TW201521760A - 新的慢性潰瘍治療 - Google Patents

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Abstract

本發明提供一種包含LL-37或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑系統之醫藥調配物，其用於治療慢性潰瘍創傷(諸如難以治癒的靜脈腿部潰瘍或糖尿病性足部潰瘍)之方法，該方法包含：(a)將該調配物局部施加於該潰瘍；隨後(b)施加敷料，且其中該調配物之施加在創傷部位提供如下之LL-37劑量：每日治療每平方公分創傷面積施加低於約80μg LL-37，及/或每平方公分創傷面積施加低於約26.7μg LL-37。

Description

新的慢性潰瘍治療
本發明係關於使用創傷護理產品之方法。特定言之，本發明提供慢性潰瘍之治療。
創傷癒合為最佳促使組織完整性及功能恢復之動態途徑。「慢性」創傷為其中癒合過程延長且不完全之創傷，導致缺乏完整性恢復。慢性創傷對於患者、醫療專業人員及醫療系統是一個挑戰，且顯著降低數百萬人之生活品質。需要長期、反覆治療，其在損耗生產力及醫療預算方面賦予社會巨大負擔。
難以治癒(Hard-to-heal；HTH)或慢性潰瘍為一類慢性創傷。腿部及足部HTH潰瘍常常為疼痛的，羞恥的，且對功能性能力具有負面影響。
靜脈腿部潰瘍(Venous leg ulcer；VLU)為出現在小腿上(膝部與踝之間)的慢性皮膚及皮下潰瘍。Swedish Medicinal Product Agency將VLU定義為膝下部由靜脈功能不全造成的疾病，其在六週標準治療(亦即傳統創傷護理產品，諸如低技術基於紗布之敷料、編織及非編織海綿、醫用繃帶及非黏附繃帶)內無法治癒。
慢性靜脈功能不全(CVI)導致腿部靜脈失去有效泵送靜脈 血之能力。流體滲漏入間質空間產生一系列問題，且隨後該區域易於產生潰瘍化。
VLU構成占下肢創傷之70%至90%的全部腿部潰瘍之大部分(參見Snyder,Clin.Dermatol.,23,388(2005))。流行病學資料表明每1,000人中1.5至3.0人(0.15%至0.3%)患有活性腿部潰瘍，高於80歲之個體上升至大約每1,000中20人(2%)(參見Valencia等人，J.Am.Acad.Dermatol.,44,401(2001))。因此，VLU是一個巨大經濟負擔。單在歐洲，以每一治療期€ 7000之平均成本計，總年成本估計為€ 65億(參見Posnett等人，J.Wound Care,18,154(2009))。費用不僅限於潰瘍護理之直接成本，還包括與失能及損失的工作日相關的間接成本。
糖尿病性足部潰瘍(DFU)為罹患糖尿病患者中之主要併發症之一。糖尿病引起周邊神經病變，伴隨受損感覺功能及增加的受傷風險。循環損傷阻礙天然皮膚癒合之過程，進而產生HTH創傷。根據International Diabetes Federation，患有糖尿病之患者發展足部潰瘍之風險為大約25%(參見例如Boulton等人，Lancet,366,1719(2005)及Singh等人，JAMA,293,217(2005))。患有糖尿病之患者之糖尿病性足部潰瘍之年發生率及盛行率分別為2%至6%及4%至10%(亦參見Ramsey等人，Diabetes Care,22,382(1999))。另外，10%糖尿病患者具有發展足部潰瘍之促成因素，諸如周邊神經病變及血管併發症。DFU易於感染，導致顯著罹病率，且與全部此患者群中之截肢的25%至90%相關(亦參見Ragnarson-Tennvall等人，Diabetologia,44,2077(2001))。
DFU亦表示顯著經濟負擔。在歐洲，12個月內無法治癒之 DFU花費平均€ 20,000/患者(Prompers等人，Diabetologia,51,1826(2008))。
即使在與其他標準措施(清潔、清創術、繃帶法等)結合使用時，無證據支持標準敷料材料對治療前述HTH潰瘍具有任何顯著益處。在歐洲，Regranex®(貝卡普明(becaplermin))凝膠適用於治療擴展至皮下組織或以外且具有充分血液供應之下肢糖尿病性神經病性潰瘍。其用作包括初始急劇清創術、減壓及感染控制之良好潰瘍護理實踐的補佐物而非取代物。雖然Regranex為唯一認可用於治療該等HTH潰瘍之藥品，但未記載對VLU具有影響。
