JP2003530348A - 非ステロイド性抗アンドロゲン物質およびｅｇｆｒチロシンキナーゼ阻害剤を含有する併用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、前立腺癌の相乗治療または予防において同時に、逐次的に、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質および上皮成長因子レセプター（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を含有する併用療法剤製品に関する。特に本発明の製品は、前立腺癌細胞のホルモン依存性状態からホルモン非依存性状態への転換を阻害するのに有効である。更に本発明の製品は、遺伝的にこの疾病に罹患しやすいヒトにおける前立腺癌の発症を予防するのに有益な効果を有すると予想される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本発明は、前立腺癌の治療または予防のための新規の方法に使用するための抗
アンドロゲン物質および上皮成長因子レセプター（EGFR）チロシンキナーゼ阻害
剤（TKI）を含有する併用療法剤に関する。本発明はまた、前立腺癌の治療また
は予防に使用するためのそれらの併用療法剤を含有する薬剤組成物、および新規
の医薬品の製造におけるその使用に関する。

【０００２】 本発明はまた、前立腺における癌性細胞のホルモン依存性状態からホルモン非
依存性状態への転換を阻害するためのそれらの併用療法剤の使用に関する。別の
側面では、本発明は前立腺細胞の癌性細胞への転換を阻害するための併用療法剤
の使用に関する。すなわち、化合物を混合したものは前立腺癌化学予防薬である
。

【０００３】 前立腺の早期および進行した癌は一般にホルモン依存性であり、そのため、少
なくとも初期には、アンドロゲンレセプターを経由するアンドロゲン誘導型増殖
シグナリングの阻害に対して感受性が高い。アンドロゲン除去は外科的去勢また
は化学去勢によって、例えば黄体形成ホルモン放出ホルモン（LHRH）アゴニスト
（例えばゴセレリン（goserelin）またはロイプロレリン（leuprorelin））また
はLHRHアンタゴニストを使用して行ってもよい。アンドロゲンの作用を抗アンド
ロゲン療法を使用して、例えば非ステロイド性抗アンドロゲン物質（例えばビカ
ルタミド（bicalutamide）またはその鏡像異性体、フルタミド（flutamide）、
およびニルタミド（nilutamide））を使用して、対抗させてもよい。これらの抗
アンドロゲン物質の特性および有用性は例えば以下のような文書に報告されてお
り、それらは参照により本明細書の一部として組み込まれる： ビカルタミド B J A Furrら, Urology, 1996, 47 (Suppl. 1A), 13-25、G
J C Kolvenbagら, Urology, 1996, 47 (Suppl.1A), 70-79 、およびヨーロッパ
特許出願第0100172号（実施例６の表中に記載されている８番目の化合物）； フルタミド R O Neri, J. Drug Develop., 1987, 1 (Suppl.), 5-9、Urolo gy , 1989, 34 (Suppl. 4), 19-21、および英国特許出願第1360001号； ニルタミド M G Harrisら, Drugs and Aging, 1993, 3, 9-25、および英国
特許出願第1518444号 しかしながら、アンドロゲン除去または抗アンドロゲン療法の利益は一般に一
時的なものであり、これは最終的な前立腺癌細胞のホルモン依存性状態からホル
モン非依存性状態への転換、および／またはアンドロゲン非依存性前立腺癌細胞
のクローン選択による。前立腺癌細胞のホルモン依存性状態からホルモン非依存
性状態への転換の阻害に関する本明細書中での言及はいずれも、アンドロゲン非
依存性前立腺癌細胞のクローン選択の阻害に関する言及と同等であると見なすべ
きであることは理解されるべきである。

【０００４】 近年、ある種の成長因子チロシンキナーゼ酵素が細胞の複製を開始する生化学
シグナルの伝達に重要であることが発見された。それらは細胞膜にまたがって存
在する大型のタンパク質であり、上皮成長因子（EGF）のような成長因子のため
の細胞外結合ドメインおよび細胞内部分を有し、これはキナーゼとして作用して
タンパク質中のチロシンアミノ酸をリン酸化し、それによって細胞増殖に影響を
与える。

【０００５】 異なるレセプターチロシンキナーゼに結合する成長因子のファミリーに基づい
て、様々な種類のレセプターチロシンキナーゼが知られている（Wilks, Advance s in Cancer Research , 1993, 60, 43-73）。分類には以下がある：クラスIレセ
プターチロシンキナーゼ（EGF、TGFα、NEU、erbB、Xmrk、HER、およびlet23レ
セプターのようなレセプターチロシンキナーゼのEGFファミリーを含む）、クラ
スIIレセプターチロシンキナーゼ（インスリンおよびIGFIレセプター、そしてイ
ンスリン関連レセプター（IRR）のようなレセプターチロシンキナーゼのインス
リンファミリーを含む）、そしてクラスIIIレセプターチロシンキナーゼ（PDGF
α、PDGFβ、およびコロニー刺激因子１（CSF1）レセプターのようなレセプター
チロシンキナーゼ血小板由来成長因子（PDGF）のファミリーを含む）。

【０００６】 レセプターチロシンキナーゼのEGFファミリーのようなクラスIのキナーゼはし
ばしば前立腺癌のような一般的なヒト上皮癌に存在することが知られている（Vi
sakorpiら, Histochem. J., 1992, 24, 481）。従って、レセプターチロシンキ
ナーゼの阻害剤は前立腺癌の増殖の選択的阻害剤として価値があるはずであるこ
とが認識されている。

【０００７】 ヨーロッパ特許出願第0566226号および国際特許WO96/33980号およびWO97/3003
4号から、４位にアニリノ置換基を有するある種のキノゾリン誘導体はEGFRチロ
シンキナーゼ阻害活性を有し、前立腺癌を含む癌組織の増殖の阻害剤であること
が知られている。J R Woodburnら（Proc. Amer. Assoc. Cancer Research, 1997
, 38, 633およびPharmacol. Ther., 1999, 82, 241-250 ）によって開示されて
いるところによれば、化合物N-（3-クロロ-4-フルオロフェニル）-7-メトキシ-6
-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4-アミン（以下、コード番号ZD1839と
する)）は有効なEGFR TKIである。

