JPH09501192A

JPH09501192A - 血液分離用ポリエステル

Info

Publication number: JPH09501192A
Application number: JP7505864A
Authority: JP
Inventors: オブライアン，ウィリアム，エル．; キルバーガー，アレン，シー．
Original assignee: ヘンケルコーポレーション
Priority date: 1993-07-30
Filing date: 1994-07-25
Publication date: 1997-02-04
Anticipated expiration: 2017-12-24
Also published as: JP2002296273A; US5506333A; WO1995004098A1; US5556557A; AU7472994A; JP3358660B2

Abstract

(57)【要約】血液サンプル管中で、遠心力によって軽い部分と重い部分とに血液を分離するのを容易にするポリエステルを提供する。このポリエステルは、遠心力がかけられている間に血液の軽い部分と重い部分との間に介在するように適切な重さを有して形成される分離用組成物の構成として有用である。本発明のポリエステルを含む分離用組成物は、軽量さと色とに関して優れた特性を有している。このポリエステル組成物は、血液分離用組成物の分野で従来のポリエステルに比較して容易に製造し得る。

Description

【発明の詳細な説明】血液分離用ポリエステル発明の背景１．発明の分野本発明は、血液の血清またはプラズマと血液の細胞部分との分離を容易にするのに有用なポリエステルに関するものである。２．関連技術の説明本発明のポリエステルは、血液細胞部分と血清またはプラズマとが完全に分離するまで血液を遠心分離するための血液サンプリング容器で使用できる分離用組成物として簡単に形成できる。該分離用組成物の物理的特性ならびに化学的特性としては、継ぎ目の無い一体のシールを分離された各血液相の間に配置することにより、遠心分離後の各相を分離状態で維持するとともに血液サンプリング容器から血清またはプラズマを容易に除去できるようにすることが挙げられる。病医院での血液成分の大量検査の結果、血液サンプルの採取と分析用サンプルの準備を簡略化する多様な装置が開発されてきた。一例を挙げると、空の長いガラス管であって、その一方端を恒久的に閉鎖し、かつ患者の血液を引き込むのに使用する両端付け刃型のカニューレを貫通させたダイヤフラムを備えるラバー製ストッパーで他方端を封止したものに、未分離の血液を集める。所望量の血液を採取した後、血液細胞部分（重い相）と血清またはプラズマ（軽い相）とから成る二種の分離相を形成するようにサンプル容器を遠心分離にかける。例えば、軽い相は検査用にピペットやデカンテーション等によりサンプル容器から除去される。従来例では、弾性ピストン、スプール、ディスク等の大量生産によるシール形成部材を血液サンプル容器に設けて、二種の分離相の間の機械的バリヤーとして機能させることを提案している。機能的なシールを設けるのに要する厳密な許容誤差までこの装置を製造するのはコスト高であるため、封水体が代用されてきた。封水体は、分離したい二種の血液相の中間値となる特定重力を有するよう形成されて、血液細胞相と血清相との界面部に分離部を設ける。かかる封水体は、例えば、ポリマーベースの材料と、最終組成物の特定重力および粘性を調節するための一種以上の添加物と、任意のネットワーク形成剤とを含む。