JP2003530156A - 創傷治癒を促進するための組成物および方法 - Google Patents
創傷治癒を促進するための組成物および方法Info
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Abstract
(57)【要約】
本発明は、創傷治癒を促進しそして瘢痕形成を減少するための、方法および組成物を提供する。特に、本発明は、生物学的に活性な銀元素および／またはインシュリンを含むように処方された、シアノアクリレートポリマーシーラントを提供する。本発明はまた、シアノアクリレートシーラントと組み合わせて、銀および／またはインシュリンを送達するための方法および処方物を提供する。特に、本発明は、糖尿病患者、正常な患者および外科手術の患者での創傷の治癒に適した方法および組成物を提供する。
Description
【０００１】
（関連出願）
本出願は、３５Ｕ．Ｓ．Ｃ．１１９において、２０００年４月６日出願の、米
国仮特許出願番号６０／１９５，５８０に優先権を主張する。この内容の全体は
、本明細書中で参考として援用される。
国仮特許出願番号６０／１９５，５８０に優先権を主張する。この内容の全体は
、本明細書中で参考として援用される。
【０００２】
（発明の分野）
本発明は、創傷治癒を促進するための方法および組成物に関する。特に、本発
明は、銀およびインシュリンを含む生物学的に活性な因子と組合せての、シアノ
アクリレートポリマーシーラントを提供する。
明は、銀およびインシュリンを含む生物学的に活性な因子と組合せての、シアノ
アクリレートポリマーシーラントを提供する。
【０００３】
（政府の支援）
本発明は、一部、規約／助成番号Ｒ０１ＧＭ６２５６２のもとで、米国政府の
国立衛生研究所からの助成によって支持された。米国政府は、本発明における確
実な権利を保持し得る。
国立衛生研究所からの助成によって支持された。米国政府は、本発明における確
実な権利を保持し得る。
【０００４】
（発明の背景）
正常な創傷治癒は、一連の相互関係を有する細胞の事象およびサイトカインカ
スケードの複合組織化に関する（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｇ．Ｆ．およびＭｕｓｔｏｅ，
Ｔ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４６７−４８１（１９９５）；な
らびにＭａｒｔｉｎ，Ｐ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：７５−８１（１９９７）
）。創傷治癒の原理的段階は、フィブリン凝塊の形成、続いて炎症性細胞および
線維芽細胞での浸潤、顆粒化組織の生成および新脈管形成、創傷収縮、ならびに
上皮形成からなる。増殖因子およびサイトカインは、最初に脱顆粒血小板によっ
て、そして後で線維芽細胞および炎症性細胞（特に、好中球およびマクロファー
ジ）によって供給される。この炎症性応答は、創傷治癒における活動的な役割を
果たす。マクロファージの浸潤が防止される場合、創傷治癒は、ひどく損なわれ
る。
スケードの複合組織化に関する（Ｐｉｅｒｃｅ，Ｇ．Ｆ．およびＭｕｓｔｏｅ，
Ｔ．Ａ．，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｍｅｄ．，４６：４６７−４８１（１９９５）；な
らびにＭａｒｔｉｎ，Ｐ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：７５−８１（１９９７）
）。創傷治癒の原理的段階は、フィブリン凝塊の形成、続いて炎症性細胞および
線維芽細胞での浸潤、顆粒化組織の生成および新脈管形成、創傷収縮、ならびに
上皮形成からなる。増殖因子およびサイトカインは、最初に脱顆粒血小板によっ
て、そして後で線維芽細胞および炎症性細胞（特に、好中球およびマクロファー
ジ）によって供給される。この炎症性応答は、創傷治癒における活動的な役割を
果たす。マクロファージの浸潤が防止される場合、創傷治癒は、ひどく損なわれ
る。
【０００５】
現在、創傷を処置するため、および創傷治癒を促進するために利用可能な多数
の方法および組成物が存在する。創傷は、外部の身体組織への種々の傷害および
損傷を構成し得る。例えば、創傷は、裂傷、切断または切屑、外科的切開、びら
ん、熱傷、穿刺、または褥瘡性潰瘍（例えば、とこずれ）を含み得る。創傷は、
２つの一般的なカテゴリー（部分層損傷または全層損傷）のうちの１つに分類さ
れ得る。部分層創傷は、表皮および表層真皮に限定され、そして真皮血管への損
傷はない。全層創傷は、真皮の損失を含み、そしてより深い組織層にまで及び、
そして真皮血管の破損を含む。部分層創傷の治癒は、上皮組織の単純な再生によ
って起こる。全層創傷における創傷治癒は、より複雑であり、複数の細胞型（Ｍ
ａｒｔｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：７５−８１（１９９７））および３つの
段階に関連する。第１の段階は、即時型の炎症性応答（創傷の２〜５日後）、続
く増殖期（２日〜３週）（ここで、血管（新脈管形成）およびコラーゲンが、創
傷床において生成され、顆粒化組織の形成を生じる）を含む。創傷の収縮および
再上皮化はまた、この期の間に起こる。最後に、成熟期が起こり、この間に、創
傷におけるコラーゲンが、代謝回転およびリモデリングに供され、最終的に、瘢
痕組織の形成を生じる。
の方法および組成物が存在する。創傷は、外部の身体組織への種々の傷害および
損傷を構成し得る。例えば、創傷は、裂傷、切断または切屑、外科的切開、びら
ん、熱傷、穿刺、または褥瘡性潰瘍（例えば、とこずれ）を含み得る。創傷は、
２つの一般的なカテゴリー（部分層損傷または全層損傷）のうちの１つに分類さ
れ得る。部分層創傷は、表皮および表層真皮に限定され、そして真皮血管への損
傷はない。全層創傷は、真皮の損失を含み、そしてより深い組織層にまで及び、
そして真皮血管の破損を含む。部分層創傷の治癒は、上皮組織の単純な再生によ
って起こる。全層創傷における創傷治癒は、より複雑であり、複数の細胞型（Ｍ
ａｒｔｉｎ，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２７６：７５−８１（１９９７））および３つの
段階に関連する。第１の段階は、即時型の炎症性応答（創傷の２〜５日後）、続
く増殖期（２日〜３週）（ここで、血管（新脈管形成）およびコラーゲンが、創
傷床において生成され、顆粒化組織の形成を生じる）を含む。創傷の収縮および
再上皮化はまた、この期の間に起こる。最後に、成熟期が起こり、この間に、創
傷におけるコラーゲンが、代謝回転およびリモデリングに供され、最終的に、瘢
痕組織の形成を生じる。
【０００６】
インタクトな表皮は、感染に対する機械的障壁として役立つ。全層創傷におけ
る広範な組織の損失または損傷に起因して、感染は、部分層傷害よりも可能性が
高い。適切に清浄および処置されない場合、全層創傷は、重症の場合、生命を脅
かす感染の発生を生じ得る。
る広範な組織の損失または損傷に起因して、感染は、部分層傷害よりも可能性が
高い。適切に清浄および処置されない場合、全層創傷は、重症の場合、生命を脅
かす感染の発生を生じ得る。
【０００７】
多くの包帯、帯具、および局所的医薬は、創傷の処置に利用可能である。これ
らの製品は、２つのカテゴリー（受動的および能動的）に分類される。受動的創
傷包帯は、感染に対する機械的保護および障壁を提供するためにのみ役立つ包帯
である。この包帯それ自体は、創傷の治癒プロセスを可能にするかまたは促進す
るいずれの組成物も供給しない。受動的包帯の例としては、ガーゼおよび接着性
帯具が挙げられる。能動的包帯は、創傷の部位に何らかの生物学的に活性な化合
物を供給する包帯である。能動的包帯の１つの型は、抗菌薬（例えば、バシトラ
シン）を送達するか、またはこの抗菌薬に含浸された包帯または包装である。
らの製品は、２つのカテゴリー（受動的および能動的）に分類される。受動的創
傷包帯は、感染に対する機械的保護および障壁を提供するためにのみ役立つ包帯
である。この包帯それ自体は、創傷の治癒プロセスを可能にするかまたは促進す
るいずれの組成物も供給しない。受動的包帯の例としては、ガーゼおよび接着性
帯具が挙げられる。能動的包帯は、創傷の部位に何らかの生物学的に活性な化合
物を供給する包帯である。能動的包帯の１つの型は、抗菌薬（例えば、バシトラ
シン）を送達するか、またはこの抗菌薬に含浸された包帯または包装である。
【０００８】
受動的および能動的の両方の特性を含む包帯の別のファミリーは、ヒドロゲル
またはヒドロコロイドである。これらの包帯の多くは、いずれの生物学的に活性
な化合物も創傷に供給しないが、これらは、創傷治癒を促進するために、創傷の
周りに湿った環境を生成するように具体的に設計される。ヒドロゲルおよびヒド
ロコロイド包帯は、感染の予防および／または処置を助けるための抗菌薬に処方
される。しかし、現在まで、ヒドロゲルまたはヒドロコロイドは、活動的に創傷
治癒を促進する化合物を用いて処方されていない。
またはヒドロコロイドである。これらの包帯の多くは、いずれの生物学的に活性
な化合物も創傷に供給しないが、これらは、創傷治癒を促進するために、創傷の
周りに湿った環境を生成するように具体的に設計される。ヒドロゲルおよびヒド
ロコロイド包帯は、感染の予防および／または処置を助けるための抗菌薬に処方
される。しかし、現在まで、ヒドロゲルまたはヒドロコロイドは、活動的に創傷
治癒を促進する化合物を用いて処方されていない。
【０００９】
生物学的化合物の局所適用は、創傷治癒において活動的な役割を果たし得ると
示唆されてきた。これらの化合物としては、マイトジェン、サイトカイン、増殖
因子、およびホルモンが挙げられる（例えば、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、β−ＦＧＦ、
ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＴＧＦ−α、およびＴＧＦ−β）。しかし、これら
の治療には限界がある。第１に、このような適用の用量を調節することが困難で
ある。創傷に適用されるこれらの成分を含む液体または粘稠性ペーストは、創傷
の部位から拡散して失われる（ｓｐｒｅａｄ ａｗａｙ）傾向にあるか、または
創傷上に配置される包帯によって吸収されるか、またはこの包帯によって創傷か
ら除去される。創傷表面に接触する包帯はまた、正常な治癒プロセスに干渉し得
る。さらに、これらの化合物は、全てポリペプチドであり、これらはその適用後
の迅速な分解に対して極度に感受性である。このような分解は、通常皮膚の表面
上に存在する細菌によって生成されるプロテアーゼとこのポリペプチドの接触か
ら生じ得る。さらに、これらの薬剤は、その作用において特異性を欠き得、そし
て創傷治癒に関与するこれらの組織以外の隣接組織に対する有害な多面発現作用
を有する。
示唆されてきた。これらの化合物としては、マイトジェン、サイトカイン、増殖
因子、およびホルモンが挙げられる（例えば、ＰＤＧＦ、ＥＧＦ、β−ＦＧＦ、
ＧＭ−ＣＳＦ、ＩＧＦ−Ｉ、ＴＧＦ−α、およびＴＧＦ−β）。しかし、これら
の治療には限界がある。第１に、このような適用の用量を調節することが困難で
ある。創傷に適用されるこれらの成分を含む液体または粘稠性ペーストは、創傷
の部位から拡散して失われる（ｓｐｒｅａｄ ａｗａｙ）傾向にあるか、または
創傷上に配置される包帯によって吸収されるか、またはこの包帯によって創傷か
ら除去される。創傷表面に接触する包帯はまた、正常な治癒プロセスに干渉し得
る。さらに、これらの化合物は、全てポリペプチドであり、これらはその適用後
の迅速な分解に対して極度に感受性である。このような分解は、通常皮膚の表面
上に存在する細菌によって生成されるプロテアーゼとこのポリペプチドの接触か
ら生じ得る。さらに、これらの薬剤は、その作用において特異性を欠き得、そし
て創傷治癒に関与するこれらの組織以外の隣接組織に対する有害な多面発現作用
を有する。
【００１０】
いくつかの場合、異常な創傷治癒は、患者に対する有意な健康上の危険性を示
す。特に、糖尿病患者は、しばしば、他の重篤な結果を生じ得る、緩徐および／
または不完全な創傷治癒を経験する。真性糖尿病（ＤＭ）は、不完全なグルコー
ス利用から生じる代謝疾患である。種々の分子欠損は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
の症状（インシュリン生成、グルコース輸送、およびグルコース代謝における異
常を含む）に関係している（Ｎａｔｈａｎ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＤａｌｅおよびＦｅｄｅｒｍａｎ編），Ｃｈａｐｔ
ｅｒ ９，Ｓｅｃｔｉｏｎ ＶＩ（１９９７））。Ｉ型およびＩＩ型の両方のＤ
Ｍは、種々の衰弱させる合併症および生命を脅かす合併症（大きな血管および小
さな血管の変性（すなわち、大血管（ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患および
微小血管疾患）ならびに感染に対する増加した感受性を含む）を生じる。これら
の２つの合併症は、不幸なことに、ＤＭ患者の創傷治癒を乏しくし、そして創傷
感染しやすくする。極端な場合、循環性の問題および創傷部位での感染に起因し
て、四肢の切断が必要である。
す。特に、糖尿病患者は、しばしば、他の重篤な結果を生じ得る、緩徐および／
または不完全な創傷治癒を経験する。真性糖尿病（ＤＭ）は、不完全なグルコー
ス利用から生じる代謝疾患である。種々の分子欠損は、Ｉ型およびＩＩ型糖尿病
の症状（インシュリン生成、グルコース輸送、およびグルコース代謝における異
常を含む）に関係している（Ｎａｔｈａｎ，Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ａｍｅｒｉ
ｃａｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ（ＤａｌｅおよびＦｅｄｅｒｍａｎ編），Ｃｈａｐｔ
ｅｒ ９，Ｓｅｃｔｉｏｎ ＶＩ（１９９７））。Ｉ型およびＩＩ型の両方のＤ
Ｍは、種々の衰弱させる合併症および生命を脅かす合併症（大きな血管および小
さな血管の変性（すなわち、大血管（ｍａｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒ）疾患および
微小血管疾患）ならびに感染に対する増加した感受性を含む）を生じる。これら
の２つの合併症は、不幸なことに、ＤＭ患者の創傷治癒を乏しくし、そして創傷
感染しやすくする。極端な場合、循環性の問題および創傷部位での感染に起因し
て、四肢の切断が必要である。
【００１１】
糖尿病患者および正常の患者における創傷治癒の促進を助けるために、インシ
ュリンが全身的または局所的に投与され得ることが提案されてきた。文献に記載
されるこの結果は、かなり矛盾していた。いくつかの研究によって、インシュリ
ンの局所適用が、創傷治癒の促進を助けることが見出され（Ｈａｎａｍら，Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２２：２９８−３０１
（１９８３））、そして他の研究は、創傷（特に、褥瘡性潰瘍における）治癒の
速度においてインシュリンによる有意な効果がないことを見出した（Ｇｅｒｂｅ
ｒおよびＶａｎＯｒｔ，Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：１６−１９
（１９７９））。２つの米国特許第５，１４５，６７９号及び同第５，５９１，
７０９号は、創傷へのインシュリンの局所投与が、創傷治癒を促進することを記
載している。しかし、これらの特許の両方は、グルコースと組合せたインシュリ