因此，迫切需要對慢性創傷之改良治療，且尤其HTH潰瘍，諸如VLU及DFU。
LL-37衍生自18-kDa人體抗菌肽(cathelicidin)抗微生物劑蛋白18(hCAP18)。其為組織修復及防禦感染之重要介質。hCAP18及LL-37兩者均存在於各種體液中，包括創傷液體(參見例如Murakami等人，J.Dent.Res.,81,845(2002)、Schaller-Bals等人，Am.J.Respir.Crit.Care Med.,165,992(2002)及Sørensen等人，J.Biol.Chem.,278,28540(2003))。雖然在急性創傷中，在幾個小時內上調hCAP18/LL-37之轉錄，且藉由基礎表皮角質細胞在創傷邊緣表現LL-37，但慢性創傷在創傷邊緣不具有LL-37免疫反應性(參見例如Dressel等人，Exp.Dermatol.,19,628(2010)及Rivas-Santiago等人，J.Derm.Sci.,65,19(2012))。
合成LL-37之活體內研究已展示皮下注射刺激血管生成(Koczulla等人，J.Clin.Invest.,111,1665(2003))，且在急性創傷中反覆局部投藥將炎性細胞吸引至周圍組織。針對LL-37之抗體抑制人體急性創傷之活 體外模型癒合(Heilborn等人，J.Invest.Dermatol.,120,379(2003)；亦參見國際專利申請案WO 2004/067025)，而LL-37之局部治療刺激經皮質類固醇治療而正常癒合受損之小鼠之創傷癒合(Ramos等人，Peptides,32,1469(2011))。在一項研究中，在具有受損創傷癒合之糖尿病性小鼠之急性創傷中投予LL-37已展示有利影響(Caretero等人，J.Invest.Dermatol.,128,223(2008))，而其他研究未能展示影響(Steinstraesser等人，PLoS ONE,7,e39373(2012))。EP 1 358 888揭示LL-37為血管生成之誘導物。
國際專利申請案WO 2009/001087揭示其中將LL-37浸入包含創傷護理材料之固體基質(敷料)之創傷護理產品。彼文獻未暗示必需在每單位創傷面積中施加一定劑量LL-37調配物來有效治療創傷。當然未暗示彼劑量可能存在上限，更不用說彼上限為多少。
本發明人現已發現，在臨床配置中可施加特定劑量LL-37以有效治療HTH/慢性腿部潰瘍。特定言之，如下文所描述，本發明人已出人意料地發現每平方公分潰瘍/創傷面積至少施加約80μg LL-37劑量無法有效治療慢性潰瘍，包括VLU。
因此，根據本發明，提供一種用於局部治療慢性潰瘍(諸如VLU或DFU)之方法，該方法包含：(a)將包含LL-37或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑系統之醫藥調配物局部施加於該潰瘍；隨後(b)施加敷料，其中該調配物之施加在創傷部位提供如下LL-37劑量以治療該潰瘍： 每平方公分創傷面積施加低於約80μg LL-37。
進一步提供以該劑量用於治療慢性潰瘍之該方法中的該醫藥調配物，以及LL-37用於製造以該劑量用於治療慢性潰瘍之該方法中之醫藥調配物的用途。
人體LL-37之胺基酸序列在以下SEQ ID NO：1中展示：LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES[SEQ ID NO：1]
可以醫藥學上可接受之鹼加成鹽形式使用LL-37，包括彼等鹼金屬陽離子(例如，鉀及鈉)及鹼土金屬陽離子(例如，鈣及鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(諸如N-甲基還原葡糖胺-(葡甲胺))及低烷醇銨及醫藥學上可接受之有機胺之其他鹼鹽，以及其他。可以乙酸鹽之形式使用LL-37。
本發明之方法/用途尤其適用於治療慢性潰瘍，包括HTH潰瘍、靜脈潰瘍、糖尿病性潰瘍及褥瘡。可能尤其提及之潰瘍包括DFU及尤其腿部潰瘍，諸如VLU。
如在下文中所描述，在本文中例示之特定調配物中，當每三日向潰瘍施加時，每毫升特定媒劑使用之0.5mg LL-37之濃度計算為每平方公分創傷面積提供約13μg LL-37有效劑量。1.6mg/mL濃度提供40μg/cm2有效劑量。然而，產生80μg/cm2之3.2mg/mL濃度不產生任何臨床益處。
