KR102360938B1 - 새로운 만성 궤양 치료제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 만성 궤양 창상 (예, 난치성의 정맥성 다리 궤양 또는 당뇨병성 족부 궤양)의 치료 방법에 사용하기 위한, LL-37 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체 시스템을 포함하하는 약학 제형으로서, 치료 방법이 (a) 궤양에 제형을 국소 적용하는 단계; 및 (b) 이후 드레싱하는 단계를 포함하며, 상기 제형의 적용이, 상처 면적 ㎠ 당 적용되는 LL-37가 약 80 ㎍ 미만인 용량으로, 및/또는 치료 1일 당 상처 면적 ㎠ 당 적용되는 LL-37가 약 26.7 ㎍ 미만인 용량으로 LL-37을 상처 부위에 공급하는 것인, 약학 제형을 제공한다.

Description

새로운 만성 궤양 치료제 {NEW TREATMENT OF CHRONIC ULCERS}
본 발명은 상처 치료제의 사용 방법에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 본 발명은 만성 궤양의 치료 방법을 제공한다.
상처 치료는 조직의 완전성과 기능 회복을 최적으로 이끄는 역동적인 경로이다. "만성적인" 상처는, 치유 프로세스가 장기화되고 불완전하여, 완전성이 회복되지 않는 상태이다. 만성적인 상처는 환자, 건강관리 전문가 및 건강관리 시스템에 문제가 되고 있으며, 수백만명의 삶의 질을 현저하게 떨어뜨린다. 이는, 장기간 반복적인 치료가 요구되므로, 생산성 감소 및 건강관리 부담 측면에서 사회적으로 큰 부담이 된다.
난치성 (HTH) 또는 만성 궤양은 만성적인 상처의 한 부류이다. 다리와 발에 발생하는 HTH 궤양은 흔히 통증을 수반하며, 상흔을 남기며, 기능성에 부정적인 영향을 미친다.
정맥성 다리 궤양 (VLU)은 무릎에서 복사뼈 사이의 하지에 발생하는 만성적인 피부 및 피하 궤양이다. 스웨덴 의약품 부처에서는, VLU를, 6주간의 표준 치료 (즉, 전통적인 상처 치료제, 예를 들어, 저급 기술인 거즈를 이용한 드레싱, 직조 및 부직포 스폰지, 컨포밍 붕대 (conforming bandages) 및 비-접착식 붕대)로 치료되지 않고, 정맥 부전으로 인해 유발되는, 무릎 아래 부위에서 발병한 질환으로서 정의하고 있다.
만성 정맥 부전 (CVI)은 다리 정맥이 정맥혈을 효율적으로 펌핑하지 못함으로써 발생한다. 체액이 간질 공간으로 누출됨으로써 다양한 문제들이 발생하는데, 그런 부위에 궤양이 발생하기 쉽다.
VLU는 모든 타입의 다리 궤양들에서 대다수를 차지하는데, 하지 상해의 70-90%에 해당된다 (Snyder, Clin. Dermatol., 23, 388 (2005)). 역학 데이타에 따르면, 1000명 당 1.5 - 3.0명 (0.15-0.3%)이 활성형 다리 궤양을 앓고 있으며, 80세 이상의 연령층에서는 1000명 당 약 20명 (2%)으로 증가한다 (Valencia et al, J. Am. Acad. Dermatol., 44, 401 (2001)). 그래서, VLU는 막대한 경제적인 부담이 된다. 유럽에서만도, 건 당 평균 비용 € 7000을 근거로, 연간 총 비용을 €650억으로 추산한다 (Posnett, et al, J. Wound Care, 18, 154 (2009)). 이 비용은 직접적인 궤양 치료 비용만은 아니며, 장애 및 일하지 못한 날과 관련된 간접 비용도 포함되어 있다.
당뇨병성 족부 궤양 (DFU)은 진성 당뇨병을 앓고 있는 환자들에서 발생하는 주된 합병증 중 하나이다. 당뇨병은, 감각 기능이 손상되고 상처 발생 위험성이 높은, 말초 신경병증을 야기한다. 순환계 손상은 천연적인 피부 치유 프로세스를 지연시켜, HTH 상해를 발생시킨다. 진성 당뇨병 환자의 족부 궤양 발병 위험성은 국제 당뇨병 연맹에 따르면 대략 25%이다 (예, Boulton et al, Lancet, 366, 1719 (2005) 및 Singh et al, JAMA, 293, 217 (2005)). 당뇨병 환자에서 당뇨병성 족부 궤양의 연간 발생율과 유병률은 각각 2-6% 및 4-10%이다 (Ramsey et al, Diabetes Care, 22, 382 (1999)). 또한, 당뇨병 환자의 10%가 족부 궤양을 발생시키는 말초 신경병증 및 혈관성 합병증과 같은 기여 요인을 가지고 있다. DFU는 감염되기 쉬워 이환율이 높으며, 이들 환자 집단에서 전체 절단 건수의 25 - 90%가 이로 인한 것이다 (Ragnarson-Tennvall et al, Diabetologia, 44, 2077 (2001)).
또한, DFU는 상당한 경제적인 부담을 부가한다. 유럽의 경우, 12개월 안에 치유되지 않는 DFU는 환자 1명당 평균 €20,000을 지출시킨다 (Prompers et al, Diabetologia, 51, 1826 (2008)).
일반적인 드레싱 재료들은, 다른 표준적인 조치 (클렌징, 괴사 조직 제거, 붕대 감기 등)와 함께 사용하더라도, 전술한 HTH 궤양을 치료하는데 어떠한 유의한 이점이 있음을 뒷받침해주는 증거가 없다. 유럽의 경우, 피하 조직으로까지 또는 그 이상으로 퍼지며 혈액 공급이 부적절한 하지 당뇨병성 신경병증 궤양을 치료하기 위해 Regranex® (베카프레르민) 겔을 처방한다. 이것은, 초기의 세밀한 괴사 조직 제거, 압박 완화 및 감염 방제 등의 적절한 관리 실무의 보조 요법이며, 대안책이 아니다. 리그라넥스는 이러한 HTH 궤양 치료제로 승인된 유일한 약물이지만, VLU에 대한 효과는 입증된 바 없다.
따라서, 만성적인 상처, 특히 VLU 및 DFU와 같은 HTH 궤양에 대한 개선된 치료제가 시급하게 요구되고 있다.