ンの使用を記載する。なぜなら、インシュリンの機能は、グルコースの取り込み
を増大することであり、そして従って、創傷治癒を促進することであるためであ
る。
ュリンが全身的または局所的に投与され得ることが提案されてきた。文献に記載
されるこの結果は、かなり矛盾していた。いくつかの研究によって、インシュリ
ンの局所適用が、創傷治癒の促進を助けることが見出され（Ｈａｎａｍら，Ｔｈ
ｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｆｏｏｔ Ｓｕｒｇｅｒｙ，２２：２９８−３０１
（１９８３））、そして他の研究は、創傷（特に、褥瘡性潰瘍における）治癒の
速度においてインシュリンによる有意な効果がないことを見出した（Ｇｅｒｂｅ
ｒおよびＶａｎＯｒｔ，Ｎｕｒｓｉｎｇ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，２８：１６−１９
（１９７９））。２つの米国特許第５，１４５，６７９号及び同第５，５９１，
７０９号は、創傷へのインシュリンの局所投与が、創傷治癒を促進することを記
載している。しかし、これらの特許の両方は、グルコースと組合せたインシュリ
ンの使用を記載する。なぜなら、インシュリンの機能は、グルコースの取り込み
を増大することであり、そして従って、創傷治癒を促進することであるためであ
る。
【００１２】
（発明の要旨）
本発明は、創傷治癒を促進するための改善された方法および組成物を提供する
。特に、本発明は、銀およびインシュリンのような治療剤と組合せた、シアノア
クリレートポリマーシーラントの使用、および関連する組成物に関する。シアノ
アクリレートポリマーは、以前に、組織における孔を閉じるための、または構造
を置換もしくは補充するための、あるいは止血剤としてのシーラントを形成する
ために使用されてきた。このシアノアクリレートは、保護性のバリアフィルムを
生成するために、液体またはゲルとして皮膚に適用され得る。先行技術は、シア
ノアクリレート単独での、または時々抗菌薬と組合せての使用を示唆する（米国
特許第６，００１，３４５号）が、この先行技術は制限されている。以前の特許
は、大部分の薬物療法が、シアノアクリレートの性能を変化させ、その固化を防
止するか、または保護フィルムを形成するために使用され得ないほど迅速な固化
を生じるかのいずれかであることを示した（例えば、米国特許第５，６８４，０
４２号を参照のこと）。さらに、先行技術は、タンパク質ベースの医薬が、シア
ノアクリレートのタンパク質結合特性によって不活化すると予想され得ることを
示唆した。本発明の方法および生成物は、これらの先行技術の問題の多くを克服
する。特に、生物学的に活性な分子に組み込むためのシアノアクリレート組成物
を処方する新しい方法が、本発明によって発見された。
。特に、本発明は、銀およびインシュリンのような治療剤と組合せた、シアノア
クリレートポリマーシーラントの使用、および関連する組成物に関する。シアノ
アクリレートポリマーは、以前に、組織における孔を閉じるための、または構造
を置換もしくは補充するための、あるいは止血剤としてのシーラントを形成する
ために使用されてきた。このシアノアクリレートは、保護性のバリアフィルムを
生成するために、液体またはゲルとして皮膚に適用され得る。先行技術は、シア
ノアクリレート単独での、または時々抗菌薬と組合せての使用を示唆する（米国
特許第６，００１，３４５号）が、この先行技術は制限されている。以前の特許
は、大部分の薬物療法が、シアノアクリレートの性能を変化させ、その固化を防
止するか、または保護フィルムを形成するために使用され得ないほど迅速な固化
を生じるかのいずれかであることを示した（例えば、米国特許第５，６８４，０
４２号を参照のこと）。さらに、先行技術は、タンパク質ベースの医薬が、シア
ノアクリレートのタンパク質結合特性によって不活化すると予想され得ることを
示唆した。本発明の方法および生成物は、これらの先行技術の問題の多くを克服
する。特に、生物学的に活性な分子に組み込むためのシアノアクリレート組成物
を処方する新しい方法が、本発明によって発見された。
【００１３】
いくつかの局面において、本発明は、シアノアクリレートポリマーシーラント
、ならびにこのシアノアクリレートポリマーシーラント内に組み込まれる銀およ
び／またはインシュリンの組成物に関する。この銀およびインシュリンは、この
シアノアクリレートポリマーシーラント内に処方される場合でさえも、生物学的
活性を保持する。この組成物は、生物学的に活性な薬剤と共に処方される場合で
あっても、組織を塞ぎ得、そして創傷治癒を促進し得る。いくつかの実施形態に
おいて、この組成物は、インシュリンの少なくとも５０％が生物学的に活性であ
るように、シアノアクリレートポリマーに組み込まれたインシュリンを含む。他
の実施形態において、インシュリンの少なくとも６０、６５、７０、７５、８０
、８５、９０、９５、９８、または９９％が、生物学的に活性である。
、ならびにこのシアノアクリレートポリマーシーラント内に組み込まれる銀およ
び／またはインシュリンの組成物に関する。この銀およびインシュリンは、この
シアノアクリレートポリマーシーラント内に処方される場合でさえも、生物学的
活性を保持する。この組成物は、生物学的に活性な薬剤と共に処方される場合で
あっても、組織を塞ぎ得、そして創傷治癒を促進し得る。いくつかの実施形態に
おいて、この組成物は、インシュリンの少なくとも５０％が生物学的に活性であ
るように、シアノアクリレートポリマーに組み込まれたインシュリンを含む。他
の実施形態において、インシュリンの少なくとも６０、６５、７０、７５、８０
、８５、９０、９５、９８、または９９％が、生物学的に活性である。
【００１４】
好ましくは、このシアノアクリレートポリマーシーラントは、シアノアクリレ
ートエステルを含むモノマーからなる。いくつかの実施形態において、このシア
ノアクリレートエステルは、１〜１０個または４〜１０個の炭素原子を含む側鎖
アルキル鎖を有するモノマーから誘導される。いくつかの実施形態において、こ
のアルキル鎖は、ブチル、オクチル、またはデシルである。好ましいアルキル鎖
は、Ｎ−ブチルである。なお他の実施形態において、この組成物はまた、生体適
合性可塑剤（例えば、ジオクチルフタレート）を含む。重合阻害剤もまた、添加
され得る。
ートエステルを含むモノマーからなる。いくつかの実施形態において、このシア
ノアクリレートエステルは、１〜１０個または４〜１０個の炭素原子を含む側鎖
アルキル鎖を有するモノマーから誘導される。いくつかの実施形態において、こ
のアルキル鎖は、ブチル、オクチル、またはデシルである。好ましいアルキル鎖
は、Ｎ−ブチルである。なお他の実施形態において、この組成物はまた、生体適
合性可塑剤（例えば、ジオクチルフタレート）を含む。重合阻害剤もまた、添加
され得る。
【００１５】
シアノアクリレートポリマーシーラントに組み込まれる銀は、任意の型の銀で
あり得る。例えば、この銀は、スルファジアゾン、銀塩、または固形金属銀であ
り得る。いくつかの実施形態において、この固形金属銀は、コロイド状の銀であ
る。他の局面において、本発明は、そこに含まれる銀またはインシュリンを有す
るシアノアクリレートポリマーシーラントの組成物を、創傷治癒を増大するため
の有効量で創傷に投与することによって、創傷治癒を増大するための方法に関す
る。いくつかの実施形態において、この銀は、コロイド状の銀であるかまたは銀
の金属形態である。この金属形態は、いずれの粒子サイズまたは寸法または形状
によっても限定されない。実際に、金属銀の代替的形態が意図され、これらとし
ては、マイクロビーズ、網、顆粒、粒子、銀コーティング繊維、または銀ファイ
リングが挙げられるがこれらに限定されない。
あり得る。例えば、この銀は、スルファジアゾン、銀塩、または固形金属銀であ
り得る。いくつかの実施形態において、この固形金属銀は、コロイド状の銀であ
る。他の局面において、本発明は、そこに含まれる銀またはインシュリンを有す
るシアノアクリレートポリマーシーラントの組成物を、創傷治癒を増大するため
の有効量で創傷に投与することによって、創傷治癒を増大するための方法に関す
る。いくつかの実施形態において、この銀は、コロイド状の銀であるかまたは銀
の金属形態である。この金属形態は、いずれの粒子サイズまたは寸法または形状
によっても限定されない。実際に、金属銀の代替的形態が意図され、これらとし
ては、マイクロビーズ、網、顆粒、粒子、銀コーティング繊維、または銀ファイ
リングが挙げられるがこれらに限定されない。
【００１６】
本発明はさらに、重合性のシアノアクリレートモノマーおよび銀またはインシ
ュリンを補充するためのさらなる試薬が使用される処方物を提供する。このよう
な試薬としては、可溶化剤、抗重合剤、柔軟剤、安定化剤、またはこれらの試薬
の任意の組合せが挙げられ得る。
ュリンを補充するためのさらなる試薬が使用される処方物を提供する。このよう
な試薬としては、可溶化剤、抗重合剤、柔軟剤、安定化剤、またはこれらの試薬
の任意の組合せが挙げられ得る。
【００１７】
いくつかの実施形態において、この組成物は、液体処方物で、創傷の表面に適
用される。特に好ましい実施形態において、少なくとも１つのシアノアクリレー
トモノマーおよび銀またはインシュリンが組み合わされ、そしてシアノアクリレ
ートモノマーが重合されそして創傷上および創傷内にシアノアクリレート−銀ま
たはシアノアクリレート−インシュリンのマトリックスを形成するような条件下
で、創傷に適用される。この方法のなお他の実施形態において、創傷治癒の進行
をモニタリングするさらなる工程が組み込まれる。
用される。特に好ましい実施形態において、少なくとも１つのシアノアクリレー
トモノマーおよび銀またはインシュリンが組み合わされ、そしてシアノアクリレ
ートモノマーが重合されそして創傷上および創傷内にシアノアクリレート−銀ま
たはシアノアクリレート−インシュリンのマトリックスを形成するような条件下
で、創傷に適用される。この方法のなお他の実施形態において、創傷治癒の進行
をモニタリングするさらなる工程が組み込まれる。
【００１８】
他の局面において、本発明は、創傷治癒を増大するための有効量のシアノアク
リレートポリマーシーラントおよび銀を創傷に投与することによって、創傷治癒
を増大する方法に関する。いくつかの実施形態において、この銀は、銀網であり
、この網は、必要に応じて創傷上に直接据え付けられ得、そしてシアノアクリレ
ートが重合するような条件下で、この銀網の表面にわたってシアノアクリレート
が適用される。他の実施形態において、このシアノアクリレートは、インビトロ
で銀網に適用され得、そしてこのシアノアクリレート／銀網は、創傷の表面に適
用される得か、またはこの表面に据え付けられ得る。他の実施形態において、こ
の銀は、銀構造物であり、そしてこの構造物は、創傷を閉じるために使用され、
そしてシアノアクリレートがこの創傷および構造物の表面にわたって適用される
。他の実施形態において、異なる金属が一緒に使用され、例えば、亜鉛および銀
が一緒に使用される。
リレートポリマーシーラントおよび銀を創傷に投与することによって、創傷治癒
を増大する方法に関する。いくつかの実施形態において、この銀は、銀網であり
、この網は、必要に応じて創傷上に直接据え付けられ得、そしてシアノアクリレ
ートが重合するような条件下で、この銀網の表面にわたってシアノアクリレート
が適用される。他の実施形態において、このシアノアクリレートは、インビトロ
で銀網に適用され得、そしてこのシアノアクリレート／銀網は、創傷の表面に適
用される得か、またはこの表面に据え付けられ得る。他の実施形態において、こ
の銀は、銀構造物であり、そしてこの構造物は、創傷を閉じるために使用され、
そしてシアノアクリレートがこの創傷および構造物の表面にわたって適用される
。他の実施形態において、異なる金属が一緒に使用され、例えば、亜鉛および銀
が一緒に使用される。
【００１９】
この方法の他の実施形態において、創傷への流入を増大するために、この銀に
わたって電流を適用するさらなる工程が組み込まれる。この電流は、電気泳動ま
たは電流を適用するための任意の他の方法を使用して、適用され得る。
わたって電流を適用するさらなる工程が組み込まれる。この電流は、電気泳動ま
たは電流を適用するための任意の他の方法を使用して、適用され得る。
【００２０】
この方法はまた、銀に加えて、創傷へのインシュリンの適用を含み得る。この
インシュリンは、シアノアクリレートポリマーシーラントに直接組み込まれ得る
か、あるいはこれは、必要に応じて、シアノアクリレートポリマーシーラントの
適用の前に、この創傷に直接注射され得るか、またはこの創傷に局所的に適用さ
れ得る。
インシュリンは、シアノアクリレートポリマーシーラントに直接組み込まれ得る
か、あるいはこれは、必要に応じて、シアノアクリレートポリマーシーラントの
適用の前に、この創傷に直接注射され得るか、またはこの創傷に局所的に適用さ
れ得る。
【００２１】
なお他の局面において、瘢痕形成を減少するための方法が提供される。この方
法は、シアノアクリレートポリマーシーラント、ならびにインシュリンおよび銀
からなる群から選択される化合物を、創傷に投与する工程を包含し、ここで、こ
のシーラントおよびインシュリンまたは銀の組み合わせは、瘢痕形成における相
乗的減少を生じる。いくつかの実施形態において、インシュリンは、この創傷に
直接投与される。この直接投与は、局所的投与および注射を含み得る。必要に応
じて、このインシュリンは、シアノアクリレートポリマーシーラントに組み込ま
れ得る。他の実施形態において、銀は、この創傷に直接投与される。あるいは、
この銀は、シアノアクリレートポリマーシーラントに組み込まれ得る。
法は、シアノアクリレートポリマーシーラント、ならびにインシュリンおよび銀
からなる群から選択される化合物を、創傷に投与する工程を包含し、ここで、こ
のシーラントおよびインシュリンまたは銀の組み合わせは、瘢痕形成における相
乗的減少を生じる。いくつかの実施形態において、インシュリンは、この創傷に
直接投与される。この直接投与は、局所的投与および注射を含み得る。必要に応
じて、このインシュリンは、シアノアクリレートポリマーシーラントに組み込ま
れ得る。他の実施形態において、銀は、この創傷に直接投与される。あるいは、
この銀は、シアノアクリレートポリマーシーラントに組み込まれ得る。
【００２２】
別の局面において、本発明は、高血糖性被験体における創傷治癒を増大するた
めの方法である。この方法は、シアノアクリレートポリマーシーラントおよびグ
ルコースアンタゴニストを、創傷治癒を増大するための有効量で、創傷に投与す
る工程を包含する。１つの実施形態において、このグルコースアンタゴニストは
、２−デオキシグルコースである。
めの方法である。この方法は、シアノアクリレートポリマーシーラントおよびグ
ルコースアンタゴニストを、創傷治癒を増大するための有効量で、創傷に投与す
る工程を包含する。１つの実施形態において、このグルコースアンタゴニストは
、２−デオキシグルコースである。
【００２３】
なお別の局面において、本発明は、低血糖性被験体における創傷治癒を増大す
るための方法である。この方法は、シアノアクリレートポリマーシーラントおよ
び糖を、創傷治癒を増大するための有効量で、創傷に投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、この糖はグルコースである。
るための方法である。この方法は、シアノアクリレートポリマーシーラントおよ
び糖を、創傷治癒を増大するための有効量で、創傷に投与する工程を包含する。
１つの実施形態において、この糖はグルコースである。
【００２４】
他の局面において、本発明は、医薬を含むシアノアクリレート接着剤を調製す
