JP2003522105A - ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）関連疾患治療用医薬組成物 - Google Patents

ヘリコバクター・ピロリ（Ｈｅｌｉｃｏｂａｃｔｅｒｐｙｌｏｒｉ）関連疾患治療用医薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)関連疾患、特に胃腸管の疾患の治療および/または予防のための医薬組成物および方法に関する。該医薬組成物は、有効成分として、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対するガストリンの増殖増強効果を阻害する化合物の治療上有効な量からなる。該有効成分は特に、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガストリン取り込みを阻害することのできる化合物、および/またはヒトもしくはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)のガストリン受容体のアンタゴニストである化合物とすることができる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】発明の分野 本発明はヘリコバクター・ピロリ(Helicobacterpylori)関連疾患の治療用およ
び/または予防用医薬組成物ならびにその疾患に対する治療を必要とする患者に
対する治療法に関する。
【０００２】発明の背景 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染はいくつかの良性および悪性のヒトの
疾患と関連がある[Dooley, C.P.ら, N. Engl. J. Med.(1989) 321:1562-1566; C
arrick, J.ら, Gut(1989) 30:790-797; Nomura, A.ら, N. Engl. J. Med.(1991)
325:1132-1136[コメントを参照せよ]; Nomura, A.ら, Ann. Intern. Med.(1994
) 120:977-981[コメントを参照せよ]; Zucca, E.ら, N. Engl. J. Med.(1998) 3
38:804-810]。しかし、症状のある感染は氷山の一角であり、感染した個体は自
覚症状が無いままである。さらに、治療を受けなければ感染は何十年も継続し[P
eterson, W.L.とHarford, W.V.(1991) 86:671-675]、これは宿主−寄生体の好適
応関係を示している。このような好ましい相互関係が先進国での50%〜発展途上
国での90%の間の高い感染出現率に反映している[Graham, D.Y.ら, Dig. Dis. S
ci.(1991) 36:1084-1088; Taylor, D.N.およびBlaser, M.J., Epidemiol. Rev.(
1991) 13:42-59]。
【０００３】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)はヒト胃粘膜の粘膜層に住みついている。
胃の中はpHが非常に低いため、他の大多数の微生物に対しては不利な環境である
。ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)が胃の中で繁茂しうる能力は、ウレアーゼ
産生などの防護機作で塩基性の微小環境を創り出すことによってこの菌を胃の中
の酸性度から防護していることによるものとされている[Taylor, D.N.およびBla
ser, M.J., Epidemiol. Rev. (1991) 13:42-59]。しかし、現在はこのことはヘ
リコバクター・ピロリ(H.pylori)はおそらくは胃因子を利用することによって胃
の中という特別な生態学的地位(niche)の中で増殖することの有利性を獲得する
方法を進化して持つようになったのではないか、と理由づけられている。論理的
にはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の感染によってアップレギュレートされ
るようなものが候補となるであろう。
【０００４】 そのような因子の１つは胃ホルモンのガストリンである。ガストリンは胃洞に
位置するG細胞によってプロホルモンとして産生される。そのプロホルモンは後
にプロセスされてより短いペプチドにされ、そのうち最も豊富に存在するものは
アミノ酸17個の長さのものでガストリン17(G17)と名付けられている[Eaton, K.A
.ら, Infect. Immun.(1991) 59:2470-2475]。胃組織中におけるガストリンの主
な役割は酸分泌の制御である。感染後、ガストリンレベルは不変的な上昇が認め
られ、分泌の正常な生理学的ネガティブフィードバック制御は失われる。さらに
、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の根絶の後は、ガストリンレベルは低下し
、ガストリン分泌の正常なフィードバック制御は回復する[Graham, D.Y.ら, Am.
J. Gastroenterol. (1990) 85:394-398; El-Omar, E.ら, Gut (1993) 34:1060-
1065[コメントを参照せよ]; Konturek, J. W.ら, Gut (1995) 37:482-487]。
【０００５】 ガストリン分泌および制御の変化に対する興味から、ヘリコバクター・ピロリ
(H.pylori)の、酸産生における役割およびその結果起こる消化性の病理に注目が
なされた。しかし、現在は、ガストリンとヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の
間の相互作用の可能性について研究の焦点が当てられている。
【０００６】 以下に示すとおり、ガストリンはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の増殖を
プラスに(positively)刺激するが、この知見はさらに、ヘリコバクター・ピロリ
(H.pylori)がヒト宿主への適応に成功していることの例証であり、本発明の基盤
を提供している。
【０００７】発明の概要 本発明は、有効成分としてガストリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に
対する増殖増強効果を阻害する化合物を治療上有効な量含んでなる、ヘリコバク
ター・ピロリ(H.pylori)関連の疾患、とりわけヘリコバクター・ピロリ(H.pylor
i)関連の胃および/または十二指腸消化性疾患などのヘリコバクター・ピロリ(H.
