JP2003513906A - 活性成分を急速放出するための親水性ポリマーの膜状多層薬剤 - Google Patents
活性成分を急速放出するための親水性ポリマーの膜状多層薬剤Info
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Abstract
Description
性ポリマーの膜状多層薬剤(multilayer prepartion)に関する。本発明は特に、
かかる薬剤(prepartions)であって、その層が薬理的活性物質を含有するものに
関する。本発明は更に、かかる薬剤を製造する方法、およびその使用に関する。
薬理学的活性物資が短時間に人間または動物の体内に放出されることが、ある使
用領域に対しては、必要である。これはたとえば、薬剤の形態の処方で、その体
積と比較してできるだけ面積が広い領域にたいして適用することによって達成さ
れる。拡散の法則によると、これによって成分を周囲に送り出す速度が速められ
る。
いを容易にするために、物質を送り出す組成はできるだけコンパクトでなければ
ならないので、面積を広げるには限界が有る。たとえば、経口投与の場合、面積
はまったく拡大できない。
件は、溶解、乳化、または懸濁された当該活性成分が含有される薄膜という処方
形態によって満たされる。当該薄膜の厚さ方向の寸法は比較的小さいため、拡散
経路は短く、したがって、溶解に要する時間もまた短く、急速放出が可能である
。
を添加することによって当該膜の物理化学的パラメータ、化学的安定性、および
/または味を調整することが知られている。かかる膜は、親水性溶媒(通常は水
)中に、ポリマーマトリックスを含有する溶液を製造することによって得られる
。この溶液は活性成分および助剤と混合され、プラスチックまたは金属の処理シ
ート上に塗布される。その後の乾燥により溶媒が除去され、前記ポリマーマトリ
ックスが膜状に残留する。ただしこの方法では所定の最大膜厚しか得られず、乾
燥の速度特性(kinetics)が前記限定要因を代表している。特に水性系のための
コーティングの可能速度は、比較的高い気化熱のため、塗布乾燥装置(coupled
coating and drying machines)中では比較的遅く、前記方法で得られる膜厚に
対応した限界がある。
成分の急速な放出をもたらすという利点を有する。しかし、製造形式により膜厚
が制限されるので、これもまた活性成分の配合量に関し制限となる。このため、
単層膜は全投薬量の最大値が低くなるという欠点を有する。
成分とか、着香剤(odorizers)などのその他の構成成分が互いに化学的不適合
になる場合などの問題がこれら薄膜に関してさらに起こりうる。
一の膜形成溶液の層を順次塗布し各塗布工程後に乾燥処理を行うことで、多層被
覆することは可能である。しかし、実際のところ、これによってすでに存在する
層がそれぞれ、その後に塗布されたポリマー溶液中の溶媒によって侵食されたり
溶解されたりすることとなる。一方ではこれが製造プロセスの妨げとなり、他方
では個々の層が互いに分離している真の多層膜システムの生成を妨害する。確か
に、最初に生成される層の溶解は何らかの結晶化を行うことによって防ぐことが
できる。しかし、これが前記膜状層の水性溶液への可溶性を減少させ、かえって
活性成分の放出に悪影響を及ぼす。
あって、寸法が小さくとも、活性成分の配合量を大きくでき、また同時に、投与
された位置においての放出を急速に行なえる組成物を提供することである。特に
、かかる組成が水性媒体、たとえば体液に容易に溶解するものを意図している。
更に、かかる組成物は互いに不適合な活性成分やその他の成分がいっしょに投与
されることができるものを提供する事も目的としている。また更に、前記組成物
を形成することができる簡便な方法を示すことも目的としている。
及び使用を示す従属請求項に記載の膜状多層薬剤によって驚異的に達成される。
する層を、どの層も、その一つの層は非水性の溶媒に対して溶解するが、それに
隣接する各層は、前記非水性の溶媒に溶解しないかまたはごくわずかしか溶解し
ないというように、互いに異ならせることにより達成される。
シート)が溶液、たとえば水中の親水性ポリマーから形成され、次に、最初に形
成されたベースシートが溶解しないか、してもわずかである非水性溶媒中に膜形
成ポリマーが溶解した別の溶液を、すでに存在する前記ベースシートに塗布する
ような方法とすることができる。前記ベースシートはたとえば、水溶性ポリマー
またはポリマー混合物からなり、その後隣接して形成されるシート層のポリマー
は高級アルコールまたはクロロホルムに対し可溶性であるが、前記ベース層のポ
リマーは前記有機溶媒に対しては不溶性である。ただし、後で形成される層のポ
リマーが有機溶媒に対し可溶性であるということは、それらが水にもまた容易に