【０００８】 更に国際特許出願WO96/30347号から、4位にアニリノ置換基を有する一定の構
造的に関連のあるキナゾリン誘導体もEGFRチロシンキナーゼ阻害活性を有するこ
とが知られている。WO99/55683号には化合物N-（3-エチニルフェニル）-6,7-ビ
ス（2-メトキシエトキシ）キナゾリン-4-アミン、または薬剤的に許容されるそ
の塩（コード番号CP358774およびOSI-774に関連。以下、コード番号CP358774と
する）がEGFR TKIであることが開示されている。

【０００９】 更に国際特許出願WO97/38983号から、4位にアニリノ置換基を有する一定の他
の構造的に関連するキナゾリン誘導体もEGFRチロシンキナーゼ阻害活性を有する
ことが知られている。 J.Med. Chem., 1999, 42,1803-1815およびWO 00/31048号
に開示されているところによれば、化合物 6-アクリルアミド-N-（3-クロロ-4-
フルオロフェニル）-7-（3-モルホリノプロポキシ）キナゾリン-4-アミン（コー
ド番号PD 183805およびCI 1033に関連。以下、コード番号CI 1033とする）はEGF
R TKIである。

【００１０】 更に国際特許出願WO97/02266号から、一定の他の構造的に関連する複素環誘導
体もEGFRチロシンキナーゼ阻害活性を有することが知られている。例えば、化合
物4-[(1R)-1-フェニルエチルアミノ]-6-(4-ヒドロキシフェニル)-7H-ピロロ[2,3
-d]ピリミジン（コード番号 PKI-166、CGP 75166、およびCGP 59326に関連。以
下、コード番号PKI-166とする) はEGFR TKIである。

【００１１】 更にヨーロッパ特許出願第0787722号および国際特許出願WO98/50038号、WO99/
09016号、およびWO99/24037号から知られるところによれば、4位にアニリノ置換
基を有する一定の他の構造的に関連するキナゾリン誘導体もEGFRチロシンキナー
ゼ阻害活性を有する。例えば、化合物N-[4-（3-ブロモアニリノ）キナゾリン-6-
イル]but-2-ynアミド （コード番号CL-387785およびEKB-785に関連。以下、コー
ド番号CL-387785とする）はEGFR TKIである。

【００１２】 更にNature Medicine, 2000, 6, 1024-1028および米国特許第6,002,008号から
知られるところによれば、4位にアニリノ置換基を有する一定の他の構造的に関
連するキノリン誘導体もEGFRチロシンキナーゼ阻害活性を有する。例えば、化合
物4-(3-クロロ-4-フルオロアニリノ)-3-シアノ-6-(4-ジメチルアミノbut-2(E)-e
nアミド)-7-エトキシキノリン（以下、コード番号EKB-569とする）はEGFR TKIで
ある。

【００１３】 更にヨーロッパ特許出願第0566226号および国際特許出願WO96/33980号に記載
されているところによれば、そこに開示されるEGFR TKI化合物を単独療法として
投与して抗増殖効果を得るか、または１つ以上の以下のような他の抗腫瘍物質と
共に投与してもよい：例えば細胞障害性もしくは細胞増殖抑制性抗腫瘍物質、例
えば以下から選択されるもの：例えば有糸分裂阻害剤、例えばビンブラスチン、
ビンデシン（vindesine）、およびビノレルビン（vinorelbine）；チューブリン
脱重合阻害剤、例えばタキソール；アルキル化剤、例えばシスプラチン、カルボ
プラチン、およびシクロホスファミド；代謝拮抗物質、例えば5-フルオロウラシ
ル、テガフール、メトトレキサート、シトシンアラビノシド、およびヒドロキシ
尿素、または、例えばヨーロッパ特許出願第239362号に開示されている好ましい
代謝拮抗物質の１つ、例えば N-{5[N-(3,4-ジヒドロ-2-メチル-4-オキソキナゾ
リン-6-イルメチル)-N-メチルアミノ]-2-テノイル}-L-グルタミン酸；介在型抗
生物質、例えばアドリアマイシン、マイトマイシン、およびブレオマイシン；酵
素、例えばアスパラギナーゼ；トポイソメラーゼ阻害剤、例えばエトポシドおよ
びカンプトテシン；生体応答調節剤、例えばインターフェロン；抗ホルモン物質
、例えば抗エストロゲン物質（例えばタモキシフェン）、例えば抗アンドロゲン
物質（例えば4'-シアノ-3-(4-フルオロフェニルスルホニル)-2-ヒドロキシ-2メ
チル-3'-(トリフルオロメチル)プロピオンアニリド (ビカルタミド)）、または
例えばLHRHアンタゴニストもしくはLHRHアゴニスト、例えばゴセレリン、ロイプ
ロレリン、またはブセレリン（buserelin）、およびホルモン合成阻害剤、例え
ばヨーロッパ特許出願第0296749号に開示されているようなアロマターゼ阻害剤
、例えば2,2'-[5-(1H-1,2,4- トリアゾール-1-イルメチル)-1,3-フェニレン]-ビ
ス(2-メチルプロピオニトリル)、および、例えば5α-レダクターゼの阻害剤、例
えば17β(-(N-tert-ブチルカルバモイル)-4-アザ-5α-アンドロスト-1-エン-3-
オン。

【００１４】 米国特許第5,985,877号に開示されているように、チロシンキナーゼ阻害剤お
よび化学去勢を組み合わせて前立腺癌の治療に使用してもよい。本開示は神経成
長因子に結合するチロシンキナーゼレセプターの阻害剤、特にtrkA、trkB、また
はtrkCの阻害剤に関する。化学去勢はLHRHアンタゴニストまたはLHRHアゴニスト
、例えばゴセレリンまたはロイプロレリンの投与によって慣例的に行う。関連す
る開示で、D J Georgeら（Cancer Research, 1999, 59, 2395-2401）の記載によ
れば、trkチロシンキナーゼ阻害剤を外科的去勢またはロイプロレリンを使用し
て行う化学去勢と合わせてDunning R-3327 Hラットの前立腺癌組織の緩解を遂げ
てもよい。