pylori)関連胃腸管疾患の治療用および/または予防用医薬組成物に関する。本発
明の医薬組成物はさらに所望により製薬上許容しうる担体、アジュバント、また
は希釈剤を含んでもよい。
【０００８】 本発明の医薬組成物中の有効成分は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によ
るガストリンの取り込みを阻害することのできる化合物、とりわけヘリコバクタ
ー・ピロリ(H.pylori)によるガストリン取り込みの競合的阻害剤、またはヒトも
しくはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)のガストリン受容体のアンタゴニスト
である化合物であってもよい。好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成
物中の活性化合物はペプチドである。好ましいペプチドは、ガストリンまたはガ
ストリンの断片、好ましくはG17、最も好ましくはペンタガストリンもしくはコ
レシストキニン(CCK)-8などのアミノ酸配列Trp-Met-Asp-PheNH2を含んでなるペ
プチドの合成類似体である。
【０００９】 他の実施形態においては本発明の医薬組成物は、ヒトまたはヘリコバクター・
ピロリ(H.pylori)ガストリン受容体の非ペプチド性アンタゴニストを有効成分と
して含んでもよい。
【００１０】 さらにまた1態様においては、本発明はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関
連疾患の治療を必要としている患者の治療および/または予防の方法に関し、そ
の方法は該患者にガストリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対する増殖
増強効果を阻害する化合物を治療上有効な量、または本発明の組成物を治療上有
効な量、投与することを含んでなる。
【００１１】 本発明の方法はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連の胃腸疾患の治療およ
び/または予防に用いることができる。
【００１２】 さらにまた、本発明はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連疾患の治療用の
医薬組成物の製剤中での、ガストリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対
する増殖増強効果を阻害する化合物の使用に関する。本発明での使用において、
該化合物はG17の合成類似体であってもよく、好ましくはアミノ酸配列Trp-Met-A
sp-Phe NH2を含んでなる。あるいはまた、該化合物はヒトまたはヘリコバクター
・ピロリ(H.pylori)ガストリン受容体の非ペプチド性アンタゴニストとすること
ができる。
【００１３】発明の詳細な説明 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染は十二指腸潰瘍、胃潰瘍、胃の腺癌お
よび、B細胞リンパ腫に関連している。またヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)
は心臓血管系疾患、とりわけアテローム性動脈硬化および虚血にも関連づけられ
ているが、それはこれらの疾患の患者では感染がより高頻度で認められるためで
ある。この細菌は、胃粘膜という他の微生物に対しては不利なユニークな生態学
的地位の中に住みついている。ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の感染後、胃
ホルモンであるガストリンは不変的に上昇している。ヒトガストリンはヘリコバ
クター・ピロリ(H.pylori)の増殖を、特異的かつ依存性の機作で刺激することが
示されており、このことはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染の治療に対す
る新規のアプローチを示唆している。
【００１４】 下記の実施例で示すように、ヒトのホルモンであるガストリンは量依存性の様
式でヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の増殖を有意に刺激する。この効果は調
べた単離菌の全てにおいて再現性が認められた。増殖の刺激は血中および胃内腔
で通常認められる生理学的ガストリン濃度で起きた[Mueller, C.R.ら, Surgery(
1991) 110:1116-1124; Yamashita, K.ら, Gastroenterology(1998) 115:1123-11
30]。
【００１５】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガストリンの取り込みおよびガスト
リンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の増殖に対する刺激効果は高度に特異
的であり、対照の細菌、または胃洞もしくは胃内腔中に存在する他のペプチドで
は検出されなかった。さらに、非放射能性リガンドの阻害はこの効果が特異的ガ
ストリン結合部位を介して媒介されることを示唆していた。ガストリン、CCK-8
、およびペンタガストリンは構造的類似性があり、ヒトガストリン/CCKB受容体
を活性化する。本実験においてはCCK-8およびペンタガストリンの双方ともヘリ
コバクター・ピロリ(H.pylori)への結合についてガストリンと競合したが、細菌
の増殖は刺激しなかった。構造的に関連のある化合物によるこのような競合は、
ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)のガストリン取り込みにおいて特異的結合部
位が関与している、との示唆を支持するものである。生物学的活性がガストリン
でのみ得られるという事実は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)とこのホルモ
ンとの特異的相互作用を重ねて示すものである。
【００１６】 本知見を考慮すれば、ヒト宿主とヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の間の宿
主寄生体相互作用は、その細菌によってガストリンが利用されるように進化した
ものと考えられる。ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)は、ガストリン産生G細
胞の解剖学的位置である胃洞に、選択的にコロニーを作る[Bayerdorffer, E.ら,
Gastroenterology (1992) 102:1575-1582]。さらに、感染によって高ガストリ
ン血症(hypergastrinemia)およびガストリン分泌のネガティブフィードバック制
御の喪失が起こり、そのことがおそらくは細菌が高レベルのガストリンに継続的
に暴露されることにつながるのであろう。
【００１７】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染の組織学的特徴は慢性の洞炎症である
。この炎症の結果、前炎症性サイトカインのレベルが上昇することが報告されて
いる[Crabtree, J.E.ら, Gut(1991) 32:1473-1477; Karttunen, R.ら, Gut(1995
) 36:341-345; Noach, L.A.ら, Scand. J. Gastroenterol.(1994) 29:425-429;
Crabtree, J.E.ら, Scand. J. Immunol.(1993) 37:65-70]。in vitroの培養を用
いて内分泌細胞がそのような炎症性サイトカインの刺激に応答してガストリンを
産生しうることが示された[Lehmann, F.S.ら, Am. J. Physiol.(1996) 270:783-
788; Weigert, N.ら, Gastroenterology(1996) 110:147-154; Beales, I.L.ら,
Eur. J. Gastroenterol. Hepatol.(1997) 9:773-777; Wallace, J.L.ら, Am. J.