LL-37은 18-kDa의 인간 카텔리시딘 항-미생물 단백질 18 (hCAP18)로부터 유래된 것이다. 이것은 조직 회복 및 감염 방어에 있어 중요한 매개인자이다. hCAP18과 LL-37은 상처 체액 등의 다양한 체액에 존재한다 (예, Murakami et al, J. Dent. Res., 81, 845 (2002), Schaller-Bals et al, Am. J. Respir. Crit. Care Med., 165, 992 (2002) 및 Sorensen et al, J. Biol. Chem., 278, 28540 (2003)). 급성 상처에서, 수시간내에 hCAP18/LL-37은 전사가 상향-조절되고 LL-37은 기저 표피 각질 형성 세포에 의해 상처 변연부에서 발현되지만, 만성적인 상처의 가장자리에서는 LL-37 면역반응성이 나타나지 않는다 (예, Dressel et al, Exp. Dermatol., 19, 628 (2010) 및 Rivas-Santiago et al, J. Derm. Sci., 65, 19 (2012)).
합성 LL-37을 이용한 생체내 실험을 통해, 피하 주사가 혈관신생을 자극하며 (Koczulla et al, J. Clin. Invest., 111, 1665 (2003)), 급성 상처에서의 반복적인 국소 투여가 염증성 세포를 주변 조직으로 유도하는 것으로 나타났다. LL-37에 대한 항체는 인간 급성 상처에 대한 생체외 모델에서 치료를 저해하였고 (Heilborn et al, J. Invest. Dermatol., 120, 379 (2003); 국제 특허 출원 WO 2004/067025), 국소 LL-37을 이용한 치료는 정상적인 치유를 방해하기 위해 코르티코스테로이드로 처리된 마우스에서 상처 치유를 자극하는 것으로, 확인되었다 (Ramos et al, Peptides, 32. 1469 (2011)). 상처 치유에 문제가 있는 당뇨병 마우스의 급성 상처에 LL-37 투여시, 하나의 실험에서는 유익한 효능이 확인되었지만 (Carretero et al, J. Invest. Dermatol., 128, 223 (2008)), 다른 실험들에서는 이러한 효능 입증에 실패하였다 (Steinstraesser et al, PLoS ONE, 7, e39373 (2012)). EP 1 358 888은 LL-37을 혈관신생의 유도인자로 기술하고 있다.
국제 특허 출원 WO 2009/001087은, 상처 치유 물질을 포함하는 고형 기재 (드레싱)에 LL-37이 함침된, 상처 치료제를 개시하고 있다. 이 문헌에는, 상처를 효과적으로 치료하기 위해 제형에서 상처 단위 면적 당 LL-37을 어떤 용량으로 적용하여야 하는지는 제시되어 있지 않다. 용량 범위 뿐만 아니라 용량에 상한이 있을 수 있다는 것도 명확하게 시사되어 있지 않다.
본 발명자들은, 임상 상황에서, LL-37을 소정의 용량으로 적용하여 HTH/만성적인 다리 궤양을 효과적으로 치료할 수 있다는 것을, 발견하게 되었다. 특히, 후술한 바와 같이, 놀랍게도 본 발명자들은, 궤양/상처 면적 ㎠ 당 적용되는 LL-37 용량이 약 80 ㎍ 이상이면 VLU를 비롯한 만성적인 궤양을 효과적으로 치료하지 못한다는 것을 확인하게 되었다.
이에, 본 발명은,
(a) LL-37 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체 시스템을 포함하는 약학 제형을 궤양에 국소 적용하는 단계;
(b) 이후, 드레싱하는 단계를 포함하며,
상기 약학 제형의 적용은, 궤양을 치료하기 위해, 상처 면적 ㎠ 당 도포되는 LL-37이 약 80 ㎍ 미만인 용량으로 LL-37을 상처 부위에 공급하는 것인,
VLU 또는 DFU와 같은 만성 궤양을 국소 치료하는 방법을 제공한다.
또한, 만성 궤양을 치료하기 위해 상기 방법에서 상기 용량으로 사용하기 위한 약학 제형과, 만성 궤양을 치료하기 위해 상기 방법에서 상기 용량으로 사용하기 위한 약학 제형의 제조에서의 LL-37의 용도를 제공한다.
인간 LL-37의 아미노산 서열은 서열번호 1로 아래에 기술된다:
LLGDFFRKSKEKIGKEFKRIVQRIKDFLRNLVPRTES [서열번호 1]
LL-37은, 특히 알칼리 금속 양이온 (예, 포타슘 및 소듐) 및 알칼리 토금속 양이온 (예, 칼슘 및 마그네슘), 암모늄 또는 수용성 아민 부가염, 예를 들어, N-메틸글루카민-(메글루민), 및 저급 알카놀암모늄 및 그외 약제학적으로 허용가능한 유기 아민의 염기 염 등의, 약제학적으로 허용가능한 염기 부가 염의 형태로, 사용될 수 있다. LL-37은 아세테이트 염의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 방법/용도는 구체적으로 HTH 궤양, 정맥 궤양, 당뇨병성 궤양 및 욕창 등의 만성 궤양을 치료하는데 사용가능하다. 구체적으로 언급될 수 있는 궤양으로는 DFU를 포함하며, 특히 다리 궤양, 예를 들어, VLU를 포함한다.
본원에 후술한 바와 같이, 본원에 예시된 구체적인 제형들에서, 궤양에 3일 간격으로 적용하는 경우, 채택된 특정 비히클 1 mL 당 LL-37 농도 0.5 mg은, 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 유효 용량 (efficacious dose) 약 13 ㎍이 제공되도록, 계산되었다. 농도 1.6 mg/mL은 유효 용량 40 ㎍/㎠을 제공하였다. 그러나, 농도 3.2 mg/mL은 유효 용량 80 ㎍/㎠을 제공하는 것이나, 임상적인 효과는 없었다.
이에, 궤양을 치료하기 위해 상처 면적 ㎠ 당 적용되는 LL-37의 용량은, LL-37 약 40 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 범위의 값 미만일 수 있다 (즉, LL-37 약 40 ㎍ 내지 약 80 ㎍ 사이인 값 보다 낮음). 궤양에 적용되는 LL-37의 용량에 대한 적절한 상한은, 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 적용량 약 75 ㎍일 수 있으며, 예를 들어, 약 70 ㎍/㎠, 예를 들어 약 65 ㎍/㎠ 또는 60 ㎍/㎠일 수 있으며, 약 55 ㎍/㎠, 약 50 ㎍/㎠ 또는 약 45 ㎍/㎠이 포함된다. 상처 면적 ㎠ 당 적용되는 LL-37의 적절한 하한은, 약 1 ㎍, 예를 들어, 약 3 ㎍일 수 있으며, 약 5 ㎍, 예로, 약 10 ㎍/㎠, 예로 약 15 ㎍/㎠ 또는 20 ㎍/㎠을 포함하며, 약 25 ㎍/㎠, 예로, 약 30 ㎍/㎠ 또는 약 35 ㎍/㎠을 포함할 수 있다.