【００１５】 S Yehら（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1999, 96, 5458-5463）のLNCaP前立
腺癌細胞系の研究で開示されているところによれば、HER2/neuタンパク質（クラ
スIのチロシンキナーゼ酵素またはEGFRファミリーの１つ）による細胞シグナリ
ングはアンドロゲンの相対的非存在下でアンドロゲンレセプターを活性化し、こ
れは前立腺癌細胞がアンドロゲン依存性状態からアンドロゲン非依存性状態に転
換できる１つの方法を示しうる。非ステロイド性抗アンドロゲン物質、ヒドロキ
シフルタミドはHER2/neuタンパク質で誘導されるアンドロゲンレセプターの活性
化を部分的に阻害しうることが認められた。HER2/neuタンパク質の阻害剤を前立
腺癌の治療に使用しうることが提案された。

【００１６】 同様の結果が、K Griffithsら（European Urology, 1997, 32(suppl. 3), 24-
40）によって報告されており、これはLNCaP前立腺癌細胞系の研究に関する。非
ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」（Casodex（登録商標））はE
GFで誘導される細胞増殖を部分的に阻害しうることが認められた。特定のチロシ
ンキナーゼ阻害剤を使用して前立腺癌の進行を抑制することによって前立腺癌を
治療することが提案されたが、一方で、別の経路の活性化によって特定のシグナ
リング経路の遮断を回避する癌細胞の能力にについての警告がなされた。

【００１７】 出願人は、意外にも前立腺癌の治療において特定の非ステロイド性抗アンドロ
ゲン物質と特定のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤を併用すると反応の程度、反応率
、疾病の進行までの時間、および生存率の１つ以上に関して相乗作用が得られる
ことを発見した。特に出願人が発見したところによれば、特定の非ステロイド性
抗アンドロゲン物質および特定のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の併用は前立腺癌
細胞のホルモン依存性状態からホルモン非依存性状態への転換を阻害するのに特
に有効であり、その結果としてこの併用は疾病の進行までの時間および生存率に
対して顕著な効果を有する。更に、特定の非ステロイド性抗アンドロゲン物質と
特定のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の併用は、遺伝的にこの疾病に罹患しやすい
男性における前立腺癌の発症を予防するのに有益な効果を有すると予想される。

【００１８】 前立腺癌の治療における特定の非ステロイド性抗アンドロゲン物質と特定のEG
FRチロシンキナーゼ阻害剤の併用の有益な効果はアンドロゲンとEGFRチロシンキ
ナーゼシグナリング経路間の機能的な‘相互干渉（cross-talk）’によるもので
あり、これによって前立腺癌細胞のアンドロゲン依存性状態からアンドロゲン非
依存性状態への進行の阻害が誘引されると信じられる。L J DenisおよびK Griff
iths（Seminars in Surgical Oncology, 2000, 18, 52-74）が論じているように
、ジヒドロテストステロン：アンドロゲンレセプター複合体のDNAへの結合によ
って隣接するDNA鎖の形状が修飾され、細胞を増殖させるための増殖因子シグナ
リングによって活性化される関連する転写因子の結合が促進されると信じられる
。テストステロンのレベルの低下およびそれに続くジヒドロテストステロン：ア
ンドロゲンレセプター複合体の量の低下による以外、外科的去勢または化学去勢
によるアンドロゲンの除去によっては‘相互干渉’現象に影響を与えることはで
きないということが認識されるだろう。一方、YehらおよびGriffithsらの研究に
よる上記のように増殖因子によって刺激される前立腺癌細胞系の増殖に対する抗
アンドロゲン物質の効果があれば、抗アンドロゲン物質：アンドロゲンレセプタ
ー複合体はアンドロゲンおよび増殖因子シグナリング経路間の‘相互干渉’に直
接または間接的に関係し、増殖因子によって起こる増殖を阻害できる。

【００１９】 更に認識されるように、外科的去勢または化学去勢によるアンドロゲン除去に
よっては、副腎から生成されるアンドロゲンが前立腺癌の増殖に影響を与えるの
を防ぐことはできないだろう。一方、抗アンドロゲン療法は睾丸または副腎にお
いてその起源に関わらずアンドロゲンに拮抗する。

【００２０】 従って、外科的去勢または化学去勢およびEGFR TKIを含む組み合わせに比較す
ると、抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを含む組み合わせの使用のコンセプト
または効果に匹敵するものは無いことを認識すべきである。

【００２１】 本発明の第１の側面によれば、前立腺癌の相乗治療または予防において同時に
、逐次的に、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質お
よびEGFR TKIを含有する併用療法剤を提供する。

【００２２】 本発明はまた、前立腺の非悪性疾患、例えば良性前立腺肥大（BPH）の相乗治
療または予防において同時に、逐次的に、または個別に使用することもできる。 本発明の好適な療法剤製品では、非ステロイド性抗アンドロゲン物質は、例え
ばビカルタミド（またはその鏡像異性体）、フルタミド、およびニルタミドから
選択される。好ましくは、併用療法剤の非ステロイド性抗アンドロゲン成分はビ
カルタミドである。

【００２３】 本発明の好適な療法剤製品では、EGFR TKIは、例えばZD1839、CP 358774、CI
1033、PKI-166、CL-387785、およびEKB-569から選択される。好ましくは併用療
法剤のEGFR TKI成分はZD1839またはCP 358774である。更に好ましくは併用療法
剤のEGFR TKI成分はZD1839である。

【００２４】 本発明の療法剤製品の抗アンドロゲン物質およびEGFR TKI成分が同時に投与さ
れる必要はないことは認識されるべきである。これらの成分の逐次または個別使
用によって所望の有益な効果を提供してもよく、そのような使用は本発明の製品
の定義に含まれると理解されるべきである。それぞれの薬剤の吸収の速度、代謝
、および排泄速度のような因子は腫瘍部位におけるその存在に影響を与える。そ
れらの因子は臨床医が有益な効果を得るために２つの薬剤の共投与を必要とする
ような病状の治療を考慮する際、慣例的に考察され、また十分に臨床医の通常の
技術範囲内である。

