JP2003517083A - 表面被覆剤 - Google Patents

表面被覆剤

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Abstract

(57)【要約】 表面被覆剤として有用な化合物であり、式（Ｉ）の化合物を含む。式中、Ｘ１は第一の光反応性化学種を含み、Ｘ２は第二の光反応性化学種を含み、Ｙは芳香族基を含む非ポリマー性コア分子を含み、Ｚは一つ以上の荷電した基を含む。Ｙコアはベンゼン基などの芳香族基を含むことができ、荷電した基Ｚは、スルフォン酸、カルボン酸及び燐酸を含む有機酸の塩から独立して選ぶことができ、Ｘ１及びＸ２の光反応性化学種は、アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン及びアントロン様複素環及びこれらの置換誘導体からなる群から独立して選ばれたアリールケトンである。この様な被覆剤の例には、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジ（カリウム及び／又はナトリウム）塩、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジ（カリウム及び／又はナトリウム）塩（化合物ＩＩ）、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノカリウム及び／又はモノナトリウム塩が含まれる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 関連出願についてのクロスリファレンス 本出願は、1999年12月14日に出願され、出願番号第09/460,551号を割り当てら
れた米国特許出願の継続出願であり、その全体の開示を参照により本明細書中に
取り込む。
【０００２】 技術分野 本発明は光反応性化学種及び荷電した基の両方を提供する化合物に関する。関
連する態様においては、本発明は、表面被覆剤として使用するための化合物に関
する。
【０００３】 発明の背景 表面を化学的に改質して、望ましい化学的及び/或いは物理的特性を得ること
は、以前に報告されている。例えば、米国特許No. 4,722,906, 4,973,493, 4,97
9,959, 5,002,582及び5,512,329（それぞれは、ここに述べる発明の譲受人によ
り共通して所有されており、各々の開示を参照により本明細書中に取り込む）は
、生物分子や合成ポリマーなどの試薬の各種基体への共有結合カップリングを達
成するための潜在反応性基の使用による表面改質に関する。好ましい潜在反応性
基は、典型的には、光化学的に反応性の官能基（“光反応性化学種”）として記
載される。適切なエネルギー源に曝されると、光反応性化学種は不活性状態（即
ち、基底状態）から適切な材料と共有結合を形成することができる反応性中間生
成物へと転化される。
【０００４】 この様な潜在反応性基は、例えば、先ず標的分子を誘導体化し（例えば、熱化
学的に）、次いで誘導体化した標的分子を光化学的に表面に結合させるために、
使用できる。この様な時系列的なアプローチは、多くの場合適当であるが、殊に
、もともと最初に誘導体化するのが困難な標的分子と使用する場合や、生物学的
活性を失ってしまう条件下で使用する場合には、速度、多様性や使い易さなどの
属性に欠けることがある。
【０００５】 潜在反応性基は、例えば、一端或いは一部に光反応性化学種を有し、他端或い
は他の部分に熱化学結合基を有する、結合剤としての光活性化可能な複素二官能
性分子を調製するのにも使用できる（例えば、上記’582特許、及び米国特許No.
