JP2003513256A - 治療薬の内部移動に対する改良された抵抗性を有する生理的液体分離用賦形薬 - Google Patents
治療薬の内部移動に対する改良された抵抗性を有する生理的液体分離用賦形薬Info
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Abstract
Description
用なポリエステルに関する。本発明のポリエステルは、細胞部分と血清または血
漿とが完全に分離されるまでその中で血液試料を遠心分離にかける採血容器内に
おいて使用するための分離用組成物中に便利に処方される。分離用組成物の物理
的および化学的特性は、分離された血液相間に連続的、完全な密封(seal)を供
給するようになっており、それによって、遠心分離後に相の分離が維持され、ま
た、採血容器からの血清または血漿の取り出しが簡易化される。病院および診療
所における血液成分の大量な検査は、血液試料の採取および分析のための試料の
調製を簡易化するための様々な装置の開発を導いた。典型的には、全血は一端が
永久的に閉鎖されている吸引式長管内に採取され、患者血液を採血するために使
用される二重チップ付きカニューレで貫通される隔膜を有するゴム栓によって他
端を密封される。所望量の血液を採取後、採血容器は遠心分離にかけられ、血液
の細胞部分(重相)および血清または血漿(軽相)を含む2つの異なる相を生じ
る。軽相は、典型的には、例えばピペットあるいはデカンテーションによって、
検査のために採血容器から取り出される。
形成部材(例えば、弾性ピストン、スプール、ディスク等)を採血容器中に供給
することが提案されていた。実用的なシールを供給するために必要とされる狭い
許容範囲に見合うようにそのような装置を製造することはコスト高であるために
、液体シーラントがこれに取って代わっていた。液体シーラント組成物は、細胞
および血清相の界面に隔壁を供給するために、分離しようとする2つの血液相に
対して中間の比重を有するように処方される。そのような組成物は、典型的には
、ポリマー基材物質、最終組成物の比重と粘度を調整するための1またはそれ以
上の添加剤、および所望によりネットワーク形成剤を含む。
た血液試料の輸送および反応試験(processing)中に均質な物理的および化学的
特性を維持し、通常の遠心分離条件下で安定な分離を容易に形成し、そして血液
中における存在またはその濃度を測定しようとする物質(複数であってもよい)
に対して比較的不活性若しくは非反応性であるべきである。
おいて益々重要な役割を果たすと考えられている治療薬血中濃度モニター(TD
M)目的で使用される場合に特に重要である。TDMは、臨床医の蓄積された経
験によって確定された適切な治療範囲において薬物を投与することを可能とし、
その結果として、検出限度以下または毒性である投与量レベルを受容する患者数
を低減する。TDMに従う薬物投与は、時間の経過に伴って進展する薬物耐性、
複数の身体的障害の存在および他の治療薬との相乗あるいは拮抗相互作用のよう
な因子を考慮に入れることを可能とする。TDMに従う投与を推奨される薬物の
中には、臨床的エンドポイントの定義が不明瞭である危険な毒性、急激な投与量
応答曲線、狭い治療域、考慮に入れるべき個人間薬物動態学的可変性あるいは非
直線的薬物動態学を有するもの、そして長期治療あるいは致命的疾患の治療に使
用されるものがある。例えば、イミプラミンまたはデシプラミン等の多数の三環
式抗うつ薬の血中レベルの評価は、経験的に確定された治療域に関して、薬物不
応性を疑われる鬱病治療に特に有効であることが報告されている。同様にして、
TDMは、テンカン治療で投与されるフェニトインおよびフェノバルビタール等
