N64 HQVNEWCFYHHQES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052814 silicon oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000005979 thermal decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008646 thermal stress Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 230000005641 tunneling Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 210000005253 yeast cell Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M25/00—Means for supporting, enclosing or fixing the microorganisms, e.g. immunocoatings
- C12M25/10—Hollow fibers or tubes
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M23/00—Constructional details, e.g. recesses, hinges
- C12M23/34—Internal compartments or partitions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Zoology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Sustainable Development (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Clinical Laboratory Science (AREA)
- Apparatus Associated With Microorganisms And Enzymes (AREA)
- Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】本発明は、中空繊維及び細胞からなるリアクタモジュール並びにこれらのリアクタモジュールを有するリアクタに関する。
【解決手段】少なくとも1つのセラミック製中空繊維及び少なくとも1つの生物細胞を有し、少なくとも1つの生物細胞は少なくとも1つのセラミック製中空繊維に固定されてなるリアクタモジュールを準備することによって、技術的課題を解決する。
Description
【0001】
本発明は、人工臓器の構成要素として用いることができるリアクタモジュール
並びにこのリアクタモジュールを有するリアクタに関する。
並びにこのリアクタモジュールを有するリアクタに関する。
【0002】
人間の特に内臓の病気は非常にしばしば生命を危険に晒す。しばしば必要にな
る臓器移植は、度々、自然の代用臓器の使用の制限に遭遇する。損なわれたか又
は不全になった臓器機能をサポートするための外部装置は、多くの場合に不十分
であることが明らかである。何故ならば、これらの外部装置は、一方では、患者
の生命の質を著しく低下させ、更に、身体の生化学的過程に作用することができ
ないからである。肝臓の例では、ここ数年来、急性の肝不全を患う患者の場合に
、肝臓の種々の新陳代謝過程、除去過程及び合成過程を補充することができる、
肝細胞を人工のモジュール内で培養した混成型の肝臓サポートシステムが開発さ
れた。現存のシステムは、患者に接続される体外循環装置を基礎にしている。用
いられるリアクタは、肝細胞が入っているハウジングからなる。患者の血液又は
血漿は、細胞に直接又は間接的に接触する。肝細胞を、例えばアルギン酸塩の小
球に固定することが知られている(セルデン他、『Ann N Y Acad Scri』(19
99)875、353−363;ナカ他、『Artifical Organs』(1999)2
3、822−828及びサカイ他、『Cell Transplantation』(1999)8、
531−541)。肝臓の実質的組織を多次元に設けられた毛管束によって作る
ことも知られている(カスター及びマロン、『Adv Exp Med Biol』(1998)
454、261−271;ブッセ及びゲルラッハ、『Ann N Y Acad Scri』(1
999)875、326−339、フレントリヒ他、『Int J Artif Organs』(
1999)22、701−708;マルグリス他、『Resuscitation』(198
9)18、85−94;エリス他、『Hepatology』(1996)24、1446
−1451;ゲルラッハ他、『Transplantation』(1994)58、984−
988)。
る臓器移植は、度々、自然の代用臓器の使用の制限に遭遇する。損なわれたか又
は不全になった臓器機能をサポートするための外部装置は、多くの場合に不十分
であることが明らかである。何故ならば、これらの外部装置は、一方では、患者
の生命の質を著しく低下させ、更に、身体の生化学的過程に作用することができ
ないからである。肝臓の例では、ここ数年来、急性の肝不全を患う患者の場合に
、肝臓の種々の新陳代謝過程、除去過程及び合成過程を補充することができる、
肝細胞を人工のモジュール内で培養した混成型の肝臓サポートシステムが開発さ
れた。現存のシステムは、患者に接続される体外循環装置を基礎にしている。用
いられるリアクタは、肝細胞が入っているハウジングからなる。患者の血液又は
血漿は、細胞に直接又は間接的に接触する。肝細胞を、例えばアルギン酸塩の小
球に固定することが知られている(セルデン他、『Ann N Y Acad Scri』(19
99)875、353−363;ナカ他、『Artifical Organs』(1999)2
3、822−828及びサカイ他、『Cell Transplantation』(1999)8、
531−541)。肝臓の実質的組織を多次元に設けられた毛管束によって作る
ことも知られている(カスター及びマロン、『Adv Exp Med Biol』(1998)
454、261−271;ブッセ及びゲルラッハ、『Ann N Y Acad Scri』(1
999)875、326−339、フレントリヒ他、『Int J Artif Organs』(
1999)22、701−708;マルグリス他、『Resuscitation』(198
9)18、85−94;エリス他、『Hepatology』(1996)24、1446
−1451;ゲルラッハ他、『Transplantation』(1994)58、984−
988)。
【0003】
自然の細胞が下部構造、例えばポリマーの中空繊維又は毛管に固定されてなる
前記の人工臓器は、しばしば問題の発生なしには細胞を固定できないというとい
う欠点を有する。その主な原因は、従来用いられたポリマー製の中空繊維は直径
が脈動的な貫流(Durchstroemungspulse)に伴って変化するので、固定が難しくな
り、細胞が変性されてしまうことにある。
前記の人工臓器は、しばしば問題の発生なしには細胞を固定できないというとい
う欠点を有する。その主な原因は、従来用いられたポリマー製の中空繊維は直径
が脈動的な貫流(Durchstroemungspulse)に伴って変化するので、固定が難しくな
り、細胞が変性されてしまうことにある。
【0004】
従って、人工臓器で使用するための、前記欠点を解消するリアクタモジュール
を準備するという技術的課題が、本発明の基礎になっている。
を準備するという技術的課題が、本発明の基礎になっている。
【0005】
本発明は、少なくとも1つのセラミック製中空繊維及び少なくとも1つの生物
細胞を有し、該少なくとも1つの生物細胞は少なくとも1つのセラミック製中空
繊維に固定されてなるリアクタモジュールを準備することによって、本発明の基
礎になっている技術的課題を解決する。特に好ましい実施の形態では、前記少な
くとも1つの生物細胞は肝臓の細胞、すなわち肝細胞である。しかし、当然なが