る方法に関する。この方法は、この医薬を中和またはわずかに酸性化する工程、
この溶液を乾燥する工程、この医薬を微紛化する工程、およびこの医薬をシアノ
アクリレート処方物に溶解または懸濁する工程を包含する。好ましくは、この医
薬は、インシュリン、糖、または糖アンタゴニストである。１つの実施形態にお
いて、この医薬は、溶液中で約５〜７．０のｐＨに調節される。他の実施形態に
おいて、水分含有量は、１０００ｐｐｍ未満であり、そしてより好ましくは、１
００ｐｐｍ未満である。
る方法に関する。この方法は、この医薬を中和またはわずかに酸性化する工程、
この溶液を乾燥する工程、この医薬を微紛化する工程、およびこの医薬をシアノ
アクリレート処方物に溶解または懸濁する工程を包含する。好ましくは、この医
薬は、インシュリン、糖、または糖アンタゴニストである。１つの実施形態にお
いて、この医薬は、溶液中で約５〜７．０のｐＨに調節される。他の実施形態に
おいて、水分含有量は、１０００ｐｐｍ未満であり、そしてより好ましくは、１
００ｐｐｍ未満である。
【００２５】
いくつかの実施形態において、この医薬は、糖、多糖類、または他の生体適合
性のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（ＣＭＣ）またはゼラチン）のようなキャリアと結合される
。必要に応じて、この医薬は、このキャリアの水溶液中に混合され得（ここで、
キャリアの量は医薬の量よりも多い）、溶液のｐＨを５と７との間にし、そして
この溶液を乾燥する。１つの実施形態において、このキャリアは、トレハロース
のような糖オリゴマーである。
性のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（ＣＭＣ）またはゼラチン）のようなキャリアと結合される
。必要に応じて、この医薬は、このキャリアの水溶液中に混合され得（ここで、
キャリアの量は医薬の量よりも多い）、溶液のｐＨを５と７との間にし、そして
この溶液を乾燥する。１つの実施形態において、このキャリアは、トレハロース
のような糖オリゴマーである。
【００２６】
他の局面において、上記の方法によって調製される組成物が提供される。いく
つかの実施形態において、この医薬はインシュリンである。
つかの実施形態において、この医薬はインシュリンである。
【００２７】
本発明の実施形態の各々は、本明細書中でなされる種々の詳述を含み得る。従
って、任意の１つのエレメントまたはエレメントの組合せを含む本発明の詳述の
各々が、必要に応じて、本発明の各局面に含まれ得ることが予測される。
って、任意の１つのエレメントまたはエレメントの組合せを含む本発明の詳述の
各々が、必要に応じて、本発明の各局面に含まれ得ることが予測される。
【００２８】
（発明の詳細な説明）
本発明は、創傷を処置するための組成物および方法に関する。この組成物は、
そこに組み込まれた銀またはインシュリンを有するシアノアクリレートポリマー
シーラントを含む。驚くべきことに、本発明に従って、組み込まれた生物学的に
活性な薬剤を有するシアノアクリレートポリマーのシーラント化合物の組成物が
、生成され得、そして依然としてシーラントとして機能し得、そしてこのマトリ
ックス内に組み込まれた成分の生物学的活性を保持することが発見された。この
組成物は、創傷治癒において特に有効であることが見出された。シアノアクリレ
ートの重合による創傷封着の効果と組み合わせた銀および／またはインシュリン
の創傷治癒活性は、劇的に増大した創傷治癒を生じることが意図される。
そこに組み込まれた銀またはインシュリンを有するシアノアクリレートポリマー
シーラントを含む。驚くべきことに、本発明に従って、組み込まれた生物学的に
活性な薬剤を有するシアノアクリレートポリマーのシーラント化合物の組成物が
、生成され得、そして依然としてシーラントとして機能し得、そしてこのマトリ
ックス内に組み込まれた成分の生物学的活性を保持することが発見された。この
組成物は、創傷治癒において特に有効であることが見出された。シアノアクリレ
ートの重合による創傷封着の効果と組み合わせた銀および／またはインシュリン
の創傷治癒活性は、劇的に増大した創傷治癒を生じることが意図される。
【００２９】
本発明に従って、この組成物が、創傷の処置、特に慢性創傷または治癒に抵抗
性の創傷（例えば、真性糖尿病の患者において見られる創傷）の処置における有
意な用途を見出すことが想像される。さらに、このような組成物および方法はま
た、外科的切開に関連する治癒を促進するための、外科的固化における用途を見
出すことが意図される。
性の創傷（例えば、真性糖尿病の患者において見られる創傷）の処置における有
意な用途を見出すことが想像される。さらに、このような組成物および方法はま
た、外科的切開に関連する治癒を促進するための、外科的固化における用途を見
出すことが意図される。
【００３０】
本発明の組成物は、そこに組み込まれた成分の徐放と組み合せて、シアノアク
リレートシーラントによって付与される機械的保護の組み合わせから生じる、増
大した活性を示すと考えられる。いくつかの実施形態において、液体シアノアク
リレートモノマーおよび銀またはインシュリンが、創傷の部位にわたって均一に
分配される。創傷または外科的切開に局所的に適用されるモノマーは、非毒性の
生理学的条件下で重合して、抗接着性半透膜を形成し、従って、機械的障壁を形
成する。シアノアクリレートポリマーマトリックス内の銀および／またはインシ
ュリンを送達することによって、この医薬の持続性の徐放がまた達成される。し
かし、この組成物が創傷治癒を増大する機構の理解は、本発明の実施には必要で
ないことが注意される。
リレートシーラントによって付与される機械的保護の組み合わせから生じる、増
大した活性を示すと考えられる。いくつかの実施形態において、液体シアノアク
リレートモノマーおよび銀またはインシュリンが、創傷の部位にわたって均一に
分配される。創傷または外科的切開に局所的に適用されるモノマーは、非毒性の
生理学的条件下で重合して、抗接着性半透膜を形成し、従って、機械的障壁を形
成する。シアノアクリレートポリマーマトリックス内の銀および／またはインシ
ュリンを送達することによって、この医薬の持続性の徐放がまた達成される。し
かし、この組成物が創傷治癒を増大する機構の理解は、本発明の実施には必要で
ないことが注意される。
【００３１】
従って、いくつかの局面において、本発明は、シーラント内に組み込まれた銀
および／またはインシュリンを有するシアノアクリレートポリマーシーラントの
組成物である。好ましくは、この銀および／またはインシュリンは、このシーラ
ント全体にわたって均一に組み込まれ、そして分布している。
および／またはインシュリンを有するシアノアクリレートポリマーシーラントの
組成物である。好ましくは、この銀および／またはインシュリンは、このシーラ
ント全体にわたって均一に組み込まれ、そして分布している。
【００３２】
シアノアクリレートベースの接着剤は、以前に記載されている（例えば、米国
特許第５，２５４，１３２号；同第６，００１，３４５号；および同第６，１０
２，２０５号を参照のこと、これらのそれぞれは、参考として援用される）。用
語「シアノアクリレートポリマーシーラント」とは、シアノアクリレートモノマ
ーから構成されるポリマー処方物をいう。好ましくは、シアノアクリレートモノ
マーは、図１Ａに示されるような重合可能なシアノアクリレートエステルである
。図１Ｂは、シアノアクリレートの重合形態の反復単位を示す。最も好ましくは
、図１Ａの式におけるＲは、約２個〜１０個の炭素原子のアルキル基（エチル、
Ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、Ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、Ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、２−
エチルヘキシル、Ｎ−ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む）であ
る。好ましい実施形態において、Ｒは、Ｎ−ブチルである。シアノアクリレート
の重合形態のＲ基は、このようなアルキル基のような混合物であり得るかまたは
各々のＲ基は、同一であり得る。
特許第５，２５４，１３２号；同第６，００１，３４５号；および同第６，１０
２，２０５号を参照のこと、これらのそれぞれは、参考として援用される）。用
語「シアノアクリレートポリマーシーラント」とは、シアノアクリレートモノマ
ーから構成されるポリマー処方物をいう。好ましくは、シアノアクリレートモノ
マーは、図１Ａに示されるような重合可能なシアノアクリレートエステルである
。図１Ｂは、シアノアクリレートの重合形態の反復単位を示す。最も好ましくは
、図１Ａの式におけるＲは、約２個〜１０個の炭素原子のアルキル基（エチル、
Ｎ−プロピル、ｉｓｏ−プロピル、Ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、Ｎ−ペンチル、ｉｓｏ−ペンチル、Ｎ−ヘキシル、ｉｓｏ−ヘキシル、２−
エチルヘキシル、Ｎ−ヘプチル、オクチル、ノニル、およびデシルを含む）であ
る。好ましい実施形態において、Ｒは、Ｎ−ブチルである。シアノアクリレート
の重合形態のＲ基は、このようなアルキル基のような混合物であり得るかまたは
各々のＲ基は、同一であり得る。
【００３３】
シアノアクリレート処方物への生物学的に活性な成分の組み込みを最適化する
ために、接着材料が以下のように調製され得る。シアノアクリレートモノマー（
プレポリマー）は、アニオン性開始剤およびフリーラジカル開始剤の両方によっ
て重合され得、従って、混入物に対して非常に感受性である。代表的には、塩基
性混入物は、早い重合を引き起こし、酸性混入物は、所望されるときに重合が生
じることを妨げる。少量の水でさえ、ソーダガラスのような穏やかな塩基と関連
する場合、早い重合を引き起こすのに十分であり得る。さらに、シアノアクリレ
ートは、重合した場合、タンパク質に結合することが公知であり、その結果、潜
在的に生物活性な成分がタンパク質ベースである場合、ポリマーマトリクスに早
く結合し、効果的に不活性化する。
ために、接着材料が以下のように調製され得る。シアノアクリレートモノマー（
プレポリマー）は、アニオン性開始剤およびフリーラジカル開始剤の両方によっ
て重合され得、従って、混入物に対して非常に感受性である。代表的には、塩基
性混入物は、早い重合を引き起こし、酸性混入物は、所望されるときに重合が生
じることを妨げる。少量の水でさえ、ソーダガラスのような穏やかな塩基と関連
する場合、早い重合を引き起こすのに十分であり得る。さらに、シアノアクリレ
ートは、重合した場合、タンパク質に結合することが公知であり、その結果、潜
在的に生物活性な成分がタンパク質ベースである場合、ポリマーマトリクスに早
く結合し、効果的に不活性化する。
【００３４】
シアノアクリレートモノマーへの生物学的に活性な分子の組み込みは、溶液中
で医薬を５と７．０との間のｐＨに中和するかまたはわずかに酸性化し、次いで
、溶液を完全に乾燥することによって達成され得る。好ましくは、水分含有量は
、１０００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満である。次いで、医薬
を微粉化し、そしてシアノアクリレート処方物に溶解させるかまたは懸濁させる
。アミン誘導基を含むタンパク質または他の医薬の場合、活性は、必要に応じて
、糖、多糖類、また他の生体適合性のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）またはゼラチン
中に含めることによって保護され得る。これは、活性成分を、活性成分よりも保
護剤を多く含む糖またはポリマーの水溶液に混合し、溶液を５と７との間のｐＨ
にし、そしてこの溶液を乾燥することによって達成され得る。この方法における
特定の使用には、トレハロースのような糖オリゴマー（水の非存在下でタンパク
質の立体構造を保護し得る）がある。
で医薬を５と７．０との間のｐＨに中和するかまたはわずかに酸性化し、次いで
、溶液を完全に乾燥することによって達成され得る。好ましくは、水分含有量は
、１０００ｐｐｍ未満、より好ましくは１００ｐｐｍ未満である。次いで、医薬
を微粉化し、そしてシアノアクリレート処方物に溶解させるかまたは懸濁させる
。アミン誘導基を含むタンパク質または他の医薬の場合、活性は、必要に応じて
、糖、多糖類、また他の生体適合性のポリマー（例えば、ポリビニルピロリドン
（ＰＶＰ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ）またはゼラチン
中に含めることによって保護され得る。これは、活性成分を、活性成分よりも保
護剤を多く含む糖またはポリマーの水溶液に混合し、溶液を５と７との間のｐＨ
にし、そしてこの溶液を乾燥することによって達成され得る。この方法における
特定の使用には、トレハロースのような糖オリゴマー（水の非存在下でタンパク
質の立体構造を保護し得る）がある。
【００３５】
シアノアクリレートモノマーは、非毒性生理学的条件下で重合して、非常に強
力な結合特性を有するポリマーマトリクスを形成し得る。ポリマーの特性は、モ
ノマー側鎖置換基（主に、エステル部分）の性質によって制御され得る。好まし
いシアノアクリレートエステルは、Ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートである
。重合可能なシアノアクリレートエステルは、水蒸気または組織タンパク質の存
在下で迅速に重合し、そしてシアノアクリレートは、組織毒性または細胞傷害性
を引き起こすことなくヒト皮膚組織に結合する。重合可能なシアノアクリレート
エステルは、当該分野において、例えば、米国特許第３，５２７，２２４号；同
第３，５９１，６７６号；同第３，６６７，４７２号；同第３，９９５，６１４
号；同第４，０３５，３３４号；および同第４，６５０，８２６号に記載されて
きた。
力な結合特性を有するポリマーマトリクスを形成し得る。ポリマーの特性は、モ
ノマー側鎖置換基（主に、エステル部分）の性質によって制御され得る。好まし
いシアノアクリレートエステルは、Ｎ−ブチル−２−シアノアクリレートである
。重合可能なシアノアクリレートエステルは、水蒸気または組織タンパク質の存
在下で迅速に重合し、そしてシアノアクリレートは、組織毒性または細胞傷害性
を引き起こすことなくヒト皮膚組織に結合する。重合可能なシアノアクリレート
エステルは、当該分野において、例えば、米国特許第３，５２７，２２４号；同
第３，５９１，６７６号；同第３，６６７，４７２号；同第３，９９５，６１４
号；同第４，０３５，３３４号；および同第４，６５０，８２６号に記載されて
きた。
【００３６】
シアノアクリレート組成物は、一般的に、生物学的に活性な化合物の均質な組
み込みを可能にする条件下でシアノアクリレートエステルモノマーを重合するこ
とによって調製される。特に、シアノアクリレートエステルモノマーを生物学的
に活性な薬剤とともに完全に混合する。この物質が乾燥微粉化粉末であることが
重要である。この物質は、冷却され得るかまたは室温で処理され得る。
み込みを可能にする条件下でシアノアクリレートエステルモノマーを重合するこ
とによって調製される。特に、シアノアクリレートエステルモノマーを生物学的
に活性な薬剤とともに完全に混合する。この物質が乾燥微粉化粉末であることが
重要である。この物質は、冷却され得るかまたは室温で処理され得る。
【００３７】
この組成物の粘度は、シーラントの調製の間に制御され得る。材料が大きな表
面積に適用されて、この面積へのより均一かつ一定の適用を可能にする場合、低
い粘度のシーラントを使用することが一般的に好ましい。しかし、この適用がよ
