JP2003514797A - スルファミドの製造方法 - Google Patents

スルファミドの製造方法

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JP2003514797A
JP2003514797A JP2001538874A JP2001538874A JP2003514797A JP 2003514797 A JP2003514797 A JP 2003514797A JP 2001538874 A JP2001538874 A JP 2001538874A JP 2001538874 A JP2001538874 A JP 2001538874A JP 2003514797 A JP2003514797 A JP 2003514797A
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アルフィオ・ボルゲーセ
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Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ)： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキルまたはアリールである。ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つはアリールである］で表されるアリールスルファミドの製造方法であって、式（II)： 【化２】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、水素、アルキルまたはアリールであり、ｎは０または１である］で表される化合物を、式：Ｒ2Ｒ3ＮＨ（III）で表されるアミンと、強塩基の存在下で反応させることを含む製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明はスルファミドの製造方法に関し、本方法に用いられる新規中間体に関
する。
【０００２】 スルファミドは、強力な吸電子試薬、例えば塩化スルファモイル、二塩化スル
フォニル、オキシ塩化リンまたは五塩化リンなどを用いることによって、従来か
ら製造されている。Ｎ−アルキル塩化スルファモイルを用いる、スルファミドの
調製方法は、ベルギー特許６６７.３１１に開示されている。しかし、その試薬
は全て、激しい合成方法を伴い、実用面、工業面、応用面で実に不便であるか、
または危険である場合がある。
【０００３】 本発明は上述の危険な物質および条件の使用を回避し、高収率を与える、アリ
ールスルファミドの製造方法を提供する。
【０００４】 本発明の方法は、式：
【化５】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキルまた
はアリールである。ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つは、アリール
である］ で表されるアリールスルファミドを製造するための方法であって、式：
【化６】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、水素、アルキルまたは
アリールであり、ｎは０または１である］ で表される化合物を、式：Ｒ2Ｒ3ＮＨ（III）で表されるアミンと、強塩基の存
在下で反応させることを含む製造方法である。
【０００５】 本反応は周囲温度、またはこの反応を行なう溶媒の還流温度にて実施すること
ができ、一般的に、この反応温度は０℃〜１００℃の範囲から選択される。例え
ば、アセトニトリルのような極性、非プロトン性溶媒が好ましい。
【０００６】 強力な塩基は、この反応が進行するのに必要とされ、例えば、トリエチルアミ
ン、１,８−ジアザビシクロ[５,４,０]ウンデカ−７−エン(ＤＢＵ)、１,５−ジ
アザビシクロ[４,３,０]ノン−５−エン(ＤＢＮ)または１,４−ジアザビシクロ[
２,２,２]オクタン(ＴＥＤ)がある。好ましくは、塩基の１〜３当量が用いられ
る。
【０００７】 上記式において、アルキル基は置換されているか、あるいは置換されていなく
てもよく、好ましくはＣ1-6アルキルであり、分枝鎖または直鎖である。シクロ
アルキル基は、炭素原子３〜９個を含むことが好ましく、１〜３つのアルキル基
（例えば、メチル）によって置換されていてもよい。置換されている場合、アル
キル基はハロ、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ3-9シクロアルキル、置換されていることあ
るフェニル、または置換されていることあるヘテロアリールによって置換されて
いてもよい。アリール基は、例えばナフチル、または、好ましくはフェニルであ
り、置換されるか、あるいは置換されていなくてもよい。置換アリール基は、例
えばＣ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4アルキルチオ、ヒドロキシ、アミ
ノなどの電子供与性の置換基、あるいは、例えばカルボキシ、ニトロ、シアノ、