본 발명자들은, VLU 및 DFU와 같은 만성 궤양은, 3일 간격으로 적용하였을 때, 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 적용량 약 80 ㎍ 미만의 용량으로 효과적으로 치료할 수 있다는 것을 발견하였으며, 이를 매일 처리로 환산하면 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 적용량은 약 26.7 ㎍이다.
LL-37을 상처 면적 ㎠ /처리 일 당 약 26.7 ㎍ 미만인 용량으로 제공하는 약학 제형이라는 것은, 하기를 포함하거나, 또는 하기를 의미하는 것이다:
(i) 제형의 성질이, 및/또는
(ii) 제형의 적용 빈도가,
궤양을 치료하기 위해 상처 부위에서 이용가능한 LL-37의 양이 상처 면적 ㎠ /처리 일 당 약 26.7 ㎍을 초과하지 않도록, 하는 것임.
설명을 위해, 이하 예시된 구체적인 제형들에서, 사용되는 특정 비히클 1 mL 당 LL-37 농도 0.5 mg (즉, 후술한 구체적인 약학 제형)은, 3일 간격으로 적용하는 경우, 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 약 13 ㎍의 유효 용량을 제공하는데, 이는 매일 처리로 환산하면 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 약 4.3 ㎍에 해당된다. 마찬가지로, 농도 1.6 mg/mL은 13.3 ㎍/㎠/일의 유효 용량을 제공한다. 그러나, 26.7 ㎍/㎠/일을 제공하는 3.2 mg/mL은, 임상적인 효과가 없었다.
이런 점에서, 사용된 동일한 특정 비히클 1 mL 당 LL-37 약 0.5 mg 미만인 농도는, 훨씬 자주 사용하는 경우 (예, 매일), 궤양을 치료하기 위해 상처 부위에서 LL-37을 더 많이 이용가능하게 할 수 있으며, 그래서 임상적인 이점을 제공하는 것으로 생각된다. 동일한 특정 비히클에 대해 약 3.2 mg/mL 이상인 농도는, 3일 간격 보다 덜 빈번하게 적용되는 경우에, 상기와 동일한 사항이 적용된다.
마찬가지로, 다른 제형 (예, 보다 연장 방출되는 제형 및/또는 느리게 방출되는 제형)이 채택되면, 궤양을 치료하기 위해 어느 때든 이용가능한 LL-37의 양은 구체적으로 아래에 예시된 제형의 경우 보다 적을 것이다. 이는, 임의의 소정의 시기에 궤양을 치료하기 위해 상처 부위에 이용되는 LL-37의 양을 줄이는 결과가 될 것이다. 따라서, 임의의 소정의 시기에 궤양을 치료하기 위해 LL-37을 비슷한 양으로 상처 부위에 이용가능하도록 하기 위해, 처음에는, 제형에 LL-37을 더 높은 농도로 사용할 수 있다. 이러한 제형은 또한 동일한 효과를 발생시키기 위해 적은 빈도로 적용할 수 있다.
본 발명의 다른 측면은,
(a) LL-37과 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체 시스템을 포함하는 약학 제형을 궤양에 국소적용하는 단계; 및
(b) 이후, 드레싱하는 단계를 포함하며,
상기 약학 제형의 적용이, 궤양을 치료하기 위해 매일 치료하는 경우, 상처 면적 ㎠ 당 LL-37 적용량인 약 26.7 ㎍ 미만인 용량 (예, 약 13.3 ㎍ 내지 약 26.7 ㎍인 수치 보다 낮은 용량)으로 LL-37을 상처 부위에 공급하는 것인, 만성 궤양의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 방법에 사용될 수 있는 약학 제형은 궤양으로의 직접 (본원에 정의된 바와 같이) 국소 적용하기 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제형에 대한 비-제한적인 예로는 액상 또는 반-고체상 제형이 있으며, 적용된 후 상처 부위에서 물리적으로 붙어있는 상태로 남아있을 수 있도록 실온 (예, 약 20℃ - 약 25℃) 및 대기압 (예, 약 1 기압)에서 충분한 점성을 가지는 한, 모든 용액제, 현탁제, 에멀젼, 크림, 겔 또는 로션 제형을 포함한다.
액상 또는 반-고체상 제형은 점성이 있어야 하며, 따라서 예를 들어 중력의 영향 하에 실온 및 대기압에서, 완전한 자유-유동성이진 않아야 한다. 그러나, 기본적으로 고체 상태이고, 따라서 정상적인 및/또는 합리적인 매뉴얼 압력으로 적절한 의료 장치를 이용해, 예를 들어 상처 위로 펴바르도록 조작할 수 없을 정도로, 실온 및 대기압에서 점성을 가져서는 안된다. 또한, 제형은, 정해진 단위 용량을 상처 부위에 전달하기 위해 적절한 분무 (예, 펌프-작용 또는 에어로졸) 장치를 이용해 분무함으로써 상처에 적용할 수 있다 (예, 국제 특허 출원 WO 2011/056116).
따라서, 제형에 적절한 점도는 사용되는 부형제에 의해 결정될 것이며, 약 1 - 약 100 Pa·s의 범위, 예를 들어, 약 50 Pa·s, 예컨대 약 25 Pa·s, 약 15 또는 약 10 Pa·s일 수 있다. 전술한 점도 값은 표준 점도계 또는 레오미터 (rheometer)로 측정한, (전술한) 실온 및 (전술한) 대기압에서의 다이나믹 점도 (dynamic viscosity)이다.
궤양에 LL-37을 적용하기 위해 사용할 수 있는 약학 제형은 수성 용액제를 포함한다. 수성 용액제는 생리학적으로 또는 약제학적으로 허용가능한 특성 (pH, 이온 세기, 등장성 등)을 가진 용액이다. 예를 들어, 물과 그외 생체적합한 용매, 수성 용액, 예를 들어 식염수와 글루코스 용액, 및 하이드로겔-형성 물질을 포함하는 등장성 용액이 사용될 수 있다. 수성 용액제는 예를 들어 아세테이트 완충제로 완충화될 수 있다.
또한, 약학 제형은, 미생물의 증식을 방지하기 위한 보존제, 항산화제, 삼투성-개질제 (tonicity-modifying agent), 착색제 등과 같은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 수성 현탁제의 경우, 조성물에는 현탁화제 및 안정화제가 조합될 수 있다.
본 발명의 일 측면에서, LL-37을 수성 용매 (예, 물 또는 아세테이트 완충제)에 용해하고, 적절한 증점성 물질을 첨가하여, 점성의, 펴바를 수 있는 수성의 소프트 겔, 크림 또는 로션 제형을 만든다.