因此，每平方公分創傷面積施加之治療潰瘍的LL-37劑量可低於在約40μg及約80μg LL-37範圍內之值(換言之，低於約40μg與約80μg LL-37之間的值)。施加於潰瘍之LL-37劑量之適合上限可為每平方公分創傷面積施加約75μg LL-37，諸如約70μg/cm2，例如約65μg/cm2，或60μg/cm2，包括約55μg/cm2，如約50μg/cm2或約45μg/cm2。每平方公分創傷 面積施加之LL-37之適合下限可為約1μg，諸如約3μg，包括約5μg，諸如約10μg/cm2，例如約15μg/cm2，或20μg/cm2，包括約25μg/cm2，如約30μg/cm2或約35μg/cm2。
本發明人已發現當每三日施加時每平方公分創傷面積施加低於約80μg LL-37劑量可有效治療諸如VLU及DFU之慢性潰瘍，每日治療轉化成每平方公分創傷面積施加約26.7μg LL-37。
「提供每日治療每平方公分創傷面積低於約26.7μg LL-37劑量的醫藥調配物」包括或意謂：(i)調配物為天然的；及/或(ii)調配物之施加頻率為如此，以至於對於每日治療而言可在創傷部位用於治療潰瘍之LL-37量不超過每平方公分創傷面積約26.7μg。
為了說明，在下文中例示之特定調配物中，當每三日施加時，每毫升特定媒劑使用之0.5mg LL-37之濃度(亦即在下文中所描述之特定醫藥調配物)提供每平方公分創傷面積約13μg LL-37有效劑量，對應於每日治療之每平方公分創傷面積約4.3μg LL-37。類似地，每日1.6mg/mL濃度提供13.3μg/cm2有效劑量。然而，每日3.2mg/mL濃度產生26.7μg/cm2，但不產生任何臨床益處。
就此而言，更頻繁施加(例如每日)時，預期每毫升所用相同特定媒劑之低於約0.5mg LL-37之濃度可能促使更多LL-37在創傷部位用於治療潰瘍，且因此提供臨床益處。同樣適用於約3.2mg/mL濃度，或相比於每三日施加更不太頻繁施加之更多相同特定媒劑。
類似地，若使用不同調配物(例如，更延長及/或緩慢釋放調配物)，則在任何一段時間內可用於治療潰瘍之LL-37量將低於下文中特定例示之調配物之情況。此將導致在任何給定時間內在創傷部位更少LL-37可用於治療潰瘍。因此，最初在此類調配物中可使用較高濃度LL-37以確保相似量LL-37在任何給定時間內在創傷部位可用於治療潰瘍。亦可更不頻繁施加此類調配物以產生相同影響。
根據本發明之另一態樣，提供一種治療慢性潰瘍之方法，該方法包含：(a)將包含LL-37及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑系統之醫藥調配物局部施加於該潰瘍；隨後(b)施加敷料，其中該調配物之施加在創傷部位提供如下LL-37劑量以治療該潰瘍：每日治療每平方公分創傷面積施加低於約26.7μg(例如，低於約13.3μg與約26.7μg之間值的劑量)LL-37。
本發明之方法中可能使用的醫藥調配物可經調配直接(如本文所定義)局部施加於潰瘍。該等調配物之非限制性實例為液體或半固體調配物，且包括任何溶液、懸浮液、乳液、乳霜、凝膠或潤膚液，假設其在室溫(例如，在約20℃與約25℃之間)及大氣壓(例如，約1個大氣壓) 下足夠充分黏稠，使得其在創傷部位施加之後能夠實體上保持黏附狀態。
液體或半固體調配物應為黏稠的，且因此例如在重力、室溫及大氣壓影響下無法完全自由流動。然而，其在室溫及大氣壓下亦不應太黏稠而基本上成固態，且因此無法使用適當醫療儀器，以常壓及/或合理手動壓力操控其在創傷上例如展塗。使用適當噴霧劑(例如，泵動式或霧劑)裝置，藉由噴塗亦可將調配物施加於創傷以向每單位創傷面積遞送經定義之劑量(參見例如國際專利申請案WO 2011/056116)。
因此，用於調配物之適合黏度將視所用賦形劑而定，但可在約1Pa．s至約100Pa．s範圍內，諸如約50Pa．s，例如約25Pa．s，包括約15Pa．s或約10Pa．s。前述黏度值為在室溫(如上文所定義)及大氣壓(如上文所定義)下之動態黏度，如藉由標準黏度計或流變計量測。
可用於向潰瘍施加LL-37之醫藥調配物包括水溶液。水溶液為具有生理上或醫藥學上可接受特性(關於pH、離子濃度、等滲性等)之溶液。舉例而言，可使用包含水及其他生物相容性溶劑、水溶液(諸如生理鹽水及葡萄糖溶液)及水凝膠形成材料之等滲溶液。可用例如乙酸鹽緩衝劑緩衝水溶液。
醫藥調配物亦可包含醫藥學上可接受之賦形劑，諸如防止微生物生長之防腐劑、抗氧化劑、張力改質劑、著色劑及其類似物。在含水懸浮液中，組成物可與懸浮及穩定化試劑組合。