トリフルオロメチル、ハロ、Ｃ1-4アルキル−ＳＯ−およびＣ1-4アルキル−ＳＯ 2 −などの電子求引性置換基から選択される、１つまたはそれ以上、好ましくは
１〜３つの置換基で置換されている。
【０００８】 Ｒ1、Ｒ2およびＲ3は、水素、Ｃ1-6アルキルおよび置換されていることあるフ
ェニルから選択されることが好ましい。上記の式（II）において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ 6 、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は水素であることが好ましく、ｎは０であることが好まし
い。それにも関わらず、例えば、立体異性体の製造においては、Ｒ4〜Ｒ9の内の
１つまたはそれ以上がアルキルまたはアリールである、末端部分を用いることが
望ましい場合がある。
【０００９】 例えば、置換フェニルなどのアリール基における置換基の性質が、この反応に
意外にも影響を及ぼし得ることを見出した。電子供与性の置換基は、この反応を
補佐する。従って、置換基Ｒ1は、置換されていることあるアルキルであるか、
あるいは電子供与性の置換基で置換されていることあるフェニルであることが好
ましく、式：
【化７】 ［式中、Ｒ1は、電子供与性の置換基で置換されていることあるアルキルまたは
フェニルであり、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、水素、アルキルまたは置換されてい
ることあるフェニルであり、ただし、Ｒ1は、電子供与性の置換基で置換されて
いることあるフェニルであり、および／またはＲ2は、置換されていることある
フェニルである］ で表される化合物を製造するための方法であって、式：
【化８】 で表される化合物を、式：Ｒ2Ｒ3ＮＨで表されるアミンと、強塩基の存在下で反
応させることを含む方法が、好ましい方法である。Ｒ1は、電子供与性の置換基
で置換されていることあるＣ1-6アルキルまたはフェニルであり、Ｒ2は、Ｃ1-6
アルキルまたは置換されていることあるフェニルであり、そしてＲ3は水素であ
り、ただし、Ｒ1は、電子供与性の置換基で置換されていることあるフェニルで
あり、および／またはＲ2は、置換されていることあるフェニルである、上記式
の化合物を製造するための方法が、特に好ましい方法である。
【００１０】 Ｒ1が３−メチルブチルまたはフェニルである化合物を除き、Ｒ1は電子供与性
の置換基で置換されていることあるフェニルである、式（IV）の化合物は新規で
あり、この新規化合物は本発明の態様として含まれる。これは、主に安定な結晶
性固体物であり、反応媒体から容易に分離できる。
【００１１】 上記反応に用いられる式：Ｒ2Ｒ3ＮＨ（III）で表される化合物は、周知の化
学化合物である。上述のように、式（II）の反応物の幾つかは、新規であるにも
関わらず、当分野で周知の方法によって、容易に調製することができる。例えば
、式（II）の化合物はクロロスルホニルイソシアネートを、式：
【化９】 ［式中、Ｈａｌはクロロまたはブロモである］ で表されるアルコールと反応させることにより、式：
【化１０】 で表される化合物が得られ、それを順次、式：Ｒ1ＮＨ2で表されるアミンと反応
させることで、所望の式（II）の化合物が産出される。適当な光学的に純粋なア
ルコールを用いることで、純粋なキラルスルファミドが誘導され得るジアステレ
オ異性体の調製が可能となろう。
【００１２】 本発明に基づく反応の例を以下に記載する： 式（Ｉ）のスルファミドは、多くの用途に用いることができる。その例の１つ
としては、ＥＰ−Ａ ０ ８９７９２１に開示されており、それは、スルファミド
を環化し、製薬的に活性な化合物の製造に用いられるベンゾチアジアジン二酸化
物中間体を産生することである。
【化１１】
【００１３】 本発明を以下の実施例にて例示する：実施例１ １,１−ジメチルプロピルアミノ−１−スルホン酸(４−メチルフェニル)−アミ
ド ２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(４−メチルフェニル)−アミド 不活性雰囲気（Ｎ2）下にて、ジクロロメタン（１７６ml）を用いて充填した
１Ｌ反応器に、クロロスルホニルイソシアネート（ＣＳＩ）(３４.８ml、５６.
６g、０.４０mol）を添加し、この溶液を５℃にまで冷却した。
【００１４】 この反応混合物の温度を５〜７℃に保つために、冷却しながら、ジクロロメタ
ン（１７６ml）中の２−ブロモエタノール（２８.４ml、５０.０g、０.４０mol
、１.０当量）溶液を、３０分間かけて、この反応混合物に添加した。
【００１５】 約３０分間攪拌した後、この反応混合物の温度を５〜７℃付近に保つために、
冷却しながら、ジクロロメタン（３５８ml）中のｐ−トルイジン（４８.０g、０
.４５mol、１.１当量）およびトリエチルアミン（１２５ml、９０.５g、０.９０
mol、２.２当量）の溶液を、３０分間かけて、この反応混合物に添加した。
【００１６】 約３０分間攪拌した後、０.２Ｎ ＨＣｌ（０.４L）を添加した。さらに濃ＨＣ
ｌ（３７％ w/w）を添加し、水層のｐＨを±２にした。この水層をデカントし、
分離した後、有機層を０.０５Ｎ ＨＣｌ（０.４L）および水（０.４L）を用いて
