JP2003510607A - 検体検出のための、形態依存共鳴を用いたアドレス指定可能なアレイ - Google Patents

検体検出のための、形態依存共鳴を用いたアドレス指定可能なアレイ

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オレグ エイ イェヴィン
デイヴィッド アイ クライマー
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Abstract

(57)【要約】 ２つの光源（２、３）、バンドパスフィルタ（４）、ミラー（５、６）、偏光子（７）、基板（８）、光エネルギーを光源（２、３）からマイクロキャビティに送るための光ファイバ（１０）、信号解析器（２１）、及びデータプロセッサ（２３）から成る装置。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （関連出願） 本出願は、アメリカ合衆国特許仮出願、「ラマン分光法のための受容体を伴う
ナノ粒子構造（Nanoparticle Structures With Receptors for Raman Spectrosc
opy）」、発明者：Ｄａｖｉｄ Ｉ．Ｋｒｅｉｍｅｒ博士、Ｏｌｅｇ Ａ．Ｙｅ
ｖｉｎ博士、Ｔｈｏｍａｓ Ｈ．Ｎｕｆｅｒｔ，提出日：１９９９年９月２７日
、出願番号：第６０／１５６，１９５号、アメリカ合衆国特許仮出願、「検体検
出のための、形態依存共鳴を用いたアドレス指定可能なアレイ（Addressable Ar
rays Using Morphology Dependent Resonance for Analyte Detection）」、発
明者：Ｏｌｅｇ Ａ．Ｙｅｖｉｎ博士、Ｄａｖｉｄ Ｉ．Ｋｒｅｉｍｅｒ博士、
提出日：１９９９年９月２７日、出願番号：第６０／１５６，１４５号、および
アメリカ合衆国特許仮出願、「広範囲熱放射吸収能を有する熱パイプのためのフ
ラクタル・アブソーバ（Fractal Absorber for Heat Pipes with Broad Range H
eat Radiation Absorptivity）」、発明者：Ｏｌｅｇ Ｙｅｖｉｎ，Ｔｈｏｍａ
ｓ Ｈ．ＮｕｆｅｒｔおよびＤａｖｉｄ Ｉ．Ｋｒｅｉｍｅｒ、出願番号：第６
０／１５６，４７１号の優先権を主張する。これらの特許仮出願の各々は、参照
により、ここに完全に組み込まれている。
【０００２】 （技術分野） 本発明は、検体の検出のための装置の製造および使用のための方法に関する。
特定的には、本発明は、形態依存共鳴状態を作るための、微小物体と関連する検
体の検出のための方法および装置に関する。より特定的には、本発明は、フラク
タル表面を含む、特定的に仕上げられた表面に検体を結合させ、および検体を、
ラマン法、蛍光法または他の分光のための方法を用いて、その検出に適した領域
に配置すると、他の分子から検体を分離するための方法および装置に関する。
【０００３】 （背景技術） 関連技術 検体の検出は、現在の生物学、生物工学、化学、および環境産業の重要な側面
である。検体の検出は、化学的方法であるクロマトグラフィや質量分析法を含む
、多くの様々な方法を用いて達成することができる。検体を検出するための他の
方法は、検体あるいは“配位子（ligands）”の、ここでは“受容体”と呼ばれ
る他の分子への、特定的な結合に依存する。
【０００４】 １．検体の検出 検体、すなわち“配位子”分子の検出は、現在の生物学、生物工学、化学、お
よび環境産業の重要な側面である。配位子の検出は、化学的方法である、クロマ
トグラフィ、質量分析法、核酸混成、および免疫学を含む、多くの様々な方法を
用いて達成することができる。混成および免疫学的方法は、配位子を、ディテク
タ、あるいは“受容体”分子に特定的に結合することに依存する。これらの方法
の特異性に対する原理は、受容体分子によって与えられ、特定の方法で、配位子
分子に結合することができ、それによって結合複合体を生成する。非結合配位子
の除去に有利である状況の下で複合体を扱う時に、結合複合体を分析することが
できる。結合の特異性、結合ならびに非結合配位子と受容体との分離の完全性、
および配位子の検出の感度によって、検出システムの選択性が与えられる。
【０００５】 例えば、生物学および生物工学の産業において、デオキシリボ核酸（“ＤＮＡ
”）およびメッセンジャー・リボ核酸（“ｍＲＮＡ”）等の検体は、特定の遺伝
子学的、生理学的、あるいは病理学的状態の重要な標識である。ＤＮＡは、有機
体の遺伝子構造に関する重要な情報を含むことができ、ｍＲＮＡは、どの遺伝子
が、特定の生理学的または病理学的状態において活動的であり、どのタンパク質
が、遺伝子作用の結果、生成されるかを示す、重要な標識となりうる。さらに、
タンパク質の直接的検出は、個人の生理学的または病理学的状態を理解するのに
重要となりうる。
【０００６】 ＤＮＡは、二本鎖の二重らせんでできており、その各々は、一連の、あるいは
一“配列”のヌクレオチド塩基からなる。ＤＮＡに見られる塩基は、アデニン、
チミン、シトシン、およびグアニンを含む。二重らせんの一つの鎖は、ここでは
“読み取り鎖”と称される、ｍＲＮＡに転写することができるヌクレオチドの配
列を有し、他方の鎖は、塩基の配列を有し、その各々は、読み取り鎖での対応す
る位置における塩基に相補的である。読み取り鎖におけるすべてのアデニンに関
して、チミンは他方の鎖に存在する。同様に、読み取り鎖におけるすべてのシト
シンに関して、グアニンが他方の鎖に存在する。読み取り鎖におけるすべてのグ
アニンおよびアデニンに関して、それぞれシトシンおよびチミンが、他方の鎖に
見られる。このように、二本鎖が他方に関して適切に配列されている時、各鎖の
相補塩基は、水素結合を形成することができ、それによって、Ｗａｔｓｏｎおよ
びＣｒｉｃｋのモデル（“Ｗａｔｓｏｎ−Ｃｒｉｃｋ混成）に従って、複合体、
すなわち“混成”で二つの鎖が保持される。このように二本鎖は、ここでは互い
に“相補的”であると考えられる。リボ核酸は、チミンが、通常はウラシル塩基
によって置き換えられることを除いては、ＤＮＡと類似の構造を有する。しかし
ながら、ウラシルはアデニンと相補的であり、ＲＮＡの混成は、ＤＮＡとともに
起こりうる。核酸の情報内容は、核酸を構成する単位の配列において顕著に存在
するので、ヌクレオチド塩基の存在のみを検出することができる、純粋な化学的
方法では、有用性に制限がある。このように、特定のＤＮＡまたはＲＮＡの存在
を検出するための方法は、該核酸の塩基の配列の特性に依存する。
【０００７】 核酸およびタンパク質の検出には、多くの様々な方法が現在使用されているが
、これらの方法は、時間がかかり、高価であり、あるいは再現性（reproducible
）に劣る。例えば、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子における特定の核酸配列の検出は、
混成反応を用いることで達成することができ、検体ＤＮＡまたはＲＮＡ分子は、
