JP2003521275A

JP2003521275A - 高能率局所薬物送達

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Publication number: JP2003521275A
Application number: JP2000584956A
Authority: JP
Inventors: マリアパラシス; ケニースワルシュ
Original assignee: Boston Scientific Limited
Current assignee: Boston Scientific Limited
Priority date: 1998-12-03
Filing date: 1999-12-03
Publication date: 2003-07-15
Also published as: EP1140273B1; EP1140273A2; US6369039B1; WO2000032267A2; WO2000032267A3; CA2353602A1; DE69925936D1; DE69925936T2; AU774542B2; AU1930800A; ATE298259T1

Abstract

(57)【要約】治療薬を体腔、血管系あるいは組織内の標的位置に部位特異的に送達する方法。かかる方法は、治療薬の実質的飽和溶液が結合されている医療装置を提供し、医療装置を体腔、血管系又は組織内に導入し、標的部位において約０から約５気圧の圧で約５分間までの時間、医療装置から一定容量の治療薬溶液を放出し、そして医療装置を体腔、血管系又は組織内から回収する段階を含む。もうひとつの態様では、本発明は、治療薬の実質的な飽和溶液が結合されている医療装置を包含する、体腔、血管系又は組織に治療薬を送達するための系を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本願は、１９９８年６月３０日に提出された出願番号第０９／１０６，８５５
号の一部継続出願であり、前記出願はここで放棄される。

【０００２】発明の分野本発明は、体腔、血管系、あるいは組織内の標的位置への治療薬の部位特異的
送達に関する。

【０００３】発明の背景局所薬物療法による血管病のような疾患の治療は、全身性の副作用を最小限に
抑えながら、治療薬の投与量を標的組織に送達する手段を提供する。最近、例え
ば、血管応答を生じさせるための遺伝子構築物の局所送達に対する関心が高まっ
てきた。しかしながら、生体内での血管平滑筋細胞の遺伝子トランスフェクショ
ンは、一部には局所供給装置の非効率性と血管壁のバリア特性に帰せられる、低
い移入効率による問題が残されている。

【０００４】治療薬の局所送達の例として、生体内でのアデノウイルス遺伝子導入が部位特
異的送達カテーテルを使用して達成された。使用される局所送達装置に関わりな
く、大部分の試験が、２０分間又はそれ以上の長い送達時間をかけて、１×１０
９から１×１０１０ｐｆｕ／ｍｌの範囲のウイルス量を、典型的には１ｍｌ又は
それ以上の送達容量で送達している。これらの条件は広く使用されているが、局
所供給装置に関する至適化試験が欠如していることは、送達条件が必ずしも至適
ではないことを示唆する。さらに、従来の局所手法は、典型的には側枝結紮を含
むことからしばしば侵襲性であり、送達時間が長く、また送達装置がバルーンカ
テーテルのような膨張可能装置であるときには、これらの手法は通常、薬剤送達
を達成するために高い圧を伴う。長い送達時間と高い圧及び容量を使用する局所
送達手法は、しばしば組織損傷や虚血その他の問題を生じる。Ｐｏｌｏｘａｍｅ
ｒ（ＢＡＳＦＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）のようなポリマー担体を用いて注入ベ
ースの装置からの送達時間を短縮する試みが為されており、それによって送達時
間は３０分から５分に短縮される。しかし、このアプローチの臨床的有用性はま
だ不明である。

【０００５】発明の要旨ひとつの態様では、本発明は、治療薬を体腔、血管系あるいは組織内の標的位
置に部位特異的に送達する方法を含む。かかる方法は、治療薬の実質的飽和溶液
が結合されている医療装置を提供し、医療装置を体腔、血管系又は組織内に導入
し、標的位置において約０から約５気圧の圧で約５分間までの時間、医療装置か
ら一定容量の治療薬溶液を放出し、そして医療装置を体腔、血管系又は組織内か
ら回収する段階を含む。

【０００６】もうひとつの態様では、本発明は、治療薬の実質的な飽和溶液が結合されてい
る医療装置を包含する、体腔、血管系又は組織に治療薬を送達するための系を含
む。

【０００７】詳細な説明本発明は、治療薬を組織に送達する部位特異的で極めて侵襲性の低い方法を提
供することにより、従来の局所薬物送達手法の欠点を克服する。本発明の方法は
、例えば血管、心組織、及び胃腸管や泌尿器系及び婦人科系内の部位のような体
内の適当な管腔、窩あるいは組織への治療薬の速やかで安全な局所送達を提供す
るために、低い送達圧と短い送達時間を好都合に使用する。「薬物」及び「治療
薬」という用語は、ここでは交換可能に用いられ、製薬上活性な化合物、脂質の
ような担体ベクターを伴う及び伴わない核酸、標的配列を伴う又は伴わない、緊
密化剤（ヒストンなど）、ウイルス、ポリマー、蛋白質等を含む。

【０００８】治療薬の局所送達では、圧が推進する対流と濃度が推進する拡散が標的組織に
おける２つの主たる輸送機序である。しかし、これらの機序の相対的な重要性は
これまで十分には理解されていなかった。対流は、組織の領域を横切って働く圧
力の差による、溶媒空間を通る流体の流れと定義される。溶けた溶質が流体の流
れと共に運ばれるとき、対流溶質輸送が起こる。小さな分子は一般に流体の流れ
と共に容易に対流輸送されるが、組織によるふるい分け作用が大きな分子を遅滞
させる傾向がある。対流輸送と異なって、分子拡散は、ランダムな分子運動によ
る高濃度領域から低濃度領域への溶質輸送と定義される。分子拡散による輸送は
適用される濃度勾配に直接比例する。

【０００９】発明者は意外にも、適切な条件下では、治療薬が分子拡散と一致するように組
織内に輸送されることを発見した。同様に、発明者は意外にも、局所薬物投与の
際に適用される圧の変化が標的組織への薬剤あるいは他の治療薬の輸送に有意の
影響を及ぼさないことを見出した。本発明は、濃度推進拡散の原理に基づく薬物
送達を提供することにより、この発見を利用するものである。従って、治療薬の
送達は、圧推進プロセスに頼るのではなく、標的部位での治療薬の濃度を制御す
ることによって達成される。

【００１０】ひとつの態様では、本発明は、哺乳類の体腔、血管系あるいは組織内の標的位
置に治療薬を部位特異的に送達する方法を含む。かかる方法は、治療薬の実質的
飽和溶液が結合されている医療装置を提供し、治療しようとする体腔、血管系あ
るいは組織内に医療装置を導入して、標的位置において約０から約５気圧の圧で
医療装置から治療薬の溶液を放出し、そして医療装置からの溶液放出時点から約
５分以内に標的位置から医療装置を回収する段階を含む。