のような抗痙攣薬;メトトレキサート等の抗腫瘍薬;およびダイゴキシン、リド
カイン、ペントバルビタールおよびテオフィリンを含むが、それらに限定はされ
ない、より一般的な他の処方薬の投与量モニターのために使用される。
の研究結果は、薬物アッセイのために得られた血液試料と接触するポリマー性物
質の選択には細心の注意が払われなければならないことを示している。これらの
研究結果は、採血容器中に供給される血液分離用組成物は、組成物の1またはそ
れ以上の成分による薬物吸収の結果として、血清または血漿値の低下の原因とな
り得ることを示している。測定薬物濃度において報告された低下は、時間依存性
であると思われる。一つの報告は、薬物濃度において観察された低下は、採血と
反応試験間の間隔を最小化することにより効果的に低減され得ることを結論して
いる。他の報告は、血液試料をできる限り迅速に検査室に輸送し、4時間以内に
反応試験を行うことを推奨している。しかしながら、採血、血液試料の輸送およ
び反応試験に最高72時間を要し得る、大規模な機関における常套的な臨床試験
を考慮に入れると、市販の有用な採血容器は正確な検査結果を提供しなければな
らない。
めのポリエステル組成物であって、 (a)(i)異性体および置換生成物を含む、ベンゼンポリカルボン酸成分、お
よび (ii)約16〜約40個の炭素原子を有する脂肪族ポリカルボン酸 を含む多官能基酸成分、ならびに (b)ジオール成分 を含んでなり、かつ前記酸成分とジオール成分が組成物中に約0.8:1.1〜
約1.0:1.35の範囲の当量比で存在する組成物に関する。
される、上記に開示するようなポリエステル組成物に関する。 本発明はさらに、血液の細胞部分からの血清または血漿の分離の容易化に使用
するためのポリエステル組成物の製造方法であって、 (a)(i)異性体および置換生成物を含む、ベンゼンポリカルボン酸成分、お
よび (ii)約16〜約40個の炭素原子を有する脂肪族ポリカルボン酸 を含む多官能基酸成分を供給すること、 (b)ジオール成分を供給すること、および (c)酸成分およびジオール成分が約0.8:1.1〜約1.0:1.35の範
囲の当量比で反応される条件で、ポリエステル組成物を形成するために前記酸成
分とジオール成分を反応させること を含んでなる製造方法。
ことによる、約8.0以下の残留ヒドロキシル価を有する上記に開示のポリエス
テル組成物の製造方法に関する。
ての数値は、全ての場合において、「約」で修飾されると理解することとする。 本発明にかかるポリエステルは、約3,000〜約12,000の範囲(数平
均、ゲル透過クロマトグラフィーによって測定)である分子量を有する。本発明
にかかるポリエステルは、室温で、約1.01〜約1.09の範囲である比重を
有する、粘性液体の形態(form)に製造される。細胞性物質に富む哺乳類血液成
分の比重(density)は、約1.07〜1.08であり、血清を赤血球−白血球
混合物から分離するために使用する場合、完全に計画された分離プラグ/バリヤ
ー用には、実用限界分子量が1.07またはそれ以下でなければならない。しか
し、比重が高い方が、重量の高い成分のさらなる分離のために有効であり得るこ
とを注記するべきである。これらのポリエステルの特性の間で特に注目に値する
ことは、その不活性さであり、それによって特にTDMプログラムにおいて有用
となっている。本発明にかかるポリエステルはさらに疎水性が高く、水溶解性を
ほとんど呈示しない。これらのポリエステルの物理的および化学的特性は、使用
前の長期に渡り、また血液試料の輸送および反応試験中も均質に維持される。こ
れらのポリエステルの他の注目に値する特徴には、1500G(Gは重力加速度
に対する遠心加速比)まで、検出可能な不都合な事象なく、1時間まで超遠心分
離をうける能力がある。
