KR100731263B1

KR100731263B1 - 필름층 내에 존재하는 활성 성분을 물 또는 수성 시스템으로 방출하기 위한 필름 형태의 적층 제제의 제조 방법

Info

Publication number: KR100731263B1
Application number: KR1020027006077A
Authority: KR
Inventors: 크름메마커스
Original assignee: 엘티에스 로만 테라피-시스템 악티엔게젤샤프트
Priority date: 1999-11-11
Filing date: 2000-11-03
Publication date: 2007-06-21
Also published as: EP1227801B1; ATE339193T1; US7803430B2; CA2391406A1; WO2001034121A2; IL149573A0; AR026427A1; JP4213383B2; ES2272344T3; EP1227801A2; IL149573A; AU778619B2; CN1407886A; DE50013472D1; AU1998101A; CA2391406C; JP2003513906A; WO2001034121A3; DE19954245A1; KR20020058006A

Abstract

필름층들 내에 존재하는 물질이 액상 환경으로 빨리 방출되도록 하는 친수성 중합체로 된 필름 형태의 다층 제제는, 인접한 층들이, 각 경우에 한 층이 그에 인접한 층이 용해되지 않거나 또는 조금만 용해되는 비수성 용매에 용해될 수 있다는 점에서 서로 다르다는 것을 특징으로 한다.

활성 성분, 중합체, 다층 제제.

Description

필름층 내에 존재하는 활성 성분을 물 또는 수성 시스템으로 방출하기 위한 필름 형태의 적층 제제의 제조 방법{PROCESS FOR THE PRODUCTION OF A LAYERED PREPARATION IN THE FORM OF A FILM, FOR RELEASE OF ACTIVE INGREDIENTS PRESENT IN THE FILM LAYERS INTO WATER OR AQUEOUS SYSTEMS}

본 발명은 주변으로 단시간에 내부에 존재하는 물질을 전달하는데 적합한 친수성 중합체로 된 필름 형태의 다층 제제에 관한 것이다. 특히 본 발명은 그 층들이 약리학적으로 활성이 있는 물질을 함유하는 상술한 타입의 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 상기 제제를 제조하는 방법 및 그 용도에 관한 것이다.

활성 성분을 전달하는 시스템, 특히, 약물 제형에 있어서, 어떤 사용 영역에 대해서는, 비교적 다량의 약리학적 활성 물질이 인간 또는 동물의 체내에서 단시간에 방출될 것을 요한다. 예를 들면, 이것은 약물 제형의 설계에 있어서, 용적에 비해 가능한 한 큰 표면적을 갖게 함으로써 성취할 수 있다. 확산 법칙에 따라, 이것은 구성 성분의 주변으로의 전달 속도를 증가시킨다.

그러나, 다른 한편 물질을 전달하는 구조는, 또한 상기 시스템에 적당한 강도를 부여하고 취급을 쉽게 하기 위해, 가능한 한 조밀해야만 하기 때문에, 그 표면적을 증가시키는 것에는 한계가 있다. 따라서, 예를 들면 경구 투여 제형의 표면적을 무한히 증가시킬 수 없다.

활성 성분의 빠른 방출과, 동시에 조밀성에 대한 요구는, 용해되거나 에멀션화되거나 현탁된 형태로 활성 성분을 함유하는 필름 형태의 제형에 의해 만족된다. 필름 두께 방향에서의 치수는 비교적 작기 때문에, 그 확산 경로가 짧으므로 용해에 필요한 시간도 짧아서, 고속의 방출을 성취할 수 있다.

필름 형성제(film-forming agent)인 친수성 중합체로부터 상기 필름을 제조하는 것과, 이때 적의, 보조제를 첨가함으로써 필름의 물리화학적 파라미터, 화학적 안정성 및/또는 풍미 등을 조정하는 것이 알려져 있다. 상기 필름은 통상 물 등의 친수성 용매 내에 중합체 매트릭스를 함유하는 용액을 제조함으로써 얻을 수 있다. 이 용액은 활성 성분 및 보조제와 혼합하여, 플라스틱 또는 금속으로 이루어진 가공 시트(processing sheet) 위에 코팅한다. 용매는 뒤이은 건조에 의해 제거되고, 중합체 매트릭스는 필름으로서 남겨진다. 그러나, 건조동역학(kinetics of drying)이 제한 요소인 이러한 공정으로는 어떤 최대 필름 두께만을 얻을 수 있다. 특히 수성 시스템에 대한 가능한 코팅 속도는, 상대적으로 높은 증발열 때문에, 코팅 및 건조를 결합하여 행하는 기계에 있어서 비교적 낮아서, 이러한 방법으로 얻어질 수 있는 필름 두께에는 상당한 제한이 있다.