Physiol.(1991) 261:G559-564]。このように、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylo
ri)は宿主の免疫応答から実際に利益を得ており、それによって細菌性増殖因子
のアップレギュレーションが開始される。
【００１８】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の特性と宿主寄生体相互作用に基づくモデ
ルが提案されている。Leeは、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)ゲノムが極め
て小さいサイズであること、および制御遺伝子が少数であることが、この細菌が
高度に特異的な単一の生息環境によく適応していることを示すものではないかと
示唆している[Lee, A., N. Engl. J. Med.(1998) 338:832-833]。ヘリコバクタ
ー・ピロリ(H.pylori)が胃ホルモンであるガストリンを利用しているという知見
はこの提案に合致している。さらに、ヒト宿主内でのヘリコバクター・ピロリ(H
.pylori)感染の慢性性と持続性から、Blaserは細菌と宿主との相互作用はお互い
に制御されていることを示唆している。そのような制御は共進化(co-evolution)
と呼んでいる[Blaser, M.J., J. Clin. Invest.(1997) 100:759-762]。感染の結
果としてのガストリン分泌の増加およびこの細菌がおそらくガストリンを利用し
ていることはこのような概念に一致している。
【００１９】 消化性潰瘍疾患の治療はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の果たしている中
心的な役割が発見される以前は、胃の酸性度を低減させることのできる薬剤に基
づくものであった。消化性潰瘍の治癒を目的とした複数の手がかり(trail)の包
括的分析に基づけば、毎日18時間以上にわたってpHを3以上に上昇させることの
利点は認められなかった。依然としていくつかの群の薬剤が胃の酸性度を低減さ
せるために用いられている。これらの薬剤のうちで最も重要なものはH2受容体ア
ンタゴニストおよびプロトンポンプ阻害剤である。H2受容体アンタゴニストは壁
細胞上のヒスタミンH2受容体をブロックすることによって作用する。プロトンポ
ンプ阻害剤は壁細胞からの酸の分泌の原因となっている壁細胞のH+K+ATPaseの阻
害によって作用する。
【００２０】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染の現行の治療法は通常は、2種の抗生
剤と1種の付加的薬剤（通常はプロトンポンプ阻害剤またはビスマス）の組み合
わせからなる。ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の抗生物質耐性は広範囲に拡
がっており、出現率が増加している[Hazell, S.L., Eur. J. Clin. Infect. Dis
.(1999) 18:83-86]。ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連感染はかなり一般
的な現象であり、その結果抗生物質の大量使用につながり、時には無症状のキャ
リアーにも処方されている。この大量使用は現在使用可能な薬剤によるこの疾患
の治療の選択肢を尽きさせてしまう可能性があり、細菌の耐性は後になってヘリ
コバクター・ピロリ(H.pylori)感染の治療法の成功度に悪影響を及ぼす可能性が
あり、また他の感染性のものが抗生物質の広範な使用の二次的影響として耐性と
なる可能性もある。
【００２１】 本知見は、ガストリンがヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)がはびこるための
因子となりうることを示唆しており、ガストリンがなければこの細菌は胃洞で生
存することはできないであろう。ガストリンによってもたらされるヘリコバクタ
ー・ピロリ(H.pylori)の増殖における利点が、この細菌が不利な居住環境中で繁
茂することができる理由であろう。
【００２２】 この新たに発見されたガストリンとヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)との関
係によって、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)感染、特にヘリコバクター・ピ
ロリ(H.pylori)の胃腸管への感染に伴う各種疾患の、現行の方法とは異なる、非
抗生物質ベースの、改良された治療法の基盤が提供される。
【００２３】 このように、本発明は、有効成分としてヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)、
に対するガストリンの増殖増強効果を阻害する治療上有効な量の化合物を含んで
なり、さらに所望により製薬上許容しうる担体、アジュバント、または希釈剤を
含んでなる、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連疾患の治療用および/また
は予防用医薬組成物に関する。
【００２４】 本発明の医薬組成物はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連の胃腸管疾患、
特にヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連の胃および/または十二指腸消化性
疾患の治療および/または予防に特に適したものとなることができる。さらに、
本発明の組成物は胃炎、十二指腸炎、非潰瘍性消化不良症、粘膜関連リンパ様組
織リンパ腫の治療用、胃癌の予防用、およびアテローム動脈硬化性心臓血管系疾
患の治療に用いることができる。
【００２５】 本発明の医薬組成物の有効成分は、好ましくはヘリコバクター・ピロリ(H.pyl
ori)によるガストリン取り込みを阻害することのできる化合物である。そのよう
な化合物は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガストリン取り込みの競