り狭い表面積になされる場合、より高い粘度の組成物が、この狭い面積にわたっ
てシーラントを局在化するために使用され得る。一般的に、この組成物は、２０
℃で約２〜５０，０００センチポアズの粘度を有する。より低い粘度の溶液は、
２０℃で約２〜１，５００センチポアズであり、そしてより高い粘度は、２０℃
で約２，０００〜５，０００センチポアズである。いくつかの好ましい実施形態
において、このシアノアクリレート組成物は、ほぼ全体的にモノマー性形態であ
り、そしてこの組成物は、２０℃で約５〜５００センチポアズの粘度を有する。
面積に適用されて、この面積へのより均一かつ一定の適用を可能にする場合、低
い粘度のシーラントを使用することが一般的に好ましい。しかし、この適用がよ
り狭い表面積になされる場合、より高い粘度の組成物が、この狭い面積にわたっ
てシーラントを局在化するために使用され得る。一般的に、この組成物は、２０
℃で約２〜５０，０００センチポアズの粘度を有する。より低い粘度の溶液は、
２０℃で約２〜１，５００センチポアズであり、そしてより高い粘度は、２０℃
で約２，０００〜５，０００センチポアズである。いくつかの好ましい実施形態
において、このシアノアクリレート組成物は、ほぼ全体的にモノマー性形態であ
り、そしてこの組成物は、２０℃で約５〜５００センチポアズの粘度を有する。
【００３８】
シアノアクリレートモノマーおよび生物学的に活性な薬剤に加えて、他の成分
がこの組成物に添加され得る。これらには、例えば、濃化剤、生体適合性可塑剤
、重合阻害剤、および他の薬学的に受容可能な成分および添加剤が挙げられる。
がこの組成物に添加され得る。これらには、例えば、濃化剤、生体適合性可塑剤
、重合阻害剤、および他の薬学的に受容可能な成分および添加剤が挙げられる。
【００３９】
「生体適合性可塑剤」は、シアノアクリレート組成物中に溶解または分散し、
そして皮膚表面上のポリマーフィルムコーティングの可撓性を増加する任意の物
質である。可塑剤としては、限定しないが、米国特許第２，７８４，１２７号お
よび同第４，４４４，９３３号に記載されるものが挙げられる。本発明に有用な
特定の可塑剤の例としては、限定しないが、アセチル、トリ−Ｎ−ブチルシトレ
ート、アセチルトリヘキシルシトレート、ブチルベンキシルフタレート、ジブチ
ルフタレート、ジオクチルフタレート、Ｎ−ブチルトリ−Ｎ−ヘキシルシトレー
ト、ジエチレングリコールジベンゾエートなどが挙げられる。
そして皮膚表面上のポリマーフィルムコーティングの可撓性を増加する任意の物
質である。可塑剤としては、限定しないが、米国特許第２，７８４，１２７号お
よび同第４，４４４，９３３号に記載されるものが挙げられる。本発明に有用な
特定の可塑剤の例としては、限定しないが、アセチル、トリ−Ｎ−ブチルシトレ
ート、アセチルトリヘキシルシトレート、ブチルベンキシルフタレート、ジブチ
ルフタレート、ジオクチルフタレート、Ｎ−ブチルトリ−Ｎ−ヘキシルシトレー
ト、ジエチレングリコールジベンゾエートなどが挙げられる。
【００４０】
可塑剤は、好ましくは、組成物の全重量に基づいて約１０〜３０重量％、より
好ましくは約１８〜２４重量％で組成物に含まれる。
好ましくは約１８〜２４重量％で組成物に含まれる。
【００４１】
本明細書に使用される「重合阻害剤」は、シアノアクリレート組成物に可溶性
であるかまたは分散性である任意の物質であり、ここで、使用される量で、この
組成物の早い重合を阻害する。重合阻害剤は、当該分野において公知であり、限
定しないが、４−メトキシフェノール、二酸化硫黄、氷酢酸、およびフリーラジ
カル阻害剤（例えば、ヒドロキノン）が挙げられる。
であるかまたは分散性である任意の物質であり、ここで、使用される量で、この
組成物の早い重合を阻害する。重合阻害剤は、当該分野において公知であり、限
定しないが、４−メトキシフェノール、二酸化硫黄、氷酢酸、およびフリーラジ
カル阻害剤（例えば、ヒドロキノン）が挙げられる。
【００４２】
重合阻害剤は、組成物中における早い重合を妨げるのに有効な量でシアノアク
リレート組成物中に組み込まれる。好ましくは、重合阻害剤は、組成物の全重量
に基づいて、約５０〜１，０００ＰＰＭで、より好ましくは１００〜５００ＰＰ
Ｍで組成物中に含まれる。
リレート組成物中に組み込まれる。好ましくは、重合阻害剤は、組成物の全重量
に基づいて、約５０〜１，０００ＰＰＭで、より好ましくは１００〜５００ＰＰ
Ｍで組成物中に含まれる。
【００４３】
「濃化剤」は、本明細書中で使用される場合、組成物の粘度を増加する化合物
である。濃化剤は、限定しないが、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、お
よび他の好ましいポリマーおよび懸濁剤（例えば、ヒュームドシリカ）が挙げら
れる。一般的に、ヒュームドシリカは、２０℃で約１５００〜５０，０００セン
チポアズの粘度を有する局所適用のためのゲルを調製するのに有用である。
である。濃化剤は、限定しないが、ポリメチルメタクリレート（ＰＭＭＡ）、お
よび他の好ましいポリマーおよび懸濁剤（例えば、ヒュームドシリカ）が挙げら
れる。一般的に、ヒュームドシリカは、２０℃で約１５００〜５０，０００セン
チポアズの粘度を有する局所適用のためのゲルを調製するのに有用である。
【００４４】
他の成分は、着色剤、芳香剤、ゴム改変剤、および改変剤のような添加剤を含
む組成物に含まれ得る。
む組成物に含まれ得る。
【００４５】
本発明の組成物は、シアノアクリレートポリマーシーラント全体を通して均質
に組み込まれる銀および／またはインシュリンを含む。上記のように、銀および
／またはインシュリンは、重合していないシアノアクリレートモノマーと組み合
わされて均質な懸濁液または溶液を形成する。次いで、この物質は、重合され、
次いで薄いフィルムとして創傷に加えられるか、またはその物質が重合する創傷
に局所的に適用されるかのいずれかである。この結果、全体に均一に分布した銀
および／またはインシュリンを含むシアノアクリレートポリマーマトリクスを有
する組成物が生じる。シアノアクリレート内へ銀および／またはインシュリンを
含めることによって、創傷に対する銀のゆっくりとした制御された放出のための
レザバが提供される。創傷内の銀の放出速度または濃度は、種々のシアノアクリ
レートモノマー形態を使用することならびに重合の前にシアノアクリレートモノ
マー内の銀および／またはインシュリンの濃度を変化させることによって調節さ
れ得る。
に組み込まれる銀および／またはインシュリンを含む。上記のように、銀および
／またはインシュリンは、重合していないシアノアクリレートモノマーと組み合
わされて均質な懸濁液または溶液を形成する。次いで、この物質は、重合され、
次いで薄いフィルムとして創傷に加えられるか、またはその物質が重合する創傷
に局所的に適用されるかのいずれかである。この結果、全体に均一に分布した銀
および／またはインシュリンを含むシアノアクリレートポリマーマトリクスを有
する組成物が生じる。シアノアクリレート内へ銀および／またはインシュリンを
含めることによって、創傷に対する銀のゆっくりとした制御された放出のための
レザバが提供される。創傷内の銀の放出速度または濃度は、種々のシアノアクリ
レートモノマー形態を使用することならびに重合の前にシアノアクリレートモノ
マー内の銀および／またはインシュリンの濃度を変化させることによって調節さ
れ得る。
【００４６】
本発明に従う有用な銀は、任意の形態の銀である。１つ以上の型の銀が使用さ
れてシーラントを形成し得る。従って、この組成物は、単一形態の銀または複数
形態の銀を含み得る。例えば、銀は、限定しないが、イオン性銀または固体金属
性銀であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「銀」とは、種々の形態の
銀をいい、固体または液体中を含む。「溶解された銀塩」は、溶解されたイオン
性銀（「Ａｇ＋」を示す）を含む。本明細書中に使用される場合、「イオン性銀
」は、測定可能な長さ、幅、高さ、または直径を有さない。「金属性銀」は、そ
の固体形態での元素の銀に関して使用される。金属性銀は、特定の長さ、重さ、
幅、高さ、または直径を含む物理的寸法を規定するために製造され得る。金属性
銀は、コロイド状銀を含む。コロイド状銀タンパク質（すなわち、ＣＳＰ）は、
タンパク質を不溶性にし、そして溶液内に配置される場合にコロイドを形成する
ような様式で、元素の銀と複合体化される、少なくとも１つのタンパク質である
。本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、酸性種の水素が金属（または他
の陽性に荷電した種）によって置換される場合に形成される任意の化合物である
。大部分の塩は、水中でイオン化する（溶解する）。タンパク質ドナーとして銀
を含む塩の例としては、硝酸銀および酢酸銀が挙げられる。イオン性銀は、一般
的に、銀塩（例えば、硝酸銀、銀カゼイン複合体および銀ペゴレート（ポリエチ
レングリコール複合体）の形態で使用される。本発明はまた、プラズマ中で形成
されるかまたは蒸着によって形成される分子性銀および高エネルギー銀の使用を
含む。
れてシーラントを形成し得る。従って、この組成物は、単一形態の銀または複数
形態の銀を含み得る。例えば、銀は、限定しないが、イオン性銀または固体金属
性銀であり得る。本明細書中で使用される場合、用語「銀」とは、種々の形態の
銀をいい、固体または液体中を含む。「溶解された銀塩」は、溶解されたイオン
性銀（「Ａｇ＋」を示す）を含む。本明細書中に使用される場合、「イオン性銀
」は、測定可能な長さ、幅、高さ、または直径を有さない。「金属性銀」は、そ
の固体形態での元素の銀に関して使用される。金属性銀は、特定の長さ、重さ、
幅、高さ、または直径を含む物理的寸法を規定するために製造され得る。金属性
銀は、コロイド状銀を含む。コロイド状銀タンパク質（すなわち、ＣＳＰ）は、
タンパク質を不溶性にし、そして溶液内に配置される場合にコロイドを形成する
ような様式で、元素の銀と複合体化される、少なくとも１つのタンパク質である
。本明細書中で使用される場合、用語「塩」は、酸性種の水素が金属（または他
の陽性に荷電した種）によって置換される場合に形成される任意の化合物である
。大部分の塩は、水中でイオン化する（溶解する）。タンパク質ドナーとして銀
を含む塩の例としては、硝酸銀および酢酸銀が挙げられる。イオン性銀は、一般
的に、銀塩（例えば、硝酸銀、銀カゼイン複合体および銀ペゴレート（ポリエチ
レングリコール複合体）の形態で使用される。本発明はまた、プラズマ中で形成
されるかまたは蒸着によって形成される分子性銀および高エネルギー銀の使用を
含む。
【００４７】
あるいは、銀の金属性形態は、シアノアクリレートマトリクスに組み込まれ得
る。本明細書中で使用される場合、「金属性銀」とは、固体、元素の銀の純粋な
形態をいう。いくつかの実施形態において、金属性銀は、９９．９９％と９９．
９９９％との間の純度であるが、あまり純粋でない銀がまた、本発明に従って使
用され得る。金属性銀は、コロイドとして供給され得、ここで、この銀金属は、
好ましくは、粒子の寸法が１ナノメートルと１００ナノメートルとの間の範囲で
ある微細な粒子である。粒子の寸法は、任意の均一なサイズに規定され得る。こ
のようなコロイド状銀溶液は、市販される（例えば、Ｓａｕｑｕｏｉｔ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ）。本明細書中で使用される場合、「コロイド」は、第２の物質
（例えば、水）に均一に分布する粒子物質である。コロイドは、溶解しないで、
第２物質に均一に懸濁され、そして真の溶液と懸濁液との間の中間の相であると
考えられる。コロイド内の粒子は、重力により沈殿しない。固体粒子は、粒子の
寸法の１つ以上が１ナノメートルと１００ナノメートルとの間の範囲にある場合
、コロイドとして規定される。コロイド状銀は、元素金属銀を含むコロイドであ
る。
る。本明細書中で使用される場合、「金属性銀」とは、固体、元素の銀の純粋な
形態をいう。いくつかの実施形態において、金属性銀は、９９．９９％と９９．
９９９％との間の純度であるが、あまり純粋でない銀がまた、本発明に従って使
用され得る。金属性銀は、コロイドとして供給され得、ここで、この銀金属は、
好ましくは、粒子の寸法が１ナノメートルと１００ナノメートルとの間の範囲で
ある微細な粒子である。粒子の寸法は、任意の均一なサイズに規定され得る。こ
のようなコロイド状銀溶液は、市販される（例えば、Ｓａｕｑｕｏｉｔ Ｉｎｄ
ｕｓｔｒｉｅｓ）。本明細書中で使用される場合、「コロイド」は、第２の物質
（例えば、水）に均一に分布する粒子物質である。コロイドは、溶解しないで、
第２物質に均一に懸濁され、そして真の溶液と懸濁液との間の中間の相であると
考えられる。コロイド内の粒子は、重力により沈殿しない。固体粒子は、粒子の
寸法の１つ以上が１ナノメートルと１００ナノメートルとの間の範囲にある場合
、コロイドとして規定される。コロイド状銀は、元素金属銀を含むコロイドであ
る。
【００４８】
あるいは、金属性銀は、任意のサイズ、形状、または構成であり得る。金属性
銀のこのような代替の形態は、例えば、メッシュ、シェービング、顆粒、ビーズ
、繊維またはスレッドと呼ばれ得る。種々の製造業者がそれらの銀製品について
異なる商品名を使用することが注意される。従って、本発明が特定の製造業者に
よって製造される任意の特定の銀製品に限定されることを意図しない。さらに、
１つの商業的供給業者由来の銀ビーズが、異なる製造業者由来の銀ビーズと同じ
寸法を有さないかもしれない。しかし、本発明において使用され、そして重合し
ていないシアノアクリレートモノマー中に懸濁される金属性銀が任意の特定のサ
イズまたは形状に限定されることを意図しない。
銀のこのような代替の形態は、例えば、メッシュ、シェービング、顆粒、ビーズ
、繊維またはスレッドと呼ばれ得る。種々の製造業者がそれらの銀製品について
異なる商品名を使用することが注意される。従って、本発明が特定の製造業者に
よって製造される任意の特定の銀製品に限定されることを意図しない。さらに、
１つの商業的供給業者由来の銀ビーズが、異なる製造業者由来の銀ビーズと同じ
寸法を有さないかもしれない。しかし、本発明において使用され、そして重合し
ていないシアノアクリレートモノマー中に懸濁される金属性銀が任意の特定のサ
イズまたは形状に限定されることを意図しない。
【００４９】
シアノアクリレート内に含まれる金属性銀の性質を調節することによって、本
発明の組成物の創傷治癒の特徴を調節することが可能である。例えば、非常に小
さな銀の粒子は、１つの型の創傷を処置するのに効果的であり得るが、一方、よ
り大きな型の粒子の金属性銀は、創傷の異なる型を処置するのにより効果的であ
り得る。用語「調節する」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的に活性
な分子の生物学的活性の変化をいう。調節は、活性の増加または減少、結合特徴
の変化、あるいは生物学的に活性な分子の生物学的機能または特性における任意
の他の変化であり得る。
発明の組成物の創傷治癒の特徴を調節することが可能である。例えば、非常に小
さな銀の粒子は、１つの型の創傷を処置するのに効果的であり得るが、一方、よ
り大きな型の粒子の金属性銀は、創傷の異なる型を処置するのにより効果的であ
り得る。用語「調節する」とは、本明細書中で使用される場合、生物学的に活性
な分子の生物学的活性の変化をいう。調節は、活性の増加または減少、結合特徴
の変化、あるいは生物学的に活性な分子の生物学的機能または特性における任意
の他の変化であり得る。
【００５０】
別の代替の実施形態において、銀は、柔軟な銀繊維またはメッシュ形態で使用
され得る。このような繊維またはメッシュは、ナイロンのような可撓性の足場に