洗浄した。
【００１７】 洗浄し、分離した有機層に、水（０.４L）を添加し、次いで、減圧下にてジク
ロロメタンを除去した。この結果得られた懸濁液を、さらに３０分間攪拌した。
【００１８】 その反応混合物を濾過し、その濾過ケーキを水（０.２L）で洗浄し、５０℃に
て、減圧下乾燥し、粗２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(４−メチ
ルフェニル)−アミド９０.８２g（０.３５５mol）を得た。
【００１９】 粗２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸 (４−メチルフェニル)−アミド（５０g）をジクロロメタン（５０ml）中に懸
濁し、室温にて１時間攪拌した。この懸濁液を濾過し、ジクロロメタン（４０ml
）を用いて洗浄し、５０℃にて、減圧下乾燥し、純粋な２−オキソ−オキサゾリ
ジン−３−スルホン酸(４−メチルフェニル)−アミド（３４.３g）を得た。融点
は１５９〜１６０℃である。
【００２０】 １,１−ジメチルプロピルアミノ−１−スルホン酸(４−メチルフェニル)−アミ
ド トリエチルアミン（３.５０ml、２.５５g、２５.２mmol、２.５当量）および
ｔｅｒｔ−アミルアミン（１.５０ml、１.１２g、１２.８mmol、１.３当量）を
、アセトニトリル（１２.５ml）中の２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホ
ン酸(４−メチルフェニル)−アミド（２.５６g、１０mmol、１.０当量）溶液に
添加した。この混合物を還流温度で８時間加熱した。
【００２１】 冷却後、水（４０ml）を添加し、アセトニトリルを減圧下で蒸留することによ
って除去した。
【００２２】 その結果得られた乳濁水溶液に、ジクロロメタン（２５ml）を添加し、ＨＣｌ
（３７％ w/w）１mlを用いて酸性化した。デカントし、分離した後、有機層を０
.０５Ｎ ＨＣｌ ２５mlおよび水（２５ml）を用いて洗浄した。この有機層を室
温にて、減圧下濃縮することで、ゆっくり結晶化した粘性黄色油状物として、粗
１,１−ジメチルプロピルアミノ−１−スルホン酸(４−メチルフェニル)−アミ
ド（１.８０２g、７.９mmol）を産出した。
【００２３】 粗１,１−ジメチルプロピルアミノ−１−スルホン酸(４−メチルフェニル)−
アミド（１.４０g、６.１３mmol）をヘキサン（２５ml）中に懸濁し、４時間、
室温で攪拌した。
【００２４】 この懸濁液を濾過し、その固体物をヘキサン（１０ml）を用いて洗浄した。こ
の固体物を５０℃にて、減圧下乾燥した後に、純粋な１,１−ジメチルプロピル
アミノ−１−スルホン酸(４−メチルフェニル)−アミド（６０９mg、２.６７mmo
l）を得た。融点は９２.５〜９３℃である。
【００２５】実施例２ ４−メチルフェニルイルアミノ−１−スルホン酸(４−メタンスルホニルフェニ
ル)−アミド トリエチルアミン（７.０ml、５.１０g、５０mmol、２.５当量）および４−メ
タンスルホニル−フェニルアミン（４.２８g、２５mmol、１.２５当量）を、ア
セトニトリル（２５ml）中の２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸(４
−メチルフェニル)−アミド（５.１２g、２０mmol）溶液に添加した。この反応
混合物を還流温度にて、８時間加熱した。
【００２６】 冷却した後、水（５０ml）を添加し、アセトニトリルを減圧下で蒸留すること
によって除去した。
【００２７】 得られた乳濁水溶液に、ジクロロメタン（４０ml）およびＨＣｌ（０.６ml、
３７％ w/w）を添加した。水層をデカントし、分離した後、有機層に０.０５Ｎ
ＨＣｌ（２５ml）を添加した。この段階で結晶化が起こった。ジクロロメタンを
室温にて、減圧下で蒸留することによって除去した。
【００２８】 この結果得られた懸濁液を濾過し、固体物を水（４０ml）およびジクロロメタ
ン（１ml）で洗浄した。５０℃にて、減圧下乾燥した後、融点が１６５.５〜１
６７℃の４−メチルフェニルアミノ−１−スルホン酸(４−メタンスルホニルフ
ェニル)−アミド（４.６４g、１３.６mmol）を得た。
【００２９】実施例３ １−メチルエチルアミノ−１−スルホン酸(４−メタンスルホニルフェニル)−ア ミド ２−オキソ−オキサゾリジン−３−スルホン酸イソプロピル−アミド 最初、ジクロロメタン（４２L）を用いて充填した２５０Ｌグラスライン(glas
s lined)反応器に、窒素雰囲気下、室温にてクロロスルホニルイソシアネート（
４.５kg、３１.８mol）を添加した。この反応混合物を約１℃にまで冷却し、ジ
クロロメタン（１４L）中の２−ブロモエタノール（４.００kg、１当量）溶液を
、反応温度を０〜１０℃に保つために、ゆっくり５１分間かけて添加した。この
反応混合物を、同じ温度で最低３０分間、攪拌し続けた。この反応の進行を1Ｈ
−ＮＭＲにより監視した。その後、この反応温度を０〜１０℃に保つような添加
速度で、ジクロロメタン（２８L）中のイソプロピルアミン（２.１kg、１.１当
量）およびトリエチルアミン（７.１kg）の混合液を添加した。この溶液を、室