合的阻害剤またはヒトもしくはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)ガストリン受
容体のアンタゴニストとすることができる。
【００２６】 好ましい実施形態においては、本発明の医薬組成物中に用いる活性化合物はペ
プチドである。好ましいペプチドはガストリンまたはガストリンの断片の合成類
似体で、好ましくはガストリンのＣ末端もしくはガストリン断片、好ましくはG1
7に対応するアミノ酸配列からなるものである。そのような好ましいペプチドは
アミノ酸配列Trp-Met-Asp-PheNH2を含んでなる。本発明の組成物中の有効成分と
して用いうる合成ペプチドの例としては、特にペンタガストリンまたはコレシス
トキニン(CCK)-8が挙げられる。
【００２７】 ペンタガストリンはガストリンの生物活性を示す合成ガストリン類似体である
。この化合物の主たる臨床用途は、無酸症の排除に必要な診断用試験において酸
分泌を促進させる目的で用いるものであった(酸刺激は10分以内に生じ、20〜30
分以内にピークに達する)。ペンタガストリンはヒスタミンより副作用が穏やか
であるので、そのような試験においてヒスタミンの使用に取って代わった。
【００２８】 本発明の組成物中で用いられる合成ペプチドは、2量体、多量体、または、束
縛されたコンホメーションの形状でもよい。該コンホメーションは、内部架橋、
近接範囲での環状化、伸長、もしくはその他化学的改変によって得られる。さら
に別の1実施形態においては、本発明の医薬組成物中に含まれる活性化合物はヒ
トまたはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)ガストリン受容体の非ペプチド性ア
ンタゴニストとすることができる。
【００２９】 さらなる態様においては、本発明はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連疾
患の治療を必要としている患者の治療および/または予防方法に関し、その方法
は該患者にガストリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対する増殖増強効
果を阻害する化合物の治療上有効な量を投与すること、または本発明の組成物の
治療上有効な量を投与することからなる。
【００３０】 本発明の方法はヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連胃腸管疾患の治療およ
び/または予防に特に適してはいるが、それに限定されるものではない。
【００３１】 本発明の方法によって投与される化合物は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylor
i)によるガストリンの取り込みを阻害しうる化合物である。そのような化合物と
しては特にヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガストリン取り込みの競合
的阻害剤および/またはヒトもしくはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)ガスト
リン受容体のアンタゴニストとすることができる。
【００３２】 好ましい実施形態においては、投与される化合物はペプチド、好ましくはガス
トリンもしくはガストリン断片の合成類似体であり、好ましくはG17である。ペ
プチドとしてより好ましいものはアミノ酸配列Trp-Met-Asp-PheNH2を有するもの
で、例えばペンタガストリンもしくはコレシストキニン(CCK)-8である。本発明
の方法の他の実施形態においては、投与される該化合物は、ヒトもしくはヘリコ
バクター・ピロリ(H.pylori)ガストリン受容体の非ペプチド性アンタゴニストと
することができる。
【００３３】 さらにまた、本発明は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連疾患、とりわ
けヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連胃腸管疾患の治療用の医薬組成物の製
剤中における、ガストリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対する増殖増
強効果を阻害する化合物の使用に関する。
【００３４】 上述の化合物は全て、本発明での使用法に従って医薬組成物の製剤中に用いる
ことができる。
【００３５】 本発明の医薬組成物は、好ましくは生理学的濃度で、PBS(食塩加リン酸緩衝液
)、または塩化ナトリウム(0.9% w/v)などの塩類、および上記のPBS中のリン酸バ
ッファーなどの緩衝剤を通常は含むこととなる。医薬組成物の調製法は当業界で
はよく知られており、それは例えば米国特許第5,736,519号、第5,733,877号、第
5,554,378号、第5,439,688号、第5,418,219号、第5,354,900号、第5,298,246号
、第5,164,372号、第4,900,549号、第4,755,383号、第4,639,435号、第4,457,91
7号、および第4,064,236号を参照せよ。本発明の医薬組成物の有効成分、例えば
ペプチド、または製薬上許容しうるそのペプチドの塩は当業界で公知のように、
好ましくは賦型剤、担体、希釈剤、および任意で保存剤またはその他同種の製薬
上許容しうるビヒクルと混合されるが、これらについては例えば上述の米国特許
を参照せよ。賦型剤の例としてはブドウ糖、マンニトール、イノシトール、ショ
糖、乳糖、果糖、デンプン、トウモロコシデンプン、微結晶性セルロース、ヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニル
ピロリドン、およびその他同種のものが挙げられる。任意で天然ゴム、セルロー
ス誘導体、アクリルポリマーもしくはビニルポリマー、またはその他同種のもの
などの増粘剤を添加することができる。
【００３６】 医薬組成物は固形、液状、または半固形状の形態で提供される。固形製剤は上
記の成分をブレンドして粉末状組成物とすることにより調製することができる。