在本發明之一個態樣中，將LL-37溶解於含水溶劑(例如，水或乙酸鹽緩衝劑)中，且添加適當增稠劑以產生黏稠、可展塗的含水軟凝膠、乳霜或潤膚液調配物。
當在水溶液中調配時，亦可將LL-37與增稠劑一起調配以便獲得如上文所描述之具有足夠黏度的乳霜、凝膠或潤膚液。包括水凝膠形成材料的適合試劑包括合成聚合物，諸如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸、聚乙二醇、泊洛沙姆嵌段共聚物(poloxamer block copolymer)及其類似物；半合成聚合物，諸如纖維素醚，包括羧基甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素及乙基羥乙基纖維素及其類似物；天然膠狀物，諸如阿拉伯膠、卡拉膠(carragenan)、聚葡萄胺糖、果膠、澱粉、三仙膠(xanthan gum)及其類似物。可能提及之該等材料包括醫藥級聚乙烯醇(例如水解度在約70%及約99%範圍內(例如約85%與約89%之間)且分子量在約15,000及約130,000範圍內)。
使用生物及/或黏膜黏著性調配物可為有利的。
然而，以下為關鍵的：熟練讀者一旦擁有本文呈現之相關資訊，其將理解關於每單位面積創傷(包括每日治療)應施加之LL-37最大量，對於所用賦形劑(亦即，稀釋劑、載劑、增稠劑及其他成分)，使用常規技術其將能夠確定用於彼特定調配物中之LL-37之恰當濃度，從而實現每單位創傷面積(每日)之適當劑量。
舉例而言，在LL-37活性生物檢定中可測試調配物，且與磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)中之LL-37比較。生物檢定可為抗微生物檢定或基於真核細胞系中之反應之檢定。所研究調配物中之LL-37濃度在其生物影響等於PBS中之LL-37特定濃度(例如10μg/ml)之影響時可用於計算給藥因數。舉例而言，若需要所研究調配物中之約20μg/ml LL-37濃度以達成與PBS中之約10μg/ml LL-37相同的生物影響，則可導出約2之給藥因數，其用於 使調配物中之LL-37濃度加倍，且因此遞送期望的每創傷面積之LL-37劑量。
如熟習此項技術者將瞭解，在所用一或多種賦形劑與LL-37相互作用而剝蝕LL-37之情況下，上述一般常規技術不適用，從而實質上防止其自調配物釋放至創傷部位，及/或產生協同效應，因此導致每日治療之每單位創傷面積之LL-37劑量超出上文提及之範圍。另一方面，若賦形劑能夠使LL-37自調配物持續釋放，則在如上文所描述計算所用濃度時應考慮此情況。
在本發明之方法/用途中，首先直接(亦即無中間步驟)及局部將如本文所描述之包含LL-37之醫藥調配物施加於如上文所描述之潰瘍。在施加調配物之後且與調配物施加分開進行敷料之單獨施加。可例如不小於約5分鐘，諸如約10分鐘(以使LL-37黏結至創傷組織)進行敷料之連續且單獨施加，但亦可不超過約20分鐘，諸如約30分鐘進行包含LL-37之醫藥調配物之施加。
可使用之敷料材料可為適用於創傷護理之惰性(亦即，實質上無毒)，且/或能夠輔助(例如，加速)創傷癒合過程及/或預防創傷感染的材料。舉例而言，敷料可能能夠促進上皮再生及/或創傷上皮及/或創傷基質之癒合。在一個具體實例中，創傷護理產物可能能夠促進上皮及/或基質細胞增殖。
敷料亦可能吸收創傷泌出物。
因此，敷料可包含選自由海藻酸鹽、薄片水凝膠、水化纖維、發泡體及其混合物組成之群之材料。
能夠吸收創傷泌出物之附加敷料包括親水膠體、基於膠原蛋 白之材料、基於玻尿酸之材料、卡蒂姆類、卡地姆(dextrinomer/cadexomer)及氧化再生纖維素。
通常以固體、乾燥非編織布(或「毛氈(felt)」)、冷凍乾燥薄片、帶或繩之形式提供敷料，且尤其適用於治療高度泌出創傷。
例示性市售基於海藻酸鹽之材料包括Suprasorb®(Sammons Preston,USA)及Kaltostat®(ConvaTec,UK)。
敷料可包含薄片水凝膠或由其組成。該等創傷護理材料尤其適用於治療非泌出創傷。適合薄片水凝膠可包含一或多種選自由以下組成之群之水凝膠形成聚合物：合成聚合物，諸如聚胺甲酸酯、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯啶酮、聚丙烯酸、聚乙二醇、泊洛沙姆嵌段共聚物及其類似物；半合成聚合物，諸如纖維素醚，包括羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、甲基纖維素、甲基羥丙基纖維素及乙基羥乙基纖維素及其類似物；天然膠狀物，諸如阿拉伯膠、卡拉膠、聚葡萄胺糖、果膠、澱粉、三仙膠及其類似物；及海藻酸鹽。