代表的な先行技術の封水体として挙げられるのは、凝固防止剤で被覆されたスチレンビード（米国特許第3,464,890号）、シリカが分散されたシリコン液（米国特許第3,780,9 35号）、シリカのような適切なフィラーを含む疎水性重合ポリエステル（米国特許第4,101,422号および第4,148,764号）、スメクタイト粘土またはパウダー状シリカの脂肪族アミン誘導体を伴った液体アルファオレフィンジアルキルマレエート（米国特許第4,310,430号）、シリカフィラーおよびネツトワーク形成剤を有するシリコン液の反応生成物（米国特許第4,386,003号）、エポキシ化された植物油や塩化ポリブテンのような相溶性粘性液体とパウダー状シリカのようなチキソトロピー性分与剤との混合物（米国特許第4,534,798号）、高濃度の塩化オクタデカンと結合した低濃度のポリアルファーピネンを含むデュアルレジンから成るチキソトロピーゲルであって、さらに上記ゲルは放射安定化剤と、ネットワーク安定化剤と、チキソトロピー剤と、顔料とから成る、そのようなチキソトロピーゲル（米国特許第4,994,393号）、平均粒子サイズが0.01〜２ミクロンでかつ内部架橋濃度が0.1〜３mmol/gの高純度樹脂粒子と混合したゼラチン性物質（米国特許第5,169,543号）である。理想的には、商業的に有用な血液分離用組成物は血液サンプルの輸送中ならびに処理中はもちろん使用前の延長期間中も一定した物理的特性ならびに化学的特性を維持しており、通常の遠心分離条件下で安定した分離状態を容易に形成し、血液中のその存在または濃度が判定されるべき物質に対して比較的不活性または無反応であるべきである。ますます重要な役割を負うようになっている治療用薬物モニタリング（TDM）用に血液サンプル容器が使用される場合には、判定されるべき物質に対する不活性さは特に重要である。TDMは、臨床医学者の過去の経験を通して確立されており、したがって、検出限度以下かあるいは有害であるかのいずれかに該当する服用レベルとなる患者数を減じる結果となっている。TDM のもとでの薬物の投与によって、時間経過に伴い発現した薬物耐性、複数の肉体的障害の存在、他の治療剤との相互補助作用あるいは相互背反作用等の要因が信頼できるものになる。TDMのもとで投与することを推奨される薬物のなかには、長期治療あるいは人命に関わる病気の治療で使用されるもののほかに、治療上の終点の定義がまずかったり、薬物反応曲線が急峻であったり、治療範囲が狭かったり、薬理学的反応速度が個々人ごとに相当変化したり、あるいは非線形の薬理学的反応速度となって危険な有毒性を呈するものがある。具体例を挙げると、イミプラミン（imipramine）あるいはデシプラミン（desipramine）のような多数の三環の抑鬱剤の、実験的に確立された治療範囲に関連した血液レベルの評価は、一見薬剤抵抗性の鬱病のように思われる病気の治療に特に有用であるとの報告がある。同様にTDMは、てんかんの治療で投与されるフェニトイン（phenytoin）やフェノバービタル（phenobarbital）のような抗けいれん剤や、メトトレキセート（methotrexate）のような抗腫瘍剤や、ダイゴキシン（digoxin）、リドケイン（lidocaine）、ペントバービタル（pentobarbital）、セオフィリン（theo phylline）に限定されないがこれらを含む上記以外のより一般的に処方されている薬物を監視する目的で利用される。血清およびプラズマ中の薬物濃度に及ぼす血液分離用組成物の影響についての近年の研究報告の示すところによると、薬物試験用に採取された血液サンプルと接触する重合化物の選択に際して注意を払わなければならない。例えば、Ｐ.Ｏr sulak ほか著の「治療用薬物モニタリング（Ｔherapeutic Ｄrug Ｍonitoring）」、6:444-48（１９８４年刊）およびＹ.Bergqvistほか著のＣlin.Ｃhem.、3:465 -66（１９８４年刊）を参照されたい。上記研究の結果は、血液サンプル容器中に供給された血液分離組成物は、該組成物の一つまたはそれ以上の構成要素による薬物吸収の結果、血清値またはプラズマ値の減少の原因となり得ることを示している。ここに報告されている測定された薬物濃度の減少は経時的に変化するように見える。観察された薬物濃度の減少は採取から処理に至る時間の経過を最小限に留めることで効果的に低減され得ると、ある報告は結論づけている。別な報告は、血液サンプルは可能な限り速やかに研究所に輸送して４時間以内に処理が行われる状態にするべきであると勧告している。しかし、商業的に有用な血液サンプル容器は、血液サンプルの採取、輸送および処理に現実には約１時間〜７２時間を要する可能性のある大規模な研究機関でのルーチン化した治療行為を考慮に入れた上で、正確なテスト結果をもたらさねばならない。