種々の方法によって銀を堆積させることによって作製され得る。銀を表面に堆積
させるための方法としては、化学堆積、電気メッキ、または真空蒸着が挙げられ
る。種々の銀コーティング繊維およびメッシュが市販されている（例えば、Ｓａ
ｕｑｕｉｏｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから）。１つの実施形態において、柔軟な
銀メッシュの片は、ほぼ創傷のサイズに切断されて、次いで、創傷上に配置され
得る。次いで、シアノアクリレートモノマーは、メッシュ上に配置され得、重合
し得る。一旦、重合すると、柔軟な銀メッシュは、シアノアクリレート内に組み
込まれ、シアノアクリレートは、創傷上に銀を直接固定する。創傷上にメッシュ
を配置する前に銀メッシュの周りにシアノアクリレートモノマーを重合すること
も可能である。次いで、重合されたメッシュ物質は、創傷上に配置され、従来の
手段を使用して適所にシールされるかまたは保持され得る。例えば、さらなるシ
アノアクリレートモノマーは、重合された材料または創傷の表面に適用され得、
一旦、重合されたシアノアクリレート／メッシュ材料が創傷上に配置されると、
重合していない材料がメッシュを創傷にシールするために重合され得る。
され得る。このような繊維またはメッシュは、ナイロンのような可撓性の足場に
種々の方法によって銀を堆積させることによって作製され得る。銀を表面に堆積
させるための方法としては、化学堆積、電気メッキ、または真空蒸着が挙げられ
る。種々の銀コーティング繊維およびメッシュが市販されている（例えば、Ｓａ
ｕｑｕｉｏｔ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓから）。１つの実施形態において、柔軟な
銀メッシュの片は、ほぼ創傷のサイズに切断されて、次いで、創傷上に配置され
得る。次いで、シアノアクリレートモノマーは、メッシュ上に配置され得、重合
し得る。一旦、重合すると、柔軟な銀メッシュは、シアノアクリレート内に組み
込まれ、シアノアクリレートは、創傷上に銀を直接固定する。創傷上にメッシュ
を配置する前に銀メッシュの周りにシアノアクリレートモノマーを重合すること
も可能である。次いで、重合されたメッシュ物質は、創傷上に配置され、従来の
手段を使用して適所にシールされるかまたは保持され得る。例えば、さらなるシ
アノアクリレートモノマーは、重合された材料または創傷の表面に適用され得、
一旦、重合されたシアノアクリレート／メッシュ材料が創傷上に配置されると、
重合していない材料がメッシュを創傷にシールするために重合され得る。
【００５１】
本発明の方法および組成物はまた、シアノアクリレートポリマーシーラントと
組み合わせたインシュリンの使用を含む。インシュリンとは、本明細書中で使用
される場合、任意の天然または組換えの哺乳動物インシュリンをいう。好ましく
は、このインシュリンは、天然または組換えのヒトインシュリンである。ヒトイ
ンシュリンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙおよびＮｏｖｏ
Ｎｏｒｄｉｓｋを含むがこれらに限定されない多くの供給源から商業的に容易
に入手可能な周知のタンパク質である。天然のヒトインシュリンは、約５，５０
０ダルトンの分子量を有するタンパク質であり、約５１アミノ酸を含む。製造業
者に依存して、インシュリンは、重量に基づいてわずかに異なる活性を有し得る
が、単位で規定されるインシュリンの活性は、標準である。
組み合わせたインシュリンの使用を含む。インシュリンとは、本明細書中で使用
される場合、任意の天然または組換えの哺乳動物インシュリンをいう。好ましく
は、このインシュリンは、天然または組換えのヒトインシュリンである。ヒトイ
ンシュリンは、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ ＣｏｍｐａｎｙおよびＮｏｖｏ
Ｎｏｒｄｉｓｋを含むがこれらに限定されない多くの供給源から商業的に容易
に入手可能な周知のタンパク質である。天然のヒトインシュリンは、約５，５０
０ダルトンの分子量を有するタンパク質であり、約５１アミノ酸を含む。製造業
者に依存して、インシュリンは、重量に基づいてわずかに異なる活性を有し得る
が、単位で規定されるインシュリンの活性は、標準である。
【００５２】
天然のインシュリンまたは組換え的に産生されたインシュリンに加えて、本発
明に従う用語インシュリンは、インシュリンアナログ（天然、合成、半合成およ
び組換え供給源由来のそのホモログおよび誘導体、ならびにインシュリンと同様
な活性を有するかまたはインシュリンレセプターを増加させる非インシュリン低
血糖剤を含む。種々の程度の生物学的活性を有するインシュリンは、市販されて
いる。例えば、低い、中程度、および迅速に作用する形態のインシュリンを購入
することが可能である。インシュリンに対して同様な活性を有するかまたはイン
シュリンレセプターを増加する非インシュリン低血糖剤としては、限定しないが
、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グ
リブリド、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド
、トラザミド、アセトヘキサミド、およびグリモプリド（ｇｌｉｍｏｐｒｉｄｅ
））；チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎ
ｅ）およびプログリタゾン（ｐｌｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））；α−グルコシダー
ゼインヒビター（例えば、アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ
））；ならびに第３世代インシュリン放出剤（例えば、ＫＡＤ１２００、エトキ
シミア（ｅｔｏｘｏｍｉｒ）、およびレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）
）が挙げられる。
明に従う用語インシュリンは、インシュリンアナログ（天然、合成、半合成およ
び組換え供給源由来のそのホモログおよび誘導体、ならびにインシュリンと同様
な活性を有するかまたはインシュリンレセプターを増加させる非インシュリン低
血糖剤を含む。種々の程度の生物学的活性を有するインシュリンは、市販されて
いる。例えば、低い、中程度、および迅速に作用する形態のインシュリンを購入
することが可能である。インシュリンに対して同様な活性を有するかまたはイン
シュリンレセプターを増加する非インシュリン低血糖剤としては、限定しないが
、スルホニル尿素（例えば、グリベンクラミド、グリクラジド、グリピジド、グ
リブリド、クロルプロパミド（ｃｈｌｏｒｐｒｏｐａｍｉｄｅ）、トルブタミド
、トラザミド、アセトヘキサミド、およびグリモプリド（ｇｌｉｍｏｐｒｉｄｅ
））；チアゾリジンジオン（例えば、トログリタゾン（ｔｒｏｇｌｉｔａｚｏｎ
ｅ）およびプログリタゾン（ｐｌｏｇｌｉｔａｚｏｎｅ））；α−グルコシダー
ゼインヒビター（例えば、アカルボースおよびミグリトール（ｍｉｇｌｉｔｏｌ
））；ならびに第３世代インシュリン放出剤（例えば、ＫＡＤ１２００、エトキ
シミア（ｅｔｏｘｏｍｉｒ）、およびレパグリニド（ｒｅｐａｇｌｉｎｉｄｅ）
）が挙げられる。
【００５３】
インシュリンは、創傷治癒を促進するための有効量でシアノアクリレートポリ
マーシーラントに組み込まれる。シアノアクリレートポリマーシーラント／イン
シュリン組成物を調製するための方法は、シーラントの特性に影響することなく
生物学的に活性なインシュリンをシーラントに組み込むことを可能にする。従っ
て、いくつかの実施形態において、シーラントに組み込まれるインシュリンは、
５０％と１００％との間、およびこれらの間の全ての整数の％であり、生物学的
な活性である。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．００００００５
重量％〜約０．１重量％のインシュリンを含む。本発明はまた、インシュリンを
創傷に適用し、引き続いて、シアノアクリレートポリマーシーラントを創傷表面
に適用することによって創傷を処置し、そして瘢痕の形成を妨げるための方法を
含む。インシュリンは、創傷に直接注射され得るかまたは表面に局所的に適用さ
れ得る。
マーシーラントに組み込まれる。シアノアクリレートポリマーシーラント／イン
シュリン組成物を調製するための方法は、シーラントの特性に影響することなく
生物学的に活性なインシュリンをシーラントに組み込むことを可能にする。従っ
て、いくつかの実施形態において、シーラントに組み込まれるインシュリンは、
５０％と１００％との間、およびこれらの間の全ての整数の％であり、生物学的
な活性である。いくつかの実施形態において、組成物は、約０．００００００５
重量％〜約０．１重量％のインシュリンを含む。本発明はまた、インシュリンを
創傷に適用し、引き続いて、シアノアクリレートポリマーシーラントを創傷表面
に適用することによって創傷を処置し、そして瘢痕の形成を妨げるための方法を
含む。インシュリンは、創傷に直接注射され得るかまたは表面に局所的に適用さ
れ得る。
【００５４】
驚くべくことに、本発明に従って、シーラントの中にインシュリンを組み込ま
ない、インシュリン上に直接投与されるシーラントと、表面に直接投与されるイ
ンシュリンとの組み合わせが、創傷治癒および瘢痕の形成に対して驚くべき有利
な効果を生じることが発見された。創傷を治癒するためにインシュリンが以前に
使用されたが、この結果は、文献と一致しない。本発明に従って、かなり予想外
に、シアノアクリレートポリマーシーラントとインシュリンとの組み合わせは、
創傷治癒を増強および促進する際にいずれかの成分を単独で使用するよりも有意
により良好であることが発見された。これは、インシュリンがシアノアクリレー
トポリマー内に組み込まれず、ゆっくり放出する場合でさえ、その通りである。
創傷治癒の間に創傷にインシュリンを投与することを記載する先行参考文献の多
くがインシュリンの複数回の適用を必要する。本発明の方法は、インシュリンの
単回の使用のみを必要とし、次いで、創傷は、シアノアクリレートでシールされ
る。しかし、本発明に従って、例えば、インシュリンをシーラントによって創傷
に注入することによって、インシュリンの複数回投薬量を適用することが可能で
ある。しかし、インシュリンが創傷の表面に直接適用され、次いで、シアノアク
リレートポリマーでシールされる場合、予想できない利益が達成されるので、複
数回適用は必要ではない。グルコースがインシュリンよりも使用される場合、創
傷治癒に対する増強した効果が観測されないことがまた発見された。これは、驚
くべきことである。なぜなら、いくつかの参考文献が、グルコース生成を局所的
に誘導することによってインシュリンが機能することを示唆するからである。い
くつかの実施形態において、インシュリンは、任意のグルコースなしに投与され
る。
ない、インシュリン上に直接投与されるシーラントと、表面に直接投与されるイ
ンシュリンとの組み合わせが、創傷治癒および瘢痕の形成に対して驚くべき有利
な効果を生じることが発見された。創傷を治癒するためにインシュリンが以前に
使用されたが、この結果は、文献と一致しない。本発明に従って、かなり予想外
に、シアノアクリレートポリマーシーラントとインシュリンとの組み合わせは、
創傷治癒を増強および促進する際にいずれかの成分を単独で使用するよりも有意
により良好であることが発見された。これは、インシュリンがシアノアクリレー
トポリマー内に組み込まれず、ゆっくり放出する場合でさえ、その通りである。
創傷治癒の間に創傷にインシュリンを投与することを記載する先行参考文献の多
くがインシュリンの複数回の適用を必要する。本発明の方法は、インシュリンの
単回の使用のみを必要とし、次いで、創傷は、シアノアクリレートでシールされ
る。しかし、本発明に従って、例えば、インシュリンをシーラントによって創傷
に注入することによって、インシュリンの複数回投薬量を適用することが可能で
ある。しかし、インシュリンが創傷の表面に直接適用され、次いで、シアノアク
リレートポリマーでシールされる場合、予想できない利益が達成されるので、複
数回適用は必要ではない。グルコースがインシュリンよりも使用される場合、創
傷治癒に対する増強した効果が観測されないことがまた発見された。これは、驚
くべきことである。なぜなら、いくつかの参考文献が、グルコース生成を局所的
に誘導することによってインシュリンが機能することを示唆するからである。い
くつかの実施形態において、インシュリンは、任意のグルコースなしに投与され
る。
【００５５】
本発明のこれらの局面において、インシュリンは、創傷治癒を促進するための
有効量で創傷に適用され得る。一般的に、インシュリンの濃度は、約５ｎｇ／ｍ
ｌ〜約１００μｇ／ｍｌの範囲である。この量は、一般的に、約１２０ミクロ単
位／ｍｌ〜約２４×１０５ミクロ単位／ｍｌに対応する。実際の量は変化し、そ
して処置される創傷、ならびに当業者に認識される他の因子に依存して、これら
の範囲の外側であり得る。
有効量で創傷に適用され得る。一般的に、インシュリンの濃度は、約５ｎｇ／ｍ
ｌ〜約１００μｇ／ｍｌの範囲である。この量は、一般的に、約１２０ミクロ単
位／ｍｌ〜約２４×１０５ミクロ単位／ｍｌに対応する。実際の量は変化し、そ
して処置される創傷、ならびに当業者に認識される他の因子に依存して、これら
の範囲の外側であり得る。
【００５６】
本発明は、創傷治癒を促進し、瘢痕形成を減少する改善された方法を提供する
。特に、銀および／またはインシュリンと組み合わせたシアノアクリレートポリ
マーは、創傷治癒を促進するかまたは瘢痕形成を減少する先行技術の方法を越え
るかなりの改善を提供する。
。特に、銀および／またはインシュリンと組み合わせたシアノアクリレートポリ
マーは、創傷治癒を促進するかまたは瘢痕形成を減少する先行技術の方法を越え
るかなりの改善を提供する。
【００５７】
本明細書中に使用される場合、用語「創傷」は、明細書全体を通して、本明細
書に記載される処方物および方法によって処置される皮膚創傷ならびに組織創傷
を説明するために使用される。皮膚創傷は、皮膚への直接的損傷によって引き起
こされる皮膚組織の連続性の中断として本明細書中に規定される。皮膚創傷は、
一般的に、穿刺、切開（手術手順によるこれらの結果も含む）、切除、裂傷、擦
過傷、萎縮の皮膚、または壊死性の創傷および火傷を含むいくつかのクラスによ
って特徴付けられる。本発明の組成物および方法は、皮膚の全ての創傷の治癒を
増強するのに有用である。
書に記載される処方物および方法によって処置される皮膚創傷ならびに組織創傷
を説明するために使用される。皮膚創傷は、皮膚への直接的損傷によって引き起
こされる皮膚組織の連続性の中断として本明細書中に規定される。皮膚創傷は、
一般的に、穿刺、切開（手術手順によるこれらの結果も含む）、切除、裂傷、擦
過傷、萎縮の皮膚、または壊死性の創傷および火傷を含むいくつかのクラスによ
って特徴付けられる。本発明の組成物および方法は、皮膚の全ての創傷の治癒を
増強するのに有用である。
【００５８】
「組織創傷」は、本明細書中で使用される場合、血管、腸、結腸などのような
内臓に対する創傷である。本発明の物質は、これらが自然に生じるかまたは手術
の結果として生じるかにかかわらず、組織創傷における創傷治癒プロセスを増強
するのに有用である。例えば、動脈の修復の間、血管は、シールされる必要があ
り、創傷治癒は、できるだけ迅速に促進されなければならない。本発明の組成物
は、このプロセスを加速し得る。本発明の組成物はまた、結腸における損傷組織
の処置に特に有用である。損傷した結腸の創傷治癒を促進することに加えて、銀
が抗菌効果を提供し得る。