【００１１】濃度推進分子拡散による高能率薬物送達を達成するために、治療薬は実質的飽
和溶液として医療装置に組み込まれる。ここで使用するとき、「実質的飽和溶液
」という用語は、水あるいはもうひとつ別の生理的に許容される担体のような溶
媒中に溶解した治療薬の濃度が、溶媒中の治療薬の溶解限度の少なくとも約７５
％、好ましくは少なくとも約８０％、８５％、９０％、９５％又は１００％であ
ることを意味する。その代わりに、治療薬の濃度は、患者から有害な毒性反応を
生じさせる濃度によって制限される。実質的飽和溶液は、管腔バルーンカテーテ
ルなどの注入式のカテーテルのように治療薬が装置の腔に保持されている、ある
いは治療薬がそれ自体でコーティングとして又はコーティングの一部として装置
の表面に被覆されている、あるいは実質的飽和溶液が針注射カテーテルにおける
ように医療装置内に保持されている又は医療装置を通るという点で医療装置に「
結合されて」いる。

【００１２】ここでは医療装置として特に膨張可能カテーテルを取り上げて本発明を説明す
る。本発明の範囲内の他の医療装置は、当該技術で知られているように、針注射
カテーテル、皮下注射針、ステント、血餅フィルター、血管移植片、ステント移
植皮弁、動脈瘤充填コイル、経心筋血管再生（「ＴＭＲ」）装置、経皮心筋血管
再生（「ＰＭＲ」）装置等のような移植用装置を含む。

【００１３】本発明で使用するカテーテルは、例えば、当該技術で知られているような、注
入カテーテル（参照してここに組み込まれる米国特許第５，２５４，０８９号に
述べられているような管腔バルーンカテーテル、輸送カテーテル、あるいはミク
ロ細孔バルーンカテーテルのような）、血管形成バルーンカテーテル、二重バル
ーンカテーテル、あるいは注入スリーブカテーテルのようなあらゆる適当なカテ
ーテルである。治療薬は、そのようなカテーテルの膨張可能部分に適用される、
若しくはその中に組み込まれる。例えば、治療薬は、上記の膨張可能部分に適用
されるポリマーコーティングの一部として含有される。代替的には、治療薬を膨
張可能部分に直接組み込む。さらに代替的には、カテーテルを標的組織に位置決
めしたあと、注入カテーテルの注入口を通して治療薬を注入することによって治
療薬をカテーテル内に導入する。

【００１４】本発明に従って、ひとたびカテーテルを標的位置に位置決めすれば、約５気圧
以下、好ましくは約１気圧以下、より好ましくは約０．１気圧以下の圧で治療薬
を放出する。治療薬を送達するため、約５分間以下、好ましくは約２分間以下、
より好ましくは約１分間以下の期間、カテーテルを標的部位に保持する。本発明
は、治療薬の送達のために圧推進対流ではなく濃度推進分子拡散を使用するので
、これまで当該技術では知られていない低い送達圧と短い送達期間を可能にする
。それ故本発明の送達手法は、概して従来の局所送達手法に伴う組織損傷、虚血
等の危険性を最小限に抑える。

【００１５】図１を参照すると、膨張可能部分１２０を持つカテーテル１１０を含む医療装
置１００を使用して、標的位置への治療薬の送達が達成される。カテーテル１１
０の膨張可能部分１２０は、任意に、体内への送達の間治療薬を保持するための
ポリマーで被覆される。ポリマーコーティング１３０は、好ましくは実質的な量
の薬剤溶液を吸収することができる。ポリマーコーティング１３０は、例えば液
浸、噴霧、あるいはプラズマによる沈着又は蒸着のような適当な手段によって膨
張可能部分１２０に装着される。ポリマーは典型的には約１から３０ミクロン、
好ましくは約２から５ミクロンの厚さに適用される。例えば約０．２−０．３ミ
クロンの非常に薄いポリマーコーティング、また例えば３０ミクロンを越えるは
るかに厚いコーティングも可能である。ポリマーコーティングの多重層をカテー
テル１１０の膨張可能部分１２０に適用することも本発明の範囲内である。その
ような多重層は同じか又は異なるポリマー材料であって、異なる機能（例えば生
体適合性のため、薬剤放出を制御するため等）を達成することができる。

【００１６】ポリマーコーティング１３０は、送達する治療薬を吸収する若しくは保持する
ことができるあらゆるポリマー材料を包含する。かかるポリマー材料は、例えば
親水性、疎水性、及び／又は生分解性であり、好ましくはポリカルボン酸、セル
ロースポリマー、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、
ポリアミド、ポリビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリ
カン、多糖類、ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルトエステル
、ポリ無水物、ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール
酸、ポリカプロラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリル
アミド、ポリエーテル、及びそれらの混合物とコポリマーから成る群から選択さ
れる。ポリウレタン分散剤（ＢＡＹＨＤＲＯＬ等）及びアクリルラテックス分散
剤のようなポリマー分散剤によるコーティングも本発明の範囲内である。好まし
いポリマーは、その開示が参照してここに組み込まれる米国特許第５，０９１，
２０５号に述べられているようなポリアクリル酸、及びその開示が参照してここ
に組み込まれる米国特許第５，７０２，７５４号に述べられているような、有機
酸官能基を持つポリマーと、有機酸官能基と反応することができる官能基を持つ
多官能性架橋剤の水性分散剤又は乳剤を含む水性コーティング組成物を含む。

【００１７】治療薬は、適当な方法によって膨張可能部分１２０、又はその代わりにポリマ
ーコーティング１３０に導入される。例えば、治療薬を溶液にして、その後、薬
剤溶液中に浸す又は溶液をピペット又は噴霧によって適用することを含めて、前
記溶液を何らかの適当な手段によって膨張可能部分１２０又はポリマーコーティ
ング１３０に適用する。前者の方法では、負荷する薬剤の量は、ポリマーコーテ
ィング１３０を薬剤溶液に液浸する時間、ポリマーコーティングの架橋の度合、
ポリマーと薬剤間の相互作用（すなわち、結合、ファンデルワールス力、電荷相
互作用等）、溶液中の薬剤の濃度及び／又はポリマーコーティング１３０の量を
調節することによって制御される。本発明のもうひとつの実施態様では、ポリマ
ーをコーティングとして医療装置に適用する前に、ポリマーコーティング１３０
において使用されるポリマー中に薬剤を直接組み込む。本発明で使用する医療装
置が、図２の断面図に示すような注入カテーテル４００であるときには、治療薬
の実質的飽和溶液（図２では４０５として示されている）はカテーテル上に被覆
されるのではなく、注入カテーテル４００の管腔４１０を通して注入することに
よって標的組織に送達される。