【００２５】 また、本発明によれば、例えば反応の程度、反応率、疾病の進行までの時間、
または生存率による測定で、効果が併用剤の１つまたは他の成分をその慣例的な
用量で投与して得られる効果より治療的に優れていれば、併用療法剤は相乗効果
を与えると定義されることを認識すべきである。例えば、もし効果が非ステロイ
ド性抗アンドロゲン物質単独またはEGFR TKI単独で得られる効果より治療的に優
れていれば、併用剤の効果は相乗的である。更に、非ステロイド性抗アンドロゲ
ン物質単独またはEGFR TKI単独では反応を示さない（または反応が不十分である
）患者の群において有益な効果が得られれば、併用剤の効果は相乗的である。更
に、成分の１つを慣例的な用量で投与し、他の成分を低減した用量で投与して治
療効果（例えば反応の程度、反応率、疾病の進行までの時間、または生存率で測
定したもの）が慣例的な量の併用剤の成分を投与して得られる効果と同等であれ
ば、併用剤の効果は相乗効果を与えると定義される。特に、併用剤のEGFR TKI成
分の慣例的な用量を、反応の程度、反応率、疾病の進行までの時間、および生存
率のデータの１つ以上に悪影響を与えることなく、特に反応の持続期間に悪影響
を与えることなく低減してもよく、しかし問題のある副作用が各成分を慣例的な
用量で使用する場合に起こるより少数かつ／または低い程度である場合、相乗効
果があると見なされる。

【００２６】 本発明のこの側面の好ましい型によれば、前立腺癌の相乗治療または予防にお
いて同時に、逐次的に、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロ
ゲン物質「ビカルタミド」およびEGFR TKI「ZD1839」を含有する併用療法剤製品
を提供する。

【００２７】 本発明の療法剤は薬剤組成物の形態で投与してもよい。本発明のこの側面によ
れば、前立腺癌の相乗治療または予防に使用するための薬剤組成物で、非ステロ
イド性抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを薬剤的に許容しうる希釈剤またはキ
ャリアーと共に、またはそれと混合して含有するものを提供する。

【００２８】 本発明にかかる薬剤組成物は非ステロイド性抗アンドロゲン物質、EGFR TKI、
および薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する組成物を含むと認
識される。そのような組成物によって前立腺癌の相乗治療または予防に同時に使
用するための本発明の療法剤が便宜に提供される。

【００２９】 本発明にかかる薬剤組成物には非ステロイド性抗アンドロゲン物質およびを薬
剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する第１の組成物、そしてEGFR
TKIおよび薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する第２の組成物
を含む別個の組成物もある。それらの組成物は前立腺癌の相乗治療または予防に
逐次的または個別に使用するための本発明の療法剤を便宜に提供するが、個別の
組成物を同時に投与してもよい。必要により、それらの本発明の薬剤組成物は非
ステロイド性抗アンドロゲン物質を含有する好適な組成物が入った第１の容器、
およびEGFR TKIを含有する好適な組成物が入った第２の容器を含むキットを含ん
でもよい。

【００３０】 本発明の組成物は以下に好適な形態であってもよい：経口での使用（例えば錠
剤、カプセル、水性もしくは油性懸濁液、エマルション、または分散性粉末もし
くは顆粒として）、局所での使用（例えばクリーム、軟膏、ジェル、または水性
もしくは油性の溶液もしくは懸濁液として；例えば経皮パッチ内での使用のため
に）、非経口投与（例えば静脈内、皮下、筋肉内、または血管内投与のための無
菌の水性または油性の溶液または懸濁液として）、または直腸投与のための坐薬
。好ましくは本発明の組成物は経口での使用に好適な形態、例えば錠剤またはカ
プセルである。

【００３１】 本発明の組成物は、当該分野で周知の慣例的な薬剤的に許容しうる希釈剤また
はキャリアーを使用して慣例的な方法で得てもよい。 錠剤に好適な薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーには例えば以下があ
る：不活性希釈剤（例えばラクトース、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、ま
たは炭酸カルシウム）、顆粒化剤および崩壊剤（例えばコーンスターチまたはア
ルギン酸）；結合剤（例えばゼラチンまたはデンプン）；潤滑剤（例えばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルク）；保存剤（例えばエチルま
たはプロピルp-ヒドロキシベンゾエート）、および抗酸化剤（例えばアスコルビ
ン酸）。錠剤は、その崩壊性およびその後の胃腸管内での活性成分の吸収を修飾
するか、またはその安定性および／もしくは外観を向上するためかのいずれかの
ためにコーティングされていないか、またはコーティングされていてもよく、い
ずれの場合も慣例的なコーティング剤および当該分野で周知の方法を使用する。

【００３２】 経口で使用するための組成物は、活性成分を不活性な固体希釈剤（例えば炭酸
カルシウム、リン酸カルシウム、またはカオリン）と混合した硬質ゼラチンの形
態であってもよく、または活性成分を水もしくは油（例えば落花生油、液体パラ
フィン、またはオリーブ油）と混合した軟質ゼラチンであってもよい。

【００３３】 本発明のこの側面の好ましい型によれば、上に定義する薬剤組成物で、非ステ
ロイド性抗アンドロゲン物質がビカルタミドであり、EGFR TKIがZD1839であるも
のを提供する。