ら、本発明では他の細胞、例えば腎臓細胞、結合組織細胞、線維芽細胞、免疫細
胞、腸細胞、皮膚細胞、膵臓の細胞、脾臓の細胞又は血液細胞も用いることがで
きる。
細胞を有し、該少なくとも1つの生物細胞は少なくとも1つのセラミック製中空
繊維に固定されてなるリアクタモジュールを準備することによって、本発明の基
礎になっている技術的課題を解決する。特に好ましい実施の形態では、前記少な
くとも1つの生物細胞は肝臓の細胞、すなわち肝細胞である。しかし、当然なが
ら、本発明では他の細胞、例えば腎臓細胞、結合組織細胞、線維芽細胞、免疫細
胞、腸細胞、皮膚細胞、膵臓の細胞、脾臓の細胞又は血液細胞も用いることがで
きる。
【0006】
本発明の他の好ましい実施の形態では、少なくとも1つのセラミック製中空繊
維の表面に、多くの細胞、特に細胞層、特に単層が固定されている。
維の表面に、多くの細胞、特に細胞層、特に単層が固定されている。
【0007】
本発明は、特に、用いられたセラミック製中空繊維の自己剛性がリアクタ空間
内での所定の空間的な位置決めを可能にする限りにおいて好都合である。ポリマ
ー製の中空繊維又は毛管とは異なり、脈動的な貫流に伴う直径の変化は生じない
ので、固定化された細胞が損なわれることはない。セラミック製中空繊維は、そ
の形状寸法、その外径及び内径、多孔性及び口径に関して、細胞の任意の種類に
適合される。このことによって、本発明に係わるリアクタモジュールは多くの用
途のために供され得る。その上、セラミック製中空繊維の物理的及び電気的又は
化学的な多くの異なる方法で改質された表面を、自由に使用することができる。
このことによって、細胞の改善された固定化が達成される。最後に、セラミック
製中空繊維は、代謝産物の排出及び場合によっては栄養物の供給を可能にする孔
を有する。
内での所定の空間的な位置決めを可能にする限りにおいて好都合である。ポリマ
ー製の中空繊維又は毛管とは異なり、脈動的な貫流に伴う直径の変化は生じない
ので、固定化された細胞が損なわれることはない。セラミック製中空繊維は、そ
の形状寸法、その外径及び内径、多孔性及び口径に関して、細胞の任意の種類に
適合される。このことによって、本発明に係わるリアクタモジュールは多くの用
途のために供され得る。その上、セラミック製中空繊維の物理的及び電気的又は
化学的な多くの異なる方法で改質された表面を、自由に使用することができる。
このことによって、細胞の改善された固定化が達成される。最後に、セラミック
製中空繊維は、代謝産物の排出及び場合によっては栄養物の供給を可能にする孔
を有する。
【0008】
本発明では、固定される細胞がセラミック製中空繊維と接触され、中空繊維の
表面で成長し、増殖して、単層を形成することが提案される。固定された細胞か
ら放出される毒性の代謝産物は、中空繊維に含まれる所定の孔を通って中空繊維
の内部に達し、そこから運び出されることができるか、あるいは、栄養物が中空
繊維の内部から所定の孔を通って供給されることができる。
表面で成長し、増殖して、単層を形成することが提案される。固定された細胞か
ら放出される毒性の代謝産物は、中空繊維に含まれる所定の孔を通って中空繊維
の内部に達し、そこから運び出されることができるか、あるいは、栄養物が中空
繊維の内部から所定の孔を通って供給されることができる。
【0009】
本発明との関連で、生体細胞とは、成長、増殖及び新陳代謝の能力を特徴する
、生物の組織及び機能単位を意味する。このタイプの細胞は、動物細胞、植物細
胞又は酵母細胞のような真核細胞であってよい。本発明との関連で、細胞は、細
菌細胞のような原核細胞をも意味する。特に好都合な実施の形態では、細胞はヒ
ト及び動物の細胞、特に肝臓細胞、線維芽細胞、結合組織細胞、腸細胞、血液細
胞、免疫細胞、皮膚細胞、脾臓細胞、腎臓細胞又は膵臓細胞である。細胞は、当
然ながら、現存の又は遺伝子工学で操作された細胞であってもよい。細胞は健康
か病気、例えば不死化されているか又は発癌性である。細胞は分化されているか
又は未分化であり、全能性、多能性又は単能性である。
、生物の組織及び機能単位を意味する。このタイプの細胞は、動物細胞、植物細
胞又は酵母細胞のような真核細胞であってよい。本発明との関連で、細胞は、細
菌細胞のような原核細胞をも意味する。特に好都合な実施の形態では、細胞はヒ
ト及び動物の細胞、特に肝臓細胞、線維芽細胞、結合組織細胞、腸細胞、血液細
胞、免疫細胞、皮膚細胞、脾臓細胞、腎臓細胞又は膵臓細胞である。細胞は、当
然ながら、現存の又は遺伝子工学で操作された細胞であってもよい。細胞は健康
か病気、例えば不死化されているか又は発癌性である。細胞は分化されているか
又は未分化であり、全能性、多能性又は単能性である。
【0010】
本発明との関連において、固定とは空間的な固定を意味し、特に、少なくとも
1つの生体細胞をセラミック製の細胞の表面に空間的に固定することを意味する
。この固定は可逆性又は非可逆性であってもよい。中空繊維の表面に簡単に培養
しかつ生え付かせること(Anwachsen)によって、固定を実行することができるが
、化学的又は物理的方法によっても引き起こすか又は促進することができる。
1つの生体細胞をセラミック製の細胞の表面に空間的に固定することを意味する
。この固定は可逆性又は非可逆性であってもよい。中空繊維の表面に簡単に培養
しかつ生え付かせること(Anwachsen)によって、固定を実行することができるが
、化学的又は物理的方法によっても引き起こすか又は促進することができる。
【0011】
本発明との関連において、セラミック製中空繊維とは、セラミック材料から製
造される中空繊維、すなわち、無機性の及び主に非金属性の化合物又は成分から
作られかつ30重量%よりも多い結晶質を含有する中空繊維を意味する。本発明
では、酸化物の及び非酸化物のセラミック材料を用いることができる。このタイ
プの非酸化物の材料は、例えば炭化ケイ素SiC又は窒化ケイ素Si3N4であ
ってよい。これらのケイ素は、例えば、ポリカーボシラン又はポリシラザンの熱
分解によって、調製されることができる。当然ながら、酸化物セラミック製の膜
を中空繊維の形状寸法で製造することも可能である。この場合、例えば、セラミ
ック粉末をバインダーと混合し、このペースト状の素材を押し出す。続いてそれ
を焼結する。この場合、セラミック構造を有する密な未加工の繊維が生じ、未加
工の繊維の口径は種々のパラメータ、例えば、燃焼したバインダーの量及び性質
、焼結組織、粉末形態学に従って変化することができる。
造される中空繊維、すなわち、無機性の及び主に非金属性の化合物又は成分から
作られかつ30重量%よりも多い結晶質を含有する中空繊維を意味する。本発明
では、酸化物の及び非酸化物のセラミック材料を用いることができる。このタイ
プの非酸化物の材料は、例えば炭化ケイ素SiC又は窒化ケイ素Si3N4であ
ってよい。これらのケイ素は、例えば、ポリカーボシラン又はポリシラザンの熱
分解によって、調製されることができる。当然ながら、酸化物セラミック製の膜
を中空繊維の形状寸法で製造することも可能である。この場合、例えば、セラミ
ック粉末をバインダーと混合し、このペースト状の素材を押し出す。続いてそれ
を焼結する。この場合、セラミック構造を有する密な未加工の繊維が生じ、未加
工の繊維の口径は種々のパラメータ、例えば、燃焼したバインダーの量及び性質
、焼結組織、粉末形態学に従って変化することができる。
【0012】
セラミック材料をバインダーとしてのセルロースと共に用いることが提案され
ることができる。この場合、セルロースは溶剤、例えばN−メチル−モルホリン
−N−オキシド(NMMNO)で溶解される。このセルロース溶液はセラミック
粉末と混合され、既知の方法で再加工される(1996年2月1日のDE 4426966
TITK)。
ることができる。この場合、セルロースは溶剤、例えばN−メチル−モルホリン
−N−オキシド(NMMNO)で溶解される。このセルロース溶液はセラミック
粉末と混合され、既知の方法で再加工される(1996年2月1日のDE 4426966
TITK)。
【0013】
本発明は、他の実施の形態では、毛管の膜が0.1乃至4mm、好ましくは0
.05乃至1mmの内径を有してなる前記の中空繊維に関する。他の実施の形態
では、本発明に係わるリアクタモジュールに用いられた中空繊維の口径は、0.