ドロキシル価、および99℃で約1700〜4000センチストロークである運
動力学的粘度を有することによりさらに特徴づけられる。 上記の特性を有するポリエステルは、採血容器中における血液分離剤として特
に有用であり、そこにおいて血清および血液の凝固部分間の連続的で完全な障壁
あるいはシールを供給する。言い換えると、前記のポリエステルは、分離相を完
全に隔壁し、従って血清および細胞性あるいは凝固部分がいずれの点においても
もはや接触することなく、採血容器の内部表面に堅固に接着する単一のシールを
形成する。このようにして連続的で完全障壁を形成することにより、デカントあ
るいはピペッティングにより、凝固部分を採血容器中で乱すことなく血清または
血漿部分を容易に除去することが可能である。
酸から成り、その第一はベンゼンポリカルボン酸を含む。適切なベンゼンポリカ
ルボン酸の実例は、無水フタル酸、イソフタル酸、および第三級ブチルイソフタ
ル酸のようなフタル酸およびその異性体;ナフタル酸およびそれらの異性体;無
水トリメリト酸のようなベンゼントリカルボン酸;およびそれらの混合物を含む
が、それらに限定はされない。
、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸等のような16〜2
0個の炭素原子を有するオレフィン性不飽和モノカルボン酸の重合により得られ
る約16〜40個の炭素原子を有する脂肪族ジおよびトリカルボン酸を含む。本
発明において使用するための特に好ましい高分子酸は、その主要成分としてC‐
36二量体酸を有する。そのようなC‐36ジカルボン酸は、2モルの、オレイ
ン酸またはリノール酸のようなC‐18不飽和モノカルボン酸、あるいは例えば
、トール油脂肪酸のような、それらの混合物の二量体化によって得られる。これ
らの生成物は典型的には、75重量%またはそれ以上のC‐36二量体酸を含み
、そして180〜215の範囲の酸価、190〜215の範囲の鹸化価、および
265〜310の中和当量を有する。二量体酸は使用前に水素化してもよい。C
‐36二量体含量を増加し、未反応一塩基酸、三量体酸および高次高分子酸を含
む副産物酸の量を減少するために、ポリマー脂肪酸は分子蒸留、さもなければ分
留し得る。
エステルの多官能基酸成分の総当量数に基づいて、約0.51〜約0.85当量
、好ましくは約0.56〜約0.79当量、そして最も好ましくは約0.62〜
約0.73当量の量を使用される。第二ポリカルボン酸、好ましくは二量体酸は
、ポリエステルの多官能基酸成分の総当量数に基づいて、約0.56〜約0.1
7当量、好ましくは約0.49〜約0.24当量、そして最も好ましくは約0.
43〜約0.30当量の量を使用される。従って、多官能基酸成分の総当量数は
、約0.8〜約1.0当量、好ましくは約0.85〜約1.0当量、そして最も
好ましくは約0.875〜約1.0当量の範囲である。
なジオールは、次の化学式のジオールを含む:
ルキル基から成る群から別々に選択され、n=1〜4およびx=0〜4である。
] 当該化学式の範囲内である代表的ジオールは、ネオペンチルグリコール、プロピ
レングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、3‐メチル
‐1,5‐ペンタンジオール、1,2−プロパンジオール、1,3‐ブタンジオ
ール、1,2‐ブタンジオール、1,2‐ペンタンジオール、1,3‐ペンタン
ジオール、1,4‐ペンタンジオール等である。好ましいジオールは、3〜5個
の炭素原子を含み、特に有用なポリエステル生産物がネオペンチルグリコール、
プロピレングリコール、トリエチレングリコール、あるいはそれらの混合物を使
用して得られる。上記酸成分の1当量と反応されるジオール成分の量は、約1.