内臓に対する創傷である。本発明の物質は、これらが自然に生じるかまたは手術
の結果として生じるかにかかわらず、組織創傷における創傷治癒プロセスを増強
するのに有用である。例えば、動脈の修復の間、血管は、シールされる必要があ
り、創傷治癒は、できるだけ迅速に促進されなければならない。本発明の組成物
は、このプロセスを加速し得る。本発明の組成物はまた、結腸における損傷組織
の処置に特に有用である。損傷した結腸の創傷治癒を促進することに加えて、銀
が抗菌効果を提供し得る。
【００５９】
上記のように、創傷治癒を促進するための方法は、その中に銀および／または
インシュリンを含むシアノアクリレートポリマーシーラントを創傷に直接適用す
ることによって達成され得る。あるいは、創傷治癒を促進するための方法は、シ
アノアクリレートポリマーシーラントの適用の前に、創傷の表面に銀および／ま
たはインシュリンを直接適用する工程を包含し得る。いくつかの実施形態におい
て、生物学的に活性な成分（例えば、インシュリンおよび／または銀）または他
の成分の取り込みは、電場の適用を使用して増強され得る。電場は、皮膚、また
は瘢痕を形成し始めた物質を通る、生物学的に活性な成分の送達を補助する。こ
の方法は、皮膚が創傷を修復するように再生し始めた後でさえ、生物学的に活性
な成分の投与を継続するのを補助する。この実施形態は、電気泳動および／また
は電気浸透を使用して達成され得る。電気泳動は、投与部位である皮膚に隣接す
る溶液上に、イオン性分子の電荷と同じ電荷を有する電極を有することによって
操作する。イオンは、反発されそして皮膚および／または他の組織を通って創傷
のより下の部分へ移動する。電気浸透は、電流を生じる陰極の使用を含み、これ
が、生物学的に活性な薬剤の移動を生じる。このことを達成するための１つの系
は、米国特許第６，１２９，６９６号、同第４，５２８，２６５号；同第５，５
０３，６３２号；および同第６，１２９，６９６号、ならびにＰＣＴ／ＵＳ００
／０３３０４に記載される。
インシュリンを含むシアノアクリレートポリマーシーラントを創傷に直接適用す
ることによって達成され得る。あるいは、創傷治癒を促進するための方法は、シ
アノアクリレートポリマーシーラントの適用の前に、創傷の表面に銀および／ま
たはインシュリンを直接適用する工程を包含し得る。いくつかの実施形態におい
て、生物学的に活性な成分（例えば、インシュリンおよび／または銀）または他
の成分の取り込みは、電場の適用を使用して増強され得る。電場は、皮膚、また
は瘢痕を形成し始めた物質を通る、生物学的に活性な成分の送達を補助する。こ
の方法は、皮膚が創傷を修復するように再生し始めた後でさえ、生物学的に活性
な成分の投与を継続するのを補助する。この実施形態は、電気泳動および／また
は電気浸透を使用して達成され得る。電気泳動は、投与部位である皮膚に隣接す
る溶液上に、イオン性分子の電荷と同じ電荷を有する電極を有することによって
操作する。イオンは、反発されそして皮膚および／または他の組織を通って創傷
のより下の部分へ移動する。電気浸透は、電流を生じる陰極の使用を含み、これ
が、生物学的に活性な薬剤の移動を生じる。このことを達成するための１つの系
は、米国特許第６，１２９，６９６号、同第４，５２８，２６５号；同第５，５
０３，６３２号；および同第６，１２９，６９６号、ならびにＰＣＴ／ＵＳ００
／０３３０４に記載される。
【００６０】
本発明の方法はまた、瘢痕形成を妨げるために有用である。これらの組成物を
使用して、創傷治癒の促進と同じ時点で瘢痕の形成を妨げ得る。あるいは、これ
らの組成物は、既存の瘢痕を減少するかまたは既存の瘢痕を退行することによっ
て瘢痕形成を妨げるために使用され得る。本明細書中で使用される場合、瘢痕組
織とは、創傷の対向する表面の癒合から生じる線維富化の形成をいう。シアノア
クリレートポリマーシーラントならびにインシュリンおよび／または銀の組み合
わせの使用が、瘢痕形成の劇的な減少を生じることが、本発明に従って発見され
た。本明細書中で使用される場合、用語「瘢痕形成の減少」とは、活性成分の非
存在下で通常生じる創傷よりも小さいサイズの瘢痕の生成、および／または既存
の瘢痕のサイズの減少をいう。瘢痕形成の減少のために投与される組成物は、シ
アノアクリレートポリマーシーラントと、その中に含まれるインシュリンおよび
／または銀を含み得るか、または瘢痕形成の部位に直接適用されたインシュリン
および／または銀の上面にわたるシアノアクリレートポリマーシーラントの使用
を含み得る。
使用して、創傷治癒の促進と同じ時点で瘢痕の形成を妨げ得る。あるいは、これ
らの組成物は、既存の瘢痕を減少するかまたは既存の瘢痕を退行することによっ
て瘢痕形成を妨げるために使用され得る。本明細書中で使用される場合、瘢痕組
織とは、創傷の対向する表面の癒合から生じる線維富化の形成をいう。シアノア
クリレートポリマーシーラントならびにインシュリンおよび／または銀の組み合
わせの使用が、瘢痕形成の劇的な減少を生じることが、本発明に従って発見され
た。本明細書中で使用される場合、用語「瘢痕形成の減少」とは、活性成分の非
存在下で通常生じる創傷よりも小さいサイズの瘢痕の生成、および／または既存
の瘢痕のサイズの減少をいう。瘢痕形成の減少のために投与される組成物は、シ
アノアクリレートポリマーシーラントと、その中に含まれるインシュリンおよび
／または銀を含み得るか、または瘢痕形成の部位に直接適用されたインシュリン
および／または銀の上面にわたるシアノアクリレートポリマーシーラントの使用
を含み得る。
【００６１】
本発明の組成物および方法はまた、さらなる治療剤および／または薬理学的に
受容可能な薬剤を含み得る。例えば、これらの組成物または方法は、創傷の処置
のための他の薬剤（例えば、デクスパンテノール、増殖因子、酵素またはホルモ
ン、ポビドンヨード、脂肪酸（例えば、セチルピリジニウムクロリド）、抗生物
質、および鎮痛剤のような）を含み得る。
受容可能な薬剤を含み得る。例えば、これらの組成物または方法は、創傷の処置
のための他の薬剤（例えば、デクスパンテノール、増殖因子、酵素またはホルモ
ン、ポビドンヨード、脂肪酸（例えば、セチルピリジニウムクロリド）、抗生物
質、および鎮痛剤のような）を含み得る。
【００６２】
増殖因子としては、以下が挙げられるが、これらに限定されない：線維芽細胞
増殖因子（ＦＧＦ）、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−４、血小板由来増殖因
子（ＰＤＧＦ）、インシュリン結合増殖因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−
２、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、ＴＧ
Ｆ−α、ＴＧＦ−β、軟骨誘導因子−Ａおよび軟骨誘導因子−Ｂ、類骨誘導因子
、オステオゲニン（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｎ）および他の骨増殖因子、コラーゲン
増殖因子、ヘパリン結合増殖因子−１またはヘパリン結合増殖因子−２、ならび
に／またはそれらの生物学的に活性な誘導体。これらの組成物はまた、防腐剤を
含み得る。
増殖因子（ＦＧＦ）、ＦＧＦ−１、ＦＧＦ−２、ＦＧＦ−４、血小板由来増殖因
子（ＰＤＧＦ）、インシュリン結合増殖因子（ＩＧＦ）、ＩＧＦ−１、ＩＧＦ−
２、上皮増殖因子（ＥＧＦ）、トランスフォーミング増殖因子（ＴＧＦ）、ＴＧ
Ｆ−α、ＴＧＦ−β、軟骨誘導因子−Ａおよび軟骨誘導因子−Ｂ、類骨誘導因子
、オステオゲニン（ｏｓｔｅｏｇｅｎｉｎ）および他の骨増殖因子、コラーゲン
増殖因子、ヘパリン結合増殖因子−１またはヘパリン結合増殖因子−２、ならび
に／またはそれらの生物学的に活性な誘導体。これらの組成物はまた、防腐剤を
含み得る。
【００６３】
創傷治癒が、シアノアクリレートを糖または糖アンタゴニストと組み合わせる
ことによって低血糖症性および高血糖症性の被験体において促進され得ることも
また、本発明に従って発見された。驚くことに、正常な被験体において観察され
た知見（上記）とは対照的に、低血糖症性または高血糖症性の被験体への糖また
は糖アンタゴニストの投与は、シアノアクリレートと組み合わせた場合に創傷治
癒に対する効果を増強することが発見された。従って、本発明は、創傷治癒を増
強するのに有効な量のシアノアクリレートポリマーシーラントおよびグルコース
アンタゴニストを創傷に投与することによって、高血糖症被験体において創傷治
癒を増強するための方法を包含する。いくつかの好ましい実施形態において、グ
ルコースアンタゴニストは、２−デオキシグルコースである。本明細書中で使用
する場合、「高血糖症被験体」は、血液中に異常な過剰の糖を有する被験体であ
る。「グルコースアンタゴニスト」は、創傷に適用される場合に、天然に存在す
るグルコースの活性または利用能を減少する化合物である。
ことによって低血糖症性および高血糖症性の被験体において促進され得ることも
また、本発明に従って発見された。驚くことに、正常な被験体において観察され
た知見（上記）とは対照的に、低血糖症性または高血糖症性の被験体への糖また
は糖アンタゴニストの投与は、シアノアクリレートと組み合わせた場合に創傷治
癒に対する効果を増強することが発見された。従って、本発明は、創傷治癒を増
強するのに有効な量のシアノアクリレートポリマーシーラントおよびグルコース
アンタゴニストを創傷に投与することによって、高血糖症被験体において創傷治
癒を増強するための方法を包含する。いくつかの好ましい実施形態において、グ
ルコースアンタゴニストは、２−デオキシグルコースである。本明細書中で使用
する場合、「高血糖症被験体」は、血液中に異常な過剰の糖を有する被験体であ
る。「グルコースアンタゴニスト」は、創傷に適用される場合に、天然に存在す
るグルコースの活性または利用能を減少する化合物である。
【００６４】
本発明はまた、創傷治癒を増強するのに有効な量のシアノアクリレートポリマ
ーおよび糖を創傷に投与することによって、低血糖症被験体において創傷治癒を
増強するための方法を包含する。１つの実施形態において、糖は、グルコースで
ある。本明細書中で使用される場合、「低血糖症被験体」は、血液中の糖の異常
な減少を有する被験体である。
ーおよび糖を創傷に投与することによって、低血糖症被験体において創傷治癒を
増強するための方法を包含する。１つの実施形態において、糖は、グルコースで
ある。本明細書中で使用される場合、「低血糖症被験体」は、血液中の糖の異常
な減少を有する被験体である。
【００６５】
投与された場合、治療組成物（例えば、インシュリン、銀および／または他の
化合物（例えば、抗微生物剤））は、薬学的に受容可能な調製物において投与さ
れ得る。このような調製物は、慣用的に、薬学的に受容可能な濃度の塩、緩衝剤
、保存剤、適合性のキャリア、補助的な治療剤を含み得る。
化合物（例えば、抗微生物剤））は、薬学的に受容可能な調製物において投与さ
れ得る。このような調製物は、慣用的に、薬学的に受容可能な濃度の塩、緩衝剤
、保存剤、適合性のキャリア、補助的な治療剤を含み得る。
【００６６】
好ましくは、治療剤は、局所適用または注射によって局所的に投与される。し
かし、任意の治療剤が、任意の従来の経路（例えば、経口、肺、静脈内、腹腔内
、直腸内、眼内、筋内、腔内、皮下または経皮経路を含む）によって投与され得
る。当業者は、過度の実験を要することなく、これらの処方物を生成するための
種々のパラメーターおよび条件を容易に決定し得る。
かし、任意の治療剤が、任意の従来の経路（例えば、経口、肺、静脈内、腹腔内
、直腸内、眼内、筋内、腔内、皮下または経皮経路を含む）によって投与され得
る。当業者は、過度の実験を要することなく、これらの処方物を生成するための
種々のパラメーターおよび条件を容易に決定し得る。
【００６７】
組成物は、有効量で投与される。有効量は、単独であるいはさらなる用量また
は治療剤と共にで、所望の応答（例えば、創傷治癒の促進または瘢痕形成の減少
）を生じる量である。この量は、瘢痕形成の進行を遅くすることを含み得るが、
より好ましくは、瘢痕形成の進行を全体的に停止することを含む。これはまた、
創傷治癒の速度または程度をわずかにまたはより劇的に増加することのみを含み
得る。いくつかの実施形態において、有効量は、シアノアクリレートポリマーシ
ーラントあるいはインシュリンおよび／または銀の単独の投与と比較した場合に
、創傷治癒の相乗的な増加または瘢痕形成の相乗的な減少を促進するのに有効な
量である。もちろん、送達される実際量は、状態の重篤度、個々の患者のパラメ
ーター（年齢、身体状態、サイズ、体重、処置期間、現在の治療（もしあれば）
の性質、投与の特定の経路を含む）、および医療従事者の知識および専門的見解
内の他の因子に依存する。これらの因子は、当業者に周知であり、単なる慣用的
な実験を用いて扱われ得る。個々の成分またはそれらの組み合わせの最大用量（
すなわち、十分な医学的判断に従って最も高い安全な用量）を使用することが、
一般的に好ましい。しかし、患者が、医学的理由、生理学的理由または実質的に
任意の他の理由のために、より低い用量または耐容可能な用量を要求し得ること
が、当業者に理解される。
は治療剤と共にで、所望の応答（例えば、創傷治癒の促進または瘢痕形成の減少
）を生じる量である。この量は、瘢痕形成の進行を遅くすることを含み得るが、
より好ましくは、瘢痕形成の進行を全体的に停止することを含む。これはまた、
創傷治癒の速度または程度をわずかにまたはより劇的に増加することのみを含み
得る。いくつかの実施形態において、有効量は、シアノアクリレートポリマーシ
ーラントあるいはインシュリンおよび／または銀の単独の投与と比較した場合に
、創傷治癒の相乗的な増加または瘢痕形成の相乗的な減少を促進するのに有効な
量である。もちろん、送達される実際量は、状態の重篤度、個々の患者のパラメ
ーター（年齢、身体状態、サイズ、体重、処置期間、現在の治療（もしあれば）
の性質、投与の特定の経路を含む）、および医療従事者の知識および専門的見解
内の他の因子に依存する。これらの因子は、当業者に周知であり、単なる慣用的
な実験を用いて扱われ得る。個々の成分またはそれらの組み合わせの最大用量（
すなわち、十分な医学的判断に従って最も高い安全な用量）を使用することが、
一般的に好ましい。しかし、患者が、医学的理由、生理学的理由または実質的に
任意の他の理由のために、より低い用量または耐容可能な用量を要求し得ること
が、当業者に理解される。
【００６８】
好ましくは、薬学的組成物は、患者への投与のために滅菌されている。投与さ
れる場合、組成物は、薬学的に受容可能な量および薬学的に受容可能な組成で適
用される。用語「薬学的に受容可能」とは、活性成分の生物学的活性の有効性と
干渉しない非毒性材料を意味する。このような調製物は、慣用的に、塩、緩衝剤
、保存剤、適合性のキャリア、および必要に応じて、他の治療剤を含み得る。医
薬において使用される場合、塩は、薬学的に受容可能であるが、薬学的に受容可
能でない塩は、その薬学的に受容可能な塩を調製するために都合よく使用され得
、そして本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的および薬学的に受
容可能な塩としては、以下の酸から調製された塩が挙げられるが、これらに限定
されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチ
ル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸など。また、薬学的に受容可能な塩
は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。
れる場合、組成物は、薬学的に受容可能な量および薬学的に受容可能な組成で適