수성 용액제로 제형화하는 경우, LL-37은 또한 전술한 충분한 점성을 가진 크림, 겔 또는 로션을 제조하기 위해, 증점제를 첨가하여 제형화할 수 있다. 하이드로겔-형성 물질을 비롯하여, 적절한 물질로는, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 블럭 공중합체 등과 같은 합성 폴리머; 카르복시메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 및 에틸하이드록시에틸셀룰로스 등을 비롯한 셀룰로스 에테르와 같은 반-합성 폴리머; 아카시아, 카라기난, 키토산, 펙틴, 전분, 잔탄 검 등과 같은 천연 검을 포함한다. 언급할 수 있는 이러한 물질로는, 약제 등급의 폴리비닐알코올 (예, 약 70 - 약 99% (예, 약 85 내지 약 89%) 범위의 가수분해도와 약 15,000 내지 약 130,000의 분자량 범위를 가지는 것)을 포함한다.
생물-부착성 및/또는 점막-부착성 (mucoadhesive) 제형을 사용하는 것이 유익할 수 있다.
그러나, 숙련된 독자라면, (치료 일 당) 상처의 단위 면적 당 적용되어야 하는 LL-37의 최고 용량에 대한 본원에 기술된 관련 정보를 입수한다면, 통례적인 기법을 이용해, 사용되는 부형제 (즉, 희석제(들), 담체(들), 증점제(들) 및 기타 성분들)에 대하여, (일 당) 상처의 단위 면적 당 적절한 용량이 가능하도록, 구체적인 제형에 이용할 LL-37의 정확한 농도를 알아낼 수 있을 것이라는 겻이, 핵심이다.
예를 들어, 제형은 LL-37의 활성에 대해 생분석으로 검사하고, 이를 포스페이트-완충화된 염수 (PBS) 중의 LL-37과 비교할 수 있다. 생분석은 항미생물 분석이거나, 또는 진핵생물의 세포주에 대한 반응에 기반한 분석일 수 있다. 생물학적 효과가 PBS 중의 LL-37의 특정 농도 (예, 10 ㎍/ml)의 효과에 해당되는, 조사한 제형의 LL-37 농도를 이용해, 도징 펙터 (dosing factor)를 계산할 수 있다. 예를 들어, 조사 제형에서 LL-37 농도 약 20 ㎍/ml이 PBS 중의 LL-37 약 10 ㎍/ml과 동일한 생물학적 효과를 달성하는데 필요하다면, 도징 펙터 약 2를 구할 수 있는데, 이를 사용해 제형내 LL-37 농도를 2배 늘여, 상처 면적 당 LL-37을 바람직한 용량으로 전달한다.
당해 기술 분야의 당업자에게 자명한 바와 같이, 상기한 일반적이고 통례적인 기법은, 사용되는 하나 이상의 부형제가 LL-37과 상호작용하여, 이것이 탈착되게 하거나, 또는 제형에서 상처 부위로 방출되지 않게 실질적으로 방지하거나, 및/또는 상승적인 작용을 발휘하여, 결과적으로 상처의 단위 면적/치료 일 당 LL-37의 용량이 전술한 범위를 벗어나게 하는 경우에는, 적용되지 않는다. 한편, 부형제가 LL-37을 제형으로부터 지속적으로 방출되게 할 수 있다면, 이 물질은 전술한 바와 같이 사용할 농도 계산시 고려되어야 한다.
본 발명의 방법/용도에서, 본원에 기술된 LL-37을 포함하는 약학 제형은 먼저 직접 (즉, 중간 단계 없이), 그리고 국소적으로 전술한 바와 같이 궤양에 적용한다. 그런 후, 본 제형의 적용과는 별도로, 드레싱을 별개로 적용한다. 이러한 후속적인 별도의 드레싱 적용은, 예를 들어, LL-37을 포함하는 약학 제형을 적용한지 약 5분 이상, 예를 들어 약 10분 (LL-37이 상처난 피부에 결합될 수 있도록 하기 위함임)이 지난 후 수행할 수 있지만, 약 20분이 넘지 않게, 예를 들어 약 30분이 넘지 않는 시간 안에 수행할 수 있다.
채택될 수 있는 드레싱 물질은, 상처 치유에 이용하기 적합하거나, 및/또는 상처 치유 프로세스를 보조 (예, 가속화) 및/또는 상처 감염을 예방할 수 있는, 불활성 (즉, 실질적으로 무-독성) 물질일 수 있다. 예를 들어, 드레싱은 표피 재생 및/또는 상처 표피 및/또는 상처 기질 (stroma)의 치유를 강화할 수 있다. 일 구현예에서, 상처 치유 제품은 표피 및/또는 기질 세포의 증식을 강화할 수 있다.
또한, 드레싱은 상처의 삼출물을 흡수할 수 있다.
따라서, 드레싱은 알기네이트, 하이드로겔 시트, 하이드로파이버, 폼 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 포함할 수 있다.
상처의 삼출물을 흡수할 수 있는 부가적인 드레싱제로는, 하이드로콜로이드, 콜라겐-기재의 물질 (collagen-based material), 히알로론산계 물질 (hyaluronic acid based material), 덱스트리노머 (dextrinomer), 덱스트리노머/카덱소머 (dextrinomer/cadexomer) 및 산화 재생된 셀룰로스 (oxidised regenerated cellulose)를 포함한다.
드레싱제는 전형적으로, 고체, 건조된 부직포 시트 (또는 '펠트'), 동결건조된 시트, 리본 또는 로프의 형태로 제공되며, 특히 다량 삼출되는 상처를 치료하는데 적합하다.
상업적으로 입수가능한 알기네이트-계 물질의 예로는 Suprasorb® (Sammons Preston, USA)과 Kaltostat® (ConvaTec, UK)이 있다.
드레싱제는 하이드로겔 시트를 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다. 이러한 상처 치유 물질은 특히 비-삼출성 상처 치료에 적합하다. 적절한 하이드로겔 시트는 폴리우레탄, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 폴리아크릴산, 폴리에틸렌 글리콜, 폴록사머 블럭 공중합체 등과 합은 합성 폴리머; 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스, 메틸하이드록시프로필셀룰로스 및 에틸하이드록시에틸셀룰로스 등을 비롯한 셀룰로스와 같은 반-합성 폴리머; 아카시아, 카라기난, 키토산, 펙틴, 전분, 잔탄 검 등과 같은 천연 검; 및 알기네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 하이드로겔-형성 폴리머를 포함할 수 있다.
상업적으로 입수가능한 하이드로겔 시트의 예로는 Elastogel® (Southwest Technologies Inc., USA)과 Suprasorb® G (Sammons Preston, USA)가 있다.
또 다른 구현예로서, 드레싱제는 하이드로파이버를 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있다. 이러한 드레싱제를 포함하는 상처 치유 제품은 전형적으로 건조된 부직포 시트, 동결건조된 시트, 리본 또는 로프의 형태로 제공되며, 특히 경미한 수준 내지는 높은 수준으로 삼출물이 나오는 상처 또는 건조한 부위와 습한 부위를 모두 가진 상처에 사용하는데 적합하다.