米国特許第4,148,764号は、血液分離装置において防護剤として有用なポリエステルを教示している。当該ポリエステルは本質的に化学量論的量の以下に列挙する各物質の反応生成物から成る：（1）(a)炭素数４〜約１２の脂肪族ジカルボキシル酸と、(b)７５重量％あるいはそれ以上のＣ３６二塩基酸を含有する重合性脂肪酸とから成る、ジカルボキシル酸組成物、（2）炭素数３〜８の分枝型脂肪族二価アルコールと、上記二価アルコールの混合物または少なくとも５０重量％の分枝型脂肪族二価アルコールを含有する混合物と、炭素数２〜８の直鎖型脂肪族二価アルコールとを含むジオール組成物。(a)対(b)の当量比は0.80:0.20〜0 .97:0.03の範囲内にある。該ポリエステルは、2,000〜10,000の平均分子量と、２１０℃で2,000〜8,000センチストークスの動粘性と、２５℃で1.015〜1.060g/ cm³の範囲にある密度とを有する。米国特許第5,124,434号は、血液分離の際に有用なポリエステルを開示している。当該ポリエステルは少なくとも４種の成分を含み、すなわち、１モルのジカルボキシル酸部分と、１モルのジオール部分とから成り、上記酸部分は、炭素数１３〜約２２の約５〜約６０モル％の脂肪族ジカルボキシル酸を有する第１のジカルボキシル酸組成物と、炭素数４〜約１２の約５〜約９０モル％の脂肪族ジカルボキシル酸を有する第２のジカルボキシル酸組成物と、炭素数約３６の約５〜約２５モル％の脂肪族ジカルボキシル酸を有する第３のジカルボキシル酸組成物とから成る。上記ポリエステルは、粘性液体の形態を呈しかつ室温で濃度が1.01 〜1.09の範囲内にある。しかしながら、米国特許第5,124,434号は有用なジオール部分として二量体のジオールすなわち炭素数３６の二価アルコールを提案しているわけではない。また、フェノバービタル（phenobarbital）やイミプラミン（imipramine）のような血液中に存在する治療剤に対して親和力が減じられた機能的血液分離組成物について有用なポリエステルがわずか３種の添加物から準備され得ることも教示していない。厳密な密度コントロールを施して４種の添加物ではなく３種の添加物から液状疎水性ポリエステルを製造する能力は、該ポリエステルの準備の製造工程を簡略化する点で明白な利点をもたらす。反応物の数が少ないということは、該反応物を反応容器に充填する際に間違いを犯す機会を少なくすることを意味する。本発明のポリエステルの準備期間中に観察される比較的高い重縮合率のために、製造効率も改善される。ポリエステルを含有する二量体のジオールは米国特許第5,124,434号に教示されたポリエステルを含有する二量体酸よりも色が薄いことが観察されている。二量体ジオールは、ポリエステルを準備するのに採用される反応条件のもとで熱酸化性の黒色化の影響を受けにくいようにしているように思われる。さらに、バッチ単位の変動に注目すると、二量体のジオールの使用は、ポリエステルを含有する二量体酸が示す色よりも一定に近い色を有するポリエステルを生成する。二量体ジオールポリエステルは、該ポリエステルがシリカ−ポリエステルスタビライザー型の血液分解機能を有する組成物に採用された場合、その色がより薄くより一定していればいるほど、色合わせを容易にする。英国特許第685,649号は、メチレン基のうちの少なくとも１個に直接結合された炭素数１８〜２６の反応性のハイドロカーボン・ラジカルと２個のエステル化可能なヒドロキシル基を有する有機組成物とを有する反応性コハク酸により生成されるポリエステルを準備する工程を開示している。米国特許第4,480,087号は、少なくとも７５モル％の無水コハク酸アルキルまたは無水コハク酸アルケンとその酸機能性誘導体を酸部分として含有し、炭素数２〜１２の直鎖状脂肪族グリコールおよび環状脂肪族グリコールをジオール部分として含有するポリエステルワックスを教示している。残りの酸部分は、コハク酸またはアジピン酸のようなＣ₄〜Ｃ₁₀の二塩基性脂肪酸であればよい。