溶解することを除外するものではない。すでに存在する層が隣接する膜状層の形
成に使用される溶媒によって侵食も溶解もされないような上記の方法で、第二の
(またはそれ以降の)活性成分含有層をすでに存在する層の上に塗膜することが
可能になる。
よって、製造中の乾燥時間が減少するという利点も得られる。
することを可能にし、その総配合量は存在する層の数に比例して増加する。この
活性成分配合量の増加は、膜表面積が増加したり、コンパクト性の喪失を伴わず
に達成できる。また、多層構造は、互いに化学的に不適合である活性成分などの
放出可能な構成要素を同一の薬剤中、ただし別の層の中に存在させることを可能
にする。このように、互いに不適合な活性成分や着香剤、その他の成分を空間的
に離間させることができ、また、それによって初めて可能になった組み合わせ製
造品を膜状投与形状で製造することができる。また、互いに不適合な成分を異な
る膜状層に配分することにより、かかる薬品形態の安定性を高めることも可能で
ある。
の液状周囲環境への急速な放出は拡散によって起こる。
可溶性であるかどうかに関わらず、水または水性系、好ましくは人間または動物
の体液に対し可溶性であるよう構成されたものである。このように、放出速度を
更に上げることが、特に生理学的な条件のもとで、可能である。単層構造に比べ
多層構造では溶解時間が長いが、それでもそれに適した配合であれば十分短く、
それが前記活性成分放出における速度決定要因とはならない。
あれば、薬剤の急速な溶解は別の理由からも望ましい。これは、水溶性でありな
がら、他方ではまた、すでに形成された層が多層薬剤の他の層を形成するときに
溶解されることを防ぐために、非水性または有機性溶媒に対しても可溶性である
ことが必要であれば、その特性を有している前記膜形成ポリマーを選択すること
によって達成される。
生理的液体またはかかる液体の人工模造品に溶解するために要する時間が15分
以下、好ましくは5分以下、特に好ましくは1分以下であることを特徴とする。
することであることを考えると、前記薬剤がその構造に基づいて、前記物質の前
記膜状層からの放出が、生理的液体またはその人工模造品、好ましくは人間また
は動物の体液に前記膜状層が溶解することによりもたらされることを可能にする
ことが有効である。これは、適切な水溶性膜形成ポリマーおよびその他の可溶性
添加物を選択することにより実現され、当業者であれば適切なポリマーおよび添
加物を熟知しているものである。
放出するためのマトリクスとして好適である。これに関連して、好適に使用され
る物質は、薬理学的活性成分、リフレッシュ効果を有する物質、芳香剤(flavor
ings)、着香剤(odorizers)、および甘味剤(sweeteners)から成る群から選択
される。前記物質はどれも、単独でまたは組み合わされて特定の層に存在しても
良く、前記物質の相互の適合性を考慮に入れる必要が有る。前記膜状層は、活性
成分やその他の成分を、溶解、乳化、または懸濁された状態で含有している。
とも一種類の薬理学的活性物質を含有するものである。同様に、一つまたは複数
の層が複数の活性成分を含有することも可能である。また、同じく、少なくとも
二つの層に互いに異なる物質または活性成分を含有するように本発明の薬剤の異
なる態様のものを使用することも可能であるし、有効である。このように、互い
に不適合な物質を含有する組み合わせ製品を処方することが可能である。
らはじまり、その他の層が上記のように順次塗膜されるような複合体であっても
よい。他方で、ベース層の両側(上下側)に別の一層が塗膜されるような対称構
造でもよく、適宜更なる層が塗膜されてもよい。
うち一層はさらに、他の一層が溶解しない有機性溶媒またはかかる溶媒の混合物
に対し、可溶性である。
、そのうち外側の二層はさらに、その中間の一層が溶解しない有機性溶媒または
かかる溶媒の混合物に対し、可溶性である。この場合の前記中間層は、製造の一
連の工程において、前記ベース層に対応する。
、特に、高い水溶性を有し、特に各種セルロースエーテル、ポリビニルアルコー
ル、ポリビニルアセテート、ポリビニルピロリドン、および前記ポリマーのコポ
リマー、ならびにアルギン酸エステル(aluginates)、ゼラチン、および当業者に
公知の、その他の様々な合成、半合成、または天然物由来の物質である。
たとえば部分的に加水分解された低粘度のポリビニルアルコール(Claria
nt社製の“Mowiol 8−88”)などにより成る組成物である。ポリビ
ニルアルコールは水に容易に溶解するが、たとえばエタノールなどには溶解しな
い。後者の溶媒は従って本発明では、ポリビニルアルコールの前記ベース層上に
さらに膜状層を塗膜するために使用することができる。
はヒドロキシメチルプロピルセルロースを、またはセルロースエーテルの混合物