【００３４】 それらの薬剤組成物中の本発明の併用療法剤の各活性成分の量は治療されるホ
ストおよび特定の投与経路によって必要により変化する。非ステロイド性抗アン
ドロゲン成分に関しては、経口投与を意図する錠剤またはカプセル剤は一般に、
例えば約20mgから1gの活性成分を含有する。非ステロイド性抗アンドロゲン成分
がビカルタミドである場合、慣例的な錠剤を使用して日毎の経口投与を行っても
よく、これは50から300mgの間の活性成分、便宜的には50mg、80mg、150mg、また
は300mgの活性成分、好ましくは150mgの活性成分を含有する。EGFR TKI成分に関
しては、経口投与を意図する錠剤またはカプセル剤は一般に、例えば約20mgから
1gの活性成分を含有する。EGFR TKIがZD1839である場合、慣例的な錠剤を使用し
て経口投与を行ってもよく、これは50mg、100mg、250mg、または500mgの活性成
分を含有する。便宜的にはZD1839の一日の経口投与量は150mg以上、例えば150か
ら750mgの範囲、好ましくは200から500mgの範囲である。単一投与の形態に関し
ては、活性成分を好適かつ便宜な量の添加剤（組成物の総重量で約5から約98パ
ーセントまで変化しうる）と混合してもよい。ユニット単位の形態は一般に約20
mgから約500mgの各活性成分を含有する。あるいはまた、それぞれの活性成分を
個々に１つ以上の添加剤と混合して２部分からなる投与形態にしてもよい。後者
の場合、本発明の薬剤組成物は非ステロイド性抗アンドロゲン物質を含有する好
適な組成物の入った第１の容器とEGFR TKIを含有する好適な組成物の入った第２
の容器を含むキットを含む。そのようなキットにより、例えば患者の前立腺癌の
治療を所望する医師は各活性成分の好適な量およびその投与の順序とタイミング
を選択できる。前立腺癌患者を治療する当業者は各活性成分の好適で便宜な量お
よび好適な投与スケジュールを容易に選択できる。

【００３５】 本発明の更なる側面で出願人が発見したところによれば、意外にも併用療法剤
のEGFR TKI成分の慣例的な用量を低減しても反応の程度、反応率、疾病の進行ま
での時間、および生存率のデータの１つ以上に悪影響を与えることがなく、特に
反応の持続期間に悪影響を与えることがなく、しかし問題のある副作用がより少
数かつ／または低い程度であって、これは本発明の相乗作用の一つの側面である
。特に出願人の発見によれば、非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミ
ド」とEGFR TKI「ZD1839」との併用では、200から500mgであるZD1839の一日当た
りの好ましい経口投与量は約150mg以下、好ましくは30から100mgの間に低減して
もよく、反応の持続期間に悪影響を与えることがなく、しかし副作用がより低い
程度である。患者の前立腺癌の治療を所望する医師はEGFR TKI（例えばZD1839）
の好適な量およびその投与の順序およびタイミングをいかに選択するかを知って
いる。例えば進行した前立腺癌の患者では、医師は慣例的用量の非ステロイド性
抗アンドロゲン物質（例えばビカルタミド）を使用し（好ましくは一日当たり15
0mgの経口投与量）、一方EGFR TKIの投与量を低下させて個々の患者の前立腺特
異的抗原（PSA）レベルをモニタリングするが、PSAの低下は十分確立された進行
した前立腺癌患者の治療に対する有益な反応のマーカーである。この有益な作用
は前立腺癌細胞のホルモン依存性状態からホルモン非依存性状態への転換の持続
的阻害によるものでありうる。従って、この組み合わせは疾病の進行までの時間
および生存率のデータに関して顕著な作用を保持する一方、EGFR TKIでの治療か
ら起こる副作用は低減される。

【００３６】 本発明のこの側面によれば、50から300mgの間、好ましくは150mgの投与量の非
ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」および約150mg以下、好まし
くは30から100mgの間の投与量のEGFR TKI「ZD1839」、そして薬剤的に許容しう
る希釈剤またはキャリアーを含有する薬剤組成物を提供する。

【００３７】 更に本発明のこの側面によれば、50から300mgの間、好ましくは150mgの投与量
の非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」および薬剤的に許容しう
る希釈剤またはキャリアーを含有する第１の組成物、そして約150mg以下、好ま
しくは30から100mgの間の投与量のEGFR TKI「ZD1839」および薬剤的に許容しう
る希釈剤またはキャリアーを含有する第２の組成物を含む薬剤組成物を提供する
。

【００３８】 本発明のこれら２つの側面によれば、非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビ
カルタミド」を一日当たり50から300mgの間、好ましくは150mgの経口投与量で投
与し、EGFR TKI「ZD1839」を一日当たり約150mg以下、好ましくは30から100mgの
間の経口投与量で投与する。

【００３９】 本発明の更なる側面によれば、前立腺癌の治療または予防のために温血動物（
例えばヒト（男性））に同時に、逐次的に、または個別に投与するための医薬品
を製造するための、上で定義した併用療法剤の使用を提供する。

【００４０】 本発明の更なる側面によれば、前立腺癌の治療または予防のための方法を提供
し、この方法は有効量の上記の併用療法剤を温血動物（例えばヒト（男性））に
同時に、逐次的に、または個別に投与することを含む。

【００４１】 更に本発明のこの側面の併用療法剤は、既に存在する抗アンドロゲン成分と共
に、アンドロゲンを完全にまたは最大限に遮断する更なる段階または成分を含ん
でもよい。本発明のこの側面によれば、前立腺癌の相乗治療または予防において
同時に、逐次的に、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン
物質、化学去勢剤、およびEGFR TKIを含有する併用療法剤を提供する。

【００４２】 本発明の好適な療法剤では、化学去勢剤はLHRH、LHRHアゴニスト（例えばゴセ
レリンまたはロイプロレリン）、またはLHRHアンダゴニストであり、この薬剤を
慣例的な投与スケジュールを使用し、慣例的な用量で投与する。

【００４３】 本発明のこの側面の好ましい型によれば、前立腺癌の相乗治療または予防にお
いて同時に、逐次的に、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロ
ゲン物質「ビカルタミド」、ゴセレリンおよびロイプロレリンから選択される化
学去勢剤、およびEGFR TKI「ZD1839」を含有する併用療法剤を提供する。

【００４４】 本発明のこの側面によれば、前立腺癌の相乗治療または予防に使用するための
薬剤組成物を提供し、組成物は非ステロイド性抗アンドロゲン物質、化学去勢剤
、およびEGFR TKIを薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーと共に、または
それと混合して含有する。

【００４５】 本発明の更なる側面によれば、前立腺癌の治療または予防のために温血動物（
例えばヒト（男性））に同時に、逐次的に、または個別に投与するための医薬品
を製造するための、すぐ上に定義した併用療法剤の使用を提供する。

【００４６】 本発明の更なる側面によれば、前立腺癌の治療または予防の方法を提供し、こ
の方法は治療的有効量のすぐ上に定義した併用療法剤を温血動物（例えばヒト（
男性））に同時に、逐次的に、または個別に投与することを含む。