用される。用語「薬学的に受容可能」とは、活性成分の生物学的活性の有効性と
干渉しない非毒性材料を意味する。このような調製物は、慣用的に、塩、緩衝剤
、保存剤、適合性のキャリア、および必要に応じて、他の治療剤を含み得る。医
薬において使用される場合、塩は、薬学的に受容可能であるが、薬学的に受容可
能でない塩は、その薬学的に受容可能な塩を調製するために都合よく使用され得
、そして本発明の範囲から排除されない。このような薬理学的および薬学的に受
容可能な塩としては、以下の酸から調製された塩が挙げられるが、これらに限定
されない：塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、マレイン酸、酢酸、サリチ
ル酸、クエン酸、ギ酸、マロン酸、コハク酸など。また、薬学的に受容可能な塩
は、アルカリ金属塩またはアルカリ土類金属塩（例えば、ナトリウム塩、カリウ
ム塩またはカルシウム塩）として調製され得る。
【００６９】
本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、１以
上の適合可能な固体または液体の充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味し
、これらは、ヒトまたは動物への投与に適切である。用語「キャリア」とは、天
然または合成の有機成分または無機成分を示し、活性成分と組み合わせて、適用
を容易にし得る。
上の適合可能な固体または液体の充填剤、希釈剤またはカプセル化物質を意味し
、これらは、ヒトまたは動物への投与に適切である。用語「キャリア」とは、天
然または合成の有機成分または無機成分を示し、活性成分と組み合わせて、適用
を容易にし得る。
【００７０】
本発明の組成物は、被験体における創傷治癒の促進および瘢痕形成の減少に有
用である。本明細書中で使用される場合、用語「被験体」とは、ヒトまたは非ヒ
ト動物（ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、マウス、ラッ
トまたはサルを含むが、これらに限定されない）をいう。
用である。本明細書中で使用される場合、用語「被験体」とは、ヒトまたは非ヒ
ト動物（ネコ、イヌ、ウマ、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、マウス、ラッ
トまたはサルを含むが、これらに限定されない）をいう。
【００７１】
（実施例）
（実施例１）
（全層創傷治癒についてのマウスモデルの使用）
この実施例は、創傷治癒の促進におけるシアノアクリレート−銀および／また
はインシュリン組成物の効力を試験するための方法を記載する。創傷治癒につい
ての全層切開モデルを使用する。この技術において、上皮およびその下の真皮の
４ｍｍ直径のセグメントを、麻酔したマウスの背部上の剃毛した領域から外科的
に除去した。この創傷は、マウスがその創傷部位を舐めたり噛んだりすることが
できないように配置する。創傷マウスを個々にかごに入れる。創傷に、以下の３
つの介入のうちの１つを与える：（ｉ）処置なし；（ｉｉ）シアノアクリレート
単独での処置；ならびに（ｉｉｉ）銀および／またはインシュリンでコポリマー
化したシアノアクリレートでの処置。３匹のマウスを各群および各実験において
使用し、そして実験を、最小３回繰り返す。
はインシュリン組成物の効力を試験するための方法を記載する。創傷治癒につい
ての全層切開モデルを使用する。この技術において、上皮およびその下の真皮の
４ｍｍ直径のセグメントを、麻酔したマウスの背部上の剃毛した領域から外科的
に除去した。この創傷は、マウスがその創傷部位を舐めたり噛んだりすることが
できないように配置する。創傷マウスを個々にかごに入れる。創傷に、以下の３
つの介入のうちの１つを与える：（ｉ）処置なし；（ｉｉ）シアノアクリレート
単独での処置；ならびに（ｉｉｉ）銀および／またはインシュリンでコポリマー
化したシアノアクリレートでの処置。３匹のマウスを各群および各実験において
使用し、そして実験を、最小３回繰り返す。
【００７２】
再上皮形成の速度を、創傷サイズをモニターすることによって追跡する。これ
は、カバーガラス上に創傷の輪郭をトレースし、そしてその得られた輪郭の表面
積を測定することによって行う。
は、カバーガラス上に創傷の輪郭をトレースし、そしてその得られた輪郭の表面
積を測定することによって行う。
【００７３】
治癒は、５〜７日目までに完了すると思われる。創傷後７日目に、マウスを安
楽死させ、そして創傷部位を、組織切片の調製および組織病理学的試験のために
回収する。創傷部位の組織病理学的試験を使用して、細胞分裂、炎症応答、細胞
死および治癒の徴候の発生を決定する。
楽死させ、そして創傷部位を、組織切片の調製および組織病理学的試験のために
回収する。創傷部位の組織病理学的試験を使用して、細胞分裂、炎症応答、細胞
死および治癒の徴候の発生を決定する。
【００７４】
要約すると、本発明は、最も顕著には、創傷治癒活性および／または瘢痕の減
少を提供するための、ポリマー化シアノアクリレートを使用する制御放出様式で
の創傷部位への銀および／またはインシュリンの適用において、先行技術を超え
る利点を提供する。本発明はまた、創傷治癒の乏しいヒト（真正糖尿病を有する
患者を含む）における創傷の処置における用途を見出すことが意図される。一般
に、シアノアクリレートポリマーシーラントは、シアノアクリレートエステル組
成物を創傷の周辺のインタクトな皮膚表面に適用し、そして創傷をカバーするこ
とによって、創傷の周辺に形成される。好ましくは、インシュリンおよび／また
は銀は、シアノアクリレートエステル組成物内に含まれる。一旦、このモノマー
が表面皮膚の水分、組織タンパク質などとの接触に供されると、この材料は、イ
ンサイチュ（その部位）でポリマー化し、シアノアクリレートポリマー膜を形成
する。
少を提供するための、ポリマー化シアノアクリレートを使用する制御放出様式で
の創傷部位への銀および／またはインシュリンの適用において、先行技術を超え
る利点を提供する。本発明はまた、創傷治癒の乏しいヒト（真正糖尿病を有する
患者を含む）における創傷の処置における用途を見出すことが意図される。一般
に、シアノアクリレートポリマーシーラントは、シアノアクリレートエステル組
成物を創傷の周辺のインタクトな皮膚表面に適用し、そして創傷をカバーするこ
とによって、創傷の周辺に形成される。好ましくは、インシュリンおよび／また
は銀は、シアノアクリレートエステル組成物内に含まれる。一旦、このモノマー
が表面皮膚の水分、組織タンパク質などとの接触に供されると、この材料は、イ
ンサイチュ（その部位）でポリマー化し、シアノアクリレートポリマー膜を形成
する。
【００７５】
このポリマー化プロセスは、周囲皮膚温度で、一般的には数秒以内に生じる。
このポリマー化プロセスは、皮膚が周囲条件で維持される限り、通常、約１０〜
１００秒以内に完了する。この期間中、シアノアクリレート材料の取り外れを防
止するために患者の動きを制限することが好ましい。ポリマー化後、このポリマ
ー膜は、皮膚に強力に接着し、そして可撓性かつ防水性である。一般に、この膜
は、創傷が治癒されるまで、この膜が患者の皮膚から離れないほどに接着性であ
る。約１〜４日間後、このポリマー膜は剥がれる。これは、このシアノアクリレ
ートポリマーが上皮層の上部のほとんどの部分にのみ接着し、この上皮層が、絶
えず、脱落してそしてその下の細胞によって置き換えられるプロセスにあること
に起因して生じる。最初の層がポリマー化された後、シアノアクリレートシーラ
ントのさらなる層を適用することが可能である。しかし、さらなる層は、必要で
はない。好ましくは、最後のポリマー膜は、約５００ミクロンの厚さを有し、そ
して好ましくは、１ミリメーター未満である。
このポリマー化プロセスは、皮膚が周囲条件で維持される限り、通常、約１０〜
１００秒以内に完了する。この期間中、シアノアクリレート材料の取り外れを防
止するために患者の動きを制限することが好ましい。ポリマー化後、このポリマ
ー膜は、皮膚に強力に接着し、そして可撓性かつ防水性である。一般に、この膜
は、創傷が治癒されるまで、この膜が患者の皮膚から離れないほどに接着性であ
る。約１〜４日間後、このポリマー膜は剥がれる。これは、このシアノアクリレ
ートポリマーが上皮層の上部のほとんどの部分にのみ接着し、この上皮層が、絶
えず、脱落してそしてその下の細胞によって置き換えられるプロセスにあること
に起因して生じる。最初の層がポリマー化された後、シアノアクリレートシーラ
ントのさらなる層を適用することが可能である。しかし、さらなる層は、必要で
はない。好ましくは、最後のポリマー膜は、約５００ミクロンの厚さを有し、そ
して好ましくは、１ミリメーター未満である。
【００７６】
（実施例２）
（組織接着性処方物についての結合時間のインビボ測定）
（方法）
１２匹のマウスを本研究に使用した。約１センチメーターの切開を、マウスの
背部の皮膚上に水平（背骨に対して垂直）に作製した。これは、コントロールの
切開である。第２の水平切開を、背骨のもう一方の側に作製した。試験シアノア
クリレートを、第２の切開上に配置した。両方の切開を、約３０秒間共に固定し
、次いで解放した。マウスを、数日間にわたって観察した。
背部の皮膚上に水平（背骨に対して垂直）に作製した。これは、コントロールの
切開である。第２の水平切開を、背骨のもう一方の側に作製した。試験シアノア
クリレートを、第２の切開上に配置した。両方の切開を、約３０秒間共に固定し
、次いで解放した。マウスを、数日間にわたって観察した。
【００７７】
２つのシアノアクリレート材料を、処方しそして試験した。第１の処方物は、
２％ Ｆ−６８（１２％ Ｉ２）ポリマー、９７５グラムのサンプル重量、０．
２％のサンプルの滴定可能なヨウ素、１０秒の設定時間（プレート）および２５
Ｃ：５．１６ｃＰの粘性を含んだ。第２の処方物は、６％ Ｆ−６８（１９．
５％ Ｉ２）ポリマー、９７１グラムのサンプル重量、０．８１％のサンプルの
滴定可能なヨウ素、１５秒の設定時間（プレート）および２５ Ｃ：６．２７ｃ
Ｐの粘性を含んだ。
２％ Ｆ−６８（１２％ Ｉ２）ポリマー、９７５グラムのサンプル重量、０．
２％のサンプルの滴定可能なヨウ素、１０秒の設定時間（プレート）および２５
Ｃ：５．１６ｃＰの粘性を含んだ。第２の処方物は、６％ Ｆ−６８（１９．
５％ Ｉ２）ポリマー、９７１グラムのサンプル重量、０．８１％のサンプルの
滴定可能なヨウ素、１５秒の設定時間（プレート）および２５ Ｃ：６．２７ｃ
Ｐの粘性を含んだ。
【００７８】
（結果）
結果を、２つの切開を有する６匹のマウスから収集した。各動物の右側の切開
は、シアノアクリレート単独を受け、そして左側の切開は、試験シアノアクリレ
ートを受けた。第１のマウスでは、右側の切開は、その産物に対するいくらかの
反応および厚い痂皮を実証し、これは、長い治癒時間を示す。同じマウスの左側
は、反応を有さず、治癒時間は迅速であった。第２のマウスは研究の完了前に死
亡し、分析することができなかった。第３のマウスは、両方の切開上にいくらか
の創傷治癒の改善を示した。第４のマウスは、左側の切開上での幾らかの刺激、
および感染に起因しない右側の切開のより下側での刺激の小さい領域を示した。
第５および第６のマウスは、ほとんど刺激を伴わずに創傷治癒を示した。
は、シアノアクリレート単独を受け、そして左側の切開は、試験シアノアクリレ
ートを受けた。第１のマウスでは、右側の切開は、その産物に対するいくらかの
反応および厚い痂皮を実証し、これは、長い治癒時間を示す。同じマウスの左側
は、反応を有さず、治癒時間は迅速であった。第２のマウスは研究の完了前に死
亡し、分析することができなかった。第３のマウスは、両方の切開上にいくらか
の創傷治癒の改善を示した。第４のマウスは、左側の切開上での幾らかの刺激、
および感染に起因しない右側の切開のより下側での刺激の小さい領域を示した。
第５および第６のマウスは、ほとんど刺激を伴わずに創傷治癒を示した。
【００７９】
（実施例３）
（インビボでのシールしていない創傷に対する３日間のインシュリン処置の効
果） （方法） ６匹のマウスを、アベチン（ａｖｅｔｉｎ）Ｑ １５〜１８μｌ／ｇ体重で麻
酔した。頸部の後ろ側の領域にアルコールを塗布し、剃毛した。単一の垂直方向
の切開をはさみで作製した。１００μｌのインシュリンを３匹のマウスに適用し
、そして１００μｌの水を他の３匹に適用した。創傷の写真を、１週間毎日撮影
した。
果） （方法） ６匹のマウスを、アベチン（ａｖｅｔｉｎ）Ｑ １５〜１８μｌ／ｇ体重で麻
酔した。頸部の後ろ側の領域にアルコールを塗布し、剃毛した。単一の垂直方向
の切開をはさみで作製した。１００μｌのインシュリンを３匹のマウスに適用し
、そして１００μｌの水を他の３匹に適用した。創傷の写真を、１週間毎日撮影
した。
【００８０】
（結果）
より完全な創傷治癒が、水よりも、インシュリンで試験したマウスにおいて観
察された。これらの効果は、創傷治癒の後期で特に顕著であり、おそらく、グル
コースのレベルがより早期により高いことに起因する。
察された。これらの効果は、創傷治癒の後期で特に顕著であり、おそらく、グル
コースのレベルがより早期により高いことに起因する。
【００８１】
（実施例４）
（インビボでのシールしていない創傷に対する３日間のインシュリンおよびグ
ルコース処置の効果） （方法） これらの方法は、以下を除いて上記のように行った：１２匹のマウスを使用し
；これらのマウスのうち３匹に滅菌水を投与し；これらのマウスのうち３匹に４
ｍｇ／ｍｌのインシュリン（４０μｌのストック＋９６０μｌの水）を投与し；
３匹のマウスに３０ｍＭのグルコース（３００μｌのストック＋７００μｌの水
）を投与し；および３匹のマウスにインシュリンおよびグルコースを投与した。
０日目に、各動物に、２５μｌの処置溶液を投与した。処置を、１日目および２
日目に繰り返した。写真を１日おきに撮り、そして血液グルコースレベルを測定
した。
ルコース処置の効果） （方法） これらの方法は、以下を除いて上記のように行った：１２匹のマウスを使用し
；これらのマウスのうち３匹に滅菌水を投与し；これらのマウスのうち３匹に４
ｍｇ／ｍｌのインシュリン（４０μｌのストック＋９６０μｌの水）を投与し；
３匹のマウスに３０ｍＭのグルコース（３００μｌのストック＋７００μｌの水
）を投与し；および３匹のマウスにインシュリンおよびグルコースを投与した。
０日目に、各動物に、２５μｌの処置溶液を投与した。処置を、１日目および２
日目に繰り返した。写真を１日おきに撮り、そして血液グルコースレベルを測定
した。
【００８２】
（結果）
処置の４日目に、コントロールマウスと比較して、いずれの処置での治癒の速
度においても観察可能な差異は存在しなかった。７日目までに、創傷治癒の速度
において有意な差異はなく、そして全ての創傷は改善されたが、遅かった。
度においても観察可能な差異は存在しなかった。７日目までに、創傷治癒の速度
において有意な差異はなく、そして全ての創傷は改善されたが、遅かった。
【００８３】
（実施例５）
（シアノアクリレートと組み合わせた場合の血液グルコースレベルおよび創傷
治癒の速度に対するグルコースおよびインシュリン処置の効果） （方法） １２匹のマウスを、本研究に使用した。各マウスの血液グルコースレベルを、
本研究の開始時に試験した。次いで、マウスを計量しそして麻酔した。頸部の後
ろを剃毛し、そして単一の切開を作製した。次いで、この切開をシアノアクリレ
ートポリマーでシールした。このシアノアクリレートポリマーを、適用しそして
１１／２分間固定した。上記の処置（グルコース、水、インシュリン、またはイ
ンシュリン＋グルコース）を、切開に注射した。血液グルコースレベルを、３０
分で測定し、そして３１／２時間で再度測定した。１日目で、血液グルコースを