적절한 하이드로파이버는 카르보메틸셀룰로스를 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있으며, 이러한 것으로는 Aquacel® 및 Versiva® (둘다 ConvaTec 사 제품임, UK)과 Solvaline® N (Activa Healthcare, UK)이 있다.
또 다른 구현예로서, 드레싱제는 폴리우레탄 폼을 포함하거나 또는 이로 구성될 수 있으며, 그 예로는 Allevyn® 범주의 제품들 (Smith & Nephew, UK), Mepilex®, (Molnlycke, Sweden) 및 Tegaderm® (3M, UK)를 포함한다.
약학 제형과 드레싱은, 사용하기 전에, 살균되어, 미생물-비투과성 용기내로 포장되어야 한다. 살균은 무균 제조 및/또는 최종 (즉, 제조 후) 조사에 의한 살균화 등과 같은, 당해 기술 분야에 널리 공지된 기법을 사용해 달성할 수 있다.
전술한 바와 같이, 드레싱 물질은 불활성이어야 하며, 따라서, 어떠한 방식으로도 LL-37과 상호작용하지 않아야 하며, 예를 들어 이를 화학적으로 또는 물리적으로 분해하지 않아야 한다.
따라서, 드레싱제는 아울러 또는 다른 예로 합성 폴리머, 전분 및/또는 다당류를 포함할 수 있다. 예를 들어, 드레싱제는 수성 폴리머 매트릭스, 셀룰로스 유도체, 아크릴레이트 코폴리머, 검, 다당류 및/또는 폴리락트산 폴리머를 포함할 수 있다. 이들 물질은 수용성일 수 있거나, 및/또는 천공될 수 있다.
본 발명의 방법/용도에서, LL-37을 포함하는 제형은 전술한 바와 같이 올바른 투여량으로 궤양에 직접 적용되며, 그런 후 드레싱을 적용하여 치료한 상처 부위를 덮는다.
선택적으로, 일반적인 2차 드레싱 (secondary conventional dressing)을 제1 드레싱 위에 적용할 수 있다. 또한, 일부 경우에는, 투과성의 비-접착식 드레싱 (permeable anti-adherence dressing)이 궤양과 드레싱 사이 어딘가에 적용될 수 있다.
드레싱을 적용한 후, 유익하게는 Cellona® (Activa, UK) 또는 Soffban® (Smith & Nephew, UK)과 같은 연성의 부드러운 흡수성 쿠션, Comprilan® (Smith & Nephew)과 같은 압박 붕대 및/또는 ZipZoc® (Smith & Nephew)와 같은 의료용 스타킹 등의 적절한 압박 수단이 적용될 수 있다.
당해 기술 분야의 당업자라면, 본 발명의 방법/용도를 수행하기 전에, 죽은, 손상된 또는 감염된 조직 (파편)을 제거하고, 감염된 모든 조직을 적절한 의학적 치료 (소독제)를 이용해 처치하고, 상처 부위를 적절한 클렌징제 (예, 물)로 세척하고, 이를 예를 들어 거즈로 닦는 것이 필수적일 수 있음을 알 것이다. 또한, 사전에 소파술 (curettage)을 수행할 수도 있다.
또한, 유익하게는, 제형 및/또는 드레싱은 상처 환경에서의 미생물의 증식을 방지, 제거, 감소 또는 약화시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 방법/용도에서 사용되는 제형은 항미생물성 물질, 예를 들어, 디펜신 (defensin), 그라미시딘 S (gramicidin S), 마가이닌 (magainin), 세크로핀 (cecropin), 히스타틴 (histatin), 히판신 (hyphancin), 신나미신 (cinnamycin), 부르포린 1(burforin 1), 파라신 1 (parasin 1), 프로타민 (protamine) 및 일정 부분 이상 모 단백질의 항미생물 활성을 유지하는 이들의 단편, 변이체 및 융합체; 뿐만 아니라 은, 실버 설파디아진 (silver sulfadiazine), 폴리헥시니드 (polyhexinide), 요오드 또는 메트로니다졸 (metronidazole)을 더 포함할 수 있다.
본 발명의 방법/용도에서, 제형, 드레싱 및/또는 압박 수단은 치유 과정을 돕고 감염을 예방하기 위해 정기적으로 상처에서 교체되어야 할 것으로 이해될 것이다.
본원에서 "약"이라는 용어가 사용되는 경우, 특히 LL-37의 용량과 제형내 농도, 시기, 점도, 도징 팩터, 가수분해도, 분자량 등을 비롯하여, 양과 관련된 문장에 사용되는 경우, 그러한 변수는 대략치이며, 본원에 명시된 값에서 ± 10%, 예를 들어 ± 5%, 바람직하게는 ± 2% (예, ± 1%)까지 변경될 수 있다.
본 발명의 방법/용도는 제조가 쉽고 저렴하며, VLU, DFU 등을 비롯한 만성 상처를 효과적으로 치료할 수 있는, 상처 치유 수단을 제공한다.
또한, 본 발명의 방법/용도는, 확립된 약제 가공 방법을 이용해 적용하고, 식품 또는 약제, 의료 디바이스 제품에서 사용이 승인된 물질 또는 유사 규제 상황 (regulatory status)인 물질을 이용한다는 이점을 가진다.
또한, 본 발명의 방법/용도는, VLU, DFU 등과 같은 만성 상처를 치료함에 있어, 종래 기술 분야에 공지된 유사한 방법들에 비해, 효과가 우수하고, 부작용 발생이 적고, 환자 수용성이 우수하고, 약물동태 프로파일이 양호하며, 및/또는 그외 우수한 약리학적, 물리적 또는 화학적 특성을 가진다는, 이점을 가질 수 있다.
본 발명은 첨부된 도 1을 참조하여 하기 실시예들을 들어 설명하며, 도 1은 HTH VLU에 LL-37을 여러가지 농도로 포함하는 제형을 적용함으로써 상처 치유 속도를 분석한 "브로큰 스틱 (broken stick)" 분석으로 구한 추정값을 도시하며, 실선은 위약군이고, 긴 파선은 3.2 mg/mL 군이고, 그 보다 작은 파선은 1.6 mg/mL 군이고, 점선은 0.5 mg/mL 군이다.
실시예
HTH VLU에서 LL-37에 대한 이중-맹검, 무작위, 위약-대조군, 안전성 및 파일롯-용량 반응 실험
인간 개체를 대상으로 이중-맹검의, 무작위, 위약-대조군, I/II 상 안전성 및 파일롯-용량 반응 실험을 수행하였다. 첫번째 개체는 2012년 8월에 등록하였고, 마지막 개체는 2013년 4월에 완료하였다.