4,309,453（レイナー等）を参照されたい）。この様な結合剤を使用して、非反
応性化合物を表面に結合させるか、或いは比較的に不活性な表面に下塗りして、
適当な化学線に曝露して表面に反応性を持たせるために使用する事ができる。
【０００６】 米国特許No. 5,414,075（本発明の譲受人により共通に所有されており、参照
により本明細書中に取り込む）には、結合剤を使用して表面を下塗りし、表面に
光活性化可能な基を与えることが記載されている。この特許は、支持体表面を下
塗りするのに有用な、或いは支持体に標的分子と共に同時に被覆するのに有用な
抑制した多官能性試薬について記載している。’075特許に記載した試薬を含む
上記したような試薬は、一般に疎水性である。その結果、これらの試薬は水溶液
系においては、比較的低い溶解度を示し、親水性の応用においては、その有用性
が制限される。
【０００７】 本特許の譲受人により共通に所有されている米国特許第5714,360号（参照によ
り本明細書中に取り込む）は二官能性、或いはより高い官能性の光活性化可能な
荷電した化合物を含む化学結合剤について記載している。この結合剤は、改良さ
れた水溶解度を提供するために使用条件下で荷電している一つ以上の基を提供し
、水性の系で結合剤として使用可能にするために、二つ以上の光活性化可能な基
を提供する。コアの基を提供するY基は、そこに例示されている直鎖状及び複素
環状窒素含有（例えば、第４級アンモニウム）基のような一つ以上の荷電した基
を含んだ基として定義されている。好ましい実施態様においては、荷電した基は
有機酸塩（スルフォン酸塩、フォスフォン酸塩、及びカルボン酸塩の基など）、
オニウム化合物（第４級アンモニウム基、スルフォニウム基及びフォスフォニウ
ム基など）及びプロトン化したアミン、並びにこれらの組み合わせを含むが、こ
れらに限られることはない。光反応性化学種は、ベンゾフェノン等のアリールケ
トンの二つ以上の基によって提供できる。
【０００８】 上記技術の試薬は、多くの応用において、好ましくないにせよ、十分であるが
、水溶解度、合成し易さ及び/或いは血液適合性等のいろいろな他の性質或いは
属性がこの技術の試薬によって最適に提供されていない用途が残っている。
【０００９】 発明の概要 本発明は、被覆剤として有用な化合物を提供する。一態様においては、本発明
は、芳香族基を含む非ポリマーコア分子を含む化合物を提供し、このコア分子に
は、負に荷電した基を含む一つ以上の置換基及び二つ以上の光反応性化学種が直
接或いは間接的に結合されている。ここに、光反応性化学種は独立した光反応性
基として与えられる。本被覆剤の第一及び第二の光反応性化学種は独立に同一で
あっても或いは異なっていてもよい。
【００１０】 好ましい実施態様においては、試薬は式
【化２】 （式中、X1は第一の光反応性化学種を含み、X2は第二の光反応性化学種を含み、
Yは芳香族基を含む非ポリマーコア分子を含み、Zは一つ以上の荷電した基を含む
）で表される化合物を含む。 この様な実施態様においては、例えば、Yはベンゼン基などの芳香族基を含む
ことができ、荷電した基Zは、スルフォン酸、カルボン酸及び燐酸を含む有機酸
の塩から独立して選ぶことができ、X1及びX2の光反応性化学種は、アセトフェノ
ン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン及びアントロン様複素環及び
これらの置換誘導体からなる群から独立して選ばれたアリールケトンである。
【００１１】 本発明の被覆剤は、特に従来の被覆剤が効果的でないか最適でない表面改質反
応系に使用できるために、広範な応用性を有する。特に、一つ以上の荷電した基
（例えば、スルフォン酸、カルボン酸及び燐酸の塩）の存在は被覆剤に高められ
た水溶性を与える。このことは又、水溶性薬剤が好都合である反応系での被覆剤
の使用を可能にする。その結果、本発明の被覆剤は、被覆密度や構造安定性など
の改良された組み合わせを提供し、被覆剤の広範な反応系への使用を可能にする
。
【００１２】 さらに、光反応性化学種の存在は、被覆剤を多様な支持体表面で使用すること
を可能にする。被覆剤自身を下塗りした表面を提供するために、被覆剤単独を、