【００１８】本発明において使用される治療薬は、例えば製薬上活性な化合物、蛋白質、オ
リゴヌクレオチド、リボザイム、アンチセンス遺伝子、ＤＮＡ緊密化剤、遺伝子
／ベクター系（すなわち核酸の取り込みと発現を可能にするもの）、核酸（例え
ば組換え核酸；裸のＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ＲＮＡ；ペプチド標的配列が連結してい
る非感染性ベクター又はウイルスべクター中のゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ又はＲＮ
Ａ；アンチセンス核酸（ＲＮＡ又はＤＮＡ）；ならびに遺伝子配列を含み、膜転
移配列（「ＭＴＳ」）及び単純ヘルペスウイルス−１（「ＶＰ２２」）のような
フェリー蛋白質（ｆｅｒｒｙｐｒｏｔｅｉｎ）をコードするＤＮＡキメラ）、
そして所望する適用に依存して数多くの種類から選択されるウイルス、リポソー
ム及びカチオン性ポリマーを含む。例えば、生物学的に活性な溶質は、ヘパリン
、ヘパリン誘導体、ウロキナーゼ、ＰＰＡＣＫ（デキストロフェニルアラニンプ
ロリンアルギニンクロロメチルケトン）、ラパマイシン、プロブコール及びベラ
パミルのような抗血栓性物質；血管形成性及び抗血管形成性物質；エノキサプリ
ン、アンギオペプチン、又は平滑筋細胞の増殖を遮断することができるモノクロ
ーナル抗体のような抗増殖性物質、ヒルジン、及びアセチルサリチル酸；デキサ
メタゾン、プレドニゾロン、コルチコステロン、ブデゾニド、エストロゲン、ス
ルファサラジン及びメサラミンのような抗炎症薬；パクリタキセル、５−フルオ
ロウラシル、シスプラチン、ビンブラスチン、ビンクリスチン、エポチロン、エ
ンドスタチン、アンギオスタチン及びチミジンキナーゼ阻害因子のような抗新生
物／抗増殖性／抗有糸分裂性物質；リドカイン、ブピバカイン及びロピバカイン
のような麻酔薬；Ｄ−Ｐｈｅ−Ｐｒｏ−Ａｒｇクロロメチルケトンのような抗凝
固薬、ＲＧＤペプチド含有化合物、ヘパリン、抗トロンビン化合物、血小板レセ
プタ拮抗物質、抗トロンビン抗体、抗血小板レセプタ抗体、アスピリン、プロス
タグランジン阻害因子、血小板阻害因子及びダニ抗血小板因子；成長因子のよう
な血管細胞増殖プロモーター、成長因子レセプタ拮抗物質、転写活性化因子、及
び翻訳プロモーター；成長因子阻害因子のような血管細胞増殖阻害因子、成長因
子レセプタ拮抗物質、転写リプレッサー、翻訳リプレッサー、複製阻害因子、阻
害性抗体、成長因子に対する抗体、成長因子と細胞毒から成る二元機能分子、抗
体と細胞毒から成る二元機能分子；コレステロール低下剤；血管拡張薬；内因性
血管作用機序に干渉する物質；抗アポトーシスＢｃｌ−２ファミリー因子及びＡ
ｋｔキナーゼのような細胞死に対して防御する生存遺伝子；ならびにそれらの組
合せを含む。これらやその他の化合物は、同様の方法を用いてポリマーコーティ
ングに加えられ、本明細書で述べるように常套的に試験される。何らかの変更も
当業者によって常套的に行われる。

【００１９】本発明の実施において有用なポリヌクレオチド配列は、細胞によって取り込ま
れたあと治療作用を有するＤＮＡ又はＲＮＡ配列を含む。治療性ポリヌクレオチ
ドの例は、アンチセンスＤＮ及びＲＮＡ；アンチセンスＲＮＡをコードするＤＮ
Ａ；あるいは欠陥又は欠損内因性分子を置換するためのｔＲＮＡ又はｒＲＮＡを
コードするＤＮＡを含む。本発明のポリヌクレオチドはまた治療性ポリペプチド
をコードしうる。ポリペプチドは、大きさに関わらず、またグリコシル化されて
いるか否かに関わらず、ポリヌクレオチドの翻訳産物と理解される。治療性ポリ
ペプチドは、主要な例として、動物における欠陥又は欠損種を代償しうるポリペ
プチド、あるいは毒性作用を通して体内から有害細胞を制限する又は除去するよ
うに働くものを含む。さらに、ポリマーコーティング１３０に組み込むことがで
きる、あるいはそのＤＮＡを組み込むことができるポリペプチド又は蛋白質は、
制限を伴わずに、酸性及び塩基性線維芽細胞成長因子、血管内皮細胞成長因子、
表皮細胞成長因子、形質転換成長因子α及びβ、血小板由来内皮細胞成長因子、
血小板由来成長因子、腫瘍壊死因子α、肝細胞成長因子及びインスリン様成長因
子を含めた血管形成性因子；成長因子；ＣＤＫ阻害因子を含めた細胞周期阻害因
子；悪性疾患を治療するための物質を含めて、細胞増殖に干渉する上で有用なチ
ミジンキナーゼ（「ＴＫ」）とその他の物質；ならびにそれらの組合せを含む。
ポリペプチドとして又はこれらのポリペプチドをコードするＤＮＡとして提供し
うるさらなる他の有用な因子は、モノサイト化学誘因性蛋白質（「ＭＣＰ−１」
）、及び骨形態発生蛋白質のファミリー（「ＢＭＰ’ｓ」）を含む。既知の蛋白
質は、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭＰ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６（Ｖｇｒ
−１）、ＢＭＰ−７（ＯＰ−１）、ＢＭＰ−８、ＢＭＰ−９、ＢＭＰ−１０、Ｂ
ＭＰ−１１、ＢＭＰ−１２、ＢＭＰ−１３、ＢＭＰ−１４、ＢＭＰ−１５及びＢ
ＭＰ−１６を含む。現在好ましいＢＭＰ’ｓは、ＢＭＰ−２、ＢＭＰ−３、ＢＭ
Ｐ−４、ＢＭＰ−５、ＢＭＰ−６及びＢＭＰ−７のいずれかである。これらの二
量体蛋白質は、単独で又は他の分子と共に、ホモダイマー、ヘテロダイマー又は
それらの組合せとして提供されうる。その代わりに又はさらに、ＢＭＰの上流又
は下流作用を誘導することができる分子が提供されうる。そのような分子は、「
ハリネズミ（ｈｅｄｇｅｈｏｇ）」蛋白質のいずれか、又はそれらをコードする
ＤＮＡを含む。