상대적으로 얇은 필름은 체내에서 비교적 빠르게 용해되므로 활성 성분의 빠른 방출을 초래하는 이점을 갖는 것은 사실이다. 그러나, 그 제조 방식에 따라 필름 두께가 제한되기 때문에, 이는 또한 활성 성분의 적재(loading)에 관하여 제한을 초래한다. 이러한 이유 때문에, 단층 필름은 최대 가능 총 투여량(dose)이 낮다는 단점이 있다.

만약 상기 특성들을 갖는 조합 제품이 요구된다면, 이러한 얇은 필름에서 나타날 수 있는 또 다른 문제는 두 개 이상의 활성 성분, 또는 착향제 등의 그 밖의 다른 구성 성분이 화학적으로 배합 금기인 것이다.

이미 존재하는 활성 성분을 함유하는 필름에, 연속적으로 동일한 필름 형성 용액의 복수의 추가 층들을 더 도포하고, 그 도포 후에 건조를 수행함으로써 다층 코팅을 성취하는 것은 원칙적으로 가능하다. 그러나, 실제적으로는, 이미 존재하는 층들이, 각 경우에 연속적으로 도포되는 중합체 용액 내의 용매에 의해 침식(erosion)되거나 용해되게 된다. 이것은 한편으로는 제조 공정을 방해할 수도 있고, 다른 한편으로는 개개의 층들이 서로 분리되어 있는 진정한 다층 시스템의 형성을 방해한다. 확실히, 먼저 제조된 층의 용해는 그 안에서 어떤 결정화 과정을 유발함으로써 억제할 수도 있다. 그러나, 이것은 활성 성분의 방출에 악영향을 미치는, 수용액 내에서의 필름 층들의 용해성의 원하지 않는 감소와 관련이 있을 수 있다.

따라서, 본 발명의 목적은, 조밀한 치수를 가지면서, 활성 성분의 적재량이 높고, 동시에 투여 부위에서의 방출이 빠른, 약리학적 또는 다른 활성 성분 전달용 구성을 제공하는 것이다. 특히, 상기 구성은 수성 매체, 예를 들면 체액 내에서 쉽게 용해되는 것을 의도하고 있다. 부가적으로, 상기 구성은 상호 배합 금기인 활성 성분 또는 다른 구성 성분이 함께 투여되는 것을 의도하고 있다. 또한, 상기 구성을 제조할 수 있는 공정의 복잡성을 감소시키는 것을 의도하고 있다.

상기 목적은 놀랍게도 유용한 실시예 및 유리한 제조 공정 및 응용을 설명하는 특허청구범위 기재의 방법에 따라 제조되는 필름 형태의 적층 제제에 의해 이루어진다.

상기 목적은, 본 발명에 의하면, 친수성 중합체의 필름 형태의 다층 제제에 있어서 인접한 층들이, 각 경우에 한 층은 각자의 인접한 층이 용해되지 않거나 조금만 용해되는 비수성 용매에 녹을 수 있다는 점에서 서로 다름에 의해 이루어진다.

상기와 같은 구조에 의해, 그 제조 방법을, 우선 활성 성분을 함유하는 필름층("기본 시트(basic sheet)")을, 친수성 중합체의 예를 들면 수용액으로부터 제조하고, 다음에, 먼저 제조된 상기 기본 시트가 용해되지 않거나 조금만 용해되는 비수성 용매 내에 필름 형성 중합체를 용해시킨 또 다른 용액을, 이미 존재하는 상기 기본 시트에 도포하는 방법으로 할 수가 있다. 상기 기본 시트는 예를 들면 물에 가용성인 중합체 또는 중합체 혼합물로 구성할 수 있는 반면, 다음의 인접한 시트층용 중합체 또는 중합체 혼합물은 고급 알콜 또는 클로로포름에 가용이나, 상기 기본층의 중합체는 이들 유기 용매에 용해되지 않는다. 그러나, 뒤이어 도포된 층 내의 중합체가 유기 용매에 용해할 수 있다는 사실은, 후자의 중합체가 물에도 쉽게 용해한다는 것을 배제하지는 않는다. 상술한 방식에 의해, 제 2(또는 그 이상의) 활성 성분 함유층(들)을 이미 존재하는 층 위에 코팅하는 것을, 이미 존재하는 층들이 인접하는 필름층을 제조하기 위해 사용되는 용매에 의해 침식되거나 용해되는 일없이 할 수 있다.