支持体表面の被覆組成物として使用できる。この実施態様においては、例えば、
抗凝血性、潤滑性、血液適合性、濡れ性/親水性、表面への結合耐久性、生体適
合性及びバクテリア付着性などの被覆剤自身の望ましい性質を、被覆剤は表面に
与える。
【００１３】 詳細な説明 本発明の化合物は、芳香族基を含む非ポリマーコア分子を含み、このコア分子
には、負に荷電した基を含む一つ以上の置換基及び光反応性化学種を含む二つ以
上の置換基が直接或いは間接的に結合されており、ここに光反応性化学種は独立
した光反応性基として与えられる。 好ましい実施態様においては、コアは、ポリヒドロキシベンゼン出発物質（例
えば、ハイドロキノン、カテコール或いはレソルシノールの誘導体として形成さ
れる）の残基として提供され、ここで、ヒドロキシ基は反応させて、対応する複
数の光基に対するエーテル（或いはエーテルカルボニル）結合を形成する。 一実施態様においては、本発明の被覆剤は、対応する光反応性化学種をコア分
子に結合させる働きをする、場合により存在する一つ以上のスペーサー基をさら
に含んでよく、スペーサー基は一般式 -O-(CH2)n- 及び -(C2H4O)m-C2H4O- （式中、nは1以上で約５より少ない数、mは1以上で約４より少ない数）の基から
選ばれる。 特に好ましい実施態様においては、この様な被覆剤は、４，５−ビス（４−ベ
ンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジ（カリウ
ム及び/又はナトリウム）塩、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレン
オキシ）ベンゼン−１，４−ジスルホン酸ジ（カリウム及び/又はナトリウム）
塩、及び２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１
−スルホン酸モノカリウム及び/又はモノナトリウム塩からなる群から選ばれる
。
【表１】
【表２】
【表３】 本発明の適当なコア分子は、低分子量（例えば、分子量が１００〜１０００）
の非ポリマーの基を含む。適当なコア分子は、被覆密度、構造安定性、製造し易
さ及びコストなどの性質の改良された組み合わせを提供する。更に、コア分子は
、重合可能領域はとともに、水溶性領域、生分解性領域、疎水性領域を持つこと
ができる。適当なコア分子の例としては、ベンゼンのような環状炭化水素及びそ
の誘導体が含まれる。
【００１４】 ここで用いられているように、「荷電した」基は一般に、溶液中でイオン状態
で存在する基、即ち、使用条件下（例えば、pH）で、電荷を有している基を指す
。荷電した基が存在するのは、一部には、この化合物に望ましい水溶性を与える
ためである。なお、この様な荷電した基は、抗凝血性や血液適合性などの望まし
い特性の組み合わせを提供する。
【００１５】 好ましい被覆剤中の荷電した基の種類と数は、被覆剤に、水への以下の溶解度
（室温及び最適pHで）を与えるのに十分なものである。約0.1 mg/ml以上、好ま
しくは、約0.5 mg/ml以上、より好ましくは、約1 mg/ml以上である。表面被覆プ
ロセスの種類によって、約0.1mg/ml以上の被覆剤溶解度のレベルが、一般に、表
面上の標的分子（例えば、ポリマー層）の有用な被膜を与えるのに十分である。
【００１６】 本出願の被覆剤は、従って、この技術における多くの被覆剤と対照的である。
これらの多くの被覆剤は典型的には水に不溶と考えられる（例えば、約0.1 mg/m
l以下、より多くは、約0.01 mg/ml以下の範囲の相対水溶解度）。このために、
通常の被覆剤は、典型的には、水が無いか或いはより少量の（例えば、５０体積
％より少ない）成分として溶媒系中に提供され、使用される。
【００１７】 適当な荷電した基の例としては、有機酸の塩（例えば、スルフォン酸塩、フォ
スフォン酸塩及びカルボン酸塩の基）並びにこれらの組み合わせが含まれる。本
発明の被覆剤を調製するのに使用する好ましい荷電した基はスルフォン酸塩、例
えば、SO3 -の誘導体であり、この中に、第I族アルカリ金属（Na, K, Liイオン）
の塩により対イオンが提供され、適当な正に荷電した化学種を与える。