【００２０】本発明のひとつの例示的実施態様では、医療装置はその中に組み込まれた組換
え核酸を有し、かかる組換え核酸は、外因性核酸配列が連結されたウイルスべク
ターを含む。「外因性核酸配列」は、ここではベクターが由来するウイルスにと
って外因性である核酸の配列を意味するために使用される。ウイルスベクター、
好ましくはアデノウイルスベクターの濃度は、ミリリットル（「ｍｌ」）当り少
なくとも約１０^１０プラーク形成単位（「ｐ．ｆ．ｕ．」）、好ましくはｍｌ当
り少なくとも約１０^１２ｐ．ｆ．ｕ．である。その代わりに、ウイルスベクター
の濃度は、患者から好ましくない免疫応答を生じさせる濃度によって制限される
。

【００２１】治療薬を膨張可能部分１２０又はコーティング１３０に組み込んだあと、医療
装置１００を体内に導入し、トルキング（ｔｏｒｑｕｉｎｇ）又は他の既知の手
法によって体腔又は血管系（例えば冠状動脈、門脈、回腸大腿静脈等）を通して
標的位置に位置決めする。ひとたび医療装置１００が体内の標的位置に位置決め
されれば、膨張可能部分を任意に膨張させ、約５気圧以下、好ましくは約１気圧
以下、より好ましくは約０．１気圧以下の圧で薬剤を放出する。医療装置１００
を約５分間以下、好ましくは約２分間以下、より好ましくは約１分間以下の期間
、標的位置に保持する。送達後、既知の手法によって医療装置１００を体内から
取り出す。

【００２２】ひとつの実施態様では、本発明の医療装置１００は、体腔に設置するためのス
テント３００（図３）を含む。本発明は、それ故、局所薬物送達とステント設置
という二重の目的に使用することができる。当該技術において既知であるように
、ステントは管状器官、血管又は他の管状体腔の内部に移植される管腔支持構造
である。本発明で使用するステントは何らかの適当なデザインであり、自己拡張
性又はバルーン拡張性である。ステントは適当な金属（例えばステンレススチー
ル、ニチノール、タンタル等）、ポリマー（例えばポリエチレンテレフタレート
、ポリアセタール、ポリアクチン酸、ポリエチレンオキシド−ポリブチレンテレ
フタレートコポリマー等）あるいは生分解性材料で作られる。ステント３００は
好ましくは金属製であり、図３に示すようなメッシュ構造に設計されている。本
発明で使用するときには、ステント３００をカテーテル１１０の膨張可能部分１
２０上に取り付ける。その後医療装置１００を体内の標的部位に送達する。この
実施態様では、標的部位は体腔内に位置する。膨張可能部分１２０又はポリマー
コーティング１３０内から薬剤が放出する間、膨張可能部分１２０が拡張してい
るときには、ステント３００も同様に拡張している。膨張可能部分１２０又はポ
リマーコーティング１３０から薬剤が放出したあと、膨張可能部分１２０は圧縮
又は収縮される。しかし、ステント３００は体腔内で拡張した状態のままである
。

【００２３】図４に例示する本発明の実施態様を参照すると、カテーテル１１０の膨張可能
部分１２０は、医療装置１００を体内に挿入し、体腔２００内の標的位置に位置
決めする間、任意に保護シース２１０によっておおわれる。そのようなシースは
、動脈通過時間が長い場合（すなわちカテーテルを標的位置に位置決めするため
）あるいは送達する治療薬の毒性が高いときに特に有利である。膨張可能部分１
２０を標的閉塞部位２２０に位置決めしながら、保護シース２１０を回収して膨
張可能部分１２０を露出させ、治療薬を標的部位２２０内に拡散させる。その代
わりに、カテーテル１１０が膨張可能部分１２０を閉塞領域内へと進行させる間
、シース２１０は固定されたままである。シース２１０は薬剤とコーティング１
３０を保護し、それ故治療薬の早期放出を抑制する。

【００２４】ひとつの実施態様では、医療装置はバルーンカテーテルではなく針注射カテー
テルである。この実施態様では、治療薬の実質的飽和溶液の小容量（例えば約０
．００１から約１ｍｌ）を注射することにより、比較的短い、臨床的に適切な時
間、典型的にはおよそ数秒間で治療薬が組織に無外傷的に送達される。溶液は実
質的に飽和しているので、注射から生じる治療薬の濃度勾配が拡散によって治療
薬を組織内へと深く推し進める。それ故、薬剤を組織内部に推進するために注入
圧と容積を利用する従来の局所薬物送達手法と異なって、本発明の方法は濃度推
進機序による深い組織浸透を達成する。その結果として、本発明の方法は、１気
圧又はそれ以下のような低圧と小容量で治療薬を組織内に注入することを可能に
する。従来の手法と比べてこの実施態様のひとつの利点は、低い注入圧が組織損
傷を最小限に抑え、それによって効果、トランスフェクション効率等の潜在的な
上昇をもたらす。

【００２５】本発明を適用することができる有用な治療適用は、制限を伴わずに、管腔の内
壁、すなわち血管、尿道、肺、結腸、尿道、胆管、食道、前立腺、ファローピウ
ス管、子宮、血管移植片等の内層を含めて、その内皮内層の露出をもたらすもの
を含めて、管腔あるいは組織の損傷を治療する、改善する、軽減する及び／又は
抑制するための方法を含む。そのような損傷は、アテローム性動脈硬化症又は尿
道肥厚（尿道狭窄）の場合のように疾患から、及び／又は、例えばバルーン血管
形成と関連装置を含めて内腔ステント又はカテーテルベースの装置の展開による
機械的損傷から生じる。

【００２６】ここに開示する方法を使用して恩恵を受ける血管療法は、制限を伴わずに、心
筋症、心臓発作及び脳卒中、塞栓症、動脈瘤、アテローム性動脈硬化症、ならび
に末梢及び心虚血を含む。側副血管形成を誘導する能力を持つ蛋白質をコードす
る遺伝子の送達を使用して、これらの疾患の治療に利益をもたらすことができる
。新生内膜（ｎｅｏｉｎｔｉｍａｌ）（平滑筋）細胞増殖に干渉する能力を持つ
蛋白質をコードする遺伝子の送達も、再狭窄を治療する上で特に有用である。