を使用して形成されるものである。前記ベース層を形成するための前記のもの以
外には、多層薬剤の製造に適宜の異なる一連の工程を適用するときに次の(隣接
の)層を形成するために、ポリビニルアルコールまたはセルロースエーテルを使
用することもできる。
上の膜状層が、親水性、水溶性の膜形成ポリマーとしてポリビニルピロリドン、
たとえば“Kollidon”(BASF社製)を使用して形成される。
したり、所定の要件に適応させることができる。これらには、たとえば、可塑剤
、顔料、分解促進剤(disintegration promotors)、湿潤剤、吸収または浸透促
進物質(absorption- or permeation-promoting substances)、構造化剤(struct
uring agents)および組織変性剤(texture modifiers)が含まれ、適切な添加
剤の選択は当業者が精通しているところである。本発明に係る多層膜状薬剤は、
好ましくは少なくとも100μm、特に好ましくは、少なくとも150μmの厚
みを有する。
ず、コスト効率良く製造することができる。このためには、まず、所定の活性成
分を含有し、適宜、助剤も含有するするポリマー溶液を製造する。前記溶液は、
ナイフ塗布、ローラー塗布、または吹き付け塗布により、プラスチックまたは金
属の不活性な加工シート上にコートされる。その後の乾燥処理により初期膜(ま
たはベース層とも呼ばれる)が形成される。次の工程で、同様の処理により、別
の活性成分含有ポリマー溶液が前記ベース層に塗布されるが、前記ポリマー溶液
は、前記ベース層を侵食または溶解しない溶媒または溶媒混合物を使用して生成
される。再度乾燥処理が行なわれ、二層複合体となる。続いて、前記溶媒の選択
に関する本発明に係る開示を考慮しつつ、前記二層複合体に更に一層または複数
の層を塗布形成することもできる。もし二層複合体を加工シートから取り外すの
であれば、その後、まだ被覆されていない前記初期膜の下側面も上記方法によっ
て同様にポリマー膜で被覆でき、三層複合体を得ることができるという可能性も
ある。この場合に加えられた第三の層は、第二と同じ組成を有することができ、
その結果対称構造が得られるが、または異なる組成を有していても良い。ただし
どの場合も、前記第三の層の一種または複数種のポリマーは、本発明の開示によ
ると、前記初期層を侵食せずまた溶解もしない溶媒またはその混合物に含有され
ていなければならない。
含有し、適宜助剤または添加剤を含有するポリマー溶融体により、形成される。
前記溶融体の不活性な加工シートへの塗布は、好ましくはナイフ塗布、ローラー
塗布、吹き付け塗布、または押出成形によりなされる。冷却および/または乾燥
処理され、初期膜(ベース層とも呼ばれる)が形成される。多層薬剤を製造する
ために、前記初期膜にさらに活性成分含有ポリマー膜をコーティングする工程は
、前に記載した方法でポリマー溶液を用意することから始まるが、この場合もま
た、前記ポリマーおよび溶媒を選択するにあたり、後者は前記初期層、また適宜
、すでに存在するその他の膜状層を侵食または溶解してはならないということを
考慮に入れる必要が有る。
で使用される不活性基板は、好ましくは加工シート、もしくは金属シートまたは
ベルトであり、バッチ法では原則的にはいかなる不活性基板も使用できる。本発
明に係る薬剤は、好ましくは、活性製薬成分を人間または動物の体液、もしくは
その人工模造液中へ放出するのに適している。それらは特に、人間または動物の
口腔、鼻腔、咽頭腔、またはその他の身体の孔または腔へ薬理的活性成分等の物
質を投与するために、とりわけ好適には口腔への投与に、効果的に使用すること
ができる。それらはまた、人間または動物の医療または病気の予防のための医薬
品、好ましくは口腔への施薬のための医薬品を製造するのに適していることから
、本発明に係る薬剤の更なる有用な用途が提供される。
製の“Mowiol 8−88”)が熱水に溶解される。当業者に公知の可塑剤
、顔料、分解促進剤(disintegration promotors)等の適当な助剤および類似の
添加剤、ならびに前記活性成分が添加されて粘着性の組成物を製造し、不活性基
板に塗布される。乾燥処理により、取り扱いが容易で水に溶けやすい不活性膜A
が得られる。乾燥させた初期膜は以下の組成を有する。 “Mowiol 8−88”:28.6wt% 二酸化チタン:7.9wt% 二酸化珪素:37.2wt% ポリエチレングリコール400:11.5wt% ポリエチレングリコール4000:4.6wt% ソルビトール:10.2wt% 次に第二の組成が、第二層Bのために、ポリビニルピロリドン(BASF社製
の“Kollidon”)をベースにして、この膜形成ポリマーをエタノールに