あるいはまた、該医薬組成物は凍結乾燥製剤として提供される。液状製剤は好ま
しくは水溶液、水懸濁液、油懸濁液、もしくはマイクロカプセル組成物として提
供される。半固形組成物は好ましくは含水ゲルもしくは油性ゲル、または軟膏と
して提供される。約0.001〜60w/v%、好ましくは約0.05〜25w/v%の活性薬剤が組
成物中に提供される。
【００３７】 固形組成物は、賦型剤を本発明の組成物中に含まれる活性薬剤の溶液と混合し
、少量の水を徐々に添加し、その混合物を練ることによって調製することができ
る。乾燥、好ましくは真空内での乾燥後、混合物を噴霧する。液状組成物は活性
化合物を水、バッファー溶液またはその他同種のものの中で溶解、懸濁、または
乳化することによって調製することができる。油懸濁液は、ゴマ油、オリーブ油
、コーン油、大豆油、綿実油、ピーナッツ油、ラノリン、石油ゼリー(petroleum
jelly)、パラフィン、イソパール、シリコン油、6〜30個の炭素原子を有する脂
肪酸または対応するグリセロールもしくはアルコールエステルなどの油性の基剤
中で活性化合物を懸濁または乳化することによって調製することができる。バッ
ファーとしてはセーレンセン（Sorensen)バッファー[Ergeb. Physiol. (1912) 1
2:393]、Clark-Lubsバッファー[J. Bact. (1917) 2(1):109および191]、Macllva
ineバッファー[J. Biol. Chem.(1921) 49:183]、ミカエリスバッファー(Die Was
serstoffinonenkonzentration, p.186, 1914)、およびコルトフ(Kolthoff)バッ
ファー[Biochem. Z. (1926) 179:410]が含まれる。
【００３８】 組成物は、例えば経鼻投与用に含水ゲルとして調製することができる。含水ゲ
ル基剤をバッファーおよび前記活性薬剤を含有する水溶液中に溶解または分散さ
せ、その溶液を加温または冷却して安定なゲルを得る。
【００３９】 好ましくは本発明の組成物は静脈内、筋肉内、または皮下投与により投与され
る。経口投与は、特に活性化合物がペプチドの場合には該ペプチドが吸収される
前に消化されてしまう可能性があるので、より効果が低いものと予測される。も
ちろん、この考え方は上述のように、例えば環状ペプチド化、D-アミノ酸などの
非天然アミノ酸の含有、またはその他の生体内分解に対してペプチドの抵抗性を
増強させるように改変された本発明の活性ペプチドに対しては当てはまらないも
のである。消化管内での分解はある種の組成物を使用することによって、例えば
、本発明の組成物中に含まれる活性化合物をリポソームなどのマイクロカプセル
中に閉じこめることによって低減させることができる。また、本発明の医薬組成
物はその他の粘膜に投与することもできる。そのような医薬組成物は坐剤、経鼻
スプレー、または舌下錠の形で提供される。本発明のペプチドの投与量は治療す
べき病状、患者の年令、体重、および投与経路に依存し、担当医師によって決定
される。活性薬剤の投与量は0.1μg/kg〜100mg/kgの範囲にあるかまたはそれ以
上、好ましくは0.5μg/kg〜5mg/kg、より好ましくは0.1μg/kg〜1mg/kgであり、
最も好ましくは約100μg/kgである。
【００４０】 本発明の組成物中に含まれる活性薬剤、例えば活性ペプチドの取り込みは種々
の方法によってより促進させることができる。たとえば、コレラ毒素Bサブユニ
ットの無毒の誘導体、または腸毒素を有する大腸菌(E.coli)の熱に不安定な腸毒
素のサブユニットBと構造的に関連した無毒の誘導体を組成物中に添加すること
ができるが、これについては米国特許第5,554,378号を参照せよ。
【００４１】 あるいはまた、本発明の医薬組成物は、ポリ-1,4-ブチレンスクシネート、ポ
リ-2,3-ブチレンスクシネート、およびポリ-1,4-ブチレンフマレートから選択さ
れる生体内分解性のポリマーを含んでなり、活性化合物をそのパモエート、タン
ニン酸塩、ステアリン酸塩もしくはパルミチン酸塩として取り込みうる。そのよ
うな組成物は、例えば米国特許第5,439,688号に述べられている。
【００４２】 さらに、本発明の組成物は脂肪乳剤とすることができる。該脂肪乳剤は脂肪も
しくは油脂に約0.1〜2.4w/wのリン脂質などの乳化剤、乳化補助剤、安定剤を添
加し、加熱および/または溶媒の除去、水および等張化剤の添加、ならびに任意
でpH調整剤の添加による調整を行って乳化を補助して機械的に混合することによ
って調製することができる。次いでその混合物を均質化する。好ましくは、その
ような脂肪乳剤は、酸性リン脂質、脂肪酸、胆汁酸、およびそれらの塩類などの
電荷調整剤を含有する。酸性リン脂質としては、ホスファチジルセリン、ホスフ
ァチジルグリセロール、ホスファチジルイノシトール、およびホスファチジン酸
を含む。胆汁酸としてはデオキシコール酸、およびタウロコール酸が含まれる。
このような医薬組成物の調製については米国特許第5,733,877号に述べられてい
る。
【００４３】 本発明は下記の実施例でさらに詳細に述べることとするが、それらの実施例は
説明のためのみに示すものであり、いかなる意味においても本発明の範囲を限定
するものではなく、本発明の範囲については付記した特許請求の範囲によって定
義されている。
【００４４】実施例 材料と方法 細菌の培養と増殖の分析 細菌は、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)検出のための慣例の精密検査の一
部として培養された臨床分離菌から得たものである。本研究のために特別に得た
細菌はない。増殖曲線の分析は5種類の異なる分離菌を用いて行った。内視鏡診
断は消化異常および外観の正常な粘膜の双方について行った。内視鏡後に生検検
体を平衡塩類溶液中に保持したがその時間は1時間以内とした。次いで、生検検
体を細かく刻み、チョコレート寒天またはコロンビア寒天プレート上にプレート
した。微小好気性条件を作るために、細菌を密封したジャー中で37℃で嫌気性ガ
ス発生キット(Oxoid, BR-38)を用いて増殖させた。細菌を同様な条件下で2〜4日
毎に再プレートした。実験のために、細菌を10%仔ウシ血清(Biological Industr