05乃至1μm、好ましくは0.1乃至0.5μmである。
.05乃至1mmの内径を有してなる前記の中空繊維に関する。他の実施の形態
では、本発明に係わるリアクタモジュールに用いられた中空繊維の口径は、0.
05乃至1μm、好ましくは0.1乃至0.5μmである。
【0014】
本発明の他の実施の形態では、中空繊維の表面は改質される。本発明で提案さ
れる改質は、生体外の細胞固定の改善を可能にする。表面の改質を、化学的及び
物理的、特に熱的又は電気的な方法によって実行することができる。例えば、ラ
ジカル性又はイオン性のグラフト共重合のような化学的方法、容易な被覆法及び
被覆層(Beschichtungen)、あるいは例えば低圧又は低温プラズマ技術のような気
相法を用いることが提案され得る。この場合、低圧プラズマ方法を用いることは
特に好ましい。何故ならば、このことによって、例えば粗さのような、表面の物
理的性質及び表面の化学的組成が1つのプロセス段階で明確に変化されるからで
ある。本発明において特に好ましいプラズマ処理は、基板材料の自由な選択と、
容積特性の変化を伴わない表面特性の正確な調整とを可能にし、物理的な真空工
程の故に僅かしか化学物質を消費せず、乾燥した、閉式のシステムでの方法の実
行を可能にする。プラズマ、すなわち正しく同数のプラスの電荷とマイナスの電
荷を有するイオン化されたガスは、イオン化のために、非常な広範囲の圧力及び
温度に亘って用いられる。本発明の特に好ましい実施の形態では、表面を改質す
るためには、0.01乃至1mbarの圧力を有する低圧プラズマが用いられる
。プラズマ雰囲気は自由電子と、ラジカルと、イオンと、紫外線と、異なって励
起された多数の粒子とからなる。ガスの容積に導入されたモノマー化学組成の濃
度の選択と、反応室での分子の滞留時間と、供給された高周波出力と、処理物の
静電荷とによって、新たな表面の形成を明確に測定することができる(シュトロ
ーベル等、『Plasma surface modification of polymers Relevance to adhesio
n』、ユトレヒト(1994))。本発明で提案された処理時間は要求に従って
変えられることができるが、特に好ましい実施の形態では、1秒乃至10分、好
ましくは4秒乃至5分である。本発明で提案された低圧プラズマ技術によって、
表面を洗浄することができ、エッチングによる除去を達成することができ、ミク
ロの粗さを変えることができ、ラジカルを含む箇所の形成、及び、例えば架橋結
合のような後続の二次反応あるいは正しくプラズマ重合のようなグラフト共重合
の形成、及びそれと共にナノメートルの範囲での均質な、付着性のフィルムの形
成を達成することができる。
れる改質は、生体外の細胞固定の改善を可能にする。表面の改質を、化学的及び
物理的、特に熱的又は電気的な方法によって実行することができる。例えば、ラ
ジカル性又はイオン性のグラフト共重合のような化学的方法、容易な被覆法及び
被覆層(Beschichtungen)、あるいは例えば低圧又は低温プラズマ技術のような気
相法を用いることが提案され得る。この場合、低圧プラズマ方法を用いることは
特に好ましい。何故ならば、このことによって、例えば粗さのような、表面の物
理的性質及び表面の化学的組成が1つのプロセス段階で明確に変化されるからで
ある。本発明において特に好ましいプラズマ処理は、基板材料の自由な選択と、
容積特性の変化を伴わない表面特性の正確な調整とを可能にし、物理的な真空工
程の故に僅かしか化学物質を消費せず、乾燥した、閉式のシステムでの方法の実
行を可能にする。プラズマ、すなわち正しく同数のプラスの電荷とマイナスの電
荷を有するイオン化されたガスは、イオン化のために、非常な広範囲の圧力及び
温度に亘って用いられる。本発明の特に好ましい実施の形態では、表面を改質す
るためには、0.01乃至1mbarの圧力を有する低圧プラズマが用いられる
。プラズマ雰囲気は自由電子と、ラジカルと、イオンと、紫外線と、異なって励
起された多数の粒子とからなる。ガスの容積に導入されたモノマー化学組成の濃
度の選択と、反応室での分子の滞留時間と、供給された高周波出力と、処理物の
静電荷とによって、新たな表面の形成を明確に測定することができる(シュトロ
ーベル等、『Plasma surface modification of polymers Relevance to adhesio
n』、ユトレヒト(1994))。本発明で提案された処理時間は要求に従って
変えられることができるが、特に好ましい実施の形態では、1秒乃至10分、好
ましくは4秒乃至5分である。本発明で提案された低圧プラズマ技術によって、
表面を洗浄することができ、エッチングによる除去を達成することができ、ミク
ロの粗さを変えることができ、ラジカルを含む箇所の形成、及び、例えば架橋結
合のような後続の二次反応あるいは正しくプラズマ重合のようなグラフト共重合
の形成、及びそれと共にナノメートルの範囲での均質な、付着性のフィルムの形
成を達成することができる。
【0015】
本発明の好ましい実施の形態では、表面に官能基、例えば疎水基、アニオン基
、カチオン基、例えばアミノ基もしくは極性基及び/又はポリペプチドもしくは
タンパク質を有することが提案されている。これらに属するのは、特に、例えば
フィブロネクチン、ラミニン又はコラーゲンのようなマトリックス・タンパク質
である。
、カチオン基、例えばアミノ基もしくは極性基及び/又はポリペプチドもしくは
タンパク質を有することが提案されている。これらに属するのは、特に、例えば
フィブロネクチン、ラミニン又はコラーゲンのようなマトリックス・タンパク質
である。
【0016】
本発明では、細胞の固定を容易にするために、中空繊維の表面に、付着プロモ
ータ(Adhaesionspromotoren)、例えばインテグリン(Integrinen)、フィブロネク
チン、ビトロネクチン及び/又はコラーゲンを適用することを提案することがで
きる。
ータ(Adhaesionspromotoren)、例えばインテグリン(Integrinen)、フィブロネク
チン、ビトロネクチン及び/又はコラーゲンを適用することを提案することがで
きる。
【0017】
本発明の特に好ましい実施の形態では、表面に、例えばSiOxの化学量論比
を有する一次層を有することが提案されていることができる。このことは、他の
基に非常に容易に結合されることができる、有機から無機まで、シリコーンから
ガラスまでの結合層を表わしている。この一次層は、窒素を含有する基、例えば
官能基、特にアミノ基を有し、これにより機能化されることができる。本発明で
は、他の表面、特にカチオン表面を有することも考えられる。当然ながら、一次
層を、スペーサ又はリンカーによって官能基と結合することができる。
を有する一次層を有することが提案されていることができる。このことは、他の
基に非常に容易に結合されることができる、有機から無機まで、シリコーンから
ガラスまでの結合層を表わしている。この一次層は、窒素を含有する基、例えば
官能基、特にアミノ基を有し、これにより機能化されることができる。本発明で
は、他の表面、特にカチオン表面を有することも考えられる。当然ながら、一次
層を、スペーサ又はリンカーによって官能基と結合することができる。
【0018】
本発明の他の実施の形態では、複数のセラミック製中空繊維は互いに平行に1
つの面でフレームに設けられており、中空繊維は整列して互いに結合されるか又
は互いに分離した状態にあることができる。フレームはプラスチック、例えばポ
リスチロール、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート又はポリプロピレ
ンからなることができ、あるいはプラスチックを重要な成分に含むことができる
。本発明の特に好ましい実施の形態では、本発明のリアクタモジュールは、好ま
しくは正方形又は矩形のディスクの形でデザインされる。本発明で提案するよう
