JP2003516311A

JP2003516311A - 色素過剰症の処置のための組成物及びシステム

Info

Publication number: JP2003516311A
Application number: JP2001502827A
Authority: JP
Inventors: ゴードン，ベンジヤミン・デイ; ガンズ，ユージーン
Original assignee: メデイシス・フアーマシユーチカル・コーポレーシヨン
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 1999-06-15
Publication date: 2003-05-13
Also published as: EP1210077A1; CA2377334A1; EP1210077A4

Abstract

(57)【要約】新規な皮膚明化（ｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇ）製剤及びその使用方法が記載される。この組成物及び方法は、既知の処方箋なして販売されている製剤と少なくとも同等に有効な皮膚明化を与えながら、減少した皮膚刺激により特徴付けられる。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の分野】

本発明は色素沈着疾患（ｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）、
特に色素過剰症（ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔｉｏｎ）に関する。

【０００２】

【発明の背景】

ヒト皮膚で見いだされる色素であるメラニンは、メラノサイトとして知られて
いる細胞により産生される。メラノサイトはメラノソームと呼ばれる顆粒におい
てメラニンを産生する。メラノソームは、メラノサイトから、ケラチノサイト、
即ち、皮膚のより外側の表面に近いケラチン産生細胞の層、に移送される。ケラ
チノサイトに移送されるメラノソームが多ければ多い程、皮膚はより黒く見える
。このプロセスはいかなる皮膚のタイプの又は人種の人においても変わりうる。
過度に黒くなる変化は色素過剰症として知られている。

【０００３】色素過剰症は様々な形態をとる。黒皮症（ｍｅｌａｓｍａ）は、頬及び額の黒
い班（ｄａｒｋｐａｔｃｈｅｓ）により特徴付けられそしてときには「妊娠マ
スク」（“ｐｒｅｇｎａｎｃｙｍａｓｋ”）と呼ばれる妊娠している婦人の色
素過剰症の形態をとる。年齢と共に、多くの人は、ときには「肝班」（“ｌｉｖ
ｅｒｓｐｏｔｓ”）として知られた黒い班点（ｄａｒｋｓｐｏｔｓ）を発生
する。色素過剰症は、あるときは産児制限ピルの副作用であり、そしてアクネ（
ａｃｎｅ）、熱傷（ｂｕｒｎｓ）、咬傷（ｂｉｔｅｓ）及び他の皮膚の損傷（ｉ
ｎｊｕｒｉｅｓ）の連続した結果であることがある。

【０００４】処方箋なしで使用者が使用するための米国で認可されている色素過剰症の唯一
の処置は、ヒドロキノンとしても知られている１，４−ベンゼンジオールの局所
的適用（ｔｏｐｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ）である。それはメラノサイ
ト活性を抑制することにより作用する。ヒドロキノンは、それ自体で又はグリコ
ール酸と組み合わせて、処方箋なしで２％までの濃度で又は処方箋により４％ま
での濃度で販売されている。ヒドロキノン製剤は有効であるが欠点がなくはない
。それらは或る人々において灼熱感（ｂｕｒｎｉｎｇ）、赤み（ｒｅｄｎｅｓｓ
）、感作（ｓｅｎｓｉｔｉｚａｔｉｏｎ）及び刺激（ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）を
引き起こすことがある。処方箋濃度の製剤が使用されるときには、医師による患
者の厳しい監督が推奨される。ヒドロキノンと少なくとも同等に有効であるがヒ
ドロキノンの副作用がない色素過剰症の処置法を提供することは望ましい。

【０００５】

【発明の要約】

我々は、（１）トコフェロール又はトコフェロールの皮膚で利用可能な誘導体
（ｄｅｒｍａｌｌｙａｖａｉｌａｂｌｅｄｅｒｉｖａｔｉｖｅｓ）、（２）
アスコルビン酸の誘導体、及び（３）脂肪酸の組み合わせを使用して色素過剰症
を処置することができることを発見した。この組み合わせは処方箋なしで販売さ
れているヒドロキノン製剤と少なくとも同等に有効であり、副作用は劇的に減少
する。それは、色素過剰症が起こってから色素過剰症を処置するのに及び色素過
剰症の予防に有効である。

【０００６】

【発明の詳細な記述】

ビタミンＥとしても知られているトコフェロールは周知でありそして商業的に
入手可能である。皮膚で利用可能なトコフェロールの誘導体も本発明で使用する
ことができる。皮膚で利用可能なトコフェロールの誘導体は、トコフェロール又
はトコフェロールの生物学的に活性な形態を皮膚に利用可能とする化合物である
。本発明に従う組成物を製造する際に、トコフェロールアセテートがトコフェロ
ールのソースとして使用されたが、遊離のトコフェロール、トコフェロールリノ
レエート又は他のソースも使用することができる。