ies, Beit Haemek, イスラエル)を添加したブレインハートインフュージョン培
地もしくはブルセラブロス液体培地(Gibco)に移した。各サンプルをOD600が0.02
となるようにして接種したが、これは1.6 x 103 CFU/100μLに相当する。ガスト
リンまたは対照のペプチドは、指示されたとおりの異なる濃度で添加した。
【００４５】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の増殖には微小好気性条件が必要である。
同じ試験管からのサンプリングを繰り返すと、そのような条件の破壊をもたらす
。この問題を克服するために、各実験において、評価時点の数ある複数サンプル
を用いた。各サンプルは同一の細菌数とガストリン濃度を含有させた。各時点で
異なるサンプルを評価した。増殖はODの値で評価した。
【００４６】 細菌は全て臨床分離菌から得たものである。C. jejuniを用いた増殖の速度論
実験は上述のヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)のための条件と同様の条件で行
った。大腸菌(E.coli)を用いた増殖速度論実験は好気性雰囲気で、上記と同様の
条件下で行った。
【００４７】ガストリンおよび対照のペプチド ガストリン17、コレシストキニン(CCK)-8(断片26-33)、ペンタガストリン、ソ
マトスタチン14、および上皮増殖因子(EGF)はSigma(St.Louis, 米国ミズーリ州)
から得た。凍結乾燥されているペプチドは、製造者の指示のとおり酢酸および水
を1:1の比で含有しているストック溶液中で溶解して濃度を1mg/mLとし、滅菌脱
イオン水で希釈して定められた濃度とした。
【００４８】放射性ガストリンの取り込み 標識ガストリンの取り込みを調べるために、細菌ペレットを500 nmol/Lの125I
-標識ガストリン(IncStar Pharmatrade)を含有する200μLのブルセラブロス中に
再懸濁した。インキュベーションは4℃または37℃で45分間行った。細菌をPBS中
で3回洗い、再懸濁し、プロテイナーゼK(Promega)を25ng/mLの濃度で含有するブ
ルセラブロス中で30分間インキュベートした。次いで、細菌を洗い、100μL PBS
中に再懸濁し、そこから10μLをニトロセルロースフィルター上にブロットし7日
間オートラジオグラフィーを行った。取り込まれた125Iはガンマカウンターを用
いて定量した。
【００４９】非放射能性阻害アッセイ 非放射能性阻害アッセイ(cold inhibition assay）のために、細菌ペレットを
500 nmol/Lの125I-標識ガストリンを含有する200μLのブルセラブロス中に再懸
濁した。非標識ガストリンを濃度を漸増させて(1250〜5000 nmol/L)同時に添加
した。細菌を37℃で45分間インキュベートし、その後細菌をPBSで十分洗った。1 25 I標識ガストリンの取り込みはガンマカウンターを用いて測定した。対照とし
て、細菌を125I -標識ガストリン(500 nmol/L)とともにCCK-8、ペンタガストリ
ン、ソマトスタチン、もしくはEGFが指示された濃度で存在する条件下でインキ
ュベートした。
【００５０】結果 G17のヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)増殖に及ぼす影響を調べるために、
細菌をガストリンとともにガストリンの濃度を漸増させて増殖させた。増殖培地
中へのガストリンの添加は増殖曲線に投与量依存性の影響を与えた。ガストリン
は遅滞時間を短縮し、対数増殖期での増殖速度を増加させ、定常期での最終細胞
密度を増加させた(図1A)。図1Bは5種の異なる臨床分離菌のガストリン存在下で
の増殖を0時間と48時間の時点で示したものである。図に示すとおり、5種の分離
菌の全てにおいて、ガストリンの同様の影響が認められた。
【００５１】 ガストリンの影響の特異性を調べるために、増殖速度論研究をゆっくりと増殖
する腸内微小好気性細菌及びグラム陰性好気性腸内細菌を用いて行った。図2A-B
に示すとおり、ガストリンはカンピロバクター(Campylobacter jejuni)、または
大腸菌(Escherichia.coli)の増殖に影響を及ぼさなかった。他のペプチドもガス
トリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対するものと同様な増殖増強効果
を有するか調べるために、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)を、胃洞(gastric
antrum)で産生されるソマトスタチン、胃腔内(gastric lumen)で見出される増
殖因子ペプチドであるEGFの存在下で増殖させた。さらにヒトではガストリンお
よびCCKB受容体は相同であるので、ガストリン/CCKB受容体アンタゴニストであ
るCCK-8およびペンタガストリン（それらはガストリンと構造的な相同性を有し
ている）についてヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)増殖に及ぼす影響を調べた
。図2C-Fに示すとおり、これらのペプチドのいずれもヘリコバクター・ピロリ(H
.pylori)の増殖に影響を及ぼさず、このことはガストリンの増殖増強効果が特異
的であることを示している。
【００５２】 ガストリンのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)への取り込みが特異的なもの
であるか、およびガストリンがヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によって内部
化されるのかまたは外表面に結合するのかを調べるために、ヘリコバクター・ピ
ロリ(H.pylori)および対照の細菌を125I-標識ガストリンとともに4℃または37℃
でインキュベートした。この初回インキュベーションの後、表面のタンパク質を
消化させるために細菌をプロテイナーゼKと共インキュベートした。標識ガスト
リンの取り込みはオートラジオグラフィーおよびCPM測定によって調べた。図3に