に、中空繊維を1つの面に、例えばマットに設けることによって、貫流の際の「
トンネリング」(tunneling)の危険性及びそれと共に効果低減を回避することが
できる。
つの面でフレームに設けられており、中空繊維は整列して互いに結合されるか又
は互いに分離した状態にあることができる。フレームはプラスチック、例えばポ
リスチロール、ポリメチルメタクリレート、ポリカーボネート又はポリプロピレ
ンからなることができ、あるいはプラスチックを重要な成分に含むことができる
。本発明の特に好ましい実施の形態では、本発明のリアクタモジュールは、好ま
しくは正方形又は矩形のディスクの形でデザインされる。本発明で提案するよう
に、中空繊維を1つの面に、例えばマットに設けることによって、貫流の際の「
トンネリング」(tunneling)の危険性及びそれと共に効果低減を回避することが
できる。
【0019】
他の実施の形態では、リアクタモジュールのフレームには、例えばグラスファ
イバ又は炭素繊維ストリングからなる熱的な補償要素を設けることを提案するこ
とができる。これらの補償要素では、例えば殺菌又は凍結の際に生じる熱応力及
び用いられる種々の材料が考慮される。
イバ又は炭素繊維ストリングからなる熱的な補償要素を設けることを提案するこ
とができる。これらの補償要素では、例えば殺菌又は凍結の際に生じる熱応力及
び用いられる種々の材料が考慮される。
【0020】
本発明の他の好ましい実施の形態では、本発明は、特にディスクの形の、少な
くとも1つの前記リアクタモジュールと、ハウジングとを有するリアクタにも関
する。本発明では、好ましくは複数のディスク状リアクタモジュールを所定の間
隔で設け、十分な数のこの種のディスク状リアクタモジュールの積層によって、
必要な表面に並べることを提案することができる。流れる媒体の流入及び流出は
、例えば、従来の電気透析用モジュールで用いられるような、接続システム(Ans
chluss-System)によって、実現化されることができる。端部分には、対応の接続
部材があって、これらの接続部材を介して、ディスク状のリアクタモジュールに
ある凹部により形成された個々の流路に媒体を供給することができる。
くとも1つの前記リアクタモジュールと、ハウジングとを有するリアクタにも関
する。本発明では、好ましくは複数のディスク状リアクタモジュールを所定の間
隔で設け、十分な数のこの種のディスク状リアクタモジュールの積層によって、
必要な表面に並べることを提案することができる。流れる媒体の流入及び流出は
、例えば、従来の電気透析用モジュールで用いられるような、接続システム(Ans
chluss-System)によって、実現化されることができる。端部分には、対応の接続
部材があって、これらの接続部材を介して、ディスク状のリアクタモジュールに
ある凹部により形成された個々の流路に媒体を供給することができる。
【0021】
本発明の好ましい実施の形態では、モジュールのフレームは、代謝産物又は栄
養素用の供給用開口部及び/又は排出用開口部として用いることができる複数の
開口部を有する。複数のリアクタモジュールが相前後してリアクタに設けられて
なる前記の実施の形態では、モジュールのフレームはいわばリアクタの外壁を形
成している。ハウジングは、末端領域で、リアクタの中を導通される液体、例え
ば血漿のための流入用開口部及び流出用開口部を有する。フレームの縁部領域に
設けられた供給用開口部及び排出用開口部は、互いに、相前後して設けられたフ
レームの方向付けに従って、リアクタの、フレームによって形成される外壁に設
けられた流路を形成している。この外壁を通って、リアクタの所定の領域への物
質の供給又は領域からの排出が適切に可能となる。複数のリアクタを相前後して
適切に設けることによって、毛管外の空間及び毛管内の空間を有する、リアクタ
の内部空間の夫々のための供給流路及び排出流路を形成することができ、かくて
、機能的及び空間的な区切りを可能にすることができる。例えば、相前後して整
列して並べられたリアクタモジュールによって、同一の細胞又は異なった細胞の
ための種々の培養条件を作ることができるのは、出来る限り効率的な及び多様に
制御可能な器官機能を可能にするためである。
養素用の供給用開口部及び/又は排出用開口部として用いることができる複数の
開口部を有する。複数のリアクタモジュールが相前後してリアクタに設けられて
なる前記の実施の形態では、モジュールのフレームはいわばリアクタの外壁を形
成している。ハウジングは、末端領域で、リアクタの中を導通される液体、例え
ば血漿のための流入用開口部及び流出用開口部を有する。フレームの縁部領域に
設けられた供給用開口部及び排出用開口部は、互いに、相前後して設けられたフ
レームの方向付けに従って、リアクタの、フレームによって形成される外壁に設
けられた流路を形成している。この外壁を通って、リアクタの所定の領域への物
質の供給又は領域からの排出が適切に可能となる。複数のリアクタを相前後して
適切に設けることによって、毛管外の空間及び毛管内の空間を有する、リアクタ
の内部空間の夫々のための供給流路及び排出流路を形成することができ、かくて
、機能的及び空間的な区切りを可能にすることができる。例えば、相前後して整
列して並べられたリアクタモジュールによって、同一の細胞又は異なった細胞の
ための種々の培養条件を作ることができるのは、出来る限り効率的な及び多様に
制御可能な器官機能を可能にするためである。
【0022】
本発明の特に好ましい実施の形態では、リアクタは、更に、酸素添加ユニット
、熱交換ユニット及び/又はサンプル採取ユニット又は充填ユニットを有する。
本発明の特に好ましい実施の形態では、リアクタの内部空間は、患者の血液循環
への細胞及び細胞成分の流れ出しを阻止するために、末端領域の領域に設けられ
た殺菌用フィルタによって、環境から隔離される。
、熱交換ユニット及び/又はサンプル採取ユニット又は充填ユニットを有する。
本発明の特に好ましい実施の形態では、リアクタの内部空間は、患者の血液循環
への細胞及び細胞成分の流れ出しを阻止するために、末端領域の領域に設けられ
た殺菌用フィルタによって、環境から隔離される。
【0023】
本発明に係わるリアクタは、例えば、人工肝臓の組立のために用いられること
ができる。リアクタは、ポンプ又は血漿セパレータと共に、体外血液循環路に接
続される。この血液循環路には患者も関連している。このような好ましい実施の
形態では、血漿セパレータは本発明に係わるリアクタに前置され、あるいはリア
クタに組み込まれる。その目的は、リアクタの、細胞のない状態での作動を可能
にするためである。
ができる。リアクタは、ポンプ又は血漿セパレータと共に、体外血液循環路に接
続される。この血液循環路には患者も関連している。このような好ましい実施の
形態では、血漿セパレータは本発明に係わるリアクタに前置され、あるいはリア
クタに組み込まれる。その目的は、リアクタの、細胞のない状態での作動を可能
にするためである。
【0024】
本発明の他の好都合な実施の形態は、従属請求項から明らかである。
【0025】
以下の実施の形態及び関連の図面を参照して本発明を詳述する。図1は、1つ
の面で、及びこの面に平行に設けられておりかつ矩形のディスク状のフレーム5
に挟み込まれている多数のセラミック製中空繊維3を含むリアクタ1を示してい
る。フレーム5は1つの面に設けられた中空繊維3を四方で囲繞し、中空繊維を
空間的に固定しておく。フレームはいわば2次元で内部空間を取り囲み、この内
部空間はセラミック製中空繊維3を含み、これらの中空繊維によって、中空繊維
3の外側の空間及び内側の空間に夫々に分けられる。フレーム5には、図示しな
い液体及びガスを供給及び排出するための開口部7が組み込まれている。中空繊
維3の内側にある空間及び中空繊維の外側にある空間は、供給用の開口部及び/
又は排出用の開口部7と流体で接続されている。それ故に、ガス又は好ましくは