市售之例示性薄片水凝膠包括Elastogel®(Southwest Technologies,USA)及Suprasorb® G(Sammons Preston,USA)。
作為另一替代物，敷料可包含水化纖維或由其組成。通常以乾燥非編織薄片、冷凍乾燥薄片或帶或繩形式提供包含該等敷料之創傷護理產品，且尤其適用於輕度至重度泌出創傷或具有乾燥及濕潤兩個區域之創傷。
適合的水化纖維可包含羧甲基纖維素或由其組成，且包括Aquacel®及Versiva®(兩者ConvaTec,UK)及Solvaline® N(Activa Healthcare, UK)。
作為另一替代物，敷料可包含聚胺甲酸酯發泡體(諸如Allevyn®範圍產品(Smith & Nephew,UK)、Mepilex®(Mölnlycke,Sweden)及Tegaderm®(3M,UK))或由其組成。
使用之前，醫藥調配物及敷料應為無菌的且包裝於不滲透微生物之容器中。使用此項技術中熟知之技術(諸如無菌製造及/或藉由照射最終(亦即，產生後)殺菌)可達成無菌。
如上所述，敷料材料應為惰性的，且因此不以任何方式與LL-37相互作用，例如化學上或物理上將LL-37分解。
因此，敷料亦可或替代地包含合成聚合物、澱粉及/或多醣。舉例而言，敷料可包含含水聚合物基質、纖維素衍生物、丙烯酸酯共聚物、膠狀物、多醣及/或聚乳酸聚合物。該等材料可為水溶性且/或可為多孔的。
在本發明之方法/用途中，以如上文所描述之恰當劑量將包含LL-37之調配物直接施加於潰瘍，且其後施加敷料以覆蓋經處理之創傷區域。
視情況，第二習知敷料可在第一敷料之頂部之上施加。此外，在一些情況下，可滲透抗黏著性敷料可在潰瘍與敷料之間的某處施加。
施加敷料之後，可有利地應用適當擠壓構件，包括延性，軟性及吸收性軟墊，諸如Cellona®(Activa,UK)或Soffban®(Smith & Nephew,UK)；壓迫繃帶，諸如Comprilan®(Smith & Nephew)；及/或醫療長襪，諸如ZipZoc®(Smith & Nephew)。
熟習此項技術者將瞭解，在實行本發明之方法/用途之前， 可能有必要移除死的，受損或受感染的組織(清創術)，使用適當醫療處理劑(防腐劑)處理任何受感染的組織，使用適當清潔劑(例如，水)清潔創傷區域，且使用例如紗布使其乾燥。亦可預先進行刮除術。
另外及有利地，調配物及/或敷料亦可能夠預防、消除、減少或者減緩創傷環境中之微生物生長。因此，用於本發明之方法/用途中之調配物可進一步包含抗微生物物質，例如選自由以下組成之群之多肽：防禦素、短桿菌素S、爪蟾抗菌肽、殺菌肽、富組蛋白(histatin)、hyphancin、肉桂黴素、burforin 1、鯰魚抗菌肽(parasin 1)、魚精蛋白及其至少部分保持母蛋白質之抗微生物活性之片段、變體及融合物；以及銀、磺胺嘧啶銀、polyhexinide、碘或甲硝噠唑。
將瞭解，在本發明之方法/用途中，應定期置換創傷之上之調配物、敷料及/或擠壓構件應以輔助癒合過程且防止感染。
只要措詞「約」用於本文中，尤其在關於量(包括調配物中之LL-37劑量及濃度、時序、黏度、給藥因素、水解度、分子量等)之情形下，將瞭解該等變量為大致的且同樣可自本文中指定之數目改變±10%，例如±5%，且較佳±2%(例如，±1%)。
本發明之方法/用途提供一種容易及便宜製造且能夠有效治療慢性創傷(包括VLU、DFU及其類似物)之創傷護理構件。
本發明之方法/用途亦具有以下優勢：其使用現有醫藥處理方法且使用經認可用於食品或藥劑、醫療裝置產品或具有類似管理狀況之材料。
本發明之方法/用途亦可具有以下優勢：無論是否用於治療 慢性創傷(諸如VLU、DFU或其他)，其可比先前技術中已知之相似方法更有效、產生更少副作用、擁有更好患者接受性、具有更好藥物動力學概況及/或具有其他適用的藥理學、物理或化學特性。
參考隨附圖1，藉助於以下實施例說明本發明，圖1展示來自藉由將包含不同濃度LL-37之調配物施加於HTH VLU得到的創傷癒合率之「斷棍(broken stick)」分析的估值，其中實線表示安慰劑組，較寬虛線表示3.2mg/mL組，較窄虛線表示1.6mg/mL組，且點線表示0.5mg/mL組。