ＤＮＡの相補配列に付属することを許される。相補ＤＮＡ分子は、支持マトリッ
クス（supporting matrix）に付属することができ、結合ＤＮＡおよびマトリッ
クスは、ここでは“基質（substrate）”と称される。検体核酸を、相補基質Ｄ
ＮＡに露出する結果、相対的に安定した混成を形成することができる。二重ＤＮ
Ａ混成の検出は、標識付きＤＮＡ検体を検出することができる方法を用いて、特
徴的に実行される。前記標識付けは、通常、放射性、スピン共鳴、色原体または
他の標識を用いて実行され、それらは、検体分子に付属する。標識付き検体が基
質に付属する時、非結合検体は除去することができ、結合、または特定の検体は
、検出し、および定量化することができる。
【０００８】 例えば、現在の方法を用いて特定の配列を有するｍＲＮＡ分子を検出するため
に、自然発生する、すなわち“ネイティブな（native）”ｍＲＮＡは、通常、標
識付きヌクレオチドをｃＤＮＡに統合する状況の下で、“逆転写酵素”と称され
る酵素を用いて、相補ＤＮＡ（“ｃＤＮＡ”）に変換される。標識付き ｃＤＮＡを混成基質と結合する時、結合配位子は、使用される標識の種類によっ
て、シンチレーション計数、蛍光法またはスピン共鳴法等、放射性技術を使用し
て検出することができる。
【０００９】 核酸およびタンパク質を検出するための、現在利用可能な方法は、望ましくな
い特性を有する。前記方法は、時間がかかり、高価な装置や試薬を必要とし、専
門的な手技を必要とし、および前記試薬は、環境上、有害となりうる。さらに、
ｍＲＮＡを分析するために、前記方法は、逆転写の正確さにおける瑕疵にも敏感
になりうる。逆転写の間に作られたｃＤＮＡは、ｍＲＮＡと正確に相補的でない
かぎり、検体は、ネイティブｍＲＮＡと同じ配列を有さず、誤った結果が得られ
るかもしれない。ポリメラーゼ連鎖反応（“ＰＣＲ”）による核酸配列の増幅が
、検出されうる核酸分子（相補ＤＮＡまたは“ｃＤＮＡ”）の数を増加させるた
めに、使用されてきた。ＰＣＲは、ｃＤＮＡを増幅させるために、ＤＮＡポリメ
ラーゼ酵素を必要とする。いくつかのＤＮＡポリメラーゼは、不正確な塩基を、
新たに合成されたｃＤＮＡの成長する鎖へと挿入することがある。さらに、ＰＣ
Ｒに使用されるＤＮＡポリメラーゼやプライマによる一定のｃＤＮＡの認識は、
増幅されるべきサンプルにおけるＤＮＡの特定の配列によって、変わりうる。こ
の変化の結果、異なるｃＤＮＡ分子の非比例増幅を生じることがある。不正確な
配列を有する鎖の次の増幅の結果、同じサンプルにおけるいくつかの異なるｃＤ
ＮＡ配列が存在しうる。このように、ＰＣＲを用いたｃＤＮＡの解析の正確性お
よび感度が犠牲になりうる。
【００１０】 さらに、医学的診断あるいは法医学の目的で、試験の結果を迅速に利用できる
ようにすることが、大変重要になりうる。特定の核酸配列の検出のために一般的
に使用される方法は、治療または法医学のための使用には、遅すぎるかもしれな
い。そのため、核酸配列の、迅速で正確な計測に対する必要性が存在する。 ２．蛍光分光法 問題となる検体は、弁別蛍光信号を生成することができる、対応する抗体に特
定的に結合する時、標識付けは必要ではない。しかしながら、そのような固有蛍
光は弱すぎるか、または存在せず、よってこれらの方法は使用することができな
い。様々な種類の蛍光標識が市販されており、蛍光検出の使用を可能にする。 ３．ラマン分光法 ラマン分光法は、検体分子において信号を生成するための電磁放射線の使用を
伴う。ラマン分光法は、ごく最近になって、必要な感度が可能になる点まで発展
したばかりである。ラマン分光法およびラマン分光法の感度を向上させるいくつ
かの方法が、以下に記述されている。
【００１１】 Ａ．ラマン散乱（Raman Scattering） ラマン分散理論によれば、近赤外、可視または紫外範囲の波長を有する入射フ
ォトン（incident photons）が、一定の分子を照射する時、前記入射光のフォト
ンは、分子によって散乱させることができ、それによって分子の振動状態を、よ
り高いレベル、またはより低いレベルに変えることができる。分子の振動状態は
、分子結合の、一定の種類の伸展（stretching）、曲げ（bending）、または屈
曲（flexing）を特徴とする。前記分子は、自発的に、その本来の振動状態に戻
ることができる。分子がその本来の振動状態に戻る時、それは入射フォトンと同
じ波長を有する特性フォトンを放出しうる。前記フォトンは、分子と相対してあ
らゆる方向に放出することができる。この現象は、“レイリー光散乱（Raleigh
Light Scattering）”と称される。
【００１２】 変更された振動状態を有する分子は、フォトンの放出後、本来の状態とは異な
る振動状態に戻ることができる。分子が、本来の状態とは異なる状態に戻る場合
、前記放出されたフォトンは、入射光のそれとは異なる波長を有しうる。この種
類の放出は、“ラマン散乱（Raman Scattering）”として知られており、この効
果の発見者であるＣ．Ｖ．Ｒａｍａｎにちなんで名づけられた。分子が、本来の
振動状態よりも高い振動レベルに戻る場合、放出されたフォトンのエネルギーは
、入射フォトンの波長よりも低い（すなわち、より長い波長を有する）であろう
。この種類のラマン分散は、“ストークス・シフト・ラマン散乱（Stokes-shift
ed Raman scattering）”と称される。逆に、分子がより高い振動状態にある場
合、本来の振動状態に戻った時に、放出されたフォトンは、より低いエネルギを
有する（すなわち、より短い波長を有する）。この種類のラマン散乱は、“アン
チ・ストークス・シフト・ラマン散乱（anti-Stokes-shifted Raman scattering
）”と称される。上昇した振動エネルギ状態よりも、本来の状態に、より多くの
分子があるので、通常、ストークス・シフト・ラマン散乱は、アンチ・ストーク
ス・シフト・ラマン散乱より優勢である。その結果、ラマン分光法で観察される
波長の典型的なシフトは、より長い波長へのシフトである。ストークス・シフト
もアンチ・ストークス・シフトも、ラマン分光計を用いて量子化することができ
る。
【００１３】 Ｂ．共鳴ラマン散乱（Resonance Raman Scattering） 入射光の波長が、該分子に対して最大吸収の振動数であり、またはその近くで
ある時、フォトンの吸収は、分子の電気的状態および振動状態のいずれをも上昇
させる。これらの波長のラマン散乱の有効性は、約１０００倍にも向上されうる
。それゆえに、電気的基底状態に戻りつつフォトンの放出をする時、ラマン散乱
の強度は、類似の要因によって増加しうる。この現象は、ここでは“共鳴ラマン
散乱”と称される。
【００１４】 Ｃ．表面増強ラマン散乱（Surface Enhanced Raman Scattering） ラマン活性分子が、一定の種類の金属面の近くで励起される時、ラマン散乱の
強度における顕著な向上が見られる。これらの波長において見られる、向上した
ラマン散乱は、ここでは“表面増強ラマン散乱”と称される。ラマン強度におい