液体のような適切な流体を、毛管内部空間又は外部空間へ導き入れ又は該空間か
ら導き出すことができる。フレーム5には、更に、熱的な補償要素9が設けられ
ており、これらの補償要素は、リアクタモジュール1の全幅に亘って互いに平行
に延びている2つの切欠きの形をなす。該切欠きには、夫々、補償用ストリップ
が設けられている。
の面で、及びこの面に平行に設けられておりかつ矩形のディスク状のフレーム5
に挟み込まれている多数のセラミック製中空繊維3を含むリアクタ1を示してい
る。フレーム5は1つの面に設けられた中空繊維3を四方で囲繞し、中空繊維を
空間的に固定しておく。フレームはいわば2次元で内部空間を取り囲み、この内
部空間はセラミック製中空繊維3を含み、これらの中空繊維によって、中空繊維
3の外側の空間及び内側の空間に夫々に分けられる。フレーム5には、図示しな
い液体及びガスを供給及び排出するための開口部7が組み込まれている。中空繊
維3の内側にある空間及び中空繊維の外側にある空間は、供給用の開口部及び/
又は排出用の開口部7と流体で接続されている。それ故に、ガス又は好ましくは
液体のような適切な流体を、毛管内部空間又は外部空間へ導き入れ又は該空間か
ら導き出すことができる。フレーム5には、更に、熱的な補償要素9が設けられ
ており、これらの補償要素は、リアクタモジュール1の全幅に亘って互いに平行
に延びている2つの切欠きの形をなす。該切欠きには、夫々、補償用ストリップ
が設けられている。
【0026】
中空繊維3を以下の如く製造し、その表面を改質した。N−メチル−モルホリ
ン−N−オキシドを50%の水溶液として作り、セルロースに与えた。セルロー
スを分散させ、次に、水の一部を真空蒸留した。かくて得られた懸濁液を均質化
する。N−メチル−モルホリン−N−オキシドに懸濁されたセラミック粉末を付
加した。続いて、残りの水を蒸留し、全懸濁液を再度均質化して、脱気した。こ
のことによって、均質な紡糸用塊を得た。後続の紡糸過程で、安定的な中空構造
を有する膨潤した繊維を得る。紡糸過程中に、均質な紡糸用塊を凝固槽に移す。
このことによって、中空構造の安定化に伴われる、セルロースの相反転が生じる
。膨潤過程中に、水とN−メチル−モルホリン−N−オキシドとの交換を行なう
。安定化した中空構造を有する、紡糸過程中に得られた、膨潤した繊維を乾燥す
る。このことによって、乾燥された原繊維を得る。この原繊維を焼結して、中空
繊維を得る。
ン−N−オキシドを50%の水溶液として作り、セルロースに与えた。セルロー
スを分散させ、次に、水の一部を真空蒸留した。かくて得られた懸濁液を均質化
する。N−メチル−モルホリン−N−オキシドに懸濁されたセラミック粉末を付
加した。続いて、残りの水を蒸留し、全懸濁液を再度均質化して、脱気した。こ
のことによって、均質な紡糸用塊を得た。後続の紡糸過程で、安定的な中空構造
を有する膨潤した繊維を得る。紡糸過程中に、均質な紡糸用塊を凝固槽に移す。
このことによって、中空構造の安定化に伴われる、セルロースの相反転が生じる
。膨潤過程中に、水とN−メチル−モルホリン−N−オキシドとの交換を行なう
。安定化した中空構造を有する、紡糸過程中に得られた、膨潤した繊維を乾燥す
る。このことによって、乾燥された原繊維を得る。この原繊維を焼結して、中空
繊維を得る。
【0027】
中空繊維3をバイオマトリックス(好ましくはコラーゲン)で被覆した。続い
て、肝細胞からなる細胞懸濁液を細胞担体フレームに与える。フレームを僅かに
動かすことによって、細胞は中空繊維と接触して、中空繊維に付着する。その後
、コラーゲンの第2層をも細胞上に置くことができる。かくて肝細胞を有するフ
レームを長時間貯蔵のために液体窒素中に冷凍保存することができる。
て、肝細胞からなる細胞懸濁液を細胞担体フレームに与える。フレームを僅かに
動かすことによって、細胞は中空繊維と接触して、中空繊維に付着する。その後
、コラーゲンの第2層をも細胞上に置くことができる。かくて肝細胞を有するフ
レームを長時間貯蔵のために液体窒素中に冷凍保存することができる。
【0028】
図2はリアクタモジュール1の可能な配列を略示している。リアクタモジュー
ル1を互いに平行な面で相前後して設ける。それ故に、患者の、図示しない体液
を矢印方向に効果的に貫流することができる。本発明に係わるリアクタモジュー
ル1に前置及び後置されており、細胞及び細胞成分の流し入れ及び流し出しを阻
止する殺菌用フィルタモジュール11も図示されている。
ル1を互いに平行な面で相前後して設ける。それ故に、患者の、図示しない体液
を矢印方向に効果的に貫流することができる。本発明に係わるリアクタモジュー
ル1に前置及び後置されており、細胞及び細胞成分の流し入れ及び流し出しを阻
止する殺菌用フィルタモジュール11も図示されている。
【0029】
図3は本発明に係わるリアクタ13を示している。リアクタ13は、互いに平
行に相前後して設けられた面で、ディスク状のリアクタモジュール1を有し、リ
アクタモジュール1のフレーム5は、夫々、いわばリアクタの外壁を形成し、供
給用及び排出用開口部(図示せず)はリアクタの外壁に流路を形成しており、セ
ラミック製中空繊維はリアクタの内部空間15に設けられている。供給用及び排
出用開口部7を、用いられたリアクタモジュール1に実施すること及び該開口部
をリアクタ13に配置することに応じて、互いに大きく分けられており、相前後
して設けられおり、かつ種々の細胞の含量(Zollbesatz)及び/又は培養条件を特
徴とする区切りを、適切に形成することができる。患者の血漿は、リアクタ部分
すなわち末端領域17に設けられた流入開口部19を通って、リアクタ13に流
入し、殺菌用フィルタ11を及び続いてリアクタモジュール1のセラミック製中
空繊維を通過して、他の殺菌濾過用モジュール11を通り、リアクタの対向部に
設けられたリアクタ部分21及びそこに設けられた排出用開口部23を通って流
出する。
行に相前後して設けられた面で、ディスク状のリアクタモジュール1を有し、リ
アクタモジュール1のフレーム5は、夫々、いわばリアクタの外壁を形成し、供
給用及び排出用開口部(図示せず)はリアクタの外壁に流路を形成しており、セ
ラミック製中空繊維はリアクタの内部空間15に設けられている。供給用及び排
出用開口部7を、用いられたリアクタモジュール1に実施すること及び該開口部
をリアクタ13に配置することに応じて、互いに大きく分けられており、相前後
して設けられおり、かつ種々の細胞の含量(Zollbesatz)及び/又は培養条件を特
徴とする区切りを、適切に形成することができる。患者の血漿は、リアクタ部分
すなわち末端領域17に設けられた流入開口部19を通って、リアクタ13に流
入し、殺菌用フィルタ11を及び続いてリアクタモジュール1のセラミック製中
空繊維を通過して、他の殺菌濾過用モジュール11を通り、リアクタの対向部に
設けられたリアクタ部分21及びそこに設けられた排出用開口部23を通って流
出する。
【0030】
図4は、ポンプ25、血漿セパレータ27、本発明に係わるリアクタ13及び
熱交換器29を含む人工肝臓23を示している。図示しない患者の血液はポンプ
25によって流され、血漿セパレータ27の中を導かれて、そこで、血球が分離
される。かくて得られた血漿は本発明に係わるリアクタ13の中を流れる。そこ
では、セラミック製中空繊維に固定された肝細胞は新陳代謝の機能を実行する。
続いて、血漿は熱交換器29を通って患者に流れ戻る。熱交換器29は血漿セパ
レータ27と同様に場合によってはリアクタ13にある。
熱交換器29を含む人工肝臓23を示している。図示しない患者の血液はポンプ
25によって流され、血漿セパレータ27の中を導かれて、そこで、血球が分離
される。かくて得られた血漿は本発明に係わるリアクタ13の中を流れる。そこ
では、セラミック製中空繊維に固定された肝細胞は新陳代謝の機能を実行する。
続いて、血漿は熱交換器29を通って患者に流れ戻る。熱交換器29は血漿セパ
レータ27と同様に場合によってはリアクタ13にある。