HTH VLU中之LL-37雙盲，隨機，安慰劑對照，安全及試驗性劑量反應研究
對人類個體進行雙盲，隨機，安慰劑對照，階段I/II安全及試驗性劑量反應研究。第一個體在2012年8月招募，且最後個體在2013年4月完成。
根據國際諧調會議(International Conference on Harmonisation；ICH)之優良臨床實驗規範(Good Clinical Practice；GCP)諧調三重準則，赫爾辛基宣言(Declaration of Helsinki)制定的可適用當地法規及道德原理設計、執行且報告該研究，且遍及瑞典三個中心執行該研究。
選擇標準
研究個體包含患有VLU或靜脈分量為主之組合靜-動脈潰瘍之至少18歲男性個體或絕經後或臨床不育女性。
排除標準包括個體具有已知在目標潰瘍及惡性疾病(不包括基底細胞癌)內除了VLU之外的主要病因，除非緩解5年或5年以上。
獲得必要管理(Swedish Medicinal Products Agency(MPA))及道德(地區性倫理委員會(regional Ethics Committee))認可及書面知情同意書之後，總共56位個體參加篩選訪問，隨後為3週開放標記試用期。
最初排除面積大於30cm2及小於2cm2之目標創傷。然而，為了增加包合率(inclusion rate)且減少總研究時間，在使21位個體隨機化之後修改標準以排除大於40cm2及小於1cm2之面積。若合格個體具有一個以上符合進入標準之創傷，則研究者鑑別具有最適當尺寸、形狀及位置之創傷作為目標創傷。在該研究中，僅治療每位個體之一個創傷。
在3週試用期期間，個體每三日(±1)及每週不超過兩次接收六次與標準壓迫繃帶(如瑞典MPA所定義)組合之安慰劑製劑(參見下文)之施料(總計)，標準壓迫繃帶包含彈性繃帶及適當敷料以控制創傷泌出物。
若每週之潰瘍面積減小量大於試用期開始面積之7%與13%之間(視尺寸而定)，則該潰瘍不定義為出於此研究之目的之HTH。在該等情況下，自該研究排除個體且結果記錄為篩選失敗。
在試用期之後，34位合格個體經歷基線評估，隨後將其隨機化而使其接收活性治療劑(三個治療劑強度之一)或安慰劑。
調配物及治療
上述試用期之後，開始4週治療期，包括8次訪問、最後治療之後3日(±1日)的治療結束訪問，及另外4週(±1至7日)之後的隨訪。
將個體隨機分成4個治療組以接收LL-37(三個替代強度之 一)或安慰劑。
在治療之前，創傷床準備包括無活力組織之清創術、臨床感染之治療及最適當敷料之選擇(參見下文)。使用自來水清潔創傷，溫和地用紗布墊乾燥，且必要時在施加試驗產物或安慰劑之前應用刮除術。
以每毫升2.5mg、8mg或16mg LL-37濃度在密封玻璃瓶(APL,Umeå,Sweden)中提供LL-37於水中之0.7mL無菌濃縮物，在試驗之前將其儲存在2℃與8℃之間。即將施加於創傷之前，用於乙酸鹽緩衝鹽水(APL AB)中包含13.1%(w/w)聚乙烯醇的5mL黏稠稀釋劑溶液將此稀釋，以分別提供0.5mg/mL、1.6mg/mL或3.2mg/mL之最終濃度。安慰劑包含完全相同溶液，但不存在LL-37。
用1mL分級注射器，以25μL/cm2量在經清潔及乾燥潰瘍之中央局部施加活性治療劑或安慰劑之經稀釋之黏性液體溶液，且使用已用於混合研究藥物之注射器活塞之圓頭在整個潰瘍區域上均勻分佈。
5分鐘等待(防止LL-37或安慰劑被敷料材料吸收)之後，上述程序後為施加敷料及壓迫繃帶。
就中度至重度泌出創傷而言，使用由聚胺甲酸酯發泡體製成的高度吸收性敷料，諸如Mepilex®、Allevyn®及Tegaderm®。或者，使用吸收性水化纖維敷料Aquacel®。就輕微至中度泌出創傷而言，使用具有或不具有黏合劑邊緣之非黏附敷料。所用敷料為Solvaline® N或經組合之聚胺甲酸酯/水化纖維敷料Versiva®。就乾燥創傷而言，使用Aquacel®水化纖維敷料。
與此等其他敷料組合，紗布墊在擠壓期間用於卸載敏感部 分。使用100%嫘縈、延性、軟性及吸收性襯墊，包括Cellona®或Soffban®。Comprilan®為用於該研究之最常使用的壓迫繃帶。以大約50%拉伸自腳趾底部將兩條繃帶(8cm及10cm寬)螺旋繫至恰好膝下部。或者，允許ZipZoc®醫療長襪加上Coplus®或類似自黏合繃帶或Profore Lite®與一些上述創傷敷料組合。亦可使用Dauer型較長拉伸繃帶。由於此類型繃帶之高靜止壓力，在夜間或當個體處於靜止位置較長時間段時暫時將其移除。