この特許は、炭素数３６のジオールを組み入れたポリエステル組成物の教示もしていなければ、かかるポリエステル組成物がフェノバービタルやイミプラミンのような血液中に存在する治療剤に対する親和力が減じられた血液分離機能を有する組成物として有用であるというような提示を含むものでもない。米国特許第5,101,009号は、テレフタル酸またはジアルキル・テレフタレートのいずれかを酸部分として含みかつ二量体ジオールと炭素数２〜８の少なくとも１個のグリコールの両方をジオール部分として含むコポリエステル樹脂に関するものである。この特許は脂肪族二酸化物を酸部分として使用することを教示してもいないし、フェノバービタルやイミプラミンのような血液中に存在する治療剤に対する親和力を減じられた血液分離機能を有する組成物としてかかるコポリエステル樹脂が有用であるというような提示を含んでもいない。米国特許第5,176,956号は改良型生物医学的装置を開示しており、そこでは、該装置の皮膚に接触する操作部上に、皮膚のようで粘着性があり圧力によって変形する重合体の接着剤と、二量体ジオールを含む少なくとも脂肪酸二量体基を有する組成物又はそれ由来の組成物から成る反応生成物と、二価アルコールを含む好適な共反応物とのフィルムまたは層が配置される。この特許は、該ポリエステル組成物がフェノバービタルやイミプラミンのような血液中に存在する治療剤に対して親和力が減じられた血液分離機能を有する組成物として有用であるとの提示を含むものではない。発明の概要本発明では、ある種の高疎水性ポリエステルが、治療上有用な血液分離用組成物において上述の要件を満たすことを見出した。本発明にかかるこのポリエステルは、ジカルボキシル酸部とジオール部とを含んでいる。前記ジオール部は、二量体性ジオール、及び二量体酸への水素添加で得られる炭素数３６の二価アルコールを含んでいる。ここで、前記二量体酸は炭素数１８の脂肪酸の二量化によって得られるものである。前記ポリエステルは、室温での密度が約１．０１〜約１．０９の範囲にある粘性液体である。さらに詳細には、本発明にかかる前記ポリエステルは、次の繰り返し単位を含んでいる。ここで、Ｒ_Aは炭素数３６で以下の実験式にかかるものであり、Ｃ₃₆Ｈ₇₀ そして、Ｒ_Bは、炭素数１〜３４の二価の脂肪族鎖、炭素数３〜３４の二価の環状脂肪族鎖、炭素数９〜３４の二価のアリレン鎖、炭素数７〜３４の二価のアルカリレン鎖、炭素数８〜３４の二価のアルカリルアルキレン鎖、およびそれらの混合物からなる群から選ばれたひとつである。これとは別に、前記ポリエステルは、次の繰り返し単位を含んでいてもよい。ここで、Ｒ_A及びＲ_Bは上での定義通りである。そしてＲ_Cは、次式の化合物からなる群から選ばれたひとつである。Ｒ_C＝（ＣＨ_nＲ_m）_k ここでｎ＝０，１，２または３Ｒ＝Ｈ，Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキルｍ＝０，１または２ｎ＋ｍ＝２ｋ＝１〜１０これらは、１，２−プロピレングリコール、１，３−及び１，４−ブタジエンジオール、３−メチル−１，５ペナネジオールなどを含んでいる。Ｃ₃₆で二価の脂肪族アルコールが本発明にかかるポリエステルに含まれることで、好適なフィラー及び適合する表面活性剤などの他の添加物とともに形成される場合に、機能的な血液分離用組成物となる生成物が生成される。本発明にかかるポリエステルは、典型的には好適なフィラー及び適合する表面活性剤などの他の添加物とともに、血液分離用組成物として容易に形成される。できあがった血液分離用組成物の密度は所定範囲内となるようにコントロールされ、それによって、遠心分離の間に当該組成物は血清あるいはプラズマ相とそれらより重い細胞相との間の界面にきっちりと位置づけられる。そして、遠心分離が終われば、当該組成物は血液サンプル容器内で連続的かつ一体のバリヤを形づくり、これによって、特に血清あるいはプラズマに対してデカンテーションやピペッティングを行う際に２つの相が混ざりあったっり混合されたりすることが防がれる。本発明の血液分離用組成物は、わずかな量、たとえば通常の方法による血液サンプリングや分析に使用され得る上述の形式の１０ｍｌ程度の血液サンプリング容器内において有利に利用され得る。