【図1】
ディスク状のリアクタモジュールを示している。
【図2】
種々のリアクタモジュールを相前後に好ましく配列した図を示している。
【図3】
リアクタの構造の縦断面略図を示している。
【図4】
人工臓器の構造の略図を示している。
【手続補正書】特許協力条約第34条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成14年7月25日(2002.7.25)
【手続補正1】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
Claims (17)
- 【請求項1】 少なくとも1つのセラミック製中空繊維(3)及び少なくと
も1つの生物細胞を有し、前記少なくとも1つの生物細胞は前記少なくとも1つ
のセラミック製中空繊維(3)に固定されてなるリアクタモジュール。 - 【請求項2】 前記生物細胞は肝細胞である、請求項1に記載のリアクタモ
ジュール。 - 【請求項3】 前記中空繊維(3)の表面は改質されている、請求項1又は
2に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項4】 前記中空繊維(3)の表面は化学的に又は物理的に改質され
ている、請求項1乃至3のいずれか1項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項5】 前記中空繊維(3)の表面は低圧プラズマ法の使用によって
改質されている、請求項1乃至4のいずれか1項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項6】 前記中空繊維(3)の表面は付着プロモータ、特にインテグ
リン、フィブロネクチン又はコラーゲンを有する、請求項1乃至5のいずれか1
項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項7】 前記少なくとも1つのセラミック製中空繊維(3)はフレー
ム(5)に挟み込まれている、請求項1乃至6のいずれか1項に記載のリアクタ
モジュール。 - 【請求項8】 前記リアクタモジュール(1)はディスクの形状にデザイン
されている、請求項1乃至7のいずれか1項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項9】 前記中空繊維(3)は0.1乃至4mmの内径を有する、請
求項1乃至8のいずれか1項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項10】 前記中空繊維(3)の口径は0.05乃至1μmである、
請求項1乃至9のいずれか1項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項11】 前記リアクタモジュール(1)の前記フレーム(5)には
熱的な補償要素(9)が組み込まれている、請求項1乃至10のいずれか1項に
記載のリアクタモジュール。 - 【請求項12】 前記リアクタモジュール(1)の前記フレーム(5)には
、供給用開口部及び/又は排出用開口部(7)が組み込まれている、請求項1乃
至11のいずれか1項に記載のリアクタモジュール。 - 【請求項13】 ハウジング(25)に請求項1乃至12のいずれか1項に
記載の少なくとも1つのリアクタモジュール(1)を有するリアクタ。 - 【請求項14】 少なくとも1つの酸素添加ユニット、熱交換ユニット及び
/又はサンプル採取ユニット又は充填ユニットを有する請求項13に記載のリア
クタ。 - 【請求項15】 前記リアクタモジュール(1)は、供給用開口部及び排出
用開口部の設置によって定められた区切りに設けられている、請求項13又は1
4に記載のリアクタ。 - 【請求項16】 前記区切りには種々の細胞が存在する、請求項13乃至1
5のいずれか1項に記載のリアクタ。 - 【請求項17】 前記区切りには種々の培養条件が存在する、請求項13乃
至16のいずれか1項に記載のリアクタ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE10023505.0 | 2000-05-13 | ||
DE10023505A DE10023505A1 (de) | 2000-05-13 | 2000-05-13 | Reaktormodul mit Kapillarmembranen |
PCT/EP2001/004271 WO2001088083A2 (de) | 2000-05-13 | 2001-04-14 | Reaktormodul mit kapillarmembranen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2003533220A true JP2003533220A (ja) | 2003-11-11 |
Family
ID=7641934
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2001585292A Withdrawn JP2003533220A (ja) | 2000-05-13 | 2001-04-14 | 毛管膜を有するリアクタモジュール |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6821762B2 (ja) |
EP (1) | EP1297106B1 (ja) |
JP (1) | JP2003533220A (ja) |
AT (1) | ATE282084T1 (ja) |
DE (2) | DE10023505A1 (ja) |
DK (1) | DK1297106T3 (ja) |
ES (1) | ES2232629T3 (ja) |
PT (1) | PT1297106E (ja) |
WO (1) | WO2001088083A2 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011519575A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-07-14 | シネクサ、ライフ、サイエンシズ、(プロプライエタリー)、リミテッド | 規模調整が可能な細胞培養バイオリアクター及び細胞培養方法 |
Families Citing this family (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10221190A1 (de) * | 2002-05-13 | 2003-12-04 | Jenapharm Gmbh | Zuchtmodul und Verfahren zur Kultivierung von adhärent wachsenden Zellen |
EP1479760A1 (de) * | 2003-05-19 | 2004-11-24 | ProBioGen AG | Künstliches Immunorgan |
DE10326748B4 (de) * | 2003-06-13 | 2006-11-23 | Gerlach, Jörg, Dr.med. | Nervenzellkulturbioreaktor und hybrides Nervenzellsystem |
WO2006069737A1 (de) * | 2004-12-27 | 2006-07-06 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Reaktor und reaktoreinheit mit hohlfasern |
US8093039B2 (en) * | 2007-04-10 | 2012-01-10 | The Trustees Of The Stevens Institute Of Technology | Surfaces differentially adhesive to eukaryotic cells and non-eukaryotic cells |