【００２７】ここに開示する方法を用いて恩恵を受ける非血管療法は、失禁、腎結石等のた
めの治療を含めた、尿生殖器適用を含む。ここでは、装置は典型的には処方され
る期間移植され、抗菌、抗炎症、又は抗痂皮形成作用を誘導する能力を持つ遺伝
物質又は化学物質の局所送達が有益である。その他の適用では、遺伝的又はそう
でない抗炎症薬の送達が、前立腺炎、間質性膀胱炎及び他の尿生殖器炎症性疾患
を治療するために使用される。遺伝的又はそうでない抗増殖薬も、子宮内膜症の
治療において使用できる。さらにもうひとつの適用は、遺伝的又はそうでない抗
癌剤の送達においてである。本発明の方法は、膀胱、前立腺及び子宮癌の治療に
適用できる。同様に、癌、嚢胞性線維症等を含めた肺疾患を治療するために、肺
の内部への薬剤送達を用いて利益をもたらすことができる。

【００２８】本発明の方法はまた、ペルフルオロカーボンのような超音波造影剤を含めて、
診断薬及び／又は画像化剤を送達するためにも使用できる。他の造影剤は当業者
に周知である。造影剤は、典型的にはカテーテルベースの送達のために脂質、脂
質様又は蛋白質被膜の中に被包された微小気泡である。微小気泡は、さらにその
表面に組織ターゲティング剤を含みうる。ひとたび目的部位に送達されると、微
小気泡は超音波増強を用いて破裂するか若しくは検出される。造影剤はまた、遺
伝的又はそうでない治療薬と組み合わせることができ、超音波増強によって気泡
が破裂するときに治療薬が送達される。肺や子宮内部のような広い表面積への送
達はこのプロトコールから恩恵を受けることができる。

【００２９】本発明の実施態様では、任意に浸透促進剤が使用される。当該技術で知られて
いるように、浸透促進剤は生体膜を通過する溶質の輸送を促進する物質又はプロ
セスである。本発明に従って使用するとき、浸透促進剤は治療薬が組織内に浸透
する速度をさらに高め、それによってより効率的な薬剤輸送を可能にする。一般
的なクラスの浸透促進剤は、ＥＤＴＡ、クエン酸、サリチル酸塩、コラーゲン及
びジケトンの誘導体のようなキレート化剤；ＳＤＳ及びポリオキシエチレン−９
−ラウリルエーテルのような界面活性剤；環状尿素、１−アルキル及び１−アル
ケニルアザシクロアルカノン誘導体のような非界面活性剤；胆汁酸塩及びデオキ
シコール酸ナトリウム、ナトリウム、タウロコール酸塩、ＳＴＤＨＦ及びグリコ
ジヒドロフシジン酸ナトリウムのような誘導体；脂肪酸及びオレイン酸、カプリ
ル酸、カプリン酸、アシルカルニチン、アシルコリン、そしてモノ及びジグリセ
リドのような誘導体；二価及び多価陽イオン；ならびにエラスターゼのような酵
素を含む。その代わりに、本発明と組み合わせて使用される浸透促進剤は、超音
波のようなプロセス、電場の適用、及び／又は組織内への治療薬の浸透速度を高
める他のプロセスを含む。

【００３０】下記の非制限的実施例を参照して本発明をさらに説明する。

【００３１】実施例ここで述べる実施例はすべて、アデノウイルストランスジーンの生体内での送
達に関して実施した。使用したトランスジーンは、サイトメガロウイルスプロモ
ーター制御下の組換え核特異的β−ガラクトシダーゼであった。ウイルス力価は
、２９３細胞を使用して標準プラークアッセイによって測定した。ウイルス溶液
を氷上で解凍し、食塩水で適当な濃度に希釈した。ウイルス溶液は希釈後直ちに
使用した。

【００３２】ニュージーランド白色家兎（３．５−４．０ｋｇ）をキシラジン（２ｍｇ／ｋ
ｇ）であらかじめ鎮静し、ケタミン（１０ｍｇ／ｋｇ）とアセプロマジン（０．
２ｍｇ／ｋｇ）で麻酔した。両側の外腸骨動脈をすべての実験に使用した。Ｓ状
フレンチ（「Ｆｒ．」）導入器シースを外科的露出下に右総頚動脈に位置決めし
た。Ｘ線透視誘導下で導入器シースを通して血管形成カテーテルを下腹大動脈に
導入した。非イオン性造影剤２ｍｌを使用して腸骨動脈の血管造影を実施した。
家兎の体重をモニターし、バルーン対動脈の比率を約１．２：１にするために３
．５から４．０ｋｇの範囲内に維持した。送達の前に３回の膨張損傷を実施する
ことによって動脈を内皮から露出させた。損傷は、右総頚動脈を通して０．０１
４インチのガイドワイヤで右又は左のいずれかの外腸骨動脈に導入した、２．０
ｃｍ、直径３．０ｍｍのバルーンカテーテルを使用して実施した。１回の膨張に
つき１分間ずつ３回にわたって、造影剤の５０％希釈溶液で６ａｔｍの圧をかけ
てカテーテルを膨張させた。１つの腸骨動脈の処置後、新しいバルーンカテーテ
ルで反対側の腸骨動脈を処置した。

【００３３】注入式局所送達カテーテルとヒドロゲル被覆血管形成カテーテルの両方を使用
して、複製欠損アデノウイルスベクター遺伝子の送達を生体内で実施した。注入
ベースの装置は、圧推進対流と濃度推進拡散を組み合わせて血管壁にウイルス粒
子を送達するために使用した。経壁水圧を血管壁において創造し、これらの装置
を用いて注入によって既知の適用圧下にウイルス溶液を変調させた。２つの注入
装置を用いて一定な送達時間で圧を変調させた：低圧から中等度の注入圧につい
ては管腔バルーンカテーテル（ＢｏｓｔｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏｒｐ
ｏｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｃｋ，ＭＡ）を使用し、高圧注入には輸送カテーテル
（ＢｏｓｔｏｎＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｎａｔｉｃ
ｋ，ＭＡ）を使用した。約０．１ａｔｍの一定な注入圧で濃度を変化させた。さ
らに、ヒドロゲル被覆血管形成バルーンを使用して、純粋な濃度推進拡散機序に
よりウイルスを血管壁に送達した。ヒドロゲル被覆血管形成バルーンは、架橋ポ
リアクリル酸ポリマーで被覆した。