本発明にかかるポリエステル主体の当該血液分離用組成物は、一般的に検出される施療薬剤に対する相互作用が極めて少なく、少なくともＴＤＭプロセスに好適に使用される。好ましい実施例の説明本発明の先に明記された繰り返し単位を有するポリエステルは、約3,000〜約1 2,000の分子量（ゲル透過式クロマトグラフィーによって決定される数平均）を有する。本発明のポリエステルは室温で1.01〜1.09の範囲にある濃度を有する粘性液体の形態で生成される。上記ポリエステルの特性のうちでも特に注目に値するのは、その薄い色と、ポリエステル呈色のバッチ単位間での一貫性とである。上記ポリエステルの特性のうちで更に注目に値するのは、それらが不活性であることであり、この特性のためにＴＤＭ処理で特に有用となっている。本発明のポリエステルはまた高疎水性であり、実質的に水不溶性を呈する。これらポリエステルの物理的特性ならびに化学的特性は、血液サンプルの輸送及び処理期間中ばかりか使用前の長期にわたって一貫して維持される。上記ポリエステルの別な顕著な特徴の一つに、1500Ｇ（Ｇは遠心力加速度対重力加速度の比）で１時間の超遠心処理を行っても不具合が全く観られないという能力が挙げられる。本発明のポリエステルは、２以下の酸値と、２５以下のヒドロキシル値と、21 0度Ｆで約1700〜1500センチストークの動粘度とを有することを更に特徴とする。上記特性を有するポリエステルは、血液の血清部分と血餅部分との間に連続的で一体のバリヤーまたはシールを設けるような血液サンプル容器中の血液分離剤として特に有用である。換言すると、血液サンプル容器の内部表面に堅固に付着する一体型シールを形成して、血清又は血液細胞部分と血餅部分とが全く接触しないようにするように、該ポリエステルは分離相を完全に区分けする。切れ目のない一体バリヤーを上記のように形成することにより、サンプル容器内で血餅部分を分散させることなく、デカンテーションやピペッテイングによって血清またはプラズマ部分を容易に除去することが可能となる。前述のように、本発明のポリエステルはジカルボン部とジオール部とを含む。ジカルボン酸部として使用するのに好適な二酸化物として、下式のジカルボン酸がある：ＨＯＯＣ-Ｒ₁-ＣＯＯＨＲ₁は炭素数１〜４６の二価のアルキレン鎖であり、炭素数１〜３４の二価脂肪族鎖と、炭素数３〜３４の二価環状脂肪族鎖と、炭素数６〜３４のアリレン鎖と、炭素数７〜３４のアルカリレン鎖と、炭素数８〜３４のアルカリルアルキレン鎖とから成る群から選択するのが好ましい。本発明を実施するにあたり利用可能で好適な二酸化物としては、これらに限定はされないが、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、メチル・マロン酸、フマル酸、マレイン酸、ジカルボン酸アセチレン、グルタル酸、エチル・マロン酸、ジメチル・マロン酸、メチル・コハク酸、シトラコン酸、グルタスコン酸、イタコン酸、メサコン酸、アジピン酸、２−ジメチル・コハク酸、３−メチル・グルタル酸、ヒドロ・ムコン酸、ムコン酸、ピメリン酸、ブチル・マロン酸、ジエチル・マロン酸、２−ジエチル・グルタル酸、２−エチル，２−メチル・コハク酸、３− メチル・アジピン酸、シクロペンタン・ジカルボン酸、スベリン酸、シクロヘキサン・ジカルボン酸、イソフタル酸、テレフタル酸、アゼライン酸、５−ノルボネン（norbonene）−２，３−ジカルボン酸、フェニル・マロン酸、セバシン酸、ショウノウ酸、１−シクロヘキサン・ジアセチル酸、シクロヘキシル・コハク酸、ベンジル・マロン酸、フェニレン・ジアセチル酸、フェニル・コハク酸、ウンデカン・ジオン（undecanedioic）酸、３−フェニル・グルタル酸、１．１０ −デカン・ジカルボン酸、４−フェニレン・ジプロピオン酸、ジカルボン酸ナフタレン、１．１１−ウンデカン・ジカルボン酸、１．１２−ドデカン・ジカルボン酸、４−ビフェニル・ジカルボン酸、ジフェニル酸、ヘキサデカン・ジオン（ hexadecanedioic）酸、二量体酸、及びそれらの混合物があげられる。特に好ましいのは、アジピン酸、アゼライン酸、セバシン酸及びドデカン・ジオン（dode canedioic）酸である。