溶解して製造される。この第二の組成も同様に、活性成分および、第一の層の組
成に類似した適した助剤を適宜含有している。
前記溶媒(エタノール)に対し不溶性であり、したがって前記第二の組成に対し
不活性な挙動を示し、これは前記初期膜に対しても同様である。再度乾燥処理す
ることにより、一連の層A−Bを有し、両層の成分が水溶性なので水性溶媒系に
対し可溶性である二層膜組成物が得られる。
活性膜のまだ被覆されていない下部面を膜で被覆することができる。このために
も同様に、層Bを形成するために使用したポリマー溶液を使用することが可能で
あるが、これは当該ポリマー溶液が前記初期層を溶解しないためである。その結
果、一連の層B−A−Bを有する三層組成物が得られる。当該三層薬剤もまた、
水性系に容易に溶解する。概して、かかる三層系においては、単層膜薬剤で投入
できる活性成分の最大量に基づいた活性成分の量の3倍を投与することが可能で
ある。15×15mmのサイズの膜片で、生体内(in vivo)の条件下、適切な処
方によると、60秒以下という溶解時間が達成された。
Claims (23)
- 【請求項1】 膜状の多層薬剤であって、どの層も、その一つの層は非水性の
溶媒に対して溶解するが、それに隣接する各層は、前記非水性の溶媒に溶解しな
いかまたはごくわずかしか溶解しないというように、隣接する層が互いに異なる
ことを特徴とする、薄膜層中の物質を液状環境へ急速に放出するための親水性ポ
リマーの膜状多層薬剤。 - 【請求項2】 前記膜状層は、それらが非水性系液に対しても可溶性であるか
どうかに関わらず、水または水性系液、好ましくは人間または動物の体液に対し
可溶性であることを特徴とする、請求項1に記載の薬剤。 - 【請求項3】 前記膜状層から放出され得る前記物質は、薬理学的活性成分、
リフレッシュ効果を有する物質、芳香剤(flavorings)、着香剤(odorizers)、
および甘味剤(sweeteners)から成る群から選択されることを特徴とする、請求
項1または2に記載の薬剤。 - 【請求項4】 前記物質の前記膜状層からの放出は、生理的液体またはその人
工模造液、好ましくは人間または動物の体液に前記膜状層が溶解することにより
もたらされることを特徴とする、請求項1〜3のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項5】 10cm2以下の面積を有する薬剤が生理的液体またはかかる液
体の人工模造品に溶解するために要する時間は15分以下、好ましくは5分以下
、特に好ましくは1分以下であることを特徴とする、前記請求項の一つまたは複
数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項6】 少なくとも一つの層が少なくとも一種類の薬理学的活性物質を
含有することを特徴とする、前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬
剤。 - 【請求項7】 少なくとも二つの層が、放出すべき物質として、同一の物質、
または同一の薬理学的活性成分、またはこれら物質から成る同一の混合物を含有
することを特徴とする、前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項8】 少なくとも二つの層が、互いに異なる放出可能な物質または薬
理学的活性成分を含有することを特徴とする、前記請求項の一つまたは複数のい
ずれかに記載の薬剤。 - 【請求項9】 水溶性である二層から成り、そのうち一層はさらに、他の一層
が溶解しない有機性溶媒またはかかる溶媒の混合物に対し、可溶性であることを
特徴とする、前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項10】 水溶性である三層から成り、そのうち外側の二層はさらに、
その間の一層が溶解しない有機性溶媒またはかかる溶媒の混合物に対し、可溶性
であることを特徴とする、前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤
。 - 【請求項11】 前記親水性ポリマーは高い水溶性を有し、当該親水性ポリマ
ーは、セルロースエーテル、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポ
リビニルピロリドン、および前記ポリマーのコポリマー、ならびにアルギン酸エ
ステル(aluginates)、ゼラチン、およびその他の合成、半合成、または天然物由
来の物質から成る群から選択されることを特徴とする、前記請求項の一つまたは
複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項12】 どの隣接する二層も、そのうちの一層、好ましくは先に形成