て、最大の向上を呈する金属面は、微小な、またはナノスケール（nanoscale）
の粗い表面を含み、通常は、微小金属粒子で覆われている。例えば、金属コロイ
ド等、ナノスケールの粒子は、金属粒子がない場合のラマン散乱の強度よりも、
約１０6倍かそれ以上、ラマン分散の強度を向上させることができる。向上した
強度のラマン分散のこの効果は、“表面増強ラマン散乱”または“ＳＥＲＳ”と
称される。
【００１５】 ＳＥＲＳのメカニズムは、確実には知られていないが、ある要因が、前記増強
に影響を与えているかもしれない。電子は通常、“プラズモン（plasmon）”振
動と称される、振動動作を呈することがある。入射光の波長の約１／１０の直径
を有する粒子は、前記効果の一因となりうる。入射フォトンは、粒子に場を誘導
し、それによって金属における可動電子の動きを変えることができる。入射光が
、その波長を循環すると、電子の誘導された動きは、その光の循環に続くことが
でき、それによって入射光と同じ振動数を有する金属面の中で電子の振動を作り
出す。電子の動きは、金属粒子の中に、可動電子ダイポール（dipole）を作りう
る。金属粒子が一定の構成を有する場合、入射光によって、表面電子のグループ
は、調和した方法で振動し、それによって電界の建設的干渉がそのように生成さ
れ、ここで“共鳴領域（resonant domain）”と称される領域を作る。増強した
電界は、そのような共鳴領域によって、ラマン散乱の強度を向上させることがで
き、それによってラマン分光計によって検出される信号の強度を向上させること
ができる。
【００１６】 表面増強および共鳴の、ラマン散乱への結合した効果は、“表面増強共鳴ラマ
ン散乱（Surface Enhanced Resonance Raman scattering）”または“ＳＥＲＲ
Ｓ”と称される。ＳＥＲＲＳの結合した効果は、約１０14倍かそれ以上、ラマン
散乱の強度を向上させることができる。増強したラマン散乱に対する上述の理論
は、前記効果を説明するための、唯一の理論ではないかもしれないことが注目さ
れる。他の理論が、これらの条件下で、ラマン散乱の向上した強度を説明するか
もしれない。
【００１７】 Ｄ．核酸およびタンパク質の検出のためのラマン法 核酸およびタンパク質の検出のために、いくつかの方法が使われてきた。典型
的には、検体分子は、該分子を検出するための分析方法の能力を向上させるため
に、それに加えられたレポータ（reporter）グループを有しうる。レポータ・グ
ループは、放射性、蛍光、スピン標識でもよく、合成中に検体に組み込まれる。
例えば、レポータ・グループは、関心のあるレポータ・グループを含む前駆体（
precursor）からＤＮＡを合成することによって、 ｍＲＮＡから作られたｃＤＮＡへと導入されうる。さらに、ローダミンやエチジ
ウム等、他の種類の標識は、分析において、結合核酸の鎖の間に挿入され、およ
び混成された核酸オリゴマーのレポータ・グループとして振舞うことができる。
【００１８】 上述の方法に加え、ラマン分光法を用いて核酸を検出するための、いくつかの
方法が使用されてきた。Ｖｏ−Ｄｉｎｈ、アメリカ合衆国特許第５，８１４，５
１６号；Ｖｏ−Ｄｉｈｎ、アメリカ合衆国特許第５，７８３，３８９号；Ｖｏ−
Ｄｉｎｈ、アメリカ合衆国特許第５，７２１，１０２号；Ｖｏ−Ｄｉｎｈ、アメ
リカ合衆国特許第５，３０６，４０３号。これらの特許は、参照によって、ここ
に完全に組み込まれている。最近、ラマン分光法は、タンパク質を検出するため
に、使用されてきた。Ｔａｒｃｈａら、アメリカ合衆国特許第５，２６６，４９
８号；Ｔａｒｃｈａら、アメリカ合衆国特許第５，５６７，６２８号は、両方と
も、参照によって、ここに完全に組み込まれており、試験混合物において、ラマ
ン活性標識を用いて標識付けされた検体、および標識付けされていない検体を供
給する。上述の方法は、ラマン活性標識、あるいは“レポータ”グループを、検
体分子に導入することに依存している。レポータ・グループは、検体の存在を検
出し、および量子化するために使用されるラマン信号を供給するために選択され
る。
【００１９】 レポータ・グループが、検体に導入されることを求めることによって、追加的
ステップおよび時間が求められる。さらに、上述の方法は、分析の選択性および
感度を供給するために、結合および非結合ラマン標識付け検体の、包括的洗浄（
extensive washing）を必要とするかもしれない。さらに、特定のラマン標識は
、使用される分析システムの各種に供給されなければならないので、検体の属性
は、分析の前に決定されなければならない。 ４．受容体分子に結合するタンパク質および低分子量検体の検出 タンパク質および低分子検体の検出は、これらの検体の分離および純化検体の
検出を目的とした様々な技術か、またはそのような対象の、高度に特化した認識
ができる特定の試薬を利用する検出に基づいている。分離に基づいた技術は、手
間がかかり、高価であり、および高度に訓練された人員を要する。さらに、不安
定なタンパク質は、純化工程を困難にしうる。前記認識はしばしば、抗体と呼ば
れる高度に特化したタンパク質を使用することによって達成される。しかしなが
ら、検体のしっかりした、および選択的な結合をすることができる抗体、タンパ
ク質分子は市販されており、あるいはいくつかの企業による要求があれば、作る
ことができる。
【００２０】 問題となる検体との複合体を形成する前に、対応する抗体が基質に付属し、前
記固定化抗体に結合した検体は、前記基質に保持されうる。これは、タンパク質
、ペプチド、糖、有機起源の低分子量化合物、および自然には存在しないかもし
れない、イン・ビトロ（in vitro）で合成された革新的な、化学的化合物等、様
々な検体の検出のための、大量の免疫アッセイ（immunoassay）のための原理で
ある。これら従来の免疫アッセイの特徴は、検出されるようにいくらか標識付け
された検体を有する必要性である。典型的には、標識は、弁別蛍光、放射、また
は酵素活性を利用する。これらの信号は、他の抗体を用いて、または検体分子の
化学的変更によって、導入される。これらの、追加的工程は、しばしば非線形で
あり、それゆえに、翻訳するのに厄介であり、困難となりうる。これらの問題は
、検出の感度を向上させることによって、および／または標識の導入を排除する
アプローチを開発することによって、取り組むことができる。
【００２１】 ５．形態依存共鳴（Morphology Dependent Resonance）（ＭＤＲ） 光信号も、円柱または球形のマイクロキャビティ、中空管または他の光共振器
において、増強することができる。一つの理論によれば、この増強は、これらの
共振器内に放射線を閉じ込めることから生じる共鳴によって、生じる。検体の光
信号の増強のために特に魅力的なのは、マイクロキャビティまたは他の微小物体
であり、それらは、検体を内部に包含するか、またはそれらの表面上で、それを
外部に配置することを考慮している。これらの微小物体およびマイクロキャビテ