低級アルキルエステルならびに無水物及びその低級アルキルエステル化物等の当業者が認識可能な種々の均等物質が本発明のポリエステルを準備するに際して採用されてもかまわないことが当業者には自明である。したがって、「酸」という語は、本発明で使用されているようにかかる酸誘導体を包含する意味で使われる。メチルエステルは、本発明に記載されているポリエステルの準備には特に有効である。酸と無水物とエステルの混合物を反応させて所望の生成物を得ることも可能である。本発明のポリエステルのジオール部分は、上で定義した式Ｒ_Aで表わされる化合物を主たる構成要素として有する二量体ジオール要素を含む。上記二量体ジオールは、参照によってここに組み込まれる米国特許第5,101,00 9号により十分に記載されている。ジオール部分は、下記の式で表される１種以上のエステル化可能な二価の（di hydric）化合物を更に含んでいてもかまわない：ＨＯ-Ｒ_c-ＯＨ上記式にあてはまる代表的ジオールには、ネオペンチルグリコール、プロピレングリコール、ジエチレングリコール、トリエチレングリコール、3-メチル-1,5 -ペンタンジオール、1,2-プロパンジオール、1,3-ブタンジオール、1,2-ブタンジオール、1,2-ペンタンジオール、1,3-ペンタンジオール、1,4-ペンタンジオール等がある。ジオール部分は二量体ジオールとプロピレングリコールとを含み、この場合、反応容器に充填された二量体ジオール対プロピレングリコールのモル比は約0.17:0.99〜約0.42:0.78の範囲内にある。従来のエステル化の手順および機器は、本発明のポリエステルを得るために使用される。反応性要素は通常は仕込み単位として反応容器に添加され、約１５０ ℃〜２５０℃の温度でエステル化反応を実質的に完了するのに十分な期間、反応混合物がアジテーションを伴いながら加熱される。所望の特性が得られるまで減圧（例えば、２００℃〜２５０℃で１〜５ｍｍＨg）を適用することにより、この反応を完了させていってもよい。減圧蒸留によって、水と過剰未反応物と反応混合物中に存在する少量の前記以外の気化物質とを完全に除去する。本発明のポリエステルはわずかな着色をともなって形成されるが、更に色を改良したい場合は、過酸化物または塩素を用いる等、周知の一般的な漂白方法のいずれかでポリエステルを漂白すればよい。代替例として、木炭または漂白粘土のようなフィルター物質を介して濾過することにより、ポリエステルを脱色してもよい。公知のエステル化触媒を使用して、エステル化率を高めてもよい。遊離カルボキシル基のエステル化率を高めるのに好適なエステル化触媒には、リン酸、硫酸、トルエンスルホン酸、スルホン酸メタン等がある。かかる触媒の量は大きく変動してもかまわないが、たいていの場合、全供給原料に対して約0.1〜約0.5重量％の範囲の量となる。エステル交換を達成するのに有効な触媒には、ジブチルチン・ジアセテート(dibutyltin diacetate)、シュウ酸第１スズ、酸化ジブチルチン（dibutyltin oxide）、チタン酸テトラブタン、酢酸亜鉛などがある。上記触媒は、全体供給原料に対して約0.01〜0.05重量％の範囲の量で採用されるのが一般的である。かかる触媒が使用される場合、触媒は反応の最初から最後までずっと存在している必要は無い。良好な色と約２mgＫＯＨ/gm以下の比較的小さい酸価を有する生成物を得るには、反応最終段階において触媒を添加することが有効な場合もある。反応が完了した時点で、触媒が不活性化して濾過または他の従来からの方法で除去されればよい。ベンゼン、トルエン、キシレン等の不活性な希釈剤が該反応のために採用されてもよい。しかし、希釈剤の使用は必須ではない。希釈剤を使用せずに反応を行うことが望ましいと一般に考えられているが、これは、得られたポリエステルが反応容器から取り出したそのままの状態で直接使用できるからである。必要ならば、わずかな過剰量の（存在する当量の酸に対して）気化性ジオール化合物を使用してもよい。過剰なジオールは反応媒として作用し、反応混合物の粘性を減少させる。過剰ジオールはエステル化反応時に蒸留除去され、必要ならば反応容器へとリサイクルされてもよい。