실험은 ICH (International Conference on Harmonisation)의 GCP (Harmonised Tripartite Guidelines for Good Clinical Practice)과 헬싱키 선언에 기초한 적용가능한 지역 규제와 윤리 기준에 준하여 설계, 수행 및 기록하였으며, 스웨덴에서 3곳에서 수행하였다.
선정 기준
실험 개체는, VLU 또는 뚜렷한 정맥 요소를 가진 정맥-동맥 혼합형 궤양 (combined venous-arterial)을 앓고 있는, 18세 이상 남성, 또는 폐경기 또는 임상적으로 불임인 여성으로 구성되었다.
제외 기준에는, 개체가 5년 이상 관해된 상태가 아니라면, 타겟 궤양에 VLU가 아닌 다른 명백한 병인과 악성 질환 (기저 세포 암종은 제외)을 앓은 적이 경우를 포함시켰다.
필요한 규정 (스웨덴 약물 위원회 (MPA)) 및 윤리 (지역 윤리 위원회)적인 허가와 서면 동의를 받은 후, 총 56명이 스크리닝 방문에 참여하였고, 이후 3주간의 비-맹검의 치료 전 기간을 두었다.
먼저, 타겟 상처는 면적이 30 ㎠ 보다 크고 2 ㎠ 미만인 것은 제외시켰다. 그러나, 참여율 (inclusion rate)을 높이고 전체 실험 시간을 줄이기 위해, 21명을 무작위 배정한 후 기준을 수정하여, 면적이 40 ㎠ 보다 크고 1 ㎠ 미만인 것을 제외시켰다. 조건에 맞는 개체가 참여 기준에 부합되는 상처가 2곳 이상인 경우에는, 조사자가 가장 적절한 크기, 형태 및 위치를 가진 상처를 타겟 상처로 선정하였다. 개체 당 오직 하나의 상처만 실험에서 치료하였다.
3일간의 치료 전 기간 동안에, 개체들은 3일 간격 (±1)으로 주 당 2회를 넘지 않는 횟수로 위약 조제물 (아래 참조)을 (총) 6회 도포하고, 상처 삼출물에 대한 조처를 취하기 위해 탄성 붕대와 적절한 드레싱을 포함하는 (스웨덴 MPA에 규정된) 표준적인 압박 붕대를 적용하였다.
궤양 면적이 치료 전 기간 개시시 보다 (크기를 기준으로) 주 당 7% - 13% 이상으로 줄어들면, 그 궤양은 본 실험에서는 HTH로 규정하지 않았다. 이런 경우, 개체를 실험에서 제외시켰으며, 결과는 스크리닝 실패로 기록하였다.
치료 전 기간이 끝난 후, 조건에 부합하는 개체 34명을 대상으로 베이스라인 평가를 수행한 다음 활성 치료 (3가지 치료 강도 중 하나) 또는 위약 복용자로 무작위 배치하였다.
제형 및 치료
상기한 치료 전 기간이 끝난 후, 4주간의 치료 기간을 개시하였으며, 여기에는 8회 방문, 마지막 치료 후 3일째 (±1 일) 치료 종료 후 방문, 그리고 이후 4주 (±1 내지 7일) 지난 후 추적 방문이 포함되었다.
개체를 4개의 치료군으로 무작위 배치하여, LL-37 (3가지 다른 강도 중 하나) 또는 위약을 처방하였다.
치료하기 전 상처 부위 준비 (bed preparation) 과정에는, 괴사 조직의 제거, 임상적인 감염 치료 및 가장 적절한 드레싱 선정 (하기 참조)을 포함시켰다. 상처를 수돗물로 세척하고, 거즈 패드로 조심하여 닦은 다음, 필요한 경우 시험 약물 또는 위약을 도포하기 전에 소파술을 수행하였다.
mL 당 2.5, 8 또는 16 mg 농도의, LL-37 멸균 수용액 0.7 mL을, 밀폐된 유리 바이얼 (APL, Umea, Sweden)에 넣어, 사용 전까지 2 - 8℃에 보관하였다. 상처에 도포하기 직전에, 이를 아세테이트 완충화된 염수 (APL AB) 중에 13.1% (w/w) 폴리비닐 알코올을 포함하는 점성이 있는 희석 용액 5 mL로, 최종 농도 0.5, 1.6 또는 3.2 mg/mL로 각각 희석하였다. 위약은 LL-37이 첨가되지 않은 것을 제외하고는 실제 동일한 용액으로 구성되었다.
활성 치료제의 희석한 끈적한 액체 용액 또는 위약은 세척하고 건조시킨 궤양의 중앙부에 1 mL 시린지를 사용해 25 ㎕/㎠ 양으로 국소 적용한 다음 실험 약물 혼합에 사용했던 시린지 플런저의 둥근 헤드부를 이용해 궤양 전체로 균일하게 펴발랐다.
(LL-37 또는 위약이 드레싱 물질에 흡수되지 않도록 하기 위해) 5분 대기한 후, 드레싱 및 압박 붕대를 적용하였다.
중도 내지 중증도의 삼출성 상처의 경우, Mepilex®, Allevyn® 및 Tegaderm® 등의 폴리우레탄 폼으로 제조된 고흡수성 드레싱을 사용하였다. 다른 예로, 흡수성의 하이드로파이버 드레싱 Aquacel®을 사용하였다. 경도 내지는 중등도의 삼출성 상처의 경우, 접착성 엣지가 있거나 없는 비-접착성 드레싱을 사용하였다. 사용한 드레싱은 Solvaline® N 또는 혼합형 폴리우레탄/하이드로파이버 드레싱 Versiva®이었다. 비-삼출성 상처의 경우, Aquacel® 하이드로파이버 드레싱을 사용하였다.
이러한 드레싱과 더불어, 거즈 패드를 사용해 압박시 민감한 부분에 대한 압박을 상쇄시켰다. Cellona® 또는 Soffban® 등의 100% 비스코스로 된 연성의 부드러운 흡수성 쿠션을 사용하였다. 본 실험에서 Comprilan®이 가장 많이 사용된 압착 붕대였다. 2개의 붕대 (너비 8 및 10 cm)를 나선형으로 발가락 기저부에서 무릎 바로 아래까지 대략 50% 스트레치로 동여매었다. 또한, ZipZoc® 의료용 스타킹 + Coplus® 또는 비슷한 자기-접착식 붕대 또는 Profore Lite®를 전술한 상처 드레싱들 중 어떤 것과 조합 사용하는 것도 허용하였다. Dauer-타입의 긴-스트레치 붕대도 사용할 수 있었다. 이런 타입의 붕대는 휴지기 압력 (resting pressure)이 높기 때문에, 밤 동안이나 또는 개체가 장시간 휴식 상태로 있게 될 경우에는 일시적으로 제거하였다.