される一層が、ポリビニルアルコールまたはその混合物より成ることを特徴とす
る、前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項13】 どの隣接する二層も、そのうちの一層、好ましくは先に形成
される一層が、セルロースエーテル、好ましくはヒドロキシメチルプロピルセル
ロース、またはセルロースエーテルの混合物より成ることを特徴とする、前記請
求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項14】 どの隣接する二層も、そのうちの一層が、ポリビニルピロリ
ドンまたはその混合物より成ることを特徴とする、前記請求項の一つまたは複数
のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項15】 前記層のうち一層が、ポリビニルアルコール――またはポリ
ビニルアルコールの混合物――およびセルロースエーテル、好ましくはヒドロキ
シメチルプロピルセルロース――またはセルロースエーテルの混合物から成る群
より選択されるポリマーから成り、少なくとももう一層がポリビニルピロリドン
またはその混合物から成ることを特徴とする、請求項9または10に記載の薬剤
。 - 【請求項16】 少なくとももう一層が、(a)セルロースエーテル、好まし
くはヒドロキシメチルプロピルセルロース、またはセルロースエーテルの混合物
から成る、または(b)ポリビニルピロリドンまたはその混合物から成る、また
は(c)ポリビニルアルコールまたはその混合物から成ることを特徴とする、前
記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項17】 前記層のうち少なくとも一層は、可塑剤、顔料、分解促進剤
(disintegration promotors)、湿潤剤、吸収または浸透促進物質(absorption-
or permeation-promoting substances)、構造化剤(structuring agents)およ
び組織変性剤(texture modifiers)からなる群より選択される助剤または添加
剤を含有することを特徴とする、前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載
の薬剤。 - 【請求項18】 膜状多層薬剤の厚さは、少なくとも100μm、特に好まし
くは、少なくとも150μmであることを特徴とする、前記請求項の一つまたは
複数のいずれかに記載の薬剤。 - 【請求項19】 前記請求項の一つまたは複数のいずれかに記載の薬剤を製造
する方法であって、 活性成分を含有するポリマー溶液を製造する工程、 前記ポリマー溶液をナイフ塗布、ローラー塗布、または吹き付け塗布して不活
性基板上を被覆し、その後乾燥させて初期膜を形成する工程、 前記初期層を侵食または溶解しない溶媒または溶媒混合物を使用し、別の活性
成分含有ポリマー溶液を製造する工程、 前記溶液をナイフ塗布、ローラー塗布、または吹き付け塗布して前記初期膜の
片面または両面を被覆しその後乾燥させる工程、 すでに形成した層を侵食または溶解しない溶媒を使用し、前記複合膜を次の別
の一層または更なる多数の層で、同様に被覆する工程とからなることを特徴とす
る薬剤製造方法。 - 【請求項20】 請求項1〜18のいずれかに記載の薬剤を製造する方法であ
って、 活性成分を含有するポリマー溶融体を製造する工程、 前記ポリマー溶融体をナイフ塗布、ローラー塗布、吹き付け塗布、または押出
成形して不活性基板上を被覆し、その後冷却および/または乾燥させて初期膜を
形成する工程、 前記初期層を侵食または溶解しない溶媒または溶媒混合物を用いて、活性成分
含有ポリマー溶液を製造する工程、 前記溶液をナイフ塗布、ローラー塗布、または吹き付け塗布して前記初期膜の
片面または両面を被覆しその後乾燥させる工程、 すでに形成した層を侵食または溶解しない溶媒を使用し、前記複合膜を次の一
層または更なる多数の層で、同様に被覆する工程とからなることを特徴とする薬
剤製造方法。 - 【請求項21】 物質、好ましくは医薬成分を人間または動物の体液、または
その人工模造液へ放出するための、請求項1〜18のいずれかに記載の薬剤の使
用。 - 【請求項22】 人間または動物の口腔、鼻腔、咽頭腔、またはその他の身体
の孔または腔へ薬理学的活性成分またはその他の物質を放出するための、請求項
1〜18のいずれかに記載の薬剤の使用。 - 【請求項23】 人間または動物の医療または病気の予防のための医薬品、好
ましくは口腔への施薬のための医薬品を製造するための、請求項1〜18のいず
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