一般には、約２０重量％の過剰揮発性ジオールで足りる。アジピン酸を含む総量1.0モルの酸部分を、二量体ジオールおよびプロピレングリコールを含む約1.2モルのジオール部分と反応させることにより、特に有用な血液分離剤が得られる。二量体ジオール対プロピレングリコールのモル比は約 0.17:0.99〜約0.42:0.78の範囲にわたる。本発明のポリエステルを用いた血液分離組成物の準備は、所有者が同じである米国特許第4,101,422号および第4,148,764号に記載された態様で行われればよく、上記特許の開示部全体は、十分に明らかになるように、本明細書中に引用により組み入れられる。本発明のポリエステルと一般に検査される薬物との間の相互作用の程度の決定は、周知の回収試験およびガスクロマトグラフィー、ガス・液体クロマトグラフィー、高性能液体クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーのような薬品測定技術、または同位元素標識免疫定量法、酵素免疫定量法、蛍光偏光免疫定量法、比濁分析などの免疫定量技術を利用して実行されればよい。多様な好適な手順が文書で報告されている。例えば、前記Ｂergqvistらの文献を参照されたい。かかる判定は、必要ならば、人間の血清または市販の牛の血清を用いて実行されればよい。下記の具体例は本発明をより十分に例示するように提示されており、発明の範囲を限定する意図はなく、限定するものと解釈されるべきでもない。具体例では、他の方法で表示されている場合を除き、すべての百分率が重量ベースである。実施例１アジピン酸（当量で１．０、４１．９１重量％）と、１，２−プロピレングリコール（当量で０．７５、２０％過剰、１９．６３重量％）と、二量体ジオール（当量で０．２５、３８．４６重量％、過剰使用せず）とを含む反応混合物１．３０キログラムを、機械的撹拌装置と、電子式サーモスタットと、環流凝縮器の下に搭載された回収トラップへと導かれる断熱ビグロー（Ｖigreaux）分別カラムとが設けられた２リッター反応フラスコに入れた。そして、最終温度が２２５度Ｃとなるまで徐々に加熱した。約１９０度Ｃに達し、水がトラップに溜まり始めたころ、エステル化の徴候が見られた。温度は、１００〜１１０度の範囲内で、蒸気が凝縮する温度に維持され、最大効率で反応容器に揮発性のグリコールが戻るように分別カラム内で反応が進められた。約８時間後には、反応における理論上の水の約８５％が回収され、それから当該装置は、内圧が２８インチＨgなるまで減圧された。この減圧状態でかつ反応装置の温度が２２５度の状態で、酸基のエステルへの変化は少なくとも１．５時間（総経過時間は９．５時間）で完了した。それから、エステル化反応促進触媒、すなわちジ−ｎ−ブチルチンアセテートが、初期状態で計算して濃度が０．０２％となるように導入された。当該分別カラムは、蒸留経路が短くなるように当該システムから分離され、ラフな実験用ポンプ（１〜２ｍｍＨg）の最大能力を用いて減圧された。約０．７５時間後、２１０度Ｆでの粘度が３４７７cStまで上昇した。最終的に得られた物質は、酸価が０．４mgＫＯＨ/gで、ヒドロキシル価が２０．７（同一単位）であった。当該ポリエステルの密度は１．０２６６gm/mL（２５度Ｃ）であった。好ましい実施例に関連して、本発明は上で説明され具体化されたが、他の種々の実施態様も当業者にとって明白であろう。したがって、本発明は特別に説明され具体化された前記実施例に限定されることはなく、変形や改変が、本発明の精神から離れない限りにおいてそれらに加えられ得るのであり、その全範囲は次の請求の範囲によって記述される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ)，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＺ，ＶＮ

Claims