추가적인 치료제로 피부 문제를 치료하기 위한 특수 국소 크림제를 포함시켰다. 아연 페이스트 또는 Cavilon®을 상처 가장자리 근처 피부가 연화되지 않도록 하기 위해 궤양 주변 조직에 사용하였다. 하이드로코르티손 크림 또는 연고 (국소 스테로이드 그룹 I 또는 하이드로코르티손-이미다졸 크림)을 궤양 주변 습진에 대해 사용하였다. 만일 피부가 건조하거나 상흔이 생기면, Canoderm 또는 Propyderm 크림의 사용을 허용하였다.
상기한 절차는 4주간의 치료 기간에 걸쳐 3일 간격 (±1)으로 주당 2회를 넘지 않게 수행하였고, 총 8회 적용하였다.
치료 후, 개체를 4주 (±1 내지 7일) 간 추적 관찰하였다.
본 실험에서는 상처 치유율, VAS (Visual Analogue Scale)를 이용한 드레싱 적용시와 이전 24시간 동안의 상처 부위의 통증을 평가하였다. 실험 기간이 짧고 샘플 수가 작아 통계학적으로 유의한 결과를 예상하지 않았음에도 불구하고, 어떤 완전한 치유 경우가 기록되었다. 상처 크기 측정은 상처 치유 정도를 나타내기 위해 실험 기간 동안에 반복 수행하였다. 방문 시 격회로, 상처 면적을 Visitrak™ 면적측정 장치로 측정하였고, 상처 부위의 통증과 상처 특징 (냄새, 허물 벗겨짐, 과립화 (granulation) 및 괴사 조직)을 기록하였다. 상처의 상태는 상처 사진을 이용해 나타내었다.
유해 반응 (AE)과 국소 허용성을 모든 방문시마다 평가하였다. 개체에게는 모든 AE를 기록하도록 권고하였며, 임의의 현저한 AE가 발생한 경우 호출하기 위한 전화 번호가 기재된 응급 카드를 지급하였다. 실험실 안전 평가와 LL-37에 대한 항체 형성을 조사하기 위해 채혈하였다. 실험 값과 생명 신호의 변화를 분석하였고, LL-37에 대한 자가-항체 형성에 대한 분석을 수행하였다.
안전성 엔드포인트에는 하기를 포함시켰다:
* 염증의 임상적인 신호 (부종, 붉어짐, 냄새 및 열 발생) 또는 피부 자극 (껍질 벗겨짐, 붉어짐, 구진, 물집, 농포)로 나타내는 바와 같이 상처 부위와 인접 부위에서의 심각한 국소 반응 발생; 모든 국소 반응은 차등 점수 (0-3)로 기록함;
* 베이스라인 (무작위 방문) 대비 30% 이상의 상처 면적 증가율;
* 실험 값과 활력 신호가 베이스라인과 비교해 변화됨;
* 전체 AE 발생율.
효능 엔드포인트에는 하기를 포함시켰다:
* 실험 기간 동안의 상처 치유 속도;
* 무작위 배치시 베이스라인 대비 30% 이상의 면적 감소를 나타낸 궤양의 수;
* VAS 점수 (0 - 10)를 이용한 국소 통증 변화
* 베이스라인 대비 상처 특징 (껍질 벗겨짐, 삼출, 과립 조직, 괴사에 대한 점수) 변화 (0-3점 척도)
분석
통계적 분석은 SAS® 소프트웨어 (버전 9.2 이상; SAS Institute, Cary, NC, US)를 사용해 수행하였다.
상처 면적은 각 개체에서 시간 대비로 모델링하여 치료 기간 동안의 치유 속도를 추정하였고, 치유 속도와 용량 간의 상관성을 조사하였다.
치유 속도 상수의 추정 (즉, 상처 면적 또는 수학적으로 변환한 상처 면적/일에서의 변화)은 4개의 처리군 각각에서 95% 신뢰 구간 (CI)으로 유추하였다. 데이타에 지수 감소 모형 (exponential decay model)이 피팅되었고, 2개의 파라미터는 초기 상처 면적과 치유 속도를 나타낸다. 모델은
Y = α x e-βt의 형태였으며, 이때 α는 초기 상처 면적 (즉, 무작위 배치시)이고, β는 일 당 치료 속도로 표현되는 크기 감소율이고, Y는 상처 면적이고, t는 무작위 배치 방문 이후의 경과 일이다.
모든 치료 전 데이타가 포함된 추가적인 분석을 수행하여, 실험 치료제의 적용이 치유 과정에 얼마나 영향을 미치는 지를 평가하였다. 이는 "브로컨-스틱" 방식을 이용해 평가하였고, 적절한 데이타 변환 (예, 로그, 제곱근) 후 시간에 따른 선형 반응으로 무작위 전 및 무작위 후 데이타를 근접시켰다.
적절한 경우, 통증 점수를 반복적인 측정 분석으로 분석하여, 시간에 따른 치료군 간의 전체적인 차이를 평가하였다. 모델에는 치료 항목과 서로 간의 상호작용 및 시간을 포함시켰다.
모든 AE 발생율은, 각 치료군에서 하나 이상의 AE를 경험한 개체의 퍼센트로 나타내었고, 95% CI에서 설정하였다. CI는 Altman et al, Statistics with Confidence, BMJ Publication Group (2000)에 상세히 기술된 방법을 이용해 계산하였는데, 이는 소규모 샘플이나 또는 발생율이 낮은 경우에 적절한 방법이었다. AE 발생율과 용량 간의 상관성을 적절한 경우 조사하였다. 95% CI에서, LL-37 치료받은 개체들에서 3등급 (상당한)의 국소 반응들이 모두 나타났다. 실험실 데이타는 기준 범위와 더불어 베이스라인 대비 치료 후 값에 대한 플롯으로 나타내었다.
결과
총 31명이 치료제를 8회 도포하는 전 과정을 이수하였다. 나머지 3명 중 2명 (0.5 mg/mL 치료군)은 7회 도포하였고, 1명 (위약군)은 3회 도포하였다.
상처 면적에 적용된 지수 감소 모델은 데이타에 양호하게 피팅되었다.
LL-37 용량 0.5 mg/mL의 치유 속도 상수 (0.039)는, 위약군 (0.007, p=0.003)과유의한 차이가 있었는데, 이는 상처 면적이 빨리 줄어드는 것으로 나타났다 (즉, 치유 개선). 비-선형 혼합 작동 모델 (non-linear mixed effect model)을 사용하였으며, 차이 추정치를 구하여 표준 오차로 나누고, 그 결과를 t-분포 (t-distribution)에 대해 비교함으로써, 파라미터들 간의 차이 유의성을 계산하였다.