ィは、実際に、直径数ミクロンから数センチまで、大きさが変化しうる。そのよ
うな誘電システムにおける共鳴は、形態依存共鳴（“ＭＤＲｓ”）と称され、全
内部反射によって生じることがあり、その結果、そのような微小物体内で、また
はその表面で、光が集積する。前記集積は、入射光の強度を増加させることにつ
ながりうる。放出された光も、これらの状況下で集積しうる。検体の信号は、増
強されうる。しかしながら、ＭＤＲ増強に現在利用できる前記方法および装置は
、十分には、使いやすくない。
【００２２】 ６．アレイ（array） その各々が、対応する検体のために設計され、および対応する位置に付属して
いる、数種類の固定化受容体分子が同時に利用される時、そのような受容体の前
記システムは、アレイを形成する。そのようなアレイは、いくつかの検体の同時
検出を考慮する。二つの相補オリゴヌクレオチド（上述参照）の間の高い親和性
を利用したＤＮＡアレイ（ＤＮＡチップ）が、最も発達している。タンパク質も
、互いに、オリゴヌクレオチドと、および小さな基質分子（上述参照）と高い親
和性を有する。このように、タンパク質、オリゴヌクレオチド、または他の細胞
組成物の、それら個別の高親和性対象分子への選択的結合は達成可能であり、お
よびそのような受容体分子は、これらの外来検体の平行解析のためのアレイで、
配列することができる。外来検体の、そのような平行解析は、通常の生物学的過
程、およびウィルスならびに細菌感染を含む病気の包括的生化学的特徴付けに大
変重要である。
【００２３】 アレイは、対象となる分子を、公知の空間的順序で、マトリックス平面に配置
することによって、配列される。代替的には、対象分子は、可動マトリックス・
エレメント（ビード(Bead)）へと付属することができ、それは個別の検体を結合
する時に、ビードの色によって分離され、および識別される（Ｍｉｃｈａｅｌ
ＫＬ，Ｔａｙｌｏｒ ＬＣ，Ｓｃｈｕｌｔｚ ＳＬ，Ｗａｌｔ ＤＲ ランダム
に順序付けられてアドレス指定可能高密度光センサ・アレイ（Randomly ordered
addressable high-density optical sensor arrays）分析化学７０；１２４２
−１２４８（１９９８）、参照によって、ここに完全に組み込まれている）。結
合検体の検出は、通常、その放射性、蛍光、特定の化学反応を刺激する能力等、
検体の独自の属性を利用して、実行される。これらのアプローチの中には、一種
類の検体の検出には有用であるが、一般的は、外来検体の平行検出には応用でき
ない。
【００２４】 結合種（bound species）が蛍光標識付けされる時、アレイ上での検体の結合
の結果を同時に読み取ることが、高く望まれる。現在の配列で配置された（何万
もの）大量の様々な受容体によって、一つずつ読み取ることは、許容しがたいほ
ど長くなりうる。そのようなアレイの細胞単位から蛍光信号を読み取ることは、
ＣＣＤ（charge-coupled device）で可能であり、それはアレイから来る蛍光信
号の像を作ることができる。しかしながら、問題は、像の信号対ノイズ比が高い
場合にのみ、微弱信号が検出できることである。ノイズは、隣接するサンプルか
ら散乱した蛍光から生じる。
【００２５】 （発明の開示） このように、本発明の目的は、ラマン法、蛍光法、および他の、効率的な検出
のためのＭＤＲ増強の効果を利用する検体によって生成された電磁信号を検出す
るための方法の開発である。
【００２６】 本発明の他の目的は、製造方法の開発、および増幅器と結合した検体検出のた
めのアレイの製造である。
【００２７】 本発明のさらに他の目的は、製造方法の開発、および検体と受容体の間に存在
するための、検体標識付けまたは弁別的なスペクトル的差異を必要としない検出
を使用した、外来検体のためのアレイの製造である。
【００２８】 本発明の追加的目的は、製造方法の開発、およびＭＤＲ状況下での検体の検出
ならびに検体を加えられた誘電微小物体での、光整列（optical alignment）を
達成することを可能にする装置の製造である。
【００２９】 本発明のさらなる目的は、製造方法の開発、および信号対ノイズ比を向上させ
ると同時に、平行読み取りによって結合の結果を容易に読み取ることができるよ
うにする装置の製造である。
【００３０】 これらのおよび他の目的は、ラマン、赤外線、紫外線、蛍光および他の分析の
特性を含む、電磁放射線の検出器と結合した、形態依存共鳴状態（ＭＤＲ状態）
を供給する検体およびキャビティあるいは微小物体を組み込む装置の設計および
製造によって、達成される。微小物体は、球体、円柱、中空管、曲線的な断面を
有する他の構造、角柱、六角形、および他の、より高い正多角形を含むがそれら
に限定されない、様々な形状および構成を有することができる。円錐構造は、検
体からの、広範なスペクトル特性の追加的増強を供給する。この結合に関わる、
これら、三つの主な構成要素（検体、微小物体および検出器）の可動特性は、二
つの主なステップの弁別を考慮する。すなわち：検体をＭＤＲ状況下に置き、お
よび検体からの信号を計測することである。結合によって、誤った光配列の問題
を排除し、単純で、高価でない計装を可能にし、より少ない電力を必要とし、お
よび信号対ノイズ比を向上させる。同時に、本発明の特徴は、検体からの光信号
を劇的に向上させることができる。
【００３１】 本発明の一定の実施形態において、対応する検体のための受容体を、ビードの
表面に配置することによって、好ましい結合が達成され、およびこのビードはそ
れから、信号変換（signal transduction）のための光ファイバまたは導波管と
結合した、ＭＤＲマイクロウェル（MDR-microwell）へと配置される。他の実施
形態において、ビードは、その表面に粒子構造を有することができ、増強した共
鳴を供給する。さらに他の実施形態においては、粒子構造は、マイクロキャビテ
ィの中に配置することができる。さらに他の実施形態においては、平面または非
平面支持における受容体分子のアレイは、対応する検体の結合をすると、マイク
ロキャビティへと配置することができ、代替的には、マイクロキャビティのシス
テムは、前記支持の表面に配置することができる。
【００３２】 他の実施形態において、隣接するサンプルから散乱する光信号から生じるノイ
ズの問題を回避するための方法が開発される。これは、個別のマイクロウェルに
サンプルを包含し、または保持することによって、および個別の光パス（optic
path）を用いて光信号を集積することによって、達成される。代替的にアレイの
非平面配列は、ＭＤＲ状態下で、検体すべてのセットをそのようなアレイに配置
するために採用することができ、および光ファイバが、このアレイのサンプル区
画（sample compartments）に近接して配置され、こうして、一つの区画から生
じた光が、近くの区画において、誤って検出されないようにする（ここでは“寄
生”信号（“parasite” signal）と称される）。
【００３３】 結合システムを使用して、各サンプル区画からの光信号の集積が、平行して達