제조하는 동안 건조 시간을 감소할 수 있다는 이점을 가지고 만들어진 다층 구조 때문에, 개개의 층들의 두께는 작게 유지할 수 있다.

본 발명에 따른 다층 시스템은 전체 적재량이 존재하는 층들의 수에 비례하여 증가하기 때문에 단층 시스템에서 보다 활성 성분의 적재량을 더 높일 수 있다. 이러한 활성 성분의 더 높은 적재는 필름의 표면 증가 및 조밀성의 손실 없이 이루어진다. 또한 상기 다층 구조는, 서로 화학적으로 배합 금기인 활성 성분 또는 다른 방출할 수 있는 성분을 동일 제제의 서로 다른 층들 내에 존재하게 할 수 있다. 이 방법에 의해, 상호 배합 금기인 활성 성분, 착향제 또는 다른 구성 성분을 공간적으로 서로 분리할 수 있으며, 이 방법이 아니었다면 필름과 같은 제형은 불가능할 수도 있는 조합 제품을 제조할 수 있다. 또한 배합 금기인 구성 성분들을 다른 필름 층들에 분포시킴으로써 상기 제제의 안정성을 개선시킬 수 있다.

본 발명에 따른 필름 형태의 다층 제제는 적합한 표면적 대 용적의 비를 갖기 때문에, 확산에 의해 활성 성분을 액상 환경으로 빠르게 방출할 수 있다.

본 발명의 특히 유용한 태양은, 필름층들이 비수성 시스템에서도 용해되는지 여부와 관계없이, 물 또는 수성 시스템, 바람직하게는 인간 또는 동물의 체액에 용해되는 것이다. 이러한 방법으로, 특히 생리학적 조건하에서 방출 속도를 더 증가시킬 수 있다. 용해 시간이 단층 시스템에서보다 다층 구조에서 더 길다고 해도, 적합한 배합(formulation)이라면 그 시간이 활성 성분의 방출에 있어서의 속도 결정 단계(rate-determining step)로 되지 않을 만큼 충분히 짧다.

또한 제제의 빠른 용해는 다른 이유들 때문에, 예를 들면 상기 제제가 구강에서 사용되는 약물 제형을 제조하기 위해 사용되는 경우에도 바람직할 수 있다. 이는 한편으로는 물에 용해되며, 다른 한편으로는 이미 제조된 필름층이 다층 제제의 추가 층을 제조할 때 용해되는 것을 방지하기 위해 요구되는, 비수성 또는 유기 용매에도 용해되는 특성을 갖는 필름 형성 중합체를 선택함으로써 이루어질 수 있다.

본 발명의 태양에서 성취될 수 있는 방출 속도는, 생리액, 또는 그 생리액의 인공적인 시뮬레이션에서 면적이 10 cm²을 초과하지 않는 제제의 용해를 위해 요구되는 시간이 15분을 초과하지 않고, 바람직하게는 5분을 초과하지 않고, 특히 바람직하게는 1분을 초과하지 않는다는 점에 특징이 있다.

약리학적으로 활성이 있는 물질을 인간 또는 동물에 투여하기 위한 본 발명에 따른 제제의 사용 가능한 용도의 관점에서, 만약 이 제제들이 그 구조에 기초하여, 생리액 또는 이들의 인공적인 시뮬레이션, 바람직하게는 인간 또는 동물의 체액에 의해 이들 층들이 용해됨으로써 필름층으로부터 물질을 방출할 수 있다면, 유용하다. 이는 적당한 수용성 필름 형성 중합체 및 다른 용해성 첨가제를 선택함으로써 할 수 있으며, 당업자는 적당한 중합체 및 첨가체에 익숙할 것이다.