TW200927273A (en) * | 2007-09-13 | 2009-07-01 | Applied Process Technology Inc | Water treatment bioreactor using polyester hollow filaments |
DE102008047902A1 (de) * | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Albert-Ludwigs-Universität Freiburg | Bausatz für Reaktoren und Reaktor |
US9228579B2 (en) * | 2008-12-19 | 2016-01-05 | Stobbe Tech A/S | Method and device for industrial biolayer cultivation |
Family Cites Families (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4087327A (en) * | 1976-04-12 | 1978-05-02 | Monsanto Company | Mammalion cell culture process |
WO1984001959A1 (en) * | 1982-11-16 | 1984-05-24 | Univ California | Rapid production of biological products by fermentation in a densely-packed microbial membrane reactor |
DE3409501A1 (de) * | 1984-03-15 | 1985-10-24 | Sandoz-Patent-GmbH, 7850 Lörrach | Verfahren zur kultivierung von zellen |
DE3519620A1 (de) * | 1984-06-04 | 1986-01-02 | Norton Co., Worcester, Mass. | Einrichtung und verfahren zur steuerung der diffusion von fluidkomponenten |
GB8508976D0 (en) * | 1985-04-04 | 1985-05-09 | Davies G A | Reactor unit |
US4948728A (en) * | 1985-09-03 | 1990-08-14 | California Institute Of Technology | Monolith reactor containing a plurality of flow passages and method for carrying out biological reactions |
US4720462A (en) * | 1985-11-05 | 1988-01-19 | Robert Rosenson | Culture system for the culture of solid tissue masses and method of using the same |
DE3637260A1 (de) * | 1986-11-03 | 1988-05-11 | Max Planck Gesellschaft | Verfahren zur besiedlung von oberflaechen mit endothelzellen |
JPH0695931B2 (ja) * | 1987-06-19 | 1994-11-30 | エヌオ−ケ−株式会社 | 中空糸を用いたバイオリアクタ− |
JPH0695930B2 (ja) * | 1987-06-19 | 1994-11-30 | エヌオ−ケ−株式会社 | バブリング式バイオリアクタ− |
JPH0787774B2 (ja) | 1987-07-15 | 1995-09-27 | エヌオ−ケ−株式会社 | 接着依存性細胞用バイオリアクタ− |
JPH01119309A (ja) * | 1987-11-04 | 1989-05-11 | Tokyo Inst Of Technol | 異方透過性反応型多孔質分離膜 |
US5595909A (en) * | 1988-05-23 | 1997-01-21 | Regents Of The University Of Minnesota | Filter device |
US5605835A (en) * | 1988-05-23 | 1997-02-25 | Regents Of The University Of Minnesota | Bioreactor device with application as a bioartificial liver |
JPH0239877A (ja) * | 1988-07-29 | 1990-02-08 | Kirin Brewery Co Ltd | 連続多孔セラミック担体を用いたバイオリアクタ |
US5416022A (en) * | 1988-08-10 | 1995-05-16 | Cellex Biosciences, Inc. | Cell culture apparatus |
GB8820493D0 (en) * | 1988-08-30 | 1988-09-28 | Secretary Trade Ind Brit | Membrane bioreactor |
DE4116727C2 (de) * | 1991-05-17 | 1995-09-07 | Uwe Dr Marx | Verfahren und Vorrichtung zur gleichzeitigen Kultivierung unterschiedlicher Säugerzellen |
JPH04356184A (ja) * | 1991-05-31 | 1992-12-09 | Tabai Espec Corp | 培養カラム |
US5512474A (en) * | 1992-05-29 | 1996-04-30 | Bsi Corporation | Cell culture support containing a cell adhesion factor and a positively-charged molecule |
JPH0614764A (ja) * | 1992-06-30 | 1994-01-25 | Sumitomo Bakelite Co Ltd | ファイブロネクチンコート細胞培養器具及びその製造方法 |
DE4222345A1 (de) * | 1992-07-08 | 1994-01-13 | Augustinus Dr Med Bader | Verfahren zum Züchten einer Zellart im Kokulturverfahren mit Leberzellen |
JP3109785B2 (ja) * | 1993-12-21 | 2000-11-20 | 株式会社日立製作所 | 走査電子顕微鏡の自動焦点合わせ装置 |
US5622857A (en) * | 1995-08-08 | 1997-04-22 | Genespan Corporation | High performance cell culture bioreactor and method |
US5981272A (en) * | 1995-03-30 | 1999-11-09 | Chang; Huai Ted | Composite medium for attaching and growing microorganisms |