0〜約1.35当量、好ましくは、約1.0〜約1.25当量の範囲であり、そ
して最も好ましくは約1.2当量である。
8:1.1〜約1.0:1.35、好ましくは約1.0:1.3〜約1.0:1
.15、そして最も好ましくは約1.0:1.2で反応され、これらの比の全て
が1.0当量のカルボン酸反応物の存在を表すように正規化されている。 従来のエステル化法および装置が、本発明にかかるポリエステルを得るために
使用される。反応成分は通常では、ユニットチャージとして反応容器中に添加さ
れ、反応混合物は次に約150〜250℃の温度で、撹拌を加えながら、実質的
にエステル化反応を完了するに十分な時間加熱される。反応は、所望する特性が
得られるまで減圧の適用によって(典型的には200〜250℃で1〜5mmH
gの絶対圧)、完了され得る。減圧蒸留は、反応混合物中に存在する微量水分、
過剰反応物および少量のその他の揮発性物質を除去する。
知および許容される任意の漂白法によって漂白してもよい。別法として、ポリエ
ステルは、濾過助剤、木炭あるいは漂白粘土を通して濾過することにより脱色し
てもよい。 エステル化速度は、既知のエステル化触媒を使用して高めることができる。遊
離カルボキシル基のエステル化速度を高めるために適切なエステル化触媒は、リ
ン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等を含む。そのような触媒
の量は、広く変化してもよいが、ほとんどの場合は総反応物チャージに基づいて
約0.1重量%〜約0.5重量%である。
媒は、ジブチルスズジアセテート、シュウ酸第一スズ、ジブチルスズオキシド、
テトラブチルチタネート、酢酸亜鉛等を含むが、それらに限定はされない。これ
らの触媒は、一般的には、総反応物チャージに基づいて、約0.01〜0.05
重量%の範囲の量が使用される。そのような触媒を使用する際は、全反応を通し
てそれが存在する必要はない。色が良好で、かつ2mgKOH/gあるいはそれ
以下のような比較的低い酸価を有する生成物を得るためには、触媒を反応の最終
段階で添加することがしばしば好都合である。反応完了の際には、触媒は不活性
化され、所望するならば、濾過あるいは他の従来の手段によって除去され得る。
いが、希釈剤の使用は必ずしも必要ではない。最終生成物であるポリエステルが
反応容器から得られたときに直接に使用できることから、一般的には希釈剤なし
で反応を行うことが望ましいと考えられている。 特に有用である血液分離剤は、(i)約0.335当量の無水フタル酸および
約0.335当量のイソフタル酸、および(ii)第二酸成分としての約0.33
当量のオレイン二量体酸、から成る合計約0.67当量の多官能基酸の構成要素
をネオペンチルグリコールおよび1,2‐プロピレングリコールを含む約1.2
当量のジオール構成要素と反応することにより得られる。ネオペンチルグリコー
ルのプロピレングリコールに対する当量比は、約0.85:0.35〜約1.0
5:0.15の範囲である。
チル化することにより、TDM特性をさらに向上させられることが見出された。
上記ポリエステルの残留ヒドロキシル価を低下することにより、被検治療薬は時
間を経ても、ポリエステル障壁中により吸収されにくいと思われる。その結果、
さらに、より正確なTDMシステムが獲得される。従って、本発明にかかるこの
態様に従って、上記ポリエステルは残留ヒドロキシル価が約8.0以下まで、好
ましくは約1.0〜約5.0、および最も好ましくは約3.0となるようにアセ
チル化される。アセチル化工程は、例えば無水酢酸のような既知のアセチル化化
合物のいずれかを使用して行い得る。
な混合物が使用される実施態様において、生じる混合物が特定の酸または酸誘導
体を必要な比率で含む限り、重要ではない。従って、多官能基酸または酸誘導体
混合物は、個々の酸成分を混合することによって得られる。他方、様々な製造操
作からの副産物として得られる酸および1またはそれ以上の必要な酸成分を含む
酸の混合物は便利に利用することができる。
文が本明細書に完全に記載されているかのごとく、本明細書中に参考文献として
編入されている所有者が同一の米国特許第4,101,422号および第4,1
48,768号において一般的に説明されている方法で行うことができる。 本発明にかかるポリエステルと一般的にモニターされる薬物間の相互作用の度
合いの測定は、既知の回収実験および、ガスクロマトグラフィー、ガス−液体ク
ロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーあ
るいは、放射性免疫検定法、酵素免疫検定法、蛍光偏光免疫検定法、比濁検定法
等を含む免疫検定法のような薬物測定法を使用して行うことができる。様々な適