본 발명에 따른 필름 형태의 제제의 중합체층은 매우 다양한 유형의 구성 성분을 수용하고 뒤이어 방출하기 위한 매트릭스로서 적합하다. 이와 관련하여 바람직하게 사용되는 물질은, 약물 성분들, 청량 효과를 갖는 물질, 향미료, 착향제, 및 감미료로 이루어지는 군에서 선택된다. 이들 물질들은 각 경우에 특정층에서 단독으로 또는 조합하여 존재해도 좋으며, 이들 물질들의 상용성을 고려할 필요가 있다. 필름층은 용해되거나 에멀션화되거나 현탁된 형태로, 활성 성분(들) 또는 다른 구성 성분들을 함유한다.

본 발명의 특히 바람직한 태양은, 적어도 하나의 필름층에 적어도 하나의 약리학적인 활성 성분을 함유하는 것들이다. 마찬가지로 하나 이상의 층들이 활성 성분들의 조합을 함유할 수도 있다. 그러나, 적어도 두 개의 층에 서로 다른 물질 또는 활성 성분을 함유하는, 본 발명에 따른 제제의 변이체를 사용하는 것도 가능하고 유용하다. 이러한 방법으로 상호 배합 금기인 물질을 함유하는 조합 제품을 제조할 수 있다.

층 구조는 넓은 범위에서 다양하게 설계될 수 있다. 따라서, 한편으로 가능한 구조물은 기본층으로부터 시작하여, 상술한 방식으로 한 면 위에 계속해서 추가 층들을 도포한 것이다. 다른 한편으로, 기본층의 양면(위와 아래의 면)에 각각 추가 층을, 또는 추가 층들을 도포하는 대칭 구조도 가능하다.

특히 바람직한 태양에서, 상기 구성은 두 개의 수용성 층으로 구성되며, 한 층은, 다른 층이 용해되지 않는 유기 용매, 또는 이 용매들의 혼합물 중에도 용해될 수 있다.

다른 특히 바람직한 구성은 세 개의 수용성 필름 층으로 된 구조를 갖는다. 이 경우에, 두 바깥층은, 중간층이 용해되지 않는 유기 용매, 또는 이 용매들의 혼합물에도 용해된다. 이 경우에 중간층은, 제조의 일련의 공정에 있어서 기본층에 해당한다.

본 발명에 따른 필름 형태의 다층 구성을 제조하기에 적합한 친수성 필름 형성 중합체는, 특히 물에 대한 용해성이 높은 것으로, 특히 다양한 셀룰로오스 에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이들 중합체들의 공중합체, 알긴산염, 젤라틴 및 당업자에게 공지된, 합성, 반합성 또는 천연 기원의 각종 다른 물질들이다.

특히 바람직한 구성은 기본층이 폴리비닐알콜 또는 이들의 혼합물, 예를 들면 점성이 낮은, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐알콜(Mowiol® 8-88, Clariant사 제)로 구성되는 것들이다. 폴리비닐알콜은 물에 쉽게 용해되나, 예를 들면 에탄올에서는 녹지 않는다. 따라서, 후자의 용매는 본 발명에 따라, 폴리비닐알콜로 이루어진 이러한 기본층에 추가 필름층을 도포하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 더 바람직한 태양은, 기본층이 셀룰로오스 에테르, 바람직하게는 하이드록시메틸프로필셀룰로오스, 또는 셀룰로오스 에테르의 혼합물을 사용하여 제조되는 것들이다. 또한 기본층을 형성하기 위한 상기 용도 이외에도, 적합한 다른 일련의 공정을 다층 제제의 제조에 적용할 때, 뒤이은(인접한) 층들을 제조하기 위해, 폴리비닐알콜 또는 셀룰로오스 에테르를 사용할 수 있다.

더 바람직한 태양에서, 본 발명에 따른 다층 제제의 하나 이상의 추가 필름층을 Kollidon^®(BASF사 제) 등의, 친수성 수용성 필름 형성 중합체인 폴리비닐피롤리돈을 사용하여 제조한다.

보조제 또는 첨가제를 추가함으로써, 본 발명에 따른 제제의 특성을 특정 요구들에 대해 최적화하고 적합하게 할 수 있다. 이들은, 예를 들어 가소제, 안료, 분해 촉진제, 습윤제(wetting agent), 흡수 또는 침투 촉진 물질, 구조 형성제 (structuring agent) 및 질감 변성제(texture modifier)를 들 수 있으며, 당업자라면 적합한 첨가제를 용이하게 선택할 수 있다. 본 발명에 따른 다층 필름 제제는 적어도 100㎛의 두께를 갖는 것이 바람직하고, 적어도 150㎛의 두께를 갖는 것이 특히 바람직하다.