【００１８】 光反応性化学種が、ここで定義され、好ましい化学種は、この様な性質を保持
する条件下で、貯蔵されて十分に安定している。例えば、米国特許No. 5,002,58
2を参照されたい。その開示を参照により本明細書に取り込む。
【００１９】 電磁線スペクトルの色々な部分に応答する潜在反応性基を選ぶことができ、ス
ペクトルの紫外部及び可視部に応答する（ここでは、「光反応性」と呼ばれる）
潜在反応性基が特に好ましい。
【００２０】 光反応性化学種は特定の適用外部刺激に対して応答して、活性化学種を発生し
、同一或いは異なる分子により提供されるような隣接する化学構造に共有結合を
生じる。光反応性化学種は、分子中の原子の群であって、この原子の群は貯蔵条
件下でその共有結合を不変に保持するが、外部エネルギー源による活性化を受け
ると、他の分子と共有結合を形成する。
【００２１】 光反応性化学種は、電磁線エネルギーを吸収すると、フリーラジカルや特にナ
イトレン（nitrenes）やカルベン（carbenes）の様な活性化学種や、ケトンの励
起した状態を発生する。光反応性化学種を、電磁線スペクトルの色々な部分に応
答するように選ぶことができ、例えば、スペクトルの紫外部や可視部に応答する
光反応性化学種が好ましく、ここでは、折々「光化学基」或いは「光基」と呼ば
れる。
【００２２】 アセトフェノン、ベンゾフェノン、アントラキノン、アントロン及びアントロ
ン様複素環（即ち、１０−位にN, O 或いはSを有する様なアントロンの複素環類
似体）或いはこれらの置換（例えば、環置換）誘導体等の光反応性アリールケト
ンの形態の光反応性化学種の使用が好ましい。好ましいアリールケトンの例とし
ては、アクリドン、キサントン及びチオキサントンを含む複素環誘導体、及びこ
れらの環置換誘導体が含まれる。励起エネルギーが約３６０nmを超えるチオキサ
ントン及びチオキサントン誘導体が特に好ましい。
【００２３】 この様なケトンの官能基は、ここに述べる活性化/非活性化/再活性化サイクル
を容易に行えるので好ましい。ベンゾフェノンは光化学励起ができ、励起された
シングレット状態の初期形成をへて、トリプレット状態へ系間移動をするので、
ベンゾフェノンは特に好ましい光反応性部分（moiety）である。励起トリプレッ
ト状態は水素原子の引き抜き（例えば、支持表面から）により、炭素−水素結合
に挿入し、ラジカル対を作り出すことができる。続いてのラジカル対の崩壊は新
しい炭素−炭素結合の形成に至る。もし、結合のために反応性結合（例えば、炭
素−水素）が得られないならば、ベンゾフェノン基の紫外光誘起励起は可逆的で
あり、エネルギー源を取り除くと、分子は基底状態エネルギーレベルに戻る。ベ
ンゾフェノンやアセトフェノン等の光活性化可能なアリールケトンは、これらの
群が水中で多重再活性化を受け、従って被覆効率が高められる限り、特に重要で
ある。
【００２４】 アジドは光反応性化学種の好ましいクラスを構成し、フェニルアジド及び特に
４−フルオロ-３−ニトロフェニルアジド等のアリールアジド（C6R5N3）、ベン
ゾイルアジド及びｐ−メチルベンゾイルアジド等のアシルアジド（−CO-N3）、
蟻酸エチルアジド、蟻酸フェニルアジド等の蟻酸エステルアジド（−O-CO-N3）
、ベンゼンスルフォニルアジド等のスルフォニルアジド（−SO2-N3）、及びジフ
ェニルフォスフォリルアジド及びジエチルフォスフォリルアジド等のフォスフォ
リルアジド（（RO）2PON3）に基づく誘導体を含む。ジアゾ化合物は光反応性化
学種のもう一つのクラスを構成し、ジアゾメタン、及びジフェニルジアゾメタン
等のジアゾアルカン（−ＣＨＮ2）、ジアゾアセトフェノン及び１−トリフロロ
メチルー１−ジアゾー２−ペンタノン等のジアゾケトン（−CO-CHN2）、ｔ−ブ
チルジアゾアセテート及びフェニルジアゾアセテート等のジアゾアセテート（-O
-CO-CHN2）、及びｔ−ブチルα−ジアゾアセトアセテート等のβ−ケト-α-ジア
ゾアセテート（-CO-CN2-CO-O-）の誘導体を含む。他の光反応性化学種は、３−
トリフルオロメチル−３−フェニルジアジリン等のジアジリン（-CHN2）、及び
ケテン及びジフェニルケテン等のケテン類（-CH=C=O）を含む。