【００４７】 本発明の更なる側面によれば、前立腺癌の治療または予防のために温血動物（
例えばヒト（男性））に同時に、逐次的に、または個別に投与するための医薬品
の製造のための、非ステロイド性抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを含有する
併用療法剤の使用と外科的去勢を組み合わせたものを提供する。

【００４８】 本発明の更なる側面によれば、前立腺癌の治療または予防の方法を提供し、こ
の方法は治療的有効量の非ステロイド性抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを含
有する併用療法剤の温血動物（例えばヒト（男性））への同時、逐次的、または
個別の投与を外科的去勢と組み合わせて含有する。

【００４９】 本発明の第２の部分では、出願人は、意外にも特定の非ステロイド性抗アンド
ロゲン物質および特定のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤を含有する併用療法剤が前
立腺において転換した前立腺癌細胞の増殖だけでなく、正常および異常な（しか
し非悪性の）上皮性または間質性細胞の構成的増殖に対しても作用することを発
見した。上皮性または間質性前立腺組織においてアンドロゲン、例えばテストス
テロン、特にジヒドロテストステロンが正常な増殖を刺激することが十分確立さ
れている。前立腺細胞の構成的増殖は非アンドロゲン依存性ベースライン細胞交
替を含む。従って特定の非ステロイド性抗アンドロゲン物質および特定のEGFRチ
ロシンキーゼ阻害剤の組み合わせを使用して、前立腺細胞、特に前立腺間質性細
胞の悪性状態への転換を低減、好ましくは阻害してもよい。

【００５０】 周知のように、悪性病変が発生するに従って正常な前立腺上皮の外観に一連の
変化が起きる。正常な前立腺上皮では、細胞は標準的なサイズの核および標準的
なクロマチンレベルを有するが、前立腺の浸潤癌の初期段階では細胞の核または
核小体が顕著に増大し、クロマチンレベルも顕著に上昇する。この疾病の過程に
は前立腺上皮内新生（prostatic intraepithelial neoplasia；PIN）として知ら
れる中間段階があり、この段階は一般に核のサイズが増大し始め、クロマチンレ
ベルが上昇し始めている段階である。本発明の特定の非ステロイド性抗アンドロ
ゲン物質および特定のEGFRチロシンキナーゼ阻害剤の組合せによって正常な前立
腺細胞、特に前立腺上皮性細胞の正常状態からPIN状態への転換を阻害できる。
この組合わせはPIN細胞から悪性状態への転換も阻害できる。

【００５１】 本発明のこの側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおいて前立腺細
胞の悪性状態への転換を低減、好ましくは阻害するために同時に、逐次的に、ま
たは個別に使用するための抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを含有する併用療
法剤を提供する。

【００５２】 この第２の部分によれば、本発明は遺伝的に前立腺癌に罹患しやすい男性にお
いてこの疾病が発症するのを予防するのに特に有益である。慣例的な方法によっ
て前立腺癌に罹患するリスクに従って患者を分類することができ、これは例えば
家族歴および一定期間にわたる特定の血液タンパク質（例えばPSA）の測定の評
価、およびPINの存在の程度の評価による。

【００５３】 本発明のこの側面の好ましい型では、それらの治療を必要とするヒトにおいて
前立腺細胞の悪性状態への転換を低減、好ましくは阻害するために同時に、逐次
的に、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカル
タミド」およびEGFR TKI「ZD1839」を含有する併用療法剤を提供する。

【００５４】 本発明のこの側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおける前立腺細
胞の悪性状態への転換の低減、好ましくは阻害に使用するための薬剤組成物も提
供し、この組成物は非ステロイド性抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを薬剤的
に許容しうる希釈剤またはキャリアーと共に、またはそれと混合して含有する。

【００５５】 本発明のこの側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおける前立腺細
胞の悪性状態への転換の低減、好ましくは阻害に使用するための薬剤組成物も提
供し、この組成物は50から300mgの間、好ましくは150mgの用量の非ステロイド性
抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」、および約150mg以下、好ましくは30から1
00mgの間の用量のEGFR TKI「ZD1839」、そして薬剤的に許容しうる希釈剤または
キャリアーを含有する。

【００５６】 更に本発明のこの側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおける前立
腺細胞の悪性状態への転換の低減、好ましくは阻害に使用するための薬剤組成物
を提供し、この組成物は非ステロイド性抗アンドロゲン物質および薬剤的に許容
しうる希釈剤またはキャリアーを含有する第１の組成物、そしてEGFR TKIおよび
薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する第２の組成物を含有する
。好ましくは非ステロイド性抗アンドロゲン物質はビカルタミドであり、EGFR T
KIはZD1839である。

【００５７】 更に本発明のこの側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおける前立
腺細胞の悪性状態への転換の低減、好ましくは阻害に使用するための薬剤組成物
を提供し、この組成物は50から300mgの間、好ましくは150mgの用量の非ステロイ
ド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」および薬剤的に許容しうる希釈剤また
はキャリアーを含有する第１の組成物、そして約150mg以下、好ましくは30から1
00mgの間の用量のEGFR TKI「ZD1839」および薬剤的に許容しうる希釈剤またはキ
ャリアーを含有する第２の組成物を含む。

【００５８】 本発明のこれら３つの側面によれば、非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビ
カルタミド」を一日当たり50から300mgの間、好ましくは150mgの経口投与量で投
与し、EGFR TKI「ZD1839」を一日当たり200から500mgの間、好ましくは約150mg
以下、より好ましくは30から100mgの間の経口投与量で投与する。

【００５９】 更に本発明のこの側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおける前立
腺細胞の悪性状態への転換の低減、好ましくは阻害に使用するために温血動物（
例えばヒト（男性））に同時に、逐次的に、または個別に投与するための医薬品
を製造するための、これまでに定義した併用療法剤の使用を提供する。

【００６０】 更に本発明の更なる側面によれば、それらの治療を必要とするヒトにおける前
立腺細胞の悪性状態への転換の低減、好ましくは阻害に使用するための方法を提
供し、方法は温血動物（例えばヒト（男性））へ治療的有効量のここに定義する
併用療法剤を同時に、逐次的に、または個別に投与することを含む。