示すとおり、対照の細菌では標識が認められなかったので、細菌によるガストリ
ンの取り込みはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に特異的であった。さらに、
37℃でインキュベートしたヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)のみが125I-標識
ガストリンを取り込んだ。このような温度依存性はガストリンの取り込みにエネ
ルギー依存性のメカニズムが関与していることを示唆している。さらにプロテイ
ナーゼKと共インキュベートした後でも放射活性のカウント数の低減が認められ
ず(プロテイナーゼKとのインキュベーション前は311 CPM、プロテイナーゼKとの
インキュベーション後は385 CPM)、このことはガストリンが細菌内に入りこむこ
とによってプロテイナーゼKによる消化から防御されたことを示唆している。
【００５３】 ガストリンが細菌内に入ることが非特異的なメカニズムによるのか、または特
異的結合部位との相互作用によるものなのかを調べるために、標識ガストリンの
取り込みを、非標識ガストリンおよび対照のペプチドを用いて競合させた。図4
に示すとおり、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)による標識ガストリンの取り
込みは、過剰量の非標識ガストリンによって阻害することができた。非標識ガス
トリンと同様に、CCK-8およびペンタガストリンの存在下で細菌と共インキュベ
ートすると、標識ガストリンの取り込みは投与量依存的に阻害された。これに対
してEGFまたはソマトスタチンではガストリン取り込みの阻害は認められなかっ
た。
【００５４】 ヒトにおいて、共有する受容体を活性化することが知られているペプチドによ
るガストリン取り込みの非放射能性リガンドによる競合および阻害、ガストリン
結合の温度プロファイル、およびプロテイナーゼKでの消化に対する防護、この
全ては特異的な構造的制限を有する推定上の受容体またはチャンネルの内部的局
在を示唆している。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図1A〜1B ガストリン存在下でのヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)増殖の
速度論 細菌を微好気性条件でガストリン濃度を漸増させて液体培地中で増殖した。増
殖速度は吸光度(OD)で測定した。tは経過時間を時間単位で示したものである。 図1(A)はある単離菌の代表的な増殖曲線を48時間にわたって示したものである
。 図1(B)は5種の異なる臨床単離菌をガストリンとともに(3.7 pM)またはガスト
リンを含まずに増殖させたときの累積増殖曲線を示している。増殖は0時間と48
時間の時点で比較した(平均とSEMで示している)。
【図２】 図2A〜2F ガストリンによる増殖刺激は細菌及びペプチド特異的である。 異なる細菌をガストリンとともに増殖させたときの速度論の分析： 図2A：C.jejuniをガストリンとともに増殖させたときの速度論分析、 図2B：大腸菌(E.coli)をガストリンとともに増殖させたときの速度論分析、 図2C：ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)を胃ペプチドであるソマトスタチン
とともに増殖させたときの速度論分析、 図2D：ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)をEGFとともに増殖させたときの速
度論分析、 図2E：ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)をヒトガストリン受容体アゴニスト
であるペンタガストリンとともに増殖させたときの速度論分析、 図2F：ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)をヒトガストリン受容体アゴニスト
であるCCK-8とともに増殖させたときの速度論分析。 細菌を液体培地中で増殖し、増殖速度は吸光度(OD)で測定した。tは経過時間を
時間単位で示している。大腸菌(E.coli)の増殖で用いた好気的条件を除いては、
全ての増殖条件は同一とした。3回の実験のうちの代表的な1実験を示す(3回の実
験は各々異なる単離菌で行った)。
【図３】 図3 ガストリン取り込みアッセイ ヘリコバクター・ピロリ(H.P.)、大腸菌(E.C.)、肺炎球菌(S.P.)、およびC. j
ejuni(C.J.)の各細菌を125I-標識ガストリンと45分間インキュベートした。イン
キュベーションは4℃または37℃で行った。初回のインキュベーションの後、プ
ロテイナーゼK(P.K.)を30分間添加し、その後、細菌を洗浄しブロットした。2回
の実験のうちの代表的な1実験で示している。
【図４】 図4 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)の125I-標識ガストリン取り込みに対
する異なるペプチドの競合 細菌を500nmol/Lの125I-標識ガストリン、および非標識のガストリン(G)、CCK
-8(CCK)、ペンタガストリン(Pen)、ソマトスタチン(Som)またはEGFのいずれかの
濃度を漸増させたものとともに45分間インキュベートした。細菌を洗浄し、細菌
ペレット中に残存する放射活性を測定した。3回の実験のうち代表的な1実験で示
している。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ Ａ６１Ｋ 37/24 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C084 AA17 BA02 BA08 BA18 BA19 DB41 DB43 ZA682 ZB352 ZC412 ZC422

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 有効成分としてヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対する
    ガストリンの増殖増強効果を阻害する治療上有効な量の化合物、および任意でさ