切な手法が文献として報告されている。そのような測定は、ヒト血清、あるいは
、所望するならば、市販のウシ血清を使用して行うことができる。
のみを目的としており、いずれの方式においても本発明の範囲を限定することは
意図していない。
ward distillation)にセットされたビーグロー(Vigre
aux)分留カラムを備える5リットル反応フラスコに、0.3当量の無水フタ
ル酸(スケール因子適用で442.5g)、0.3当量のイソフタル酸(497
.5g)、0.29当量の二量体酸(1650g)、0.3当量の1,2‐プロ
ピレングリコール(227.5g)、および0.9当量のネオペンチルグリコー
ル(932.5g)でチャージした。加熱を行い、不活性ガス流を開始して、還
流物から水を蒸留した。21時間後に、酸価は3.3であった。本装置は、20
0mmHgで1時間排気して、次に4mmHgで17.5時間排気された。生成
物は、876cSt/99℃の粘度と1.0441の比重(ρ25)を有した。
、酸価=1.2、ρ25=1.0455、かつヒドロキシル価=1.4を生じた。 (実施例3) 実施例2の生成物に、次に生成物実効重量に基づいて、0.03%ジ‐n‐ブ
チリンジアセテートを加え、40分間の還流および14.2mmHgで65分間
の減圧蒸留を行って、粘度=1930cSt/99℃、ρ25=1.0447を有
する生成物を生じた。
4 cSt/99℃、ρ25=1.0464を有する生成物を生じた。 (実施例5) 実施例1からの最初の生成物の残量を次に、最終粘度=2895cSt/99
℃、ρ25=1.0456となるように220℃で減圧ストリッピングした。本生
成物のアセチル化によって、Av=1.96,ρ25=1.0466を生じた。
って回収できるイミプラミン、リドカインおよびフェニトインの量を測定するた
めに試験された。使用した回収試験方法は、Abott Laboratori
es、TDxアッセイ取扱説明書、文書番号45125‐110〜114(19
93)による方法であった。結果を以下の表1に示した。結果は総コントロール
回収100%に基づく。
Claims (37)
- 【請求項1】 血液の細胞部分からの血清または血漿の分離の容易化に使用するためのポリエ
ステル組成物であって、 (a)(i)ベンゼンポリカルボン酸、およびその誘導体、および (ii)約16〜約40個の炭素原子を有する脂肪族ポリカルボン酸 を含む多官能基酸成分、ならびに (b)ジオール成分 を含んでなり、かつ前記多官能基酸成分とジオール成分が約0.8:1.1〜約
1.0:1.35の範囲の当量比で使用される組成物。 - 【請求項2】 前記ベンゼンポリカルボン酸が約0.51〜約0.85当量の量で使用される
、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項3】 前記ベンゼンポリカルボン酸が、無水フタル酸、イソフタル酸、およびその混
合物から成る群から選択される、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項4】 前記脂肪族ポリカルボン酸が約0.17〜約0.56当量の量で使用される、
請求項1に記載の組成物。 - 【請求項5】 前記脂肪族ポリカルボン酸がC36二量体酸である、請求項1に記載の組成物。
- 【請求項6】 前記ジオール成分が約1.0〜約1.35当量の量で使用される、請求項1に
記載の組成物。 - 【請求項7】 前記ジオール成分が、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、トリ
エチレングリコールおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1
に記載の組成物。 - 【請求項8】 前記多官能基酸成分とジオール成分が、約1.0:1.2の当量比で使用され
る、請求項1に記載の組成物。 - 【請求項9】 前記ポリエステル組成物が、約15〜約70の残留ヒドロキシル価を有する、
請求項1に記載の組成物。 - 【請求項10】 前記ポリエステル組成物が、約5以下の残留ヒドロキシル価を有する、請求項
1に記載の組成物。 - 【請求項11】 血液の細胞部分からの血清または血漿の分離の容易化に使用するためのポリ
エステル組成物であって、 (a)(i)約0.3当量の無水フタル酸、 (ii)約0.3当量のイソフタル酸、および (iii)約0.3当量のC36二量体酸 を含む多官能基酸成分、ならびに (b)(iv)約0.9当量のネオペンチルグリコール、および (v)約0.3当量のプロピレングリコール を含むジオール成分 を含んでなる組成物。 - 【請求項12】 前記ポリエステル組成物が、約15〜約70の残留ヒドロキシル価を有する、