【００６１】 ここに定義する細胞の転換の阻害は併用治療を要する。逐次療法を行うのが有
利でありうるが、これは例えば第１の治療期間が約1から6ヶ月間であり、この間
に慣例的な用量のEGFR TKI（例えばZD1839）を投与し、次いで第２の治療期間が
約1から6ヶ月で、この間に慣例的な用量の抗アンドロゲン物質（例えばビカルタ
ミド）を投与する。これに関して、組織の萎縮の程度を最小限にするために前立
腺組織の構成的増殖が可能となる期間を与える。

【００６２】 あるいはまた、併用療法は、抗アンドロゲン成分（例えばビカルタミド）の連
続投与およびEGFR TKI（例えばZD1839）の間欠投与を含んでもよい。EGFR TKIの
間欠療法は、例えば約１ヶ月間のEGFR TKI投与を伴う第１の部分およびそれに続
く約１ヶ月のEGFR TKI薬剤を投与しない第２の部分からなる２ヶ月毎の治療サイ
クルを含んでもよい。それ以降、更にそれらの治療を２ヶ月毎のサイクルで施与
してもよい。実験方法 in vitro実験法、そして動物および／またはヒト男性における好適な臨床試験
でのin vivo実験法の両方を使用して本発明の併用療法剤製品の活性を評価する
こともできる。in vitro法 アンドロゲン依存性またはアンドロゲン非依存性ヒト前立腺癌細胞系をin vit
roで種々の濃度の本発明の併用剤の抗アンドロゲン物質もしくはEGFR TKI成分の
いずれか、または種々の濃度の両成分を複合したものに暴露することができる。
それによって併用の効果の程度および持続期間を評価できる。例えば、ヒト前立
腺DU145細胞、TSU-PR1細胞、CWR22細胞、PC-3細胞、またはLNCaP細胞を使用でき
る。増殖阻害の評価は、例えば標準的な軟寒天コロニー形成アッセイ、または例
えば標準的なMTTアッセイによって行うことができる。細胞アポトーシスの評価
は、例えば標準的なELISAアッセイ、例えば細胞死検出ELISAプラスキット（Boeh
ringer, Manheim, ドイツから入手可）を使用して行うことができる。これによ
って、例えば複合物の成分のいずれかを単独で、さほど細胞障害性を示さない濃
度で使用した場合に得られる最大限の効果より高い細胞増殖の阻害が抗アンドロ
ゲン物質およびEGFR TKIの併用によって得られること、そして例えば複合物を使
用した場合にはいずれの成分の用量応答曲線もシフトしてより高い有効性を示す
ことが証明できる。in vivo法 前立腺癌組織または細胞系に由来する腫瘍を動物（例えばラットまたはマウス
、特に無胸腺ヌードマウスまたはラット）中で増殖させることができる。腫瘍細
胞または組織を接種または移植し、増殖させた後、試験動物を本発明の併用剤で
処理し、各処理スケジュールの前、期間中、そして後の腫瘍のサイズを評価して
処理の治療効果を表すことができる。

【００６３】 例えば、異種移植片モデルを使用して以下に開示されている一般的な方法に従
って成熟オス近交系コペンハーゲンラット中にDunning R-3327 H前立腺癌組織を
移植および増殖させることができる： J T Isaacsら, Cancer Research, 1981,
41, 5070-5075およびCancer Research, 1989, 49, 6290-6294 、そしてD J Geo
rgeら, Cancer Research, 1999, 59, 2395-2401。試験化合物を、例えばボール
ミルによってTween80（登録商標）に、例えば約16時間、懸濁し、強制栄養で経
口投与することができる。抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」およびEGFR TKI
「ZD1839」の併用剤の経口投与によって組織増殖の実質的な低下（例えば切除し
た異種移植組織の慣例的なKi67免疫染色によって測定）、および腫瘍増殖速度の
実質的かつ持続的低下が誘引されることを証明できる。

【００６４】 例えば、T G Pretlowら（Cancer Research, 1994, 54, 6049-6052およびCance r Research , 1996, 56, 3042-3046）によって開示されている一般的な方法に従
ってオスのヌードマウスにおいてヒトCWR22アンドロゲン依存性前立腺癌の移植
および増殖を伴う異種移植片モデルを使用して、抗アンドロゲン物質「ビカルタ
ミド」およびEGFR TKI「ZD1839」の併用剤の経口投与によって組織増殖の実質的
な低下（例えば切除した異種移植組織の慣例的なKi67免疫染色によって測定）、
および腫瘍増殖速度の実質的かつ持続的低下が誘引されることを証明できる。

【００６５】 例えば、オスのヌードマウスにおいてヒトPC-3またはTSU-PR1前立腺癌の移植
および増殖を伴う異種移植片モデルを使用して、抗アンドロゲン物質「ビカルタ
ミド」およびEGFR TKI「ZD1839」の併用剤の経口投与によって腫瘍増殖速度の実
質的かつ持続的低下が誘引されることを証明できる。ヒト臨床試験 前立腺癌を示す患者を疾病の段階について評価し、PSAレベルを好適な腫瘍マ
ーカーとして使用する。好適な登録基準を有する患者を臨床プログラムに割り当
てる。１群の患者には抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」を経口投与し、第２
群の患者には抗アンドロゲン物質「ビカルタミド」およびEGFR TKI「ZD1839」の
複合物を経口投与する。血液サンプルを定期的に採取し、PSAのレベルを測定す
る。局在化した前立腺腫瘍増殖の評価を、デジタル直腸検査（DRE）、コンピュ
ーター連動断層撮影（CAT）スキャニング、および前立腺組織バイオプシーサン
プリングの１つ以上を使用して行う。臨床での応答は慣例的な基準を使用して明
確にする。例えば完全緩解は腫瘍塊が完全に退行したことを示し、部分緩解は元
の腫瘍容積の50％以上の低下と定義し、そして安定性疾病（stable disease）は
腫瘍容積の50％未満が低下、または腫瘍容積が増加しないことを示す。