【特許請求の範囲】１．次の繰り返し単位Ａ及びＢを含んでおり、Ｒ_Aは炭素数３６で以下の式であらわされるものであり、Ｃ₃₆Ｈ₇₀ Ｒ_Bは、炭素数１〜３４の二価の脂肪族鎖、炭素数３〜３４の二価の環状脂肪族鎖、炭素数９〜３４の二価のアリレン鎖、炭素数７〜３４の二価のアルカリレン鎖、炭素数８〜３４の二価のアルカリルアルキレン鎖、およびそれらの混合物からなる群から選ばれたひとつである、ポリエステル。２．室温での密度が約１．０１〜約１．０９の範囲にある、請求項１に記載のポリエステル。３．１００度Ｃでの動粘性が約１７００〜約５０００センチストークスの範囲にある、請求項１に記載のポリエステル。４．ヒドロキシル価が２５未満であり、酸価が２以下である、請求項１に記載のポリエステル。５．次の繰り返し単位Ａ、Ｂ及びＣを含んでおり、Ｒ_Aは炭素数３６で以下の式であらわされるものであり、Ｃ₃₆Ｈ₇₀ Ｒ_Bは、炭素数１〜３４の二価の脂肪族鎖、炭素数３〜３４の二価の環状脂肪族鎖、炭素数９〜３４の二価のアリレン鎖、炭素数７〜３４の二価のアルカリレン鎖、炭素数８〜３４の二価のアルカリルアルキレン鎖、およびそれらの混合物からなる群から選ばれたひとつであり、Ｒ_cは、次式の化合物からなる群から選ばれたひとつである、Ｒ_c＝（ＣＨ_nＲ_m）_k ここでｎ＝０，１，２または３Ｒ＝Ｈ，Ｃ₁〜Ｃ₁₀のアルキルｍ＝０，１または２ｎ＋ｍ＝２ｋ＝１〜１０ポリエステル。６．室温での密度が約１．０１〜約１．０９の範囲にある、請求項５に記載のポリエステル。７．１００度Ｃでの動粘性が約１７００〜約５０００センチストークスの範囲にある、請求項５に記載のポリエステル。８．ヒドロキシル価が２５未満であり、酸価が２以下である、請求項５に記載のポリエステル。９．Ｒ_Aは炭素数３６の環状脂肪族鎖を有し、Ｒ_Bは-(ＣＨ₄)₂-であり、Ｒ_cは-ＣＨ(ＣＨ₃)-ＣＨ₂-である、請求項５に記載のポリエステル。１０．Ｒ_BとＲ_A及びＲ_Cの合計とのモル比が約０．９：１．１〜約１．１：０．９の範囲にある、請求項９に記載のポリエステル。１１．Ｒ_AとＲ_cとのモル比が約８：９２〜約５０：５０の範囲にある、請求項９に記載のポリエステル。１２．ジカルボキシル酸部約１モルとジオール部約１モルとを含み、前記酸部が、炭素数１〜３４の脂肪族鎖と、炭素数３〜３４の環状脂肪族鎖と、炭素数９〜３４のアリレン鎖と、炭素数７〜３４のアルカリレン鎖と、炭素数８〜３４のアルカリルアルキレン鎖と、それらの混合物のいずれかで結合された２つのカルボキシル酸部分を備えた化合物群から選ばれたものであり、前記ジオール部が、炭素数３６の第１二価アルコールと、請求項５の一般式Ｒ_C を有する第２二価アルコールとを含む、ポリエステル。１３．室温での密度が１．０１〜１．０９の範囲にある、請求項１２に記載のポリエステル。１４．１００度Ｃでの動粘性が約１７００〜約５０００センチストークスの範囲にある、請求項１２に記載のポリエステル。１５．ヒドロキシル価が２５未満であり、酸価が２以下である、請求項１２に記載のポリエステル。１６．前記ジカルボキシル酸部がアジピン酸であり、前記第１二価アルコール部が二量体ジオールであり、前記第２二価アルコール部がプロピレングリコールである、請求項１２に記載のポリエステル。１７．前記ジカルボキシル酸部と前記ジオール部とのモル比が約０．９：１．１〜約１．１：０．９の範囲にある、請求項１６に記載のポリエステル。１８．前記第１二価アルコール部と前記第２二価アルコール部とのモル比が約８：９２〜約５０：５０の範囲にある、請求項９に記載のポリエステル。１９． (i) 請求項１に記載のポリエステルをフィラーと適当な安定剤と必要に応じて色素とともに含む組成物の適量を血液サンプル管に入れる工程と、 (ii) 分離対象の血液を入れる工程と、 (iii) 遠心力の作用によって前記血液を分離する工程と、を含む血液分離方法。２０．前記組成物が請求項５に記載のポリエステルを含む、請求項１９に記載の血液分離方法。２１．前記組成物が請求項１２に記載のポリエステルを含む、請求項１９に記載の血液分離方法。２２．前記組成物が、ジカルボキシル酸部約１モルとジオール部約１モルとを含むポリエステルを含み、前記酸部がアジピン酸であり、前記ジオール部が二量体ジオールとプロピレングリコールとを含み、前記二量体ジオールと前記プロピレングリコールとのモル比が約８：９２〜約５０：５０の範囲にある、請求項１９に記載のポリエステル。