필름 형태의 다층 제제는, 본 발명에 의해 제안된 공정들에 의해, 간단하고, 시간을 절약하고 비용면에서 효율적인 방법으로 제조될 수 있다. 이러한 목적으로, 우선, 적절한 보조제와 함께 원하는 활성 성분을 함유하는, 중합체 용액을 제조한다. 이 용액은 플라스틱 또는 금속으로 구성된 불활성 가공 시트 위에 코팅하며, 이 코팅은 나이프 또는 롤러 도포 또는 분무법으로 행할 수 있다. 그 다음 건조하여 기본층이라고도 부르는 초기 필름을 만든다. 다음 단계에서, 이 기본층을, 같은 방법을 사용하여, 추가의 활성 성분 함유 중합체 용액으로 도포하는데, 이 중합체 용액은 초기층을 침식하거나 용해시키지 않는 용매 또는 용매 혼합물을 사용하여 제조된다. 그 다음 건조를 반복하여 이층 구조물(bilayer composite)을 제조한다. 뒤이어, 용매의 선택에 관한 본 발명의 내용을 고려하여, 상기 이층 구조물에 하나 이상의 추가 층들을 코팅할 수 있다. 이층 구조물이 가공 시트로부터 분리되면, 마찬가지로 초기 필름의 아직 코팅되지 않은 바닥면을 상기 방법으로 중합체 필름으로 코팅할 수 있으므로, 3층 구조물이 얻어진다. 이 경우에 추가된 제 3 층은 대칭 구조를 만들기 위해 제 2 층과 동일한 조성을 갖거나, 또는 다른 조성을 가질 수 있다. 그러나, 각 경우에 상기 제 3 층 내의 중합체 또는 중합체들은, 본 발명의 내용에 따라, 초기층을 침식 또는 용해시키지 않는 용매 또는 이들의 혼합물 내에 있어야 한다.

본 발명에 따른 또 다른 제조 공정에서, 제 1 층은 원하는 활성 성분과, 적절한 보조제 및 첨가제를 함유하는 중합체 용융물(melt)로부터 제조된다. 나이프 또는 롤러 도포법, 분무 또는 압출법에 의해, 불활성 가공 시트 또는 다른 불활성 기재에 상기 용융물을 도포하는 것이 바람직하다. 그 다음 이들을 냉각 및/또는 건조하여 초기 필름(기본층이라고 함)을 만든다. 다층 제제를 제조하기 위해, 이 초기 필름을 추가의 활성 성분 함유 중합체 필름으로 코팅하는 것은, 중합체 용액으로부터 상술한 방법으로 시작되며, 또한 이 경우에 중합체 및 용매의 선택에 있어서, 후자는 초기층 또는 이미 존재하는 다른 필름 층들을 침식하거나 용해시키지 않아야만 한다는 사실을 고려할 필요가 있다.

본 발명에 따른 방법은 연속식과 배치식(batchwise) 둘 다에 의해 수행될 수 있다. 연속법에서 사용되는 불활성 기재는 가공 시트 또는 금속 시트 또는 스트립(strip)인 것이 바람직한 반면, 배치법에서는 원칙적으로 어떤 불활성 기재도 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는, 인간 또는 동물의 체액, 또는 이들의 인공적인 시뮬레이션에 활성이 있는 제제 성분을 전달함에 적합하다. 이들은 특히 약리학적 활성 성분 또는 다른 물질들을 인간 또는 동물 체내의 구강, 비강, 또는 인두 또는 다른 체내 개구(body orifice) 또는 체내 공동(body cavity)에 투여함에 유용하며, 특히 경구 투여에 유용하게 사용될 수 있다. 또한 이들은 인간 또는 동물의 질병의 의학적 치료 또는 예방을 위한 약물 제형, 바람직하게는 경구 투여용 약물 제형을 제조하는데 적합하므로, 본 발명에 따른 제제를 더욱 유용하게 사용할 수 있다.

본 발명을 설명하기 위한 실시예를 나타낸다.