【００６６】 BPHを示す患者における相当する試験も実施することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 35/00 Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA20 AA24 BA01 BA09 BA17 BA23 BA44 CA59 MA02 MA52 NA05 NA14 ZA812 ZB262 4C206 AA01 AA02 JA19 KA01 MA02 MA03 MA04 MA72 NA05 NA14 ZA81 ZB26

Claims (23)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 前立腺癌の相乗治療または予防において同時に、逐次的に、
   または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質および上皮成長
   因子レセプター（EGFR）チロシンキナーゼ阻害剤（TKI）を含有する併用療法剤
   。
2. 【請求項２】 前立腺癌の相乗治療または予防において同時に、逐次的に、
   または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミド
   」およびEGFR TKI「ZD1839」を含有する、請求項１記載の併用療法剤。
3. 【請求項３】 前立腺癌の相乗治療または予防に使用するための薬剤組成物
   であり、非ステロイド性抗アンドロゲン物質およびEGFR TKIを薬剤的に許容しう
   る希釈剤またはキャリアーと共に、またはそれと混合して含有する上記薬剤組成
   物。
4. 【請求項４】 前立腺癌の相乗治療または予防に同時に使用するための請求
   項３記載の薬剤組成物であり、非ステロイド性抗アンドロゲン物質、EGFR TKI、
   および薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する上記薬剤組成物。
5. 【請求項５】 前立腺癌の相乗治療または予防に同時に、逐次的に、または
   個別に使用するための請求項３記載の薬剤組成物であり、非ステロイド性抗アン
   ドロゲン物質およびを薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する第
   １の組成物、そしてEGFR TKIおよび薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアー
   を含有する第２の組成物を含有するキットを含む上記薬剤組成物。
6. 【請求項６】 非ステロイド性抗アンドロゲン物質がビカルタミドであり、
   EGFR TKIがZD1839である、請求項３から５のいずれか１つに記載される薬剤組成
   物。
7. 【請求項７】 非ステロイド性抗アンドロゲン物質が一日当たり50から300m
   gの間の経口投与量のビカルタミドである、請求項３から５のいずれか１つに記
   載される薬剤組成物。
8. 【請求項８】 EGFR TKIが一日当たり200から500mgの間の経口投与量のZD18
   39である、請求項３から５のいずれか１つに記載される薬剤組成物。
9. 【請求項９】 EGFR TKIが一日当たり約150mg以下の経口投与量のZD1839で
   ある、請求項３から５のいずれか１つに記載される薬剤組成物。
10. 【請求項１０】 50から300mgの間の投与量の非ステロイド性抗アンドロゲ
    ン物質「ビカルタミド」および約150mg以下の投与量のEGFR TKI「ZD1839」、そ
    して薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する、請求項３記載の薬
    剤組成物。
11. 【請求項１１】 50から300mgの間の投与量の非ステロイド性抗アンドロゲ
    ン物質「ビカルタミド」および薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含
    有する第１の組成物、そして約150mg以下の投与量のEGFR TKI「ZD1839」および
    薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーを含有する第２の組成物を含む、請
    求項３記載の薬剤組成物。
12. 【請求項１２】 前立腺癌の治療または予防のために温血動物（例えばヒト
    （男性））に同時に、逐次的に、または個別に投与するための医薬品を製造する
    ための請求項１または２記載の併用療法剤の使用。
13. 【請求項１３】 前立腺癌の治療または予防のための方法であり、有効量の
    請求項１もしくは２に記載される併用療法剤、または有効量の請求項３から１１
    のいずれかに記載される薬剤組成物を温血動物（例えばヒト（男性））に同時に
    、逐次的に、または個別に投与することを含む上記方法。
14. 【請求項１４】 前立腺癌の相乗治療または予防において同時に、逐次的に
    、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質、化学去勢剤
    、およびEGFR TKIを含有する併用療法剤。
15. 【請求項１５】 前立腺癌の相乗治療または予防において同時に、逐次的に
    、または個別に使用するための非ステロイド性抗アンドロゲン物質「ビカルタミ
    ド」、ゴセレリンおよびロイプロレリンから選択される化学去勢剤、およびEGFR TKI「ZD1839」を含有する請求項１４記載の併用療法剤。
16. 【請求項１６】 それらの治療を必要とするヒトにおける前立腺細胞の悪性
    状態への転換の低減において同時に、逐次的に、または個別に使用するための抗
    アンドロゲン物質およびEGFR TKIを含有する併用療法剤。
17. 【請求項１７】 それらの治療を必要とするヒトにおける前立腺細胞の悪性
    状態への転換の低減において同時に、逐次的に、または個別に使用するための抗
    アンドロゲン物質「ビカルタミド」およびEGFR TKI「ZD1839」を含有する、請求
    項１６記載の併用療法剤。
18. 【請求項１８】 それらの治療を必要とするヒトにおける前立腺細胞の悪性
    状態への転換の低減に使用するための薬剤組成物であり、非ステロイド性抗アン
    ドロゲン物質およびEGFR TKIを薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリアーと共
    に、またはそれと混合して含有する上記薬剤組成物。
19. 【請求項１９】 それらの治療を必要とするヒトにおける前立腺細胞の悪性
    状態への転換の低減に使用するための請求項１８記載の薬剤組成物であり、非ス
    テロイド性抗アンドロゲン物質およびを薬剤的に許容しうる希釈剤またはキャリ
    アーを含有する第１の組成物、そしてEGFR TKIおよび薬剤的に許容しうる希釈剤
    またはキャリアーを含有する第２の組成物を含むキットを含む上記薬剤組成物。
20. 【請求項２０】 非ステロイド性抗アンドロゲン物質がビカルタミドであり
    、EGFR TKIがZD1839である、請求項１８または１９記載の薬剤組成物。
21. 【請求項２１】 非ステロイド性抗アンドロゲン物質が一日当たり50から30
    0mgの間の経口投与量のビカルタミドである、請求項１８または１９記載の薬剤
    組成物。
22. 【請求項２２】 EGFR TKIが一日当たり200から500mgの間の経口投与量のZD
    1839である、請求項１８または１９記載の薬剤組成物。
23. 【請求項２３】 EGFR TKIが一日当たり約150mg以下の経口投与量のZD1839
    である、請求項１８または１９記載の薬剤組成物。