附加治療包括用於治療皮膚問題之特定局部乳膏。在每塊潰瘍皮膚上使用鋅糊或Cavilon®以保護接近創傷邊緣之皮膚不被浸軟。氫皮質酮乳霜或軟膏(局部類固醇組I或氫皮質酮-咪唑乳霜)用於周圍潰瘍濕疹。若皮膚為乾性及鱗片狀，則允許使用Canoderm或Propyderm乳霜。
在4週治療期內每三日(±1)重複上述程序，每週不超過兩次，表示總共八次施料。
治療之後，隨訪個體4週(±1至7日)之時間段。
研究使用視覺模擬標度(Visual Analogue Scale；VAS)來評估敷料時及之前24小時創傷部位之創傷癒合率、疼痛。儘管基於試驗之較短持續時間及較小樣本大小未預期統計顯著結果，但記錄任何發生之完全癒合。在研究期內重複進行創傷尺寸之量測以指示創傷癒合程度。每隔一次訪問，使用VisitrakTM面積測定裝置量測創傷面積，記錄創傷部位之疼痛及創傷特徵(氣味、剝落、粒化及壞死組織)。使用創傷像片描述創傷情況。
在所有訪問中評估不良事件(adverse event；AE)及局部耐受性。建議個體報告任何AE，且向其提供具有在任何顯著AE之情況下可呼叫之電話號碼的應急卡。收集血液用於實驗室安全評估及產生抗LL-37 之抗體之研究。評估實驗室數值及生命徵象之變化，且進行抗LL-37之自體抗體形成的分析。
安全終點包括：˙創傷與相鄰皮膚發生嚴重局部反應，如由炎症(水腫、發紅、臭味及溫度升高)之臨床症狀或皮膚刺激(鱗屑病、發紅、丘疹、囊泡、膿皰)例示；以分級標度(0至3)記錄任何局部反應；˙相對於基線(隨機化訪問)發生大於30%創傷面積增加；˙實驗室數值及生命徵象自基線變化；˙整體發生AE。
功效終點包括：
˙在研究期內之創傷癒合率；
˙多個潰瘍自隨機化之基線獲得大於30%面積減小；及
˙使用VAS分數(0至10)之局部疼痛變化
˙創傷特徵：自基線(標度0至3)之(剝落、泌出、組織粒化、壞死之分數)變化。
分析
使用SAS®軟體(9.2版或更高；SAS學會，Cary,NC,US)進行統計分析。
各個體之創傷面積隨時間建模以估計在治療期內之癒合率且研究癒合率與劑量之間的關係。
對於4個治療組中之每一者，以95%信賴區間(CI)導出癒合率常數(亦即，創傷面積之變化或數學上轉變的創傷面積/日)之估值。 用表示初始創傷面積及癒合率之兩個參數，將指數衰減模型擬合至資料。模型具有以下形式：Y=α×e-βt
其中α表示初始創傷面積(亦即隨機化訪問時)，β表示尺寸減小量，其表示為癒合率/日，Y表示創傷面積且t表示自隨機化訪問之時間天數。
執行併有所有試用期資料之附加分析以評估研究治療劑之施加如何影響癒合過程。使用「斷棍」方法評估此分析，其藉由在適合資料變換(例如，對數、方根)後隨時間的線性反應來近似隨機化前及隨機化後資料。
適當時，使用重複量測分析來分析疼痛分數以評估隨時間之治療整體差異。模型包括治療期限及時間，及兩者之間的相互作用。
用相關95% CI，使用在各治療組中經歷至少一個AE之個體的百分比估計任何AE之發生率。使用Altman等人Statistics with Confidence,BMJ Publication Group(2000)中詳述的方法計算CI，其適合於較少樣本或低發生率。適當時研究AE發生率與劑量之間的關係。用95% CI呈現經LL-37治療之個體的3級(嚴重)局部反應之整體發生率。實驗室資料以治療後數值與具有參考範圍之基線之間的關係圖顯示。
結果
總共31位個體接收八次治療劑施加之完全過程。在其餘三位個體中，兩位(在0.5mg/mL治療組)接收七次施加且一位個體(在安慰劑組)接收三次施加。
擬合創傷面積之指數衰減模型對於資料提供良好擬合。
0.5mg/mL LL-37劑量(0.039)之癒合率常數與安慰劑(0.007，p=0.003)之癒合速常數顯著不同，其表示創傷面積更快減小(亦即，改良之癒合)。使用非線性混合效應模型，且藉由取得差異估值且除以其標準誤差，且比較針對t分佈之結果計算參數之間的差異顯著性。
相比於安慰劑，1.6mg/mL LL-37劑量(0.019)之估計癒合率常數亦表示創傷面積更快減小，但其在5%含量(p=0.09)時統計不顯著。LL-37最高劑量(癒合率常數0.004)組與安慰劑組之間不存在統計顯著差異。低劑量組及中間劑量組不可以統計方式區分。以下表1展示各治療劑之估計癒合率常數(平均創傷面積減小之量度)。