【０００７】アスコルビン酸の種々の誘導体を本発明で使用することができるが、中でも、
アスコルビチルパルミテート、マグネシウムアスコルビチルホスフェート及びア
スコルビチルリノレエートを使用することができる。しかしながら、脂質エステ
ル（ｌｉｐｉｄｅｓｔｅｒｓ）、特にアスコルビチルパルミテートが好ましい
。

【０００８】オレイン酸、リノール酸及びリノレン酸の如きＣ₁₈不飽和脂肪酸、及びアラキ
ドン酸を包含する他の必須脂肪酸を本発明に関連して使用することができる。し
かしながら、リノール酸が好ましい。下記の態様では、リノール酸を使用した。

【０００９】これらの３種の成分は、適当な担体又はビヒクルと共に配合して下記の如き皮
膚科学的に有用な液体、ゲル又はクリーム製品とすることができる。

【００１０】

【表１】

【００１１】液体は下記の如くして製造する。成分（１）及び（９）を成分（５）、（７）
及び（８）中で４０℃に加温しそして溶解することによりに部分Ａを製造する。
これは、部分Ｂが成分（２）、（３）、（４）及び（６）を別々に混合しそして
これらを４０℃に加温することにより製造されている間覆われている（ｃｏｖｅ
ｒｅｄ）。次いで部分Ａ及び部分Ｂを混合しそして周囲の温度に冷却する。成分
（１０）を加えそして均一になるまで混合する。

【００１２】ゲルは下記の如くして製造される。成分（１）及び（９）を成分（５）、（７
）及び（８）中で４５℃に加温しそして溶解し、次いで成分（１１）を加えるこ
とにより部分Ａを製造する。次いで、これを撹拌しそして覆う。成分（１２）、
（１３）、（１４）、（１５）及び（１６）を７０℃に加熱しそして流動性に且
つ均一になるまで混合し、次いでこれらを５５℃に冷却し、次いで成分（２）、
（３）及び（４）を加えることにより部分Ｂを製造する。注意深く撹拌して空気
の混入を最小にしながら部分Ａを部分Ｂに加え、そして４０℃に冷却しそして容
器に充填する。

【００１３】クリームは下記の如くして製造する。成分（３）、（４）、（６）、（１５）
、（１６）及び（１９）を別々に７０℃に加熱しそして流動性に且つ均一になる
まで混合することにより部分Ａを製造する。部分Ｂを加える直前に成分（２）を
部分Ａに加える。部分Ｂは、成分（２０）を７０℃に加熱しそして成分（２１）
を加えそして溶解することにより製造される。次いで成分（２０）及び（１８）
を加えそして分散させる。部分Ｃは、部分Ｂを撹拌し次いで内部ホモジナイザー
又は外部ホモジナイザーのいずれかの操作により部分Ｂを部分Ａに均一になるま
で加えることにより製造される。次いで、ホモジナイザーの速度を減少させそし
て温度を４５℃に下げる。成分（１）及び（９）を４５℃に加温しそしてやはり
４５℃に加温されている成分（５）、（７）及び（８）中に溶解させる。次いで
成分（１１）を加える。次いでこれを撹拌して分散させ、冷却し、そして部分Ｃ
に撹拌しながら加える。

【００１４】これらの配合物のすべてについて場合により加えられる追加の成分は、ヒドロ
キシ酸、ヒドロキノン（１．５〜４．０％）、フレグランス及び他の皮膚明化剤
（ｓｋｉｎｌｉｇｈｔｅｎｉｎｇａｇｅｎｔｓ）、代謝回転強化剤（ｔｕｒ
ｎｏｖｅｒ−ｅｎｈａｎｃｉｎｇａｇｅｎｔｓ）又は状態調節剤（ｃｏｎｄｉ
ｔｉｏｎｉｎｇａｇｅｎｔｓ）を包含する。

【００１５】皮膚に適用されるべき本発明の組成物の量は色素過剰症のひどさ及び冒された
皮膚の区域の感度（ｓｅｎｓｉｔｉｖｉｔｙ）を包含する多数のファクターと共
に変わるであろう。結果として、これは患者の健康ケアの専門家の臨床的判定事
項であろう。一般に、約０．２５ｇ〜約０．５０ｇの上記したクリームが冒され
た皮膚の各１００ｃｍ²に適用されるべきである。