【００２５】 光反応性化学種が活性化されると、被覆剤は光反応性化学種の残基を介して互
いに共有結合で結合し及び/又は材料表面に共有結合で結合する。典型的な光反
応性化学種及び活性化の際のこれらの残基を以下に示す（ここに、R, R’は同一
でも異なっていても良く、独立して非阻害性基を表す）。光反応性 基 残基 アリールアジド アミン R-NH-R’ アシルアジド アミド R-CO-NH-R’ アジドフォルメート カルバメート R-O-CO-NH-R’ スルフォニルアジド スルフォンアミド R-SO2-NH-R’ フォスフォリルアジド フォスフォルアミド (RO)2PO-NH-R’ ジアゾアルカン 新C-C結合 ジアゾケトン 新C-C結合及びケトン ジアゾアセテート 新C-C結合及びエステル β−ケト−α 新C-C結合及びβ−ケトエステル −ジアゾアセテート 脂肪族アゾ 新C-C結合 ジアジリン 新C-C結合 ケテン 新C-C結合 光活性化ケトン 新C-C結合及びアルコール 一実施態様においては、本発明の被覆剤は、非ポリマー芳香族コア分子と一つ
以上の光反応性化学種の間にスペーサーを更に含んでよい。光反応性化学種とコ
ア分子の間により距離を置きたい場合にはスペーサーを与える。例えば、コア分
子と光反応性の化学種の間に生じ得る立体障害を避けるためにスペーサーを与え
るのが望ましいことがあり、光反応性の化学種が（第二光反応性化学種として）
支持体表面と共有結合を形成するのを抑制するか、天然或いは合成ポリマーを表
面に結合させる結合剤として働くのを抑制する。
【００２６】 被覆剤は適当な方法で問題の表面に適用できる。例えば、被覆剤は、浸漬被覆
或いは表面への被覆剤の分散により（例えば、吹付塗りにより）適用できる。適
用の適当な方法には、溶液の被覆、浸漬、吹付塗り、ナイフ塗り及びローラー塗
りが含まれる。特に好ましい実施態様においては、被覆剤を吹付塗りにより表面
に適用する。この適用方法は、支持体表面上の被覆剤の密度を大きくし、耐久性
を改良するからである。
【００２７】 以下の制限の無い実施例により、本発明を更に説明する。本発明の範囲から逸
脱すること無しに記載する実施例に多くの変更を加えることができることは、当
該技術の専門家には明らかである。従って、本発明の範囲は、本明細書に記載さ
れた実施例に限定されるべきではなく、特許請求の範囲に記載された態様並びに
これらの態様と同等なものによってのみ制限されるべきである。特に指示がなけ
れば、すべての百分率は重量基準である。
【００２８】 実施例 実施例１ ４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，３−ジ
スルホン酸ジナトリウム塩（化合物I）の調製 以下の様にして、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベ
ンゼン−１，３−ジスルホン酸ジナトリウム塩（化合物I）を調製した。９．０
ｇ（０．０２７モル）の４，５−ジヒドロキシ１，３−ベンゼンジスルフォン酸
ジナトリウム塩一水和物を、オーバーヘッド攪拌器、ガス導入ポート及び還流コ
ンデンサーを取り付けた２５０ｍｌの三つ口丸底フラスコに加えた。次いで、１
５ｇ（０．０５４モル）の４−ブロモメチルベンゾフェノン（BMBP）、５４ｍｌ
のテトラヒドロフラン（THF)及び４２ｍｌの脱イオン水を加えた。アルゴン雰囲
気下で、攪拌しながらフラスコを加熱して還流させた。全還流時間中はアルゴン
雰囲気を保持した。
【００２９】 還流を始めると、９．０ｍｌ（６N,０．０５４モル）の水酸化ナトリウム溶液
を、還流コンデンサーを経由して加えた。還流下に、反応混合物を３時間攪拌し
た。この後、追加分の３．７６ｇ（０．０１４モル）のBMBP及び３．６ｍｌ（６
N, ０．０２２モル）の水酸化ナトリムを加えた。追加分のBMBPを添加した後で
、還流下に１２時間を超える時間、反応を継続した。 ロータリー蒸発器を用いて、反応混合物を真空下４０℃で蒸発させ、４６ｇの
黄色のペーストを得た。このペーストを５０ｍｌの４０℃クロロフォルムに３回
３０分間懸濁させて、抽出を行った。クロロフォルムを固体からデカントするの