US6001585A (en) * | 1997-11-14 | 1999-12-14 | Cellex Biosciences, Inc. | Micro hollow fiber bioreactor |
DE19810901C1 (de) * | 1998-03-13 | 1999-06-17 | Ascalon Gesellscchaft Fuer Inn | Bioreaktor |
US6713309B1 (en) * | 1999-07-30 | 2004-03-30 | Large Scale Proteomics Corporation | Microarrays and their manufacture |
-
2000
- 2000-05-13 DE DE10023505A patent/DE10023505A1/de not_active Ceased
-
2001
- 2001-04-14 DK DK01940329T patent/DK1297106T3/da active
- 2001-04-14 JP JP2001585292A patent/JP2003533220A/ja not_active Withdrawn
- 2001-04-14 WO PCT/EP2001/004271 patent/WO2001088083A2/de active IP Right Grant
- 2001-04-14 DE DE50104495T patent/DE50104495D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-14 EP EP01940329A patent/EP1297106B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-14 ES ES01940329T patent/ES2232629T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-04-14 AT AT01940329T patent/ATE282084T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-04-14 US US10/276,098 patent/US6821762B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-04-14 PT PT01940329T patent/PT1297106E/pt unknown
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011519575A (ja) * | 2008-05-09 | 2011-07-14 | シネクサ、ライフ、サイエンシズ、(プロプライエタリー)、リミテッド | 規模調整が可能な細胞培養バイオリアクター及び細胞培養方法 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20040048366A1 (en) | 2004-03-11 |
ES2232629T3 (es) | 2005-06-01 |
EP1297106A2 (de) | 2003-04-02 |
WO2001088083A2 (de) | 2001-11-22 |
PT1297106E (pt) | 2005-04-29 |
DE10023505A1 (de) | 2001-11-22 |
EP1297106B1 (de) | 2004-11-10 |
US6821762B2 (en) | 2004-11-23 |
ATE282084T1 (de) | 2004-11-15 |
DK1297106T3 (da) | 2005-01-31 |
WO2001088083A3 (de) | 2002-06-27 |
WO2001088083B1 (de) | 2002-09-26 |
DE50104495D1 (de) | 2004-12-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU2008236529B2 (en) | Improved bioreactor surfaces | |
US6468792B1 (en) | Process and device for culturing and/or treating cells | |
US9249383B2 (en) | Apparatus for culturing anchorage dependent cells | |
US6284451B1 (en) | Cell culture module having sinusoid-like structure | |
US9650609B2 (en) | Bioartificial liver system | |
US5376548A (en) | Bioreactor apparatus | |
CN109563464B (zh) | 细胞培养模块 | |
JP5686310B2 (ja) | 細胞培養デバイス、細胞培養システム、及び細胞培養方法 | |
Wang et al. | Bioinspired artificial liver system with hiPSC‐derived hepatocytes for acute liver failure treatment | |
Tan et al. | A thin‐walled polydimethylsiloxane bioreactor for high‐density hepatocyte sandwich culture | |
JP2003533220A (ja) | 毛管膜を有するリアクタモジュール | |
US20070207537A1 (en) | Bioreactor | |
JP4668568B2 (ja) | 培養容器、培養装置および細胞の培養方法 | |
Qiang et al. | Comparative evaluation of different membranes for the construction of an artificial liver support system | |
CA2372219A1 (en) | Modular cell support systems for the three-dimensional cell growth | |
US10336987B2 (en) | Liver tissue culturing device, liver tissue culturing system, liver tissue culturing method, and liver function evaluation method | |
EP3640318A1 (en) | Cell-sealing device | |
Park et al. | Effective methods to improve the biocompatibility of poly (dimethylsiloxane) | |
Dehili | Using Plasma Polymerised Allylamine to Culture Hepatocytes in In-vitro Fluidic Bioreactors | |
JPH0833473A (ja) | 付着性動物細胞の培養基体 | |
PL188299B1 (pl) | Sposób osadzania komórek podłożo-zależnych na powierzchni membran kapilarnych |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20070803 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080401 |