【００１６】実施例１−メラノデルムアッセイ（ＭｅｌａｎｏｄｅｒｍＡｓｓａｙｓ）色素過剰症の処置及び予防における本発明の有効性はメラノデルムアッセイの
使用により証明された。メラノデルムアッセイは、生体外でヒト表皮細胞から成
長させた皮膚（「ヒト皮膚同等物」（“ｈｕｍａｎｓｋｉｎｅｑｕｉｖａｌ
ｅｎｔ”）に関して行われる、認知された生体外アッセイである。それは皮膚内
のメラニンの天然の前駆体であるドーパミンの添加によりメラニン産生（ｍｅｌ
ａｎｏｇｅｎｅｓｉｓ）を刺激し、ヒト皮膚同等物において目に見える色を生じ
させる。メラノデルムアッセイの目的は二重である。第１には、それは試験物質
のメラニン産生、即ち、メラニンの形成を抑制する能力を決定する。第２には、
それは、メラニン産生が起こった後、試験物質が色素沈着を減少させる［皮膚を
明化する（ｌｉｇｈｔｅｎ）／白色化する（ｗｈｉｔｅｎ）］能力を決定する。

【００１７】メラノデルムアッセイにおいては、試験されるべき物質はドーパミンと一緒に
され、そしてメラニンの形成において生じる変化を試験物質なしの正のドーパミ
ン対照と比較される。メラニン形成のいかなる目にも見える減少も試験物質のメ
ラニン産生を抑制する能力によるものである。試験物質が存在する色素沈着も減
少させるかどうかを決定するために、試験物質を皮膚同等物に、それがドーパミ
ンで処理されて色素沈着を誘発した後に、加える。活性な、有効な試験剤（ｔｅ
ｓｔａｇｅｎｔ）は色素沈着の目に見える減少を生じさせる。

【００１８】メラノデルムアッセイにおいて、色素形成及び色素「白色化」の変化は熟練し
た研究者により目で確かめられる。本発明の組成物に関して行われたアッセイで
は、本発明の組成物は、それがドーパミンと混合された後、目に見える色の形成
を妨げたことが観察され、かくして、それらはメラニン形成を阻止することを示
す。更に、本発明の組成物は、色素沈着が予め形成された後、それを加えるとき
色素沈着したヒト皮膚同等物を「白色化し」、かくしてそれは予め存在する色素
沈着を減少させることを示す。

【００１９】実施例２−臨床的色素過剰症の研究及び結果メラノデルムアッセイの結果は、下記のヒト生体内色素過剰症の研究により確
かめられる。この研究では、本発明のいくつかの投与形態が白人及び黒人の皮膚
の両方において有効に色素過剰症を減少させることが示される。本発明の皮膚に
おける目に見える色素過剰症を減少させる能力は、年齢班（ａｇｅｓｐｏｔｓ
）、日光班（ｓｕｎｓｐｏｔｓ）、炎症後及び関連色素過剰症（ｐｏｓｔ−ｉ
ｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ＆ｒｅｌａｔｅｄｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎｔａｔ
ｉｏｎ）の如き種々の形態の色素過剰症を有する（白人（“Ｃａｕ”）又は黒人
（“Ｂｌａ”）の皮膚を有する被験者において０〜３の臨床的評価スケール［な
し（ｎｏｎｅ）〜黒（ｄａｒｋ）］を使用して臨床的に評価された。標準サンプ
ル区域における各色素過剰症の班をこのスケールで評価しそしてこれらの評価の
和を各サンプル区域について記録した。被験者は、１２週間〜２４週間の範囲の
期間にわたり１日２回（午前及び午後）それらの試験物質を適用された。下記の
研究の各々は、表１に示された如き流体、ゲル又はクリームベースに配合された
トコフェロールアセテート、アスコルビルパルミテート及びリノール酸を含有す
る本発明に従う製剤を使用した。商業的に入手可能な２％ヒドロキノンクリーム
を使用した。各試験剤又は無処理対照は釣り合った部位（ｍａｔｃｈｉｎｇｓ
ｉｔｅｓ）に割り当てられた。色素過剰症の評価決定（ｈｙｐｅｒｐｉｇｍｅｎ
ｔａｔｉｏｎｓｃｏｒｉｎｇ）はベースライン及び各評価期間において盲検研
究者（ｂｌｉｎｄｅｄｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ）によりなされた。