成されうる。この信号集積方法は、同時に、または定義された順番で、すべての
サンプル区画からの信号を、ＣＣＤ装置、フォト・ダイオード（photo-diodes）
、光電子増倍管（photomultiplier tube）（“ＰＭＴ”）等、光検出器へ簡便に
方向付けをすることを考慮することができる。信号トランスミッタは、サンプル
から直接光を集めるためにプレキャストされた（precast）、光ファイバまたは
波導管でできているので、そのような解析のための計装は、特別な光整列を必要
としない。
【００３４】 （定義） 本発明においては、以下の語及び用語を使用する。
【００３５】 本明細書において使用する用語“検体（analyte）”は、その存在及び／また
は量が決定される粒子または他の材料のことを意味する。検体の例は以下のもの
を含むが、それらに限定されるものではない。即ち、デオキシリボ核酸（“ＤＮ
Ａ”）、リボ核酸（“ＲＮＡ”）、アミノ酸、タンパク質、ペプチド、糖質、脂
質、グリコプロテイン、細胞、亜細胞オルガネラ、細胞の凝集、及び他の生物学
的関心材料である。
【００３６】 本明細書において使用する用語“定義領域”または“細胞”は、独立して製造
または検出することができるアレイ内の位置を意味する。定義領域は、位置的に
、またはポリマーまたは特徴的特性を有するビードによって識別することができ
る。
【００３７】 本明細書において使用する用語“フラクタル”は、要素からなる構造を意味し
、観測のスケールと要素の数との間にある関係、即ちスケール・不変を有してい
る。単なる例示に過ぎないが、連続する線は一次元オブジェクトである。面は二
次元オブジェクトであり、体積は三次元オブジェクトである。しかしながら、も
し線がその中に間隙を有しており、連続する線でなければ、次元は１よりも小さ
い。例えば、もし線の1/2が失われば、フラクタル次元は1/2である。同様に、も
しある面内の点が失われれば、その面のフラクタル次元は１と２との間である。
もしある固体の点の1/2が失われれば、そのフラクタル次元は2.5である。スケー
ル不変構造では、観測される面積のサイズには無関係に、オブジェクトの構造は
同じように見える。従って、フラクタル構造は、順序付けられていないランダム
構造とは区別される型の順序付けられた構造である。
【００３８】 本明細書において使用する用語“フラクタル会合”は、少なくとも約100の個
々の粒子が一緒に会合し、フラクタル会合を構成している個々の粒子のサイズに
よって下側境界と、フラクタル会合のサイズによって上側境界とを限定されてい
る観測の面積内においてスケール不変を呈する限定されたサイズの構造を意味す
る。
【００３９】 本明細書において使用する用語“フラクタル次元”は、式Ｎ∝ＲDの指数Ｄを
意味する。上式において、Ｒは観測の面積であり、Ｎは粒子の数であり、そして
Ｄはフラクタル次元である。従って、非フラクタル固体においては、もし観測の
半径を２倍まで増加させれば、その体積内で観測される粒子の数は２3まで増加
する。しかしながら、対応するフラクタルにおいては、観測の半径を２倍まで増
加させても、観測される粒子の数の増加は２3より少ない。
【００４０】 本明細書において使用する用語“フラクタル粒子会合”は、単位体積当たり（
従属変数）、または表面単位当たりの粒子の数が観測のスケール（独立変数）と
は非線形に変化するように配列された多数の粒子を意味する。
【００４１】 本明細書において使用する用語“標識”は、物理化学特性を有するモイエティ
（moieties）を意味する。この特性は、標識が１つの部分である検体の存在及び
／または量の決定を可能にする他のモイエティの特性とは区別される。標識の例
には、以下のものが含まれるが、これらに限定されない。即ち、蛍光、スピン共
鳴、放射性モイエティである。これらは、リポーターグループとしても知られて
いる。
【００４２】 本明細書において使用する用語“リンカー”は、ある表面に結合することがで
きる２つ以上の化学グループを有し、粒子を一緒に付着させて粒子のグループを
形成させることができる原子、分子、モイエティ、または分子錯体を意味する。
最も簡単なリンカーは、２つの粒子を接続する。枝分かれしたリンカーは、多数
の粒子を一緒にリンクすることができる。
【００４３】 本明細書において使用する用語“マイクロオブジェクト”、“マイクロキャビ
ティ”または“ＭＤＲ増幅器”は、光ビームと検体モイエティとの間に多重相互
作用を生じさせるように、光ビームの多重経路を与える空洞を意味する。一般的
に言えば、マイクロオブジェクトまたはマイクロキャビティは、約３λ乃至約４
ｃｍの範囲内の平均寸法を有している。
【００４４】 本明細書において使用する用語“形態依存共鳴”または“ＭＤＲ”は、光のビ
ームが検体モイエティと多重相互作用し、光のビームと検体との相互作用により
生成される電磁信号の大きさを増加させるような状況を意味する。
【００４５】 本明細書において使用する用語“順序付けられた構造”は、非ランダムである
構造を意味する。
【００４６】 本明細書において使用する用語“粒子構造”は、入射電磁放射に応答して電場
を増強することができるようの、互いに会合し合う個々の粒子のグループを意味
する。粒子の例は、金属、金属被膜ポリマー、及びフラーレンを含む。また、誘
電体表面上の、または誘電体材料内に埋め込まれた粒子からなるフィルムまたは
複合体も、用語“粒子構造”の意味に含まれる。
【００４７】 本明細書において使用する用語“浸出点”は、導電性表面または媒体が、媒体
内の表面またはバルクの何れかの導電率を介して導電率の増加を呈する時の、そ
の導電性表面または媒体上での時点を意味する。表面または“シート”導電率を
測定する１方法は、該表面に当てられた電気プローブを介してである。
【００４８】 本明細書において使用する用語“ラマンアレイリーダー”は、光源及び光検出
器を有するデバイスを意味する。
【００４９】 本明細書において使用する用語“ラマン信号”は、ラマンスペクトルまたはラ
マンスペクトルの一部を意味する。
【００５０】 本明細書において使用する用語“ラマンスペクトル特色”は、検出の状態の下
で、検体のために発生させたラマンスペクトルの分析の結果として得られた値を
意味する。ラマンスペクトル特色は、以下のものを含むが、これらに限定される
ものではない。即ち、ラマン帯域周波数、ラマン帯域強度、ラマン帯域幅、帯域
幅の比、帯域強度の比、及び／またはこれらの組合わせである。
【００５１】 本明細書において使用する用語“ラマン分光”は、散乱した電磁放射の強度間
の関係を、その電磁放射の周波数の関数として決定する方法を意味する。
【００５２】 本明細書において使用する用語“ラマンスペクトル”は、散乱した電磁放射の
周波数の関数としての散乱した電磁放射の強度間の関係を意味する。
【００５３】 本明細書において使用する用語“ランダム構造”は、順序付けられてもいず、
またはフラクタルでもない構造を意味する。ランダム構造は、観測の点及びスケ
ール（観測のスケールは、少なくとも数粒子を包含する）には無関係に、均一に