を助けるために遠心分離機を使用した。最後の抽出後、固体をブフナー漏斗上に
集め、３０分間空気乾燥させた。ロータリー蒸発器を使用し、浴温度を５０℃、
圧力を１ｍｍとして、３０分間固体を乾燥させた。 ２６．８ｇの乾燥固体を６７ｍｌの水及び６７ｍｌのメタノールから再結晶さ
せた。乾燥、精製させた生成物は１０．４ｇ（理論収量は１９．０ｇ）で、０．
０３６ｍｇ/ｍｌの濃度で、２６５nmにおいて１．６２の吸光度を示した。
【００３０】 実施例２ ２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４−ジ
スルホン酸ジカリウム塩（化合物II）の調製 以下の様にして、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベ
ンゼン−１，４−ジスルホン酸ジナトリウム塩（化合物II）を調製した。１５．
０ｇ（０．０４３モル）の２，５−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジスルフォ
ン酸ジカリウム塩を、オーバーヘッド攪拌器、ガス導入ポート及び還流コンデン
サーを取り付けた５００ｍｌ、三つ口丸底フラスコに加えた。次いで、２３．７
５ｇ（０．０８６モル）のBMBP、１０．０ｇ（０．０９４モル）の炭酸ナトリウ
ム、９０ｍｌのメタノール及び９０ｍｌの脱イオン水を加えた。アルゴン雰囲気
下で、攪拌しながらフラスコを加熱して還流させた。全還流時間中はアルゴン雰
囲気を保持した。反応混合物を還流下に2時間攪拌した。 追加分の６．２５ｇ（０．０２３モル）のBMBP及び２．６５ｇ（０．０２５モ
ル）の炭酸ナトリウムを加えた。追加のBMBPを添加した後で、還流下に更に２時
間、反応を継続した。 反応混合物を濾過し、乾燥して、４３．６ｇの半乾燥固体を得た。この固体を
乾燥して、２６．８ｇの灰色の粉末（理論収量は３１ｇ）を得た。
【００３１】 実施例３ ２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼンスルホン酸ナ
トリウム塩及び/又はカリウム塩（化合物III）の調製 以下の様にして、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベ
ンゼンスルホン酸モノナトリウム塩及び/又はモノカリウム塩を調製した。１．
９８ｇ（０．００８７モル）の２，５−ジヒドロキシベンゼンスルフォン酸カリ
ウム塩を、オーバーヘッド攪拌器、ガス導入ポート及び還流コンデンサーを取り
付けた１００ｍｌ、三つ口丸底フラスコに加えた。次いで、４．７５ｇ（０．０
１７モル）のBMBP、２．９ｍｌ（０．０１７モル）の６Ｎ水酸化ナトリウム、１
８ｍｌのメタノール及び１４ｍｌの脱イオン水を加えた。アルゴン雰囲気下で、
攪拌しながらフラスコを加熱して還流させた。全還流時間中はアルゴン雰囲気を
保持した。反応混合物を還流下に１時間攪拌した。 追加分の１．２５ｇ（０．００４５モル）のBMBP及び１．１ｍｌ（０．００６
６モル）の６Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。追加分のBMBPを添加した後で、還流
下に更に１時間、反応を継続した。 反応の終了時には、２つの液層が存在した。２日後、反応混合物は固化した。
固体を濾別、乾燥して、５．９５ｇの薄い黄褐色の固体（理論収量は５．１乃至
５．３ｇ）を得た。
【００３２】 実施例４ ハイドロゲルマトリックス上の化合物Ｉの被膜 実験を行って、ポリビニルピロリドン（PVP）ベースの滑性ハイドロゲルマト
リックス上に被覆剤としての化合物Ｉを使用する有効性を示した。 化合物I/PVPk90を組み合わせて行った実験の設計から、配合剤の濃度を得た。
各実験で３因子を変えた。即ち、PVPk90濃度（20-40 mg/ml）、化合物Ｉ濃度（0
.3-0.7 mg/ml）、及び％イソプロピルアルコール（10-40体積% IPA）である。こ
の実験から、高PVPk90レベル（40 mg/ml）、高化合物I濃度（0.7 mg/ml）及び低
％IPAレベル（１０％）が化合物I/PVPk90の組み合わせの最も都合の良い処方で