【００２０】色素過剰症を減少させる際の本発明の流体配合物及び２％ヒドロキノンクリームの臨床的評価

【００２１】

【表２】

【００２２】色素過剰症を減少させる際の本発明に従うクリーム及び２％ヒドロキノンクリームの臨床的評価

【００２３】

【表３】

【００２４】色素過剰症を減少させる際の本発明に従うゲル及び２％ヒドロキノンクリームの臨床的評価

【００２５】

【表４】

【００２６】ゲル製剤としての本発明の臨床的評価これは１６週間の研究であり、この研究では黒い皮膚を有する１３人の被験者
の各々における１つ又はそれより多くの色素過剰症の部位がゲルの適用により処
理された。色素過剰症の強度は、１〜４の評価スケール、即ち、一様な皮膚の色
調（ｅｖｅｎｓｋｉｎｔｏｎｅ）（色素過剰症は痕跡又はなし）、僅かに黒
い（ｓｌｉｇｈｔｌｙｄａｒｋ）、中程度に黒い（ｍｏｄｅｒａｔｅｌｙｄ
ａｒｋ）、非常に黒い（ｖｅｒｙｄａｒｋ）、を使用して研究者及び被験者に
よりベースライン（ゼロ時間）及び１６週間後に独立に評価された。結果は下記
のとおりであった。

【００２７】

【表５】

【００２８】研究員及びより多くの自己批評被験者はこの配合物が非常に有効であると判定
した。

【００２９】本発明の配合物が皮膚刺激を引き起こすかどうかを決定するために研究を行っ
た。３日の研究では、商業的に入手可能な２％ヒドロキノン製剤、ラウリル硫酸
ナトリウム（ＳＬＳ）及び本発明の効果を処理なしと共に比較した。ＳＬＳは既
知の刺激剤でありそして正の対照として使用された。閉塞的（ｏｃｃｌｕｓｉｖ
ｅ）及び非閉塞的（ｎｏｎ−ｏｃｃｌｕｓｉｖｅ）適用は各被験者の背部（ｂａ
ｃｋｓ）の試験区域にたいしてなされた。皮膚反応は、下記の如きバーガー及び
ボウマン臨床刺激スケール（Ｂｅｒｇｅｒ＆ＢｏｗｍａｎＣｌｉｎｉｃａ
ｌＩｒｒｉｔａｔｉｏｎＳｃａｌｅ）に基づいて評価された。

【００３０】刺激等級スケール０刺激の証拠なし１最小の紅斑（ｍｉｎｉｍａｌｅｒｙｔｈｅｍａ）、辛うじて認知可能２明白な紅斑、容易にみられる；又は最小の浮腫（ｅｄｅｍａ）、又は丘疹反応（ｐａｐｕｌａｒｒｅｓｐｏｎｓｅ）、３紅斑及び丘疹４明白な浮腫５紅斑、浮腫及び丘疹６小胞性発疹（ｖｅｓｉｃｕｌａｒｅｒｕｐｔｉｏｎ）７試験部位を越えて広がる強い反応皮膚光沢化スケールＡ僅かに光沢のある外観Ｂ顕著な光沢Ｃはがれ（ｐｅｅｌｉｎｇ）及びひび割れ（ｃｒａｃｋｉｎｇ）を伴う光沢Ｄ裂け目（ｆｉｓｓｕｒｅｓ）を伴う光沢Ｅ班部位（ｐａｔｃｈｓｉｔｅｓ）のすべて又は一部を覆う乾燥した漿液性の滲出物（ｓｅｒｏｕｓｅｘｕｄａｔｅ）のフイルムＦ小さな点状出血侵食（ｐｅｔｅｃｈｉａｌｅｒｏｓｉｏｎｓ）及び／又はかさぶた（ｓｃａｂｓ）試験の結果は下記のとおりであった

【００３１】

【表６】

【００３２】結果は閉塞的及び非閉塞的適用の両方について、本発明は刺激を生じなかった
が、２％ヒドロキノンはしばしば有意な刺激を引き起こした。

【手続補正書】

【提出日】平成１４年３月２２日（２００２．３．２２）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正の内容】

【特許請求の範囲】

【請求項１８】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項９に記載の組成物。

【請求項１９】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、
アスコルビチルリノレエート又はマグネシウムアスコルビチルパルミテートであ
る請求項１１に記載の組成物。

【請求項２０】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項１１に記載の組成物。

【請求項２１】トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体が約０．
０５〜約１０重量％で存在し、アスコルビン酸の誘導体が約０．０５〜約１０重
量％で存在し、そして脂肪酸が約０．０５〜約２５重量％で存在する請求項１〜２０に記載の組成物。

【請求項２２】トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体が約１．
０〜約４．０重量％で存在し、アスコルビン酸の誘導体が約１．０〜約４．０重
量％で存在し、そして脂肪酸が約１．０〜約５．０重量％で存在する請求項２１に記載の組成物。