【００３４】実施例１−管腔バルーンカテーテルによる送達長さ２．０ｃｍ、直径３．０ｍｍの管腔バルーンカテーテルを使用して、複製
欠損アデノウイルスベクター遺伝子の送達を生体内で実施した。右総頚動脈を通
して０．０１４インチのガイドワイヤを用いて右又は左のいずれかの外腸骨動脈
にカテーテルを導入した。バルーンを約６ａｔｍの見かけ圧（ｎｏｍｉｎａｌ
ｐｒｅｓｓｕｒｅ）に膨張させ、その際、約０．１又は３ａｔｍの注入圧で遺伝
子送達を実施した。ウイルス溶液３ｍｌ、５００マイクロリットル（「μｌ」）
、又は２００μｌを、１ｍｌ又は５ｍｌ注射器を使用してカテーテルの注入口か
ら注入した。３ｍｌの注入は、より高い注入圧を作り出すために必要であった。
オンライン圧変換器を用いて注入圧をモニターしながら、約２分間かけて溶液を
ゆっくり注入した。標的部位にカテーテルを位置決めしてから２分間又は３０分
間経過したあと、バルーンを収縮させ、回収した。

【００３５】実施例２−輸送カテーテルによる送達長さ２．０ｃｍ、直径３．０ｍｍの輸送カテーテルを使用して、ウイルス溶液
を高圧で局所注入した。右総頚動脈を通して０．０１４インチのガイドワイヤを
用いて右又は左のいずれかの外腸骨動脈にカテーテルを導入した。バルーンを約
６ａｔｍの見かけ圧に膨張させ、その際、約８ａｔｍの注入圧で遺伝子送達を実
施した。５ｍｌ注射器を使用してウイルス溶液約３ｍｌをカテーテルの注入口か
ら注入した。オンライン圧変換器を用いて注入圧をモニターしながら、約２分間
かけて溶液をゆっくり注入した。約２分後にバルーンを収縮させ、取り出した。

【００３６】実施例３−ヒドロゲル被覆バルーンカテーテルによる送達マイクロピペットを使用して１．７×１０^１１ｐｆｕ／ｍｌのアデノウイルス
β−ガラクトシダーゼ保存溶液（大腸菌β−ガラクトシダーゼ遺伝子を担う複製
欠損アデノウイルス）２５μｌをコーティング上にゆっくり適用することにより
、血管形成バルーンのヒドロゲルコーティングにウイルスを適用した。長さ２．
０ｃｍ、直径３．０ｍｍの充填したヒドロゲル被覆バルーンカテーテルを保護シ
ース内に置き、２ａｔｍに膨張させた。アセンブリ全体を、右総頚動脈を通して
０．０１４インチガイドワイヤ上を外腸骨動脈に至る分岐部まで進行させた。次
にバルーンを収縮させて、速やかに右又は左外腸骨動脈のいずれかまでさらに進
行させた。２分間又は３０分間、ウイルス送達を実施した。

【００３７】実施例１から３までの比較トランスフェクションの３日後に、下腹大動脈を通してヘパリン添加０．９％
食塩水で潅流したあと直ちに腸骨動脈を採取した。採取した血管を低温リン酸緩
衝生理食塩水（ＰＢＳ）で洗浄し、１％パラホルムアルデヒド中で１０分間固定
して、ＰＢＳ後固定液中で洗浄した。動脈をＸ−ＧＡＬ色原体中３７℃でひと晩
インキュベーションすることにより、β−ガラクトシダーゼ活性を評価した。染
色後、血管をＰＢＳ中で洗い、１％パラホルムアルデヒド中で後固定した。

【００３８】血管を縦に開き、肉眼的評価のために解剖顕微鏡を通して写真撮影した。暗青
色染色部位をトランスフェクション領域とみなした。通常は送達部位の中心又は
中心に近い、標的区域の断面切片を作製し、その後組織学的分析用に処理した。
５μｍ切片に切断したパラフィンに標本を包埋し、ヘマトキシリンとエオシンで
対比染色した。スライドをＬａｃＺトランスジーン産物、核β−ガラクトシダー
ゼの発現に関して光学顕微鏡で検査し、暗青色染色を認めたときにのみ陽性とみ
なした。各々の動脈切片において染色された核対総内側核を計数して、トランス
フェクション効率を測定した。

【００３９】トランスフェクションへの適用圧の影響表Ｉに示すように、適用した３及び８ａｔｍの圧は、注入ベースの装置からの
ウイルス送達に有意の影響を及ぼさなかった。３ｍｌのウイルス溶液のトランス
フェクション効率は、それぞれ管腔カテーテルと輸送カテーテルを使用して、約
３ａｔｍで注入したときには２．３０±０．６４％、８ａｔｍの平均圧で注入し
たときには１．０５±０．２１％であった。

【００４０】

【００４１】細胞充実性への注入容量の影響５ミクロンの組織学的断面切片においてヘマトキシリン−エオシンによって染
色される核の数を計数することにより、細胞充実性を評価した。細胞充実性は、
断面切片当りの核数として表わされる。管腔及び輸送バルーンカテーテルからの
より高容量の送達、従ってより高圧の注入は、表ＩＩに示すように、処置した区
域における細胞充実性の有意の損失を生じさせた。

【００４２】

【００４３】トランスフェクションへの濃度の影響０．１ａｔｍの注入圧下で、１．７×１０^１０、５．６×１０^１０、及び１．
７×１０^１１ｐｆｕ／ｍｌの３つの濃度のウイルス溶液５００μｌを送達するこ
とにより、生体内での遺伝子送達への適用濃度の影響を検討した。１．７×１０
１０から１．７×１０^１１ｐｆｕ／ｍｌまでのウイルス濃度の上昇に直接比例し
て、トランスフェクションは１．８±０．４％から１７．８±３．２％に上昇し
た。内因性阻害因子が存在することから、そのようなトランスフェクションレベ
ルは生体内でのβ−ガラクトシダーゼに関しては高いとみなされた。これらの動
脈の組織学的染色は、送達されたウイルスの低濃度に比べて高濃度では、造影剤
のより深部で染色青色細胞数がより多いことを示した。これまでの試験（Ｓｃｈ
ｕｌｉｃｋら、「損傷した頚動脈へのｉｎｖｉｖｏでの遺伝子導入。至適化と
急性毒性の評価（ＩｎｖｉｖｏＧｅｎｅＴｒａｎｓｆｅｒｉｎｔｏＩ
ｎｊｕｒｅｄＣａｒｏｔｉｄＡｒｔｅｒｉｅｓ．Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ
ａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＡｃｕｔｅＴｏｘｉｃｉｔｙ）」、
９１Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎ２４０７−１４（１９９５））は、１×１０^１ ^１ｐｆｕ／ｍｌのアデノウイルスβ−ガラクトシダーゼをラット頚動脈に送達し
たとき、血管壁における毒性反応を明らかにした。ここで、発明者は意外にも、
管腔バルーンカテーテルを使用して、細胞充実性への有害作用を伴わず、また観
察しうる炎症反応を伴わずに、１．７×１０^１１ｐｆｕ／ｍｌという高いウイル
ス濃度でウサギ腸骨動脈にウイルス溶液を送達できることを示した。