温以下に加熱した。水性塩酸（〜０.２Ｎ、２８.５kg）を添加した後、この反応
混合物のｐＨを、濃塩酸を添加（４５０ml中に２滴）することによって、約２に
調整した。この反応混合物をデカントし、分離した有機層を水性塩酸（２８.１k
g、〜０.０５Ｎ）で洗浄した。デカントし、分離した有機層を水（２８kg）で洗
浄した。このデカントし、分離した有機層に、水（２８kg）を添加した後、この
反応器を減圧下に置き、温度を２５℃以下に調節しながら、このジクロロメタン
混合物を蒸留した（留出物８４.４kg）。その結果得られた懸濁液を室温で最低
２時間攪拌し、濾過し、水（２×７L）で２回ゆすぎ、１６時間、約５０℃にて
、減圧下乾燥し、融点が１０７.５〜１０８.５℃の２−オキソ−オキサゾリジン
−３−スルホン酸イソプロイル−アミドを得た。
【００３０】 １−メチルエチルアミノ−１−スルホン酸(４−メチルスルホニルフェニル)−ア
ミド １００Ｌグラスライン反応器を、室温で攪拌しながら、アセトニトリル（１７
.８kg）および４−メチルスルホニルアニリン塩酸塩（３.３６kg、１６.２mol）
で充填した。次いで、トリエチルアミン（４.５kg）および２−オキソ−オキサ
ゾリジン−３−スルホン酸イソプロピル−アミド（３.７０kg、１.１当量）を、
同じ温度で添加した。この反応混合物を還流温度にまで加熱し、同じ温度で最低
６時間攪拌した。その後、この溶液を室温にまでゆっくり冷まし、一晩中激しく
攪拌した。水を４０分間かけてゆっくり添加し、この反応器を減圧下に置き、反
応温度を４０℃以下に保ちながら、可能な限りアセトニトリルを蒸留した（留出
物２７.８kg）。この懸濁液を室温にまで冷まし、最低２時間攪拌し、産生物を
濾過した。このケーキを水（１６.２kg）でゆすぎ、最低１６時間、約５０℃に
て、減圧下乾燥し、融点が１６４〜１６５℃の１−メチルエチルアミノ−１−ス
ルホン酸(４−メタンスルホニルフェニル)−アミドを得た。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 323/49 Ｃ０７Ｃ 323/49 Ｃ０７Ｄ 263/26 Ｃ０７Ｄ 263/26 // Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 アルフィオ・ボルゲーセ ベルギー、ベー−1470ベシー−ティ、ドゥ レーブ・エム・ダボー21番 (72)発明者 ジャン−ピエール・ジョゼフ・シルバン・ ファン・フーク ベルギー、ベー−1475シャストル、リュ・ ガストン・デルボー76番 Ｆターム(参考） 4C056 AA01 AB01 AC02 AD01 AE02 AF10 4H006 AA02 AC60 BA51 4H039 CA80 CH10

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式： 【化１】 ［式中、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3はそれぞれ、水素、アルキル、シクロアルキルまた
    はアリールである。ただし、Ｒ1、Ｒ2およびＲ3の少なくとも１つはアリールで
    ある］ で表されるアリールスルファミドを製造するための方法であって、式： 【化２】 ［式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9はそれぞれ、水素、アルキルまたは
    アリールであり、ｎは０または１である］ で表される化合物を、式：Ｒ2Ｒ3ＮＨ（III）で表されるアミンと、強塩基の存
    在下で反応させることを含む製造方法。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の方法であって、Ｒ1は、電子供与性の置換
    基で置換されていることあるアルキルまたはフェニルであり、Ｒ2およびＲ3はそ
    れぞれ、水素、アルキルまたは置換されていることあるフェニルであり、ただし
    、Ｒ1は、電子供与性の置換基で置換されていることあるフェニルであり、およ
    び／またはＲ2は、置換されていることあるフェニルである化合物を製造するた
    めに、式： 【化３】 で表される化合物を、式：Ｒ2Ｒ3ＮＨで表されるアミンと、強塩基の存在下で反
    応させることを含む方法。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の方法であって、Ｒ1は、電子供与性の置換
    基で置換されていることあるＣ1-6アルキルまたはフェニルであり、Ｒ2は、Ｃ1- 6 アルキルまたは置換されていることあるフェニルであり、およびＲ3は水素であ
    り、ただし、Ｒ1は、電子供与性の置換基で置換されていることあるフェニルで
    あり、および／またはＲ2は、置換されていることあるフェニルである化合物を
    製造するための方法。
  4. 【請求項４】 Ｒ1が３−メチルブチルまたはフェニルである化合物を除く
    、式： 【化４】 ［式中、Ｒ1は、電子供与性の置換基で置換されていることあるフェニルである
    ］ で表される新規化合物。
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