【請求項２３】トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体が約１．
０〜約２．０重量％で存在し、アスコルビン酸の誘導体が約１．０〜約２．０重
量％で存在し、そして脂肪酸が約２．０〜約４．０重量％で存在する請求項２１に記載の組成物。

【請求項２４】有効量の請求項１〜２０に記載の組成物を色素過剰症の
処置を必要としている人の皮膚に施すことを含んでなる色素過剰症を処置する方
法。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続きＦターム(参考） 4C086 AA01 AA02 BA09 BA18 MA03 MA04 MA09 MA63 NA14 ZA89 4C206 AA01 AA02 DA03 DA04 MA03 MA04 MA13 NA14 ZA89

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ａ）トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体、ｂ）アスコルビン酸の誘導体、ｃ）脂肪酸、及びｄ）製薬学的に許容しうる担体、を含んでなる色素過剰症の処置のための組成物。
【請求項２】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、ア
スコルビチルリノレエート、アスコルビチルオクタノエート、又はマグネシウム
アスコルビチルホスフエートである請求項１に記載の組成物。
【請求項３】脂肪酸が必須脂肪酸又は不飽和脂肪酸である請求項１に記載
の組成物。
【請求項４】脂肪酸が必須脂肪酸又はＣ_16-20不飽和脂肪酸である請求項
１に記載の組成物。
【請求項５】脂肪酸が必須脂肪酸又はＣ_16-Ｃ₂₀不飽和脂肪酸である請求
項２に記載の組成物。
【請求項６】脂肪酸がＣ₁₈不飽和脂肪酸である請求項２に記載の組成物。
【請求項７】脂肪酸がリノール酸又はオレイン酸である請求項２に記載の
組成物。
【請求項８】皮膚で利用可能なトコフェロールの誘導体がトコフェロール
アセテート又はトコフェロールリノレエートである請求項１に記載の組成物。
【請求項９】皮膚で利用可能なトコフェロールの誘導体がトコフェロール
アセテート及びトコフェロールリノレエートである請求項２に記載の組成物。
【請求項１０】皮膚で利用可能なトコフェロールの誘導体がトコフェロー
ルアセテート及びトコフェロールリノレエートである請求項４に記載の組成物。
【請求項１１】皮膚で利用可能なトコフェロールの誘導体がトコフェロー
ルアセテート及びトコフェロールリノレエートである請求項５に記載の組成物。
【請求項１２】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、
アスコルビチルリノレエート又はマグネシウムアスコルビチルパルミテートであ
る請求項１に記載の組成物。
【請求項１３】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項１に記載の組成物。
【請求項１４】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、
アスコルビチルリノレエート又はマグネシウムアスコルビチルパルミテートであ
る請求項２に記載の組成物。
【請求項１５】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項２に記載の組成物。
【請求項１６】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、
アスコルビチルリノレエート又はマグネシウムアスコルビチルパルミテートであ
る請求項４に記載の組成物。
【請求項１７】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項４に記載の組成物。
【請求項１８】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、
アスコルビチルリノレエート又はマグネシウムアスコルビチルパルミテートであ
る請求項ａに記載の組成物。
【請求項１９】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項９に記載の組成物。
【請求項２０】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビチルパルミテート、
アスコルビチルリノレエート又はマグネシウムアスコルビチルパルミテートであ
る請求項１１に記載の組成物。
【請求項２１】アスコルビン酸の誘導体がアスコルビン酸の脂質エステル
である請求項１１に記載の組成物。
【請求項２２】トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体が約０．
０５〜約１０重量％で存在し、アスコルビン酸の誘導体が約０．０５〜約１０重
量％で存在し、そして脂肪酸が約０．０５〜約２５重量％で存在する請求項１〜
２１に記載の組成物。
【請求項２３】トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体が約１．
０〜約４．０重量％で存在し、アスコルビン酸の誘導体が約１．０〜約４．０重
量％で存在し、そして脂肪酸が約１．０〜約５．０重量％で存在する請求項２２
に記載の組成物。
【請求項２４】トコフェロール又はその皮膚で利用可能な誘導体が約１．
０〜約２．０重量％で存在し、アスコルビン酸の誘導体が約１．０〜約２．０重
量％で存在し、そして脂肪酸が約２．０〜約４．０重量％で存在する請求項２２
に記載の組成物。
【請求項２５】有効量の請求項１〜２１に記載の組成物を色素過剰症の処
置を必要としている人の皮膚に施すことを含んでなる色素過剰症を処置する方法
。