【００４４】トランスフェクションへの送達時間の影響ヒドロゲル被覆バルーンを使用して、遺伝子トランスフェクションへの送達時
間の影響を検討した。バルーンを２又は３０分間血管壁に接触した状態においた
。表ＩＩＩに示すように、トランスフェクション効率は３０分と２分での送達に
ついてそれぞれ１．５７±０．０５％と２．０４±０．７５％であった。関連す
る実験のセットでは、ウイルス溶液２００μｌを、管腔バルーンカテーテルを通
して２分間で注入し、その後インキュベーションを行わないか、若しくはバルー
ンを膨張させた状態で３０分間インキュベーションを行った。３０分間のインキ
ュベーションを行った場合と行わない場合の送達について、トランスフェクショ
ンはそれぞれ２．５３±０．４４と２．００±０．５２であった。

【００４５】

【００４６】実施例５本発明の実施態様に従って、管腔バルーンカテーテルのような注入式バルーン
を使用してベラパミルを局所送達する。約６２ｍｇ／ｍｌ（すなわち水中での塩
酸ベラパミルの溶解限度である８２ｍｇ／ｍｌの約７５％）の濃度を有するベラ
パミルの実質的飽和溶液を、約０．１ａｔｍの圧で約２分間標的部位に注入する
。このアプローチを用いると、従来の手法で使用される比較的高い容量と圧に比
べて、約１ｍｌという比較的小容量を注入して治療成績を達成することができる
。

【００４７】実施例１−５の要約本発明により、２分間という臨床的に適切な送達時間が生体内で高いレベルの
遺伝子トランスフェクションを達成するのに有効であることが示された。これま
での試験は、管腔バルーンカテーテルのような注入装置から２０分間以上の送達
時間あるいは送達後さらに３０分間のインキュベーション期間を使用していたが
、本発明は、２分間の送達時間が３０分間の送達時間と少なくとも同等であるか
又はより有効であることを示した。分子拡散は時間依存的であるので、より高い
ウイルス量のような異なる条件下では、より長い送達時間はプラスの作用を持つ
と考えられる。さらに、注入装置、すなわち管腔バルーンカテーテルからのウイ
ルス送達後３０分間のインキュベーション期間は、遺伝子発現に有意の影響を及
ぼさないことが認められた。それ故、ひとたび動脈が再潅流され、濃度勾配が逆
転すると、ウイルスが管腔内に逆拡散することはない。発明者が示したように、
ひとたび個々の送達装置に関して条件が至適化されれば、有効な遺伝子導入のた
めに長い送達時間と長いインキュベーション期間は必要ではない。

【００４８】実施例６−針注射カテーテルによる送達針注射カテーテルを用いてブタ心筋にβ−ガラクトシダーゼの遺伝子をコード
する組換え複製欠損アデノウイルス粒子を注入した。１００μｌの容量のウイル
ス溶液を１×１０^８ｐｆｕ／ｍｌの濃度で注入し、その結果を１×１０^１０ｐｆ
ｕ／ｍｌで１００μｌを注入したときに得られたものと比較した。より高い濃度
の注入ではより大きなウイルス浸透が認められ、従って対応する高い濃度勾配に
よるウイルスの拡散がより大きいことを明らかにした。さらに、１×１０^９ｐｆ
ｕ／ｍｌという低濃度での２５０μｌの注入と比較して、高濃度の注入はより高
いトランスフェクションを示し、それ故高い度合のトランスフェクションを達成
するために高容量は必要ないことが明らかになった。

【００４９】発明者は、ウイルス粒子が分子拡散機序と類似した様式で動脈組織に浸透する
ことを明らかにした。この所見と一致して、発明者は、治療薬の濃度が血管壁に
おける輸送にとって、従って遺伝子発現又は治療効果にとって決定的パラメータ
であることを認めた。本発明は、低圧の局所送達カテーテルを通して小容量の濃
縮治療薬溶液を送達することにより、局所部位で有意のトランスフェクションレ
ベル又は治療薬レベルを達成するために使用される。逆に、発明者は、対流輸送
を推進する適用圧の変化は、遺伝子発現あるいは薬物の送達及び／又は取り込み
に有意の影響を及ぼさないことを認めた。さらに、発明者は、２分間という臨床
的に適切な時間枠内でウイルス溶液が送達されるとき遺伝子発現が起こることを
発見し、従って効率的な遺伝子導入を達成するためにより長い時間は必要ないこ
とが示された。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、本発明の実施態様に従った医療装置を示す。

【図２】図２は、本発明の実施態様に従って使用される注入カテーテルの断面図を示す
。

【図３】図３は、本発明の実施態様に従って使用されるステントを示す。

【図４】図４は、本発明の実施態様に従った、体腔内の標的部位に位置付けられた医療
装置を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｍ 29/02 Ａ６１Ｍ 37/00 37/00 Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 43/00 １０５ 43/00 １０５Ａ６１Ｍ 25/00 ４１０Ｈ (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人セントエリザベスィーズメディカルセンターインコーポレーテッドアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02135 ボストンケンブリッジストリート 736 (74)上記１名の代理人弁理士松原伸之（外５名） (72)発明者パラシスマリアアメリカ合衆国マサチューセッツ州 02181 ウェルズリーマーティンロード 65 (72)発明者ワルシュケニースアメリカ合衆国マサチューセッツ州 01741 カーリスルジュディーファームロード 207 Ｆターム(参考） 4C066 AA01 AA09 BB01 CC01 DD08 4C081 AC08 BB06 CA16 CA17 CA18 CA21 CA23 CA24 CD01 CD02 CD15 DA03 DC01 4C084 AA03 AA17 MA65 NA13 ZA36 ZB21 4C086 AA01 EA16 MA01 MA04 MA65 NA13 ZA36 ZB21 4C167 AA02 AA06 AA41 BB06 CC05 CC08 CC16 CC20 CC21 CC24 CC26 DD10 GG05 GG07 GG08