あることを決定した。 化合物I及びPVPの溶液を調製し、ポリ塩化ビニル（PVC）間欠的導尿カテーテ
ルの表面に適用した。この溶液は0.7 mg/lの化合物Iと40 mg/mlのPVPk90を１０
体積％のイソプロピルアルコールと９０体積％の水の溶媒系に含んでいた。 PVCカテーテルの表面は、アルコールを染ませた布で拭いて清浄にした。浸漬
法で、被覆剤をカテーテルに１cm/secの速度で適用した。カテーテルを回転させ
ながら被膜をダイマックス灯（Dymax lamp）（先に記載されている）で４分間照
らして、湿った状態から乾燥状態へと変えた。
【００３３】 耐久性及び平滑性 被覆部品の平滑性と靭性を評価するために、６０サイクル試験の最初と最後の
５サイクルについての摩擦力を評価した。水平そり型の摩擦試験法（以下に述べ
るように、部分修正ASTM D-1894）により、被覆カテーテルを評価した。 再生セルロース（スペクトラ/ポル分子多孔性膜、MWCO: 6-8000、平坦幅５０
ｍｍ、パーツ＃１３２６６５、カリフォルニア州ロスアンジェルスのSpectrum M
edical Industries, Inc.で入手可能）を水和させ、２００ｇのステンレス鋼の
そりを包んだ。そりの反対側でセルロースのシートを互いにきつくクリップした
。回転可能なアームを有するそりは次いでコンピューターインターフェース付の
２５０ｇのシャティロンディジタルフォースゲージ（DGGHS, 250 x 0.1）につな
いだ。試験表面をマイクロステッパーモーター制御（コンピュモーターＳＸ６イ
ンデクサー/ドライブ）付の２２．５インチ位置決めレールテーブルに載せた。 試験する部品は脱イオン水中で水和させ、1インチ（或いは約２．５ｃｍ）離
れた試験表面にクランプで固定した。水和セルロースで覆ったそりを部品の上に
置いた。そりを、５ｃｍセクション上を５プッシュ/プルサイクルについて、0.5
cm/secで動かしながら、最初の力の測定を行った。次いで、摩擦をシミュレー
ションして、被覆試料上でそりを、5 cm/secで５０プッシュ/プルサイクルほど
繰り返し運動を続けさせた。次いで、速度を0.5 cm/secに落して、さらに５プッ
シュ/プルサイクルについて、最後の力測定を行った。
【表４】 図１に示すように、結果は、化合物I/PVPk90の組み合わせが、耐久性について
優れた滑性ハイドロゲルマトリックスを提供したことを示している。化合物Iの
処方については、全６０サイクルに対して、力（グラム）が比較的一定に保持さ
れ、耐久性のある被膜であることを示している。
【００３４】 実施例５ 被覆剤の部分トロンボプラスチン時間 支持体表面に結合した時の被覆剤の血液適合性を決定する実験を行った。 試薬の血液適合性を決定する有用な試験は、部分トロンボプラスチン時間（PT
T）試験である。PTTは凝血の内因性（因子VIII,IX,XI及びXII）及び共通（フイ
ブリノーゲン、プロトロンビン、因子V及びX）の生合成経路（pathways）の試験
である。血漿とリン脂質小板代用物（兎脳セファリン）の混合物を重石灰化して
、フィブリンストランドの出現に要する時間を測定する。 PTTを試験して、化合物I或いは化合物IIのどちらが、対照PTTを延長する能力
を有するかを決定した。０．８５％NaCl中の兎脳セファリン（シグマ#RBC）の試
験管及び０．０２M CaCl2の試験管を水浴中で３７℃にした。Dade Ci-trol凝血
対照凍結乾燥血漿（Dade International Inc.製品No. 34224-10）を滅菌した脱
イオン水中で復元した。10x75 mmガラス試験管中で、１００μｌの復元血漿と１
００μｌRBCを混合し、３７℃の水浴中で５分間培養（incubate）した。次いで
、５０μｌの試料（脱イオン水、光架橋性ポリビニルピロリドン（SurModics, I
nc.で入手可能、製品No. PVO5）、或いは化合物I或いはII）を添加し、混合した
。ストップウオッチを押すと同時に１００μｌの０．０２M CaCl2を添加して、
クロッティングカスケード（clotting cascade）を開始した。４０秒経過したら
、試験管を軽く振り、フィブリンの形成を観察し、秒数を記録した。 全試料は二回の繰り返し検査をした。試薬を溶解した溶媒に依存する適切な対