점성이 낮은, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐알콜(Mowiol® 8-88, Clariant사 제)를 열수에 용해시킨다. 가소제, 안료, 분해 촉진제 및 당업자에게 공지된 유사한 첨가물 등의 적합한 보조제, 및 활성 성분을 첨가하여, 점성이 있는 조성물을 제조하고, 불활성 기재 위에 코팅한다. 그 다음 건조하여 취급하기 쉽고 물에 쉽게 용해되는 초기 필름 A를 만든다. 건조된 초기 필름은 다음의 조성을 갖는다:

Mowiol?8-88 28.6중량%,

이산화 티탄(titanium dioxide) 7.9중량%,

이산화 규소 37.2중량%,

폴리에틸렌 글리콜 400(polyethylene glycol 400) 11.5중량%,

폴리에틸렌 글리콜 4000 4.6중량%, 및

솔비톨(sorbitol) 10.2중량%.

그 다음, 에탄올에 필름 형성 중합체를 용해시켜, 폴리비닐피롤리돈 (Kollidon?; BASF사 제)으로 된 제 2 층 B를 위한 제 2 조성물을 제조한다. 이 제 2 조성물은 마찬가지로 활성 성분(들) 및, 제 1 층의 조성에 유사한 적합한 보조제를 함유한다.

건조된 층 B는 다음의 조성을 갖는다:

폴리비닐피롤리돈 32.8중량%,

하이드록시프로필셀룰로오스 11.5중량%,

이산화 티탄 6.6중량%,

이산화 규소 32.8중량%,

폴리에틸렌글리콜 16.4중량%.

초기 Mowiol® 필름은 제 2 층 B의 중합체 용으로 선택된 용매(에탄올)에는 불용성이어서, 이 제 2 조성물에 대해 불활성을 나타내므로, 이 제 2 조성물을 초기 필름에 도포할 수 있다. 한번 더 건조하여, 층 시퀀스 A-B를 갖고, 양 층의 성분이 물에 용해되기 때문에 수성 용매 시스템에 용해되는 이층 필름 구조물을 만든다.

이 이층 제제를 불활성 기재로부터 분리한 후에, 원한다면, 초기 필름의 아직 도포되지 않은 바닥면 위에 추가 필름으로 코팅할 수 있다. 층 B를 제조하기 위해 사용된 중합체 용액은 초기층을 용해시키지 않기 때문에, 마찬가지로 이러한 목적에 사용할 수 있다. 이것은 시퀀스 B-A-B의 3층 구조물을 만든다. 이 3층 제제는 또한 수성 시스템에서 쉽게 용해된다. 전반적으로, 상기 3층 시스템은, 단층 필름 제제에 적재될 수 있는 활성 성분의 최대가능량에 대해, 세 배의 활성 성분을 투여할 수 있다. 15x15mm 크기의 필름 조각으로 적절히 제형함으로써, 체내(in vivo)에서, 60초 이하의 용해 시간을 달성할 수 있다.

Claims

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필름층 내에 존재하는, 약물 성분, 청량 효과를 갖는 물질, 향미료, 착향제 및 감미료로 이루어지는 군에서 선택되는 활성 성분을 물 또는 수성 시스템으로 방출하기 위한 필름 형태의 적층 제제의 제조 방법으로서,

상기 활성 성분을 함유하는 제1의 중합체 용액을 제조하고;

나이프 또는 롤러 도포법 또는 분무법에 의해 상기 제1의 중합체 용액을 불활성 기재 위에 코팅한 다음, 건조하여 초기 필름을 제조하고;

상기 초기 필름 층을 침식하거나 용해시키지 않는 용매 또는 용매 혼합물 내에 상기 활성 성분을 함유하는 제2의 중합체 용액을 제조하고;

나이프 또는 롤러 도포법 또는 분무법에 의해, 상기 제2의 중합체 용액을 상기 초기 필름의 한 면 또는 양면 위에 코팅한 다음 건조하는 단계를 포함하며,

상기 제1의 중합체 용액 및 상기 제2의 중합체 용액의 중합체들은 셀룰로오즈 에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이 중합체들의 공중합체, 알긴산염 및 젤라틴으로 이루어지는 군에서 선택되며, 상기 제1의 중합체 용액의 중합체들 중의 적어도 하나는 상기 제2의 중합체 용액의 제조에 사용되는 용매 또는 용매 혼합물에 용해하지 않도록 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
필름층 내에 존재하는, 약물 성분, 청량 효과를 갖는 물질, 향미료, 착향제 및 감미료로 이루어지는 군에서 선택되는 활성 성분을 물 또는 수성 시스템으로 방출하기 위한 필름 형태의 적층 제제의 제조 방법으로서,