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】哺乳類の体腔、血管系、あるいは組織内の標的位置に治療薬を
部位特異的に送達する方法であって、治療薬の実質的飽和溶液が結合されている医療装置を提供し、上記医療装置を体腔、血管系、あるいは組織内に導入し、標的位置において約０から約５気圧の圧力で約５分間までの期間、上記医療装
置から一定容量の上記治療薬溶液を放出し、そして上記医療装置を体腔、血管系、あるいは組織内から回収する段階を含む方法。
【請求項２】上記実質的飽和溶液が生理的に許容される担体中に上記治療薬
を含み、上記治療薬の濃度が、上記担体中の上記治療薬の溶解限度の約８０％か
ら約１００％までの範囲内である、請求項１に記載の方法。
【請求項３】上記の圧が約１気圧以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項４】上記の圧が約０．１気圧以下である、請求項１に記載の方法。
【請求項５】上記の放出段階が約２分間までの期間生じる、請求項１に記載
の方法。
【請求項６】上記治療薬溶液の上記容量が約０．００１ｍｌから約１ｍｌで
ある、請求項１に記載の方法。
【請求項７】上記治療薬が、製薬上活性な化合物、蛋白質、オリゴヌクレオ
チド、ＤＮＡ緊密化剤（ＤＮＡｃｏｍｐａｃｔｉｎｇａｇｅｎｔ）、組換え
核酸、遺伝子／ベクター系、及び核酸から成る群から選択される、請求項１に記
載の方法。
【請求項８】上記治療薬が、外因性核酸配列が連結されているウイルスベク
ターを含む組換え核酸であり、そして上記ウイルスベクターの濃度が少なくとも約１０^１０ｐ．ｆ．ｕ．／ｍｌであ
る、請求項７に記載の方法。
【請求項９】上記医療装置がカテーテルである、請求項１に記載の方法。
【請求項１０】上記カテーテルが管腔（ｃｈａｎｅｌｌｅｄ）バルーンカテ
ーテルである、請求項９に記載の方法。
【請求項１１】上記カテーテルが輸送カテーテルである、請求項９に記載の
方法。
【請求項１２】上記カテーテルが注入スリーブカテーテルである、請求項９
に記載の方法。
【請求項１３】上記カテーテルが膨張可能部分を持つバルーンカテーテルで
ある、請求項９に記載の方法。
【請求項１４】上記医療装置が針を含む、請求項１に記載の方法。
【請求項１５】上記医療装置が針注射カテーテルである、請求項１４に記載
の方法。
【請求項１６】上記医療装置が皮下注射針である、請求項１４に記載の方法
。
【請求項１７】上記医療装置が移植可能医療装置である、請求項１に記載の
方法。
【請求項１８】上記医療装置がステントである、請求項１７に記載の方法。
【請求項１９】上記医療装置が血餅フィルターである、請求項１７に記載の
方法。
【請求項２０】上記医療装置が血管移植片である、請求項１７に記載の方法
。
【請求項２１】上記膨張可能部分をポリマーコーティングで被覆し、そして
上記治療薬を上記ポリマーコーティングに組み込む段階をさらに含む、請求項１
３に記載の方法。
【請求項２２】上記コーティングが、ポリカルボン酸、セルロースポリマー
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、
ポリエステル、ポリウレタン、シリコーン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、
ポリカーボネート、ポリプロピレン、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリカプロ
ラクトン、ポリヒドロキシブチレートバレレート、ポリアクリルアミド、ポリエ
ーテル、ポリウレタン分散剤、アクリルラテックス分散剤、ポリアクリル酸、及
びそれらの混合物とコポリマーから成る群から選択されるポリマーを含む、請求
項２１に記載の方法。
【請求項２３】上記医療装置を上記標的部位に位置決めする上記段階の前に
、上記膨張可能部分の上にシースを置き、そして上記医療装置から上記治療薬溶液を放出する上記段階の前に、上記膨張可能部
分を上記シースから取り外す段階をさらに含む、請求項１３に記載の方法。
【請求項２４】上記標的位置が血管内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２５】上記標的位置が胃腸管内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２６】上記標的位置が心臓内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２７】上記標的位置が泌尿器系内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２８】上記標的位置が婦人科系内である、請求項１に記載の方法。
【請求項２９】上記溶液をコーティングとして上記医療装置に適用する、請
求項１に記載の方法。
【請求項３０】哺乳類の体腔、血管系、あるいは組織内の標的位置への治療
薬の局所送達のための系であって、治療薬を約０から約５気圧の圧で送達する医
療装置を含み、かかる医療装置に上記治療薬の実質的飽和溶液が結合されている
系。
【請求項３１】上記治療薬が、製薬上活性な化合物、蛋白質、オリゴヌクレ
オチド、ＤＮＡ緊密化剤、組換え核酸、遺伝子／ベクター系、及び核酸から成る
群から選択される、請求項３０に記載の系。
【請求項３２】上記治療薬が、外因性核酸配列が連結されているウイルスベ
クターを含む組換え核酸であり、そして上記ウイルスベクターの濃度が少なくと
も約１０１０ｐ．ｆ．ｕ．／ｍｌである、請求項３１に記載の系。
【請求項３３】上記医療装置がカテーテルである、請求項３０に記載の系。
【請求項３４】上記カテーテルが膨張可能部分を含み、そして上記膨張可能
部分が、上記実質的飽和溶液を含むポリマーコーティングで被覆されている、請
求項３３に記載の系。
【請求項３５】上記コーティングが、ポリカルボン酸、セルロースポリマー
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、無水マレイン酸ポリマー、ポリアミド、ポ
リビニルアルコール、ポリエチレンオキシド、グリコサミノグリカン、多糖類、
ポリエステル、ポリアクリルアミド、ポリエーテル、ポリウレタン分散剤、アク
リルラテックス分散剤、及びそれらの混合物とコポリマーから成る群から選択さ
れるポリマーを含む、請求項３４に記載の系。
【請求項３６】上記カテーテルを少なくとも部分的に取り巻くステントをさ
らに含む、請求項３３に記載の系。
【請求項３７】上記医療装置が針を含む、請求項３０に記載の系。
【請求項３８】上記医療装置が針注射カテーテルである、請求項３７に記載
の系。
【請求項３９】上記医療装置が皮下注射針である、請求項３７に記載の系。
【請求項４０】上記医療装置が移植可能医療装置である、請求項３０に記載
の系。
【請求項４１】上記医療装置がステントである、請求項４０に記載の系。
【請求項４２】上記医療装置が血餅フィルターである、請求項４０に記載の
系。
【請求項４３】上記医療装置が血管移植片である、請求項４０に記載の系。