再度測定し、そして創傷の写真を撮った。これを、３日目、５日目および７日目
に繰り返した。マウス番号１、２および３は、グルコース処置を受けた。マウス
番号４、５および６は、水（コントロール）を受けた。マウス番号７、８および
９は、インシュリン＋グルコースを受けた。マウス番号１０、１１および１２は
、インシュリンを受けた。
治癒の速度に対するグルコースおよびインシュリン処置の効果） （方法） １２匹のマウスを、本研究に使用した。各マウスの血液グルコースレベルを、
本研究の開始時に試験した。次いで、マウスを計量しそして麻酔した。頸部の後
ろを剃毛し、そして単一の切開を作製した。次いで、この切開をシアノアクリレ
ートポリマーでシールした。このシアノアクリレートポリマーを、適用しそして
１１／２分間固定した。上記の処置（グルコース、水、インシュリン、またはイ
ンシュリン＋グルコース）を、切開に注射した。血液グルコースレベルを、３０
分で測定し、そして３１／２時間で再度測定した。１日目で、血液グルコースを
再度測定し、そして創傷の写真を撮った。これを、３日目、５日目および７日目
に繰り返した。マウス番号１、２および３は、グルコース処置を受けた。マウス
番号４、５および６は、水（コントロール）を受けた。マウス番号７、８および
９は、インシュリン＋グルコースを受けた。マウス番号１０、１１および１２は
、インシュリンを受けた。
【００８４】
（結果）
１２匹のマウスの各々についての血液グルコース測定の結果を、表１に示す。
表１に示されるように、グルコース処置は、コントロールの水処置の効果を超え
るいかなる有意な効果も有さなかった。インシュリン＋グルコースおよびインシ
ュリン単独は、血液グルコースレベルにおける劇的な効果を有した。
表１に示されるように、グルコース処置は、コントロールの水処置の効果を超え
るいかなる有意な効果も有さなかった。インシュリン＋グルコースおよびインシ
ュリン単独は、血液グルコースレベルにおける劇的な効果を有した。
【００８５】
【表１】
上記の明細書は、当業者が本発明を実施し得るのに十分であると考えられる。
本発明は、提供された実施例によって範囲を限定されない、なぜならば、本実施
例は、本発明の種々の局面の例示として意図され、他の機能的に等価な実施形態
は、本発明の範囲内であるからである。本明細書で示されそして記載されるもの
に加えて、本発明の種々の改変は、上の記載から当業者に明らかとなり、そして
添付の特許請求の範囲内に入る。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形
態によって必ずしも包含されているわけではない。本出願において援用されてい
る、全ての参考文献、特許、特許刊行物は、それらの全体が、本明細書中で参考
として援用されている。
本発明は、提供された実施例によって範囲を限定されない、なぜならば、本実施
例は、本発明の種々の局面の例示として意図され、他の機能的に等価な実施形態
は、本発明の範囲内であるからである。本明細書で示されそして記載されるもの
に加えて、本発明の種々の改変は、上の記載から当業者に明らかとなり、そして
添付の特許請求の範囲内に入る。本発明の利点および目的は、本発明の各実施形
態によって必ずしも包含されているわけではない。本出願において援用されてい
る、全ての参考文献、特許、特許刊行物は、それらの全体が、本明細書中で参考
として援用されている。
【図１】
図１は、シアノアクリレートの構造を示す。図１Ａは、シアノアクリレートモ
ノマーを示し、そして図１Ｂは、シアノアクリレートポリマーの反復単位を示す
。
ノマーを示し、そして図１Ｂは、シアノアクリレートポリマーの反復単位を示す
。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，
ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ
Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ
，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，
ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ
Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ
，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，
ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，
ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ
Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ
，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，
ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ
Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ
，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，
ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，Ｐ
Ｔ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ
，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，
ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ
(72)発明者 アスキル， イアン
アメリカ合衆国 コロラド 80919， コ
ロラド スプリングス， フォックスデイ
ル サークル 6572
Ｆターム(参考） 4C081 AA02 AA12 AC04 BA12 BA14
CA111 CB011 CD012 CD022
CD152 CD26 CE02 CE07
CG07 DA15
Claims (50)
- 【請求項１】 シアノアクリレートポリマーシーラントおよび銀を含む、組
成物であって、該銀は、該シアノアクリレートポリマーシーラント内に取り込ま
れる、組成物。 - 【請求項２】 前記シアノアクリレートポリマーシーラントが、シアノアク
リレートエステルを含むモノマーから構成される、請求項１に記載の組成物。 - 【請求項３】 前記シアノアクリレートエステルが、１〜１０個の炭素原子
からなる側鎖アルキル基を有するモノマーから誘導される、請求項２に記載の組
成物。 - 【請求項４】 前記アルキル鎖が、４〜１０個の炭素原子からなる、請求項
３に記載の組成物。 - 【請求項５】 前記アルキル鎖が、ブチル、オクチル、またはデシルである
、請求項３に記載の組成物。 - 【請求項６】 前記アルキル鎖が、ｎ−ブチルである、請求項３に記載の組
成物。 - 【請求項７】 前記銀が、銀スルファジアジンである、請求項３に記載の組
成物。 - 【請求項８】 生体適合性可塑剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 【請求項９】 前記生体適合性可塑剤が、ジオクチルフタレートである、請
求項８に記載の組成物。 - 【請求項１０】 重合阻害剤をさらに含む、請求項１に記載の組成物。
- 【請求項１１】 前記銀が、銀塩である、請求項３に記載の組成物。
- 【請求項１２】 前記銀が、固形金属銀である、請求項３に記載の組成物。
- 【請求項１３】 前記固形金属銀が、コロイド銀である、請求項１２に記載
の組成物。 - 【請求項１４】 創傷治癒を増強するための方法であって、該方法は、創傷
治癒を増強するのに有効な量で、請求項１に記載の組成物を、創傷に投与する工
程を包含する、方法。 - 【請求項１５】 前記組成物が、液体処方物で前記創傷の表面に適用される
、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１６】 前記創傷治癒の進行をモニタリングする工程をさらに包含
する、請求項１４に記載の方法。 - 【請求項１７】 創傷治癒を増強するための方法であって、該方法は、創傷
治癒を増強するのに有効な量の、シアノアクリレートポリマーシーラントおよび
銀を創傷に投与する工程を包含する、方法。 - 【請求項１８】 前記銀が、銀メッシュである、請求項１７に記載の方法。
- 【請求項１９】 前記銀メッシュが、前記創傷の表面に適用され、そして前
記シアノアクリレートが、前記銀メッシュの表面上に適用される、請求項１８に
記載の方法。 - 【請求項２０】 前記シアノアクリレートが、前記銀メッシュに適用され、
そしてシアノアクリレート／銀メッシュが、前記創傷の表面に適用される、請求
項１８に記載の方法。 - 【請求項２１】 インシュリンが、前記シアノアクリレートポリマーシーラ
ントに取り込まれる、請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２２】 前記創傷をインシュリンと接触させる工程をさらに包含す
る、請求項１７に記載の方法。 - 【請求項２３】 前記インシュリンが、前記創傷に注入される、請求項２２
に記載の方法。 - 【請求項２４】 前記インシュリンが、代表的に、前記創傷に局所的に適用
される、請求項２２に記載の方法。 - 【請求項２５】 組成物であって、以下： シアノアクリレートポリマーシーラントおよびインシュリンを含み、該インシ
ュリンは、該シアノアクリレートポリマーシーラント内に組み込まれており、そ
してここで、該インシュリンの少なくとも５０％が、生物学的に活性である、組
成物。 - 【請求項２６】 前記インシュリンの少なくとも８０％が、生物学的に活性
である、請求項２５に記載の組成物。 - 【請求項２７】 前記インシュリンの少なくとも９０％が、生物学的に活性
である、請求項２５に記載の組成物。 - 【請求項２８】 前記インシュリンの少なくとも９５％が、生物学的に活性
である、請求項２５に記載の組成物。 - 【請求項２９】 前記シアノアクリレートポリマーシーラントが、シアノア
クリレートエステルを含むモノマーから構成される、請求項２５に記載の組成物
。 - 【請求項３０】 前記シアノアクリレートエステルが、１〜１０個の炭素原
子からなる側鎖アルキル基を有するモノマーから誘導される、請求項２５に記載
の組成物。 - 【請求項３１】 前記シアノアクリレートポリマーシーラント中に取り込ま
れる銀をさらに含む、請求項２５に記載の組成物。 - 【請求項３２】 創傷治癒を増強するための方法であって、該方法は、創傷
治癒を増強するのに有効な量で、請求項２５に記載の組成物を、創傷に投与する
工程を包含する、方法。 - 【請求項３３】 前記組成物が、液体処方物で前記創傷の表面に適用される
、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３４】 前記創傷治癒の進行をモニタリングする工程をさらに包含
する、請求項３２に記載の方法。 - 【請求項３５】 瘢痕形成を減少させるための方法であって、該方法は、シ
アノアクリレートポリマーシーラント、ならびにインシュリンおよび銀からなる
群から選択される化合物を創傷に投与する工程を包含し、ここで、該シーラント
と該インシュリンまたは銀との組み合わせにより、瘢痕形成の相乗的減少を生じ
る、方法。 - 【請求項３６】 前記化合物が、インシュリンである、請求項３５に記載の
方法。 - 【請求項３７】 前記インシュリンが、前記創傷に直接的に投与される、請
求項３６に記載の方法。 - 【請求項３８】 前記インシュリンが、前記創傷に局所的に投与される、請
求項３７に記載の方法。 - 【請求項３９】 前記インシュリンが、前記創傷に注入される、請求項３７
に記載の方法。 - 【請求項４０】 前記インシュリンが、前記シアノアクリレートポリマーシ
ーラントに取り込まれる、請求項３６に記載の方法。 - 【請求項４１】 前記化合物が、銀である、請求項３５に記載の方法。
- 【請求項４２】 前記銀が、前記創傷に直接的に投与される、請求項４１に
記載の方法。 - 【請求項４３】 前記銀が、前記シアノアクリレートポリマーシーラント中
に取り込まれる、請求項４１に記載の方法。 - 【請求項４４】 薬剤を含むシアノアクリレート接着剤を調製するための方
法であって、該方法は、以下： 該薬剤を中和またはわずかに酸性化する工程； 溶液を乾燥する工程； 該薬剤を微紛化する工程；および 該シアノアクリレート処方物中に該薬剤を溶解または懸濁させる工程、 を包含する、方法。 - 【請求項４５】 前記薬剤が、インシュリンである、請求項４４に記載の方
法。 - 【請求項４６】 前記薬剤が、溶液中で約５〜７．０のｐＨに調製される、
請求項４４に記載の方法。 - 【請求項４７】 前記水分含有量が、１０００ｐｐｍ未満、そしてより好ま
しくは、１００ｐｐｍ未満である、請求項４４に記載の方法。 - 【請求項４８】 請求項４４に記載の方法であって、前記薬剤が、糖、ポリ
サッカリド、またはポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ナトリウムカルボキシメ
チルセルロース（ＣＭＣ）もしくはゼラチンのような、他の生体適合性ポリマー
のようなキャリアと結合する、方法。 - 【請求項４９】 請求項４８に記載の方法であって、該方法は、溶液を５と
７との間のｐＨにする工程、および該溶液を乾燥する工程を包含し、ここで、前
記薬剤が、前記キャリアの水溶液中に混合され得、ここで、前記キャリアの量が
、前記薬剤の量よりも多い、方法。 - 【請求項５０】 前記キャリアが、トレハロースのような糖オリゴマーであ
る、請求項４８に記載の方法。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US19558000P | 2000-04-06 | 2000-04-06 | |
| US60/195,580 | 2000-04-06 | ||
| PCT/US2001/010245 WO2001076650A1 (en) | 2000-04-06 | 2001-03-30 | Compositions and methods for promoting wound healing |
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|---|---|
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ID=22721951
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| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2001574165A Withdrawn JP2003530156A (ja) | 2000-04-06 | 2001-03-30 | 創傷治癒を促進するための組成物および方法 |
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| EP (1) | EP1272231A1 (ja) |
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| CA (1) | CA2402790A1 (ja) |
| WO (1) | WO2001076650A1 (ja) |
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