LL-37 용량 1.6 mg/mL에서 추정된 치유 속도 상수는 0.019로, 5% 수준에서 통계학적으로 유의한 것은 아니었지만 (p=0.09), 이 역시 위약에 비해 더 빠른 상처 면적 감소를 보였다. LL-37의 최고 용량 (상처 치유 상수 0.004) 군과 위약군 사이에는 통계학적으로 유의한 차이가 존재하지 않았다. 저용량군과 중간 용량군은 통계적으로 구분되지 않았다. 추정된 치유 속도 상수는, 상처 면적에 대한 평균 감소 측정치와 더불어, 각 치료군에 대해 하기 표 1에 나타낸다.
표 1
상처 치유 속도 추정치
치료제 추정된 최초 면적 (㎠) 평균 (95% C.I.) 추정된 치유 속도 상수1(㎠/day) 평균 (95% C.I.) 추정된 대조군 대비 차이(㎠/day) 평균 (95% C.I.) p-값
위약
(n=9)		 9.222 (6.133 - 12.312) 0.007 (-0.001 - 0.014)
LL-37 0.5 mg/mL
(n=8)		 5.036 (1.742 - 8.329) 0.039 (0.020 - 0.058) 0.032 (0.012 - 0.053) 0.003
LL-37 1.6 mg/mL
(n=9)		 7.498 (4.583 - 10.414) 0.019 (0.007 - 0.031) 0.012 (-0.002 - 0.026) 0.088
LL-37 3.2 mg/mL
(n=8)		 5.872 (2.573 - 9.171) 0.004 (-0.007 - 0.015) -0.003 (-0.016 - 0.010) 0.656
1하위 95% 신뢰 한계가 -인 경우, 이는 모델 피팅에서 네거티브 상수 (즉, 상처 면적 감소)가 추정되었기 때문에 시간 대비 치유 속도 상수는 양수이다.
요컨대, 상처 면적의 최대 감소는 전체 방문에서 LL-37 1.6 mg/mL 용량 군에서 나타났다. LL-37 1.6 mg/mL 용량 군에서 평균 상처 면적 감소 수준은 무작위 배치 시에서 실험 종결 시까지 5.29 ㎠이었다 (아래 표 2 참조).
표 2
각 방문시 상처 면적 (㎠)
각 방문의 평균 ± SD 위약 (N=9) LL-37
0.5 mg/mL
(N=8) 		LL-37
1.6 mg/mL
(N=9) 		LL-37
3.2 mg/mL
(N=8)
1차 방문 (스크리닝) 9.72±8.475 4.59±2.024 7.84±4.789 8.41±6.450
3차 방문 10.25±9.875 4.39±1.995 8.14±4.997 7.83±6.163
6차 방문 (무작위 배치) 9.54±8.246 5.11±1.732 7.69±4.072 8.50±6.919
8차 방문 8.60±8.171 3.89±1.329 5.83±2.156 7.95±6.270
10차 방문 6.63±5.569 3.18±1.549 5.34±1.943 7.03±5.063
12차 방문 6.50±7.777 2.26±1.061 4.59±2.266 5.93±5.317
14차 방문 6.16±6.850 1.93±1.262 3.86±3.029 5.89±4.784
15차 방문 (치료 종료) 6.52±7.683 1.98±1.276 3.34±3.166 5.85±4.648
16차 방문 (실험 종료) 5.76±7.574 1.33±1.209 2.40±3.269 6.19±4.770
SD: 표준 편차; 실험 종료는 마지막 치료 후 약 4주 이후에 추적 방문한 것을 지칭한다.
지수 감소 모델에서 치유 속도 상수는 위약군과 비교해, 최저 용량 (0.5 mg/mL) 군에서는 6배 차이를, 중간 용량 (1.6 mg/mL) 군에서는 3배 차이가 나타났다 (0.5 mg/mL의 경우 p=0.003, 1.6 mg/mL의 경우 p=0.088). 따라서, 이들 제형은 상처 면적을 신속하게 감소시키며, 따라서 치유 반응을 개선시킨다. 그러나, LL-37 최고 용량 (3.2 mg/mL) 군의 추정되는 치유 속도는 위약군과 차이가 없었다.
치료 전 데이타를 병합하고, 치료제 적용이 치유 속도에 영향을 미치는 지를 평가하기 위해, 브로컨 스틱 분석을 수행하였으며, 앞의 분석 결과와 일치하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, LL-37의 2가지 저용량군들은 치료 전 보다는 무작위 배치 후 우수한 상처 면적 감소를 나타내었는데, 이는 치료 전 값과 비교해 치료가 통계학적으로 유의한 개선되었음을 의미한다 (0.5 mg/mL 및 1.6 mg/mL에 대해 각각 p<0.001 및 p=0.011). 최고 용량군과 위약 군의 경우에는, 무작위 배치 후 치유 속도와 치료 전 치유 속도 사이에 유의한 차이가 존재하지 않았다. 치료 전 기간 동안의 변화율은, 반응자들을 실험에서 제외시켰으므로, 예상된 바와 같이, 거의 0에 가까웠다.
결론
상처 치유에서 현저하고 유의미한 개선은 LL-37의 2가지 저용량군 (0.5 및 1.6 mg/mL)의 투여시 관찰되었다. 본 실험의 결과는, 0.5 mg/mL (상처 면적 ㎠ 당 LL-37 13 ㎍에 해당됨) 용량과 1.6 mg/mL (상처 면적 ㎠ 당 LL-37 40 ㎍에 해당됨) 용량의 3일 간격 투여가 상처 치유를 현저하게 자극한다는 것을 보여준다. 또는, 이보다 고용량은 적은 빈도로 적용하는 것이 적절할 수 있다.

Claims (17)

  1. 만성 궤양의 국소 치료 방법에 사용하기 위한 약학 제형으로서,
    서열번호 1의 LL-37 펩타이드 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 부형제 및 희석제로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상으로 된 수성 용액제 (aqueous solution) 포함하며,
    (i) 수성 약학 제형이 제형의 점도를 1 내지 25 Pa·s 범위로 제공하는 증점제를 포함하며;
    (ii) 상처 면적 cm2 당 국소 적용되는 LL-37의 용량이 5 ㎍/㎠ 내지 60 ㎍/㎠이고;
    (iii) 수성 약학 제형이 적용된 후 만성 궤양에 드레싱 (dressing)이 국소 적용되는, 약학 제형.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 제형의 점도가 1 내지 10 Pa·s 범위인, 약학 제형.
  3. 제1항에 있어서,
    완충 (buffering) 처리된 것인, 약학 제형.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 궤양이 정맥성 다리 궤양인, 약학 제형.
  5. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 궤양이 당뇨병성 족부 궤양인, 약학 제형.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 제형이 폴리비닐 알코올을 포함하는, 약학 제형.
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