照 PTTを試薬についての平均PTTから引いて、試薬が対照 PTTを延長した時間が
得られるようにした。 各試薬について、二つの異なる濃度で行ったPTT実験の結果を表1に示す。スル
フォン酸塩の基を持たないポリマーPVO5は、脱イオン水対照PTTを延長しなかっ
た。スルフォン酸塩の基を持つ化合物I及び化合物IIは、試験した２濃度で、そ
れぞれの対照PTTを著しく超えた。試験した２最終濃度のうち、高濃度では、化
合物IIは水溶媒の対照PTTを1時間以上延長することができ、化合物IIは５０％IP
A対照PTTを1時間延長することができる。これらの結果は、試薬は凝血カスケー
ド（cascade）を抑制でき、従って、血液適合性の用途に有利であることを示す
。
【表５】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 表面被覆剤として有用な試薬であって、この試薬は芳香族基
    を含む非ポリマーコア分子を含み、このコア分子には、負に荷電した基を含む一
    つ以上の置換基及び二つ以上の光反応性化学種が直接或いは間接的に結合されて
    いる、試薬。
  2. 【請求項２】 負に荷電した基が、有機酸の塩から独立して選ばれる、請求
    項１に記載の試薬。
  3. 【請求項３】 前記有機酸がスルフォン酸、カルボン酸及び燐酸から選ばれ
    る、請求項２に記載の試薬。
  4. 【請求項４】 環状基がベンゼン基である、請求項１に記載の試薬。
  5. 【請求項５】 光反応性化学種が独立にアリールケトンである、請求項１に
    記載の試薬。
  6. 【請求項６】 各アリールケトンが、アセトフェノン、ベンゾフェノン、ア
    ントラキノン、アントロン及びアントロン様複素環及びこれらの置換誘導体から
    なる群から独立して選ばれる、請求項５に記載の試薬。
  7. 【請求項７】 対応する光反応性化学種をコア分子に結合させる一つ以上の
    スペーサー基をさらに含む、請求項１に記載の試薬。
  8. 【請求項８】 前記スペーサー基が各々独立して式 -O-(CH2)n- （式中、nは1以上の整数である）の基を含む、請求項７に記載の試薬。
  9. 【請求項９】 前記スペーサー基が各々独立して式 -(C2H4O)m-C2H4O- （式中、mは1以上の整数である）の基を含む、請求項７に記載の試薬。
  10. 【請求項１０】 試薬が、４，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレン
    オキシ）ベンゼン−１，３−ジスルホン酸ジ（カリウム及び/又はナトリウム）
    塩、２，５−ビス（４−ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１，４
    −ジスルホン酸ジ（カリウム及び/又はナトリウム）塩、及び２，５−ビス（４
    −ベンゾイルフェニルメチレンオキシ）ベンゼン−１−スルホン酸モノカリウム
    及び/又はモノナトリウム塩からなる群から選ばれる、請求項１に記載の試薬。
  11. 【請求項１１】 試薬が式 【化１】 （式中、X1は第一の光反応性化学種を含み、X2は第二の光反応性化学種を含み、
    Yは芳香族基を含む非ポリマーコア分子を含み、Zは一つ以上の荷電した基を含む
    ）で表される、請求項１に記載の試薬。
  12. 【請求項１２】 Y基がベンゼン基を含む、請求項１１に記載の試薬。
  13. 【請求項１３】 荷電した基Zが、スルフォン酸、カルボン酸及び燐酸を含
    む有機酸から独立して選ばれる、請求項１２に記載の試薬。
  14. 【請求項１４】 X1及びX2の光反応性化学種が独立にアリールケトンである
    、請求項１２に記載の試薬。
  15. 【請求項１５】 前記アリールケトンが、アセトフェノン、ベンゾフェノン
    、アントラキノン、アントロン及びアントロン様複素環、及びこれらの置換誘導
    体からなる群から選ばれる、請求項１４に記載の試薬。
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