請求項11に記載の組成物。 - 【請求項13】 前記ポリエステル組成物が、約5以下の残留ヒドロキシル価を有する、請求項
11に記載の組成物。 - 【請求項14】 血液の細胞部分からの血清または血漿の分離の容易化に使用するためのポリエ
ステル組成物の製造方法であって、 (a)(i)ベンゼンポリカルボン酸、およびその誘導体、および (ii)約16〜約40個の炭素原子を有する脂肪族ポリカルボン酸、 を含む多官能基酸成分を供給すること、 (b)ジオール成分を供給すること、ならびに (c)前記ポリエステル組成物を形成するために、約0.8:1.1〜約1.0
:1.35の範囲の当量比で(a)と(b)を反応させること を含んでなる製造方法。 - 【請求項15】 前記ベンゼンポリカルボン酸が約0.51〜約0.85当量の量で使用される
、請求項14に記載の製造方法。 - 【請求項16】 前記ベンゼンポリカルボン酸が、無水フタル酸、イソフタル酸、およびその混
合物から成る群から選択される、請求項14に記載の製造方法。 - 【請求項17】 前記脂肪族ポリカルボン酸が約0.15〜約0.49当量の量で使用される、
請求項14に記載の製造方法。 - 【請求項18】 前記脂肪族ポリカルボン酸がC36二量体酸である、請求項14に記載の組成物
。 - 【請求項19】 前記ジオール成分が約1.1〜約1.35当量の量で使用される、請求項14
に記載の製造方法。 - 【請求項20】 前記ジオール成分が、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、トリ
エチレングリコールおよびそれらの混合物から成る群から選択される、請求項1
4に記載の製造方法。 - 【請求項21】 前記多官能基酸成分およびジオール成分が、約1.0:1.2の当量比で使用
される、請求項14に記載の製造方法。 - 【請求項22】 前記ポリエステル組成物が、約15〜約70の残留ヒドロキシル価を有する、
請求項14に記載の製造方法。 - 【請求項23】 さらに、前記ポリエステル組成物を約5以下の残留ヒドロキシル価にアセチル
化することを含む、請求項14に記載の製造方法。 - 【請求項24】 血液の細胞部分からの血清または血漿の分離の容易化に使用するためのポリエ
ステル組成物の製造方法であって、 (a)(i)約0.3当量の無水フタル酸、 (ii)約0.3当量のイソフタル酸、および (iii)約0.3当量のC36二量体酸 を含む多官能基酸成分を供給すること、 (b)(iv)約0.9当量のネオペンチルグリコール、および (v)約0.3当量のプロピレングリコール を含むジオール成分を供給すること、ならびに (c)約15〜約70の残留ヒドロキシル価を有するポリエステル組成物を作製
するために(a)および(b)を反応させること を含んでなる製造方法。 - 【請求項25】 さらに、前記ポリエステル組成物を約5以下の残留ヒドロキシル価にアセチル
化することを含む、請求項24に記載の製造方法。 - 【請求項26】 請求項14に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項27】 請求項15に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項28】 請求項16に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項29】 請求項17に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項30】 請求項18に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項31】 請求項19に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項32】 請求項20に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項33】 請求項21に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項34】 請求項22に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項35】 請求項23に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項36】 請求項24に記載の製造方法の生成物。
- 【請求項37】 請求項25に記載の製造方法の生成物。
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