見える。
【００５４】 本明細書において使用する用語“受容体”は、検出の状態の下で、検体に結合
することができる、または検体を保持することができるモイエティを意味する。
【００５５】 本明細書において使用する用語“共鳴”は、入射、散乱、及び／または放出さ
れた電磁放射の何れかとの相互作用、及び電磁放射によって励起させることがで
きる電子を有し、電磁放射の電場の強度を増加させる表面を意味する。
【００５６】 本明細書において使用する用語“共鳴ドメイン”は、入射電磁放射の増加が発
生する粒子構造内の、または該構造に近接する領域を意味する。
【００５７】 本明細書において使用する用語“リポーターグループ”は、標識を意味する。
【００５８】 本明細書において使用する用語“逆ラマン分光”（“ＲＲＳ”）は、ある検体
が、その検体のための受容体内に、または分析が遂行される媒体内に見出されな
いラマンスペクトル特色の存在によって区別されるようなラマン分光の適用を意
味する。
【００５９】 本明細書において使用する用語“スケーリング直径”は、粒子のサイズには無
関係に、粒子直径の比（スケーリング比）が同一であるような、ネストされた構
造内の粒子間の関係を意味する。
【００６０】 本明細書において使用する用語“表面増強されたラマン分光”（“ＳＥＲＳ”
）は、ラマン散乱の強度が、増強される表面が存在すると増強されるような、ラ
マン分光の適用を意味する。
【００６１】 本明細書において使用する用語“表面増強された共鳴ラマン分光”（“ＳＲＲ
ＲＳ”）は、検体のラマン信号が、増強される表面が存在すると増強され（ＳＥ
ＲＳ参照）、且つ検体の吸収帯が入射電磁放射の波長と重畳する時のラマン分光
の適用を意味する。
【００６２】 （実施の形態） 本発明のデバイス及び方法の若干の実施の形態は、検体を含む区画と、形態依
存共鳴状態（ＭＤＲ状態）を与えるマイクロオブジェクトとの複合体を、信号送
信機と組合わせたことに基づいている。この複合体内に含まれるこれら３つの主
要成分（検体区画、マイクロオブジェクト、及び信号送信機）の移動特性により
、２つの主要ステップ、即ち、検体を形態依存共鳴状態の下に配置するステップ
と、検体から信号を測定するステップの分解が可能になる。本発明は、その光特
性を使用して検体を検出する方法を更に含む。
【００６３】 本発明の方法及び組成は、検体分子を検出及び定量化する分光方法のための既
存方法の改良を表している。詳述すれば、組成及び方法は、赤外分光、蛍光分光
、表面プラスモン共鳴、ラマン分光、質量分光、または電磁放射による検体の励
起を使用する他の何等かの方法と共に使用することが望ましい。
【００６４】 本発明の若干の実施の形態は、表面増強ラマン分光（“ＳＥＲＳ”）、表面増
強共鳴ラマン分光（“ＳＥＲＲＳ”）、及び逆ラマン分光（“ＲＲＳ”）に基づ
いている。本発明は、活性構造に付着された特定検体受容体分子を有するラマン
活性構造の製造方法を含む。本発明は、更に、ラマン分光、逆ラマン分光、逆ラ
マン分光のために有用な組成、及びラマン分光方法を実現するアレイ及び試験キ
ットを使用して検体を検出する方法を含む。
【００６５】 本発明の方法に従って使用することが望ましい構造は、以下に粒子構造という
構造内の小さい粒子の構造（サブセットとしてフラクタル会合体を含む）を含む
。粒子構造は、入射及び退去電磁放射と共鳴して電子の振動を可能にする物理的
及び化学的構造を有していることを特徴とする。Ｉ．粒子構造の製造 本発明に従って使用することが望ましいラマン活性構造は、ラマン信号を増幅
することができる何等かの構造を含むことができる。金属フラクタル構造に関す
る以下の説明は、本発明の範囲を限定する意図になされるものではなく、単なる
例示に過ぎない。
【００６６】 Ａ．金属粒子の製造 本発明の若干の実施の形態によるナノスケールの受容体のアレイのための金属
粒子を作るために、我々は従来技術、即ち、本明細書がその全文を参照として採
り入れているTarchaらの米国特許第5,567,628号に開示されている方法を使用す
ることができる。金属コロイドは、貴金属（即ち、元素金または銀）、銅、白金
、パラジウム、及び表面増強を与えることが知られている他の金属からなること
ができる。一般的に言えば、金属コロイドを作るために、金属塩を含む希釈溶液
を還元剤と化学的に反応させる。還元剤は、アスコルビン酸塩、クエン酸塩、水
素化ホウ素、水素ガス等を含むことができる。金属塩の化学的還元により溶液内
に元素金属が発生し、それを組合わせて形状が比較的球形の金属粒子を含むコロ
イド溶液を形成させることができる。
【００６７】 例 １：金コロイド及びフラクタル構造の製造 本発明の１実施の形態では、勢いよく攪拌しながら水中でＮaＡuＣl4の0.01％
溶液を準備することによって金核の溶液を作る。１ミリリットル（“ｍｌ”）の
１％クエン酸ナトリウムの溶液を添加する。１分間の混合の後に、0.075％のＮa
ＢＨ4及び１％のクエン酸ナトリウムを含む１ｍｌの溶液を、勢いよく攪拌しな
がら添加する。約５分にわたって反応を進行させ、約２ｎｍの平均直径を有する
金核を準備する。必要になるまで、金核を含む溶液を４℃で冷蔵することができ
る。この溶液は、そのままで使用することも、または勢いよく攪拌しながら、10
0ｍｌのＨ2Ｏ内に希釈した１％のＨＡuＣl4３Ｈ2Ｏの溶液に、金核及び0.4ｍｌ
の１％クエン酸ナトリウム溶液を含む溶液の30μｌを急速に添加することによっ
て大きいサイズ（例えば、約50ｎｍ直径まで）の粒子を発生させるために使用す
ることもできる。この混合体を15分にわたって沸騰させ、次いで室温まで冷却す
る。冷却中に、溶液内の粒子はフラクタル構造を形成することができる。得られ
たコロイド及び／またはフラクタル粒子構造は、暗い瓶内に貯蔵することができ
る。
【００６８】 ガラスを含む誘電体表面上に増強粒子を堆積させると、電磁信号を増強するこ
とができるフィルムを生成することができる。これらのフィルムは、約10ｎｍ程
度に薄くすることができる。詳述すれば、このようなフィルムの表面上の電場増
強の分布は、不均一であることができる。これらの増強領域が、共鳴ドメインで
ある。これらの領域は、検体結合及び検出のための受容体を位置決めするために
特に有用であり得る。誘電体材料内に埋め込まれたフィルムまたは粒子の場合、
増強構造を製造する１方法は“浸出点”が現れるまで表面を処理することである
。シート抵抗及びバルク抵抗を測定する方法は、当分野においては公知である。
【００６９】 例 ２：レーザアブレーションを使用する金属粒子及びフラクタル構造の製造 金属粒子を作るために、上述した液相合成の他に、レーザアブレーションが使
用される。金属箔の片を、低濃度のヘリウム、ネオン、アルゴン、キセノン、ま
たはクリプトンのような貴ガスを容れたチャンバ内に配置する。箔をレーザ光ま
たは他の熱源に曝すと金属原子が蒸発し、チャンバ内に懸濁するこれらの原子は
自発的に凝集し、ランダム拡散の結果としてフラクタルまたは他の粒子構造を形
成することができる。