상기 활성 성분을 함유하는 중합체 용융물(melt)을 제조하고;

나이프 또는 롤러 도포법, 분무법 또는 압출법에 의해 상기 중합체 용융물을 불활성 기재 위에 코팅한 다음, 냉각 또는 건조하여 초기 필름을 제조하고;

상기 초기 필름 층을 침식하거나 용해시키지 않는 용매 또는 용매 혼합물 내에 상기 활성 성분을 함유하는 중합체 용액을 제조하고;

나이프 또는 롤러 도포법 또는 분무법에 의해, 상기 중합체 용액을 상기 초기 필름의 한 면 또는 양면 위에 코팅한 다음 건조하는 단계를 포함하며,

상기 중합체 용융물 또는 상기 중합체 용액의 중합체는 셀룰로오즈 에테르, 폴리비닐알콜, 폴리비닐아세테이트, 폴리비닐피롤리돈, 또는 이 중합체들의 공중합체, 알긴산염 및 젤라틴으로 이루어지는 군에서 선택되며, 상기 중합체 용융물의 중합체들 중의 적어도 하나는 상기 중합체 용액의 제조에 사용되는 용매 또는 용매 혼합물에 용해하지 않도록 선택되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
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제19항에 있어서,

상기 필름 구조물을, 각 경우에 먼저 제조된 층들을 침식하거나 용해시키지 않는 용매를 사용하여 마찬가지 방법으로, 다음 층으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제20항에 있어서,

상기 필름 구조물을, 각 경우에 먼저 제조된 층들을 침식하거나 용해시키지 않는 용매를 사용하여 마찬가지 방법으로, 다음 층으로 코팅하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제19항에 있어서,

상기 필름 구조물을, 각 경우에 먼저 제조된 층들을 침식하거나 용해시키지 않는 용매를 사용하여 마찬가지 방법으로, 추가 층들로 코팅하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제20항에 있어서,

상기 필름 구조물을, 각 경우에 먼저 제조된 층들을 침식하거나 용해시키지 않는 용매를 사용하여 마찬가지 방법으로, 추가 층들로 코팅하는 단계를 더 포함하는 제조 방법.
제19항에 있어서,

상기 제2의 중합체 용액에 사용되는 용매가, 상기 초기 필름용의 상기 제1의 중합체 용액의 중합체들 중의 적어도 하나가 용해하지 않는 비수성 용매인 제조 방법.
제20항에 있어서,

상기 중합체 용액에 사용되는 용매가, 상기 초기 필름용의 상기 중합체 용융물의 중합체들 중의 적어도 하나가 용해하지 않는 비수성 용매인 제조 방법.
제19항, 제20항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 중합체 용액들이, 방출용으로, 동일한 활성 성분 또는 동일한 활성 성분들의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제19항, 제20항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

2개의 중합체 용액들이, 방출용으로, 서로 다른 활성 성분 또는 서로 다른 활성 성분들의 혼합물을 함유하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제19항, 제20항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

각 경우의 두개의 인접한 필름층들 중 하나가 하이드록시메틸프로필셀룰로오스로 구성되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제19항, 제20항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

하나의 추가 중합체 용액이

(a) 셀룰로오스 에테르 또는 셀룰로오스 에테르의 혼합물,

(b) 폴리비닐피롤리돈 또는 그 혼합물, 또는

(c) 폴리비닐알코올 또는 그 혼합물

로 되는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제19항, 제20항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 중합체 용액이 가소제, 색소, 분해 촉진제, 습윤제, 흡수 또는 침투 촉진 물질, 구조 형성제 및 질감 변성제로 구성되는 군에서 선택한 보조제 또는 첨가제를 함유하는 것을 특징으로 하는 제조 방법.
제19항, 제20항, 제24항, 제25항, 제26항, 제27항, 제28항 또는 제29항 중 어느 한 항에 있어서,

상기 필름 형태의 적층 제제의 두께가 100∼150 ㎛임을 특징으로 하는 제조 방법.