    らに製薬上許容しうる担体、アジュバント、もしくは希釈剤を含む、ヘリコバク
    ター・ピロリ(H.pylori)関連疾患の治療および/または予防用医薬組成物。
  2. 【請求項２】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連胃腸管疾患の治療お
    よび/または予防用の請求項１記載の医薬組成物。
  3. 【請求項３】 前記化合物がヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガス
    トリンの取り込みを阻害することができる、請求項１または２記載の医薬組成物
    。
  4. 【請求項４】 前記化合物がヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガス
    トリン取り込みの競合的阻害剤である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医
    薬組成物。
  5. 【請求項５】 前記化合物がヒトまたはヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)
    のガストリン受容体のアンタゴニストである、請求項１〜３のいずれか１項に記
    載の医薬組成物。
  6. 【請求項６】 前記化合物がペプチドである、請求項１〜５のいずれか１項
    に記載の医薬組成物。
  7. 【請求項７】 前記ペプチドが、ガストリンまたはガストリン断片、好まし
    くはG17、の合成類似体である、請求項６記載の医薬組成物。
  8. 【請求項８】 前記ペプチドがアミノ酸配列：Trp-Met-Asp-PheNH2を含む、
    請求項７記載の医薬組成物。
  9. 【請求項９】 前記ペプチドがペンタガストリンまたはコレシストキニン(C
    CK)-8である、請求項８記載の医薬組成物。
  10. 【請求項１０】 前記化合物がヒトまたはヘリコバクター・ピロリ(H.pylor
    i)のガストリン受容体の非ペプチド性アンタゴニストである、請求項５記載の医
    薬組成物。
  11. 【請求項１１】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連の胃および/また
    は十二指腸の消化性疾患（peptic disease）の治療および/または予防用の、請
    求項１〜１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連疾患の治療を必要
    とする患者に該治療および/または予防を行うための方法であって、該患者にヘ
    リコバクター・ピロリ(H.pylori)に対するガストリンの増殖増強効果を阻害する
    治療上有効な量の化合物、または請求項１〜１１のいずれか１項に記載の医薬組
    成物の治療上有効な量を投与することを含む前記方法。
  13. 【請求項１３】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連胃腸管疾患の治療
    および/または予防のための、請求項１２記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記化合物がヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガ
    ストリンの取り込みを阻害することができる、請求項１３または１４記載の方法
    。
  15. 【請求項１５】 前記化合物がヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)によるガ
    ストリン取り込みの競合的阻害剤である、請求項１４記載の方法。
  16. 【請求項１６】 前記化合物がヒトまたはヘリコバクター・ピロリ(H.pylor
    i)のガストリン受容体のアンタゴニストである、請求項１２または１３記載の方
    法。
  17. 【請求項１７】 前記化合物がペプチドである、請求項１２〜１６のいずれ
    か１項に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 前記ペプチドがガストリンまたはガストリン断片の合成類
    似体である、請求項１７記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記ペプチドがG17の合成類似体である、請求項１８記載
    の方法。
  20. 【請求項２０】 前記ペプチドがアミノ酸配列：Trp-Met-Asp-PheNH2を含む
    、請求項１９記載の方法。
  21. 【請求項２１】 前記ペプチドがペンタガストリンまたはコレシストキニン
    (CCK)-8である、請求項２０記載の方法。
  22. 【請求項２２】 前記化合物がヒトまたはヘリコバクター・ピロリ(H.pylor
    i)のガストリン受容体の非ペプチド性アンタゴニストである、請求項１２〜１６
    のいずれか１項に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)に対するガストリンの
    増殖増強効果を阻害する化合物の、ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連疾患
    治療のための医薬組成物の製剤中における使用。
  24. 【請求項２４】 ヘリコバクター・ピロリ(H.pylori)関連胃腸管疾患の治療
    のための医薬組成物の製剤中における、請求項２３記載の使用。
  25. 【請求項２５】 前記化合物がG17の合成類似体であって、好ましくはアミ
    ノ酸配列：Trp-Met-Asp-PheNH2を含むものである、請求項３０記載の使用。
  26. 【請求項２６】 前記化合物がヒトまたはヘリコバクター・ピロリ(H.pylor
    i)のガストリン受容体の非ペプチド性アンタゴニストである、請求項３０記載の
    方法。
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