【００７０】 Ｂ．粒子を含むフィルムの製造 本発明の１実施の形態の金属コロイド粒子を含む基体を製造するために、例１
または２に記載したようなコロイド金属粒子を石英スライド上に堆積させること
ができる。同じようにしてランダム構造または非フラクタル順序付けされた構造
を組み入れた他のフィルムを作ることができる。
【００７１】 例 ３：金フラクタル構造を含む石英スライドの製造 石英スライド（2.5ｃｍ×0.8ｃｍ×0.1ｃｍ）を、数時間にわたってＨＣl；Ｈ
ＮＯ3の混合体内で浄化する。次いで、これらのスライドを約18ＭΩの抵抗まで
脱イオンＨ2Ｏ（Millipore Corporation）で、次いでＣＨ3ＯＨですすぐ。次に
、スライドを18時間にわたってＣＨ3ＯＨ内で１：５に希釈されたアミノプロピ
ルトリメトキシシランの溶液内に浸漬させる。次いで、スライドをＣＨ3ＯＨ（
吸光分析グレード）及び脱イオンＨ2Ｏですすぎ、その後に上述したコロイド金
溶液内に浸漬させる。この時間中に、金コロイド粒子を堆積させ、石英スライド
の表面に付着させ始めることができる。24時間後、コロイド誘導体化が完了する
。一旦付着すると、石英表面へのコロイド金ナノ組成の結合は強く、本質的に不
可逆的である。この手順中、誘導体化手順の品質及び再現性を評価するために、
これらの誘導体化されたスライドの紫外光及び／または可視光吸収スペクトが使
用される。この製造プロセスは、コロイド被膜の密度、表面上の金コロイド粒子
の分布、及び金コロイド粒子のサイズを評価するために、電子顕微鏡を使用して
監視される。
【００７２】 Ｃ．粒子構造を形成させるための粒子の凝集 本発明の他の実施の形態によれば、粒子構造を形成させるために幾つかの方法
を使用することができる。金属コロイドを表面上に堆積させることができること
、及び凝集させた時に約1.8のフラクタル次元を有するフラクタル構造を形成さ
せることができることは公知である。Physical Review Letters 80(5) : 1102-1
105 (1998)に所載のSafonovらの論文Spectral Dependence of Selective Photom
odification in Fractal Aggregates of Colloidal Particlesを参照されたい。
図１に、本発明の方法と共に使用するのに適する粒子構造を示す。粒子は、レー
ザ光によって照明された時に共鳴ドメインの形成が促進されるようなスケール不
変態様に配列されている。
【００７３】 フラクタル構造の他に、順序付けられた非フラクタル構造及びランダム構造を
生成させることができる。これらの異なる型の構造は、電磁放射を使用する検体
の検出に伴う信号を増強するための望ましい特性を有することができる。
【００７４】 順序付けられた非フラクタル構造を作るために、以下に詳述するように、例え
ば、異なる長さを有する化学リンカーを使用することができる。更に、同一サイ
ズのリンカーを使用して、若干の応用に有用である順序付けられた構造を生成す
ることができる。
【００７５】 本発明の若干の実施の形態では、粒子を互いに付着させて共鳴特性を有する構
造を形成させることができる。一般的に言えば、粒子は、球体、楕円体、または
棒の形状を有していることが望ましい。楕円体粒子の場合、粒子が長軸（ｘ）、
別の軸（ｙ）、及び第３の軸（ｚ）を有していることが望ましい。一般的に言え
ば、ｘは使用される入射電磁放射の波長（λ）の約0.05から約１倍までを有する
ことが望ましい。棒の場合、ｘは、約４λより小さい、代替として約３λより小
さい、代替として約２λより小さいことが望ましく、他の実施の形態では約１λ
より小さく、そして更に他の実施の形態では、約1/2λより小さいことが望まし
い。棒の両端は、平坦、テーパー付き、横長、または共鳴を助長し得る他の形状
の何れかを有することができる。
【００７６】 ２つの粒子構造の場合、粒子対が、約４λより小さい、代替として約３λより
小さい、代替として約２λより小さい、他の実施の形態では約１λより小さい、
そして更に他の実施の形態では1/2λより小さいｘ寸法を有していることが望ま
しい。
【００７７】 二次元構造の場合、粒子、棒、棒プラス粒子の対を一緒に使用することができ
る。これらの要素の配列は、ランダムに分布させることも、または観測のスケー
ルに依存して非線形な分布密度を有することもできる。
【００７８】 他の実施の形態では、棒は端と端とを互いにリンクして、増強された共鳴特性
を与えることができる長い構造を形成することができる。
【００７９】 三次元構造に対して、フラクタル構造での又は規則正しいネスト状アレイでの
化学的リンカーの何れか関係して、規則的なネスト状粒子又は粒子の化学的アレ
イを使用することができる。
【００８０】 三次構造を有する更に別の実施の形態においては、粒子の懸垂が望ましい場合
がある。これらの実施の形態の或るものにおいて、懸垂された粒子は、約１／２
λから１ミリ（ｍｍ）の範囲内の大きさを有することができる。
【００８１】 本発明の戦略的手法を使用して、研究者又は開発者は、粒子要素による電磁波
放射の吸光度、選択された表面の性質、共鳴領域の数、共鳴特性、共鳴増強を示
す電磁波放射の波長、粒子構造の隙間率、及び限定されないが構造のフラクタル
寸法を含む粒子構造の全体的構造の選択を非限定的に含む多くの要請に満足する
ことができる。
【００８２】 １．光凝集 光凝集は、ラマン分光で使用するのに望ましい場合がある特性を有する粒子構
造を造るのに使用することができる。 フラクタルナノ複合材への或る閾値以上のエネルギーを有するレーザパルスを
照射すると、選択的光修飾、レーザ波長近くの吸収スペクトル内に「二色性ホー
ル」の形成を結果する工程（Ｓａｆｏｎｏｖ等のＰｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅ
ｗ Ｌｅｔｔｅｒｓ ８０（５）：１１０２−１１０５（１９９８）、本願明細
書にただ参考として組み込まれている）が導かれる。幾何学的構造の選択的光修
飾は、銀及び金コロイドの両方、金属凝集体でドープされたポリマー、及び金属
ターゲットのレーザ蒸着によって製造されたフィルムに対して観測することがで
きる。
【００８３】 選択的光修飾の形成の一つの理論は、フラクタル構造内の光励起の局所化がラ
ンダムなナノ復合材で支配的であるというものである。この理論に従うと、フラ
クタル内の選択的光修飾の局所化は、大きく分極し得る粒子（モノマー）のスケ
ール不変分布のために生じる。結果として、異なる局所構成を有する粒子の複数
の小なグループは、互いに独立して、入射光と相互作用することができ、異なる
周波数で共鳴することができ、「光モード」と呼ばれる異なる領域を発生する。
同じ理論に従うと、フラクタル中のモノマー間の相互作用によって形成された光
モードは、領域内に局所化される。この領域は、入射光の光波長よりも小さく且
つコロイド内の粒子のクラスターの大きさよりも小さくすることができる。光モ
ードの周波数は、表面のプラズモン共鳴と関係するモノマーの吸収帯域よりも広