總體而言，在所有訪問中，注意到1.6mg/mL LL-37劑量之創傷面積的最高減小量。自隨機化至研究結束，1.6mg/mL LL-37劑量之平均創傷面積減小量為5.29cm2(參見以下表2)。
指數衰減模型之癒合率常數顯現最低劑量(0.5mg/mL)組相對於安慰劑組(0.5mg/mL，p=0.003且1.6mg/mL，p=0.088)之6倍差異，且中間劑量(1.6mg/mL)組相對於其之3倍差異。因此，此等調配物導致創傷面積更快減小，且因此產生改良之癒合反應。然而，最高LL-37劑量(3.2mg/mL)組與安慰劑組之間不存在估計的癒合率差異。
為了併入來自試用期之資料且評估添加治療劑是否影響癒合率，執行斷棍分析，且符合早先分析。如圖1中所展示，兩種較低劑量LL-37在隨機化之後比在試用期間具有更高創傷面積減小量，表明相比於處理前數值(0.5mg/mL及1.6mg/mL分別為p<0.001及p=0.011)統計上顯著改良的癒合。在隨機化後癒合率與試用期癒合率之間未見到最高劑量或安慰劑之顯著差異。如所預期，因為自研究排除反應者，試用期間之變化率十分接近於零。
結論
響應於兩種較低劑量LL-37(0.5mg/mL及1.6mg/mL)之投藥，觀察到創傷癒合之明顯及顯著改良。來自此研究之結果表明每三日0.5(等於每平方公分創傷面積13μg LL-37)，及1.6mg/mL(等於每平方公分創傷面積40μg LL-37)之劑量顯著刺激創傷癒合。或者，不太頻繁施加更高劑量可為適當的。

Claims (17)

  1. 一種包含LL-37或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑系統之醫藥調配物，其用於慢性潰瘍之局部治療，該方法包含：(a)將該調配物局部施加於該潰瘍；隨後(b)施加敷料，其中該調配物之施加在創傷部位提供如下之LL-37劑量：每平方公分創傷面積施加低於約80μg LL-37。
  2. 如申請專利範圍第1項之調配物，其中該LL-37劑量低於介於約40μg/cm2與約80μg/cm2之間的值。
  3. 如申請專利範圍第1項或第2項之調配物，其中該LL-37劑量介於約1μg/cm2與約70μg/cm2之間。
  4. 如前述申請專利範圍中任一項之調配物，其中該劑量介於約5μg/cm2與約60μg/cm2之間。
  5. 如前述申請專利範圍中任一項之調配物，其中每日治療之劑量低於約26.7μg/cm2。
  6. 如申請專利範圍第5項之調配物，其中每日治療之該LL-37劑量低於介於約13.3μg/cm2與約26.7μg/cm2之間的值。
  7. 如申請專利範圍第5項或第6項之調配物，其中每日治療之該LL-37劑量介於約0.3μg/cm2與約23.3μg/cm2之間。
  8. 如申請專利範圍第5項至第7項中任一項之調配物，其中每日治療之該劑量介於約1.6μg/cm2與約20μg/cm2之間。
  9. 如前述申請專利範圍中任一項之調配物，其中該調配物為黏性液體或半固體。
  10. 如申請專利範圍第9項之調配物，其中該調配物之黏度在約2Pa．s及約25Pa．s的範圍內。
  11. 如前述申請專利範圍中任一項之調配物，其中該潰瘍為靜脈腿部潰瘍。
  12. 如申請專利範圍第1項至第10項中任一項之調配物，其中該潰瘍為糖尿病性足部潰瘍。
  13. 如前述申請專利範圍中任一項之調配物，其包含LL-37水溶液。
  14. 如前述申請專利範圍中任一項之調配物，其呈懸浮液、乳液、乳霜、凝膠或潤膚液形式。
  15. 如申請專利範圍第13項或第14項之調配物，其包含聚乙烯醇。
  16. 一種LL-37或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用於局部治療慢性潰瘍的方法之醫藥調配物，該治療包含施加該調配物以在創傷部位提供如下LL-37劑量：每平方公分創傷面積施加低於約80μg LL-37。
  17. 一種用於局部治療慢性潰瘍之方法，該方法包含：(a)將包含LL-37或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種醫藥學上可接受之稀釋劑或載劑系統之醫藥調配物局部施加於該潰瘍；隨後(b)施加敷料，其中該調配物之施加在創傷部位提供如下LL-37劑量以治療該潰瘍：每平方公分創傷面積施加低於約80μg LL-37。
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