いスペクトル範囲に渡ることができる。しかしながら、他の理論でフラクタル構
造の光修飾の効果を説明することができる。本発明は、作用について特定の理論
に制限されない。
【００８４】 銀フラクタル凝集体の光修飾は、約２４ｘ２４ｘ４８ｎｍ3つの小ささの領域
内で生じる。（Ｓａｆｏｎｏｖ等のＰｈｙｓｉｃａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｌｅｔｔ
ｅｒｓ ８０（５）：１１０２−１１０５（１９９８）、本願明細書にただ参考
として組み込まれている）。フラクタル媒体によって吸収されたエネルギーは、
レーザ波長が増大するにつれて、漸次より少ない数のモノマー中で局所化するこ
とができる。共鳴領域に吸収されたエネルギーが増大すると、それらの位置の温
度が上昇する。パワー１１ｍＪ／ｃｍ2で、波長５５０ｎｍを有する光が、約６
６０Ｋの温度を発生することができる。（Ｓａｆｏｎｏｖ等のＰｈｙｓｉｃａｌ
Ｒｅｖｉｅｗ Ｌｅｔｔｅｒｓ ８０（５）：１１０２−１１０５（１９９８
）、本願明細書にただ参考として組み込まれている）。銀の溶解温度の約半分の
この温度において、コロイドにシンターが発生し（Ｓａｆｏｎｏｖ等の上記論文
、本願明細書にただ参考として組み込まれている）、安定てフラクタルナノ複合
体が形成される。
【００８５】 この発明で使用される様に、光凝集は、約４００ｎｍ乃至約２０００ｎｍの範
囲内波長を有する入射光のパルスを表面上の金属コロイドに曝すことにより達成
することができる。代替の実施の形態において、波長は、約４５０ｎｍ乃至約１
０７９ｎｍの範囲とすることができる。入射光の強度は約５ｍＪ／ｃｍ2乃至約
２０ｍＪ／ｃｍ2の範囲とすることができる。代替の実施の形態においては、入
射光は１１ｍＪ／ｃｍ2の強度で１０７９ｎｍを有することができる。
【００８６】 本発明に対して特に有用なフラクタル凝集体は、直径約１０ｎｍ乃至約１００
ｎｍの範囲の大きさを有する金属粒子から作られる。代替の実施の形態において
は、直径約５０ｎｍである。本発明の典型的なフラクタル構造は、約１０００粒
子からなり、大規模配列に対して典型的に使用される凝集領域は、約１００μｍ
ｘ１００μｍの大きさを有することができる。
【００８７】 図２は、光凝集され且つ本発明の方法での使用に対して好適なた粒子構造を示
している。金属粒子の融合の局所領域を観測することができる（円）。
【００８８】 ２． 粒子構造の化学的に統制された合成 本発明の或る実施の形態において、粒子構造は、化学的方法を使用して作るこ
とができる。第１に、金属粒子は、上述した方法に従って、又は代替的に、商業
供給者（ＮａｎｏＧｒａｍ Ｉｎｃ．，Ｆｒｅｍｏｎｔ， Ｃａｌｉｆｒｎｉａ
）から購入することができる。第２に、粒子は、一次構造、例えば、粒子対を形
成するために、一緒に結合される。次に、一次構造が一緒に結合して、二次構造
、例えば、粒子対の対を形成される。最終的に、三次フラクタル構造が二次構造
を一緒に結合することにより作られる。
【００８９】 本発明の代替の実施の形態において、金属粒子のフラクタルアレイの形成は、
化学的方法を使用して実行することができる。金属コロイド粒子が一度製造され
ると、各粒子は、チオール又は他の形態の好適な化学結合を介してリンター分子
に取り付けられる。リンカー分子は、次に、互いに付着されて、隣接のコロイド
粒子を一緒にリンクすることができる。粒子間の距離は、リンカー分子の全長さ
の関数である。粒子とリンカー分子との化学量論的比を選択することが望ましい
場合がある。少な過ぎるリンカー分子が使用される場合は、粒子のアレイは疎に
成り過ぎるか、全く形成されない場合がある。逆に、粒子に対するリンカー分子
の比が高過ぎる場合は、アレイは密に成り過ぎる場合があり、ランダムではない
結晶構造を形成する可能性もあり、従って、表面増強ラマン散乱を促進する方向
にはない。
【００９０】 一般に、リンク手順は順次的に達成することが望ましい場合がある。第１工程
は、粒子同士の交差結合を可能にしない条件下で、リンカー分子を個別の粒子に
結合することからなる。実施例としてのみであるが、この様なリンカーは、一端
のみに反応グループを有するオリゴヌクレオチドから成ることができる。第１工
程中、オリゴヌクレオチドの反応端は、金属粒子と結合することができ、第１の
粒子リンカー種を形成し、リンカーの一端には、金属粒子がない。粒子に対する
リンカー分子の比を、粒子に付着されるべきリンカー分子の数に依存して、選択
することができる。第２のリンカーを、異なる反応チャンバー内の粒子の別のグ
ループに付着することができ、第２のリンカー粒子種を結果し、再び、リンカー
の一端には、金属粒子がない。
【００９１】 これらの反応が進行した後、異なるリンカー粒子種は一緒に混合することがで
き、リンカーは一緒に結合して、リンカー分子によって結合された「粒子対」を
形成する。
【００９２】II.ＭＤＲ装置の設計及び製造 増強のためのＭＤＲベースの装置は、基質の表面に近接して設置された形態依
存共鳴状態を提供する少なくとも一つのマイクロキャビティからなる。図１は、
ＮＤＲ装置１内の包囲されたバイオチップ上の結合の蛍光及び／又はラマン検出
にための概略図である。蛍光及びラマンスペクトルを組み合わせたこの検出は、
受容体の存在又は不存在の状態において、検体の広範囲に渡るスペクトル特性に
対して有用である。この様な組合せは、説明の目的のためにのみ使用されている
。蛍光のみ又はラマン信号のみの検出も、この様なシステムを使用するが、一つ
のみの光源及び一つの検出システムを使用して、可能である。
【００９３】 図１に示されるシステムは，２つの光源２及び３から成る。光源２は蛍光測定
用とすることができ、光源３はラマン測定用とすることかできる。このシステム
は、ハンドパスフィルタ４、ミラー５及び５、可変位相板を有する偏光子７、サ
ンプル９を伴う基質８、光エネルギーをエネルギー源２又は３からマイクロキャ
ビティ１１に送るための光ファイバ１０も含むことができる。集光器は、マイク
ロキャビティの包囲体に対する一端にキャビティを有する光ファイバ１３、集光
光学系１４、ラマンホログラフィクフィルタ１４、及び蛍光信号を送信するため
の光ファイバ１７、信号をラマン分光計系又は蛍光分光計の何れかに送信するこ
とができるファイバ収集器１８から成る。結合光学系１９は、蛍光光学信号の収
集を行い、この信号を蛍光信号解析器２１に送信する。データプロセッサ２３が
、蛍光信号の解析のために設けられている。結合光学系２０、信号解析器２２及
びデータプロセッサ２４が、試料９からのラマン信号の解析のために設けられて
いる。集光器１は、定められたバイオチップ表面領域からの光信号をＣＣＤ又は
ホトダイオード解析器の定められた領域に送るように位置決めされている。ＣＣ
Ｄ又はホトダイオード解析器はバイオチップの表面を走査することなしに、信号
光を並列的に又は順次的に解析する。
【００９４】 図２は、光ファイバのチップに先端部に筒状キャビティを有する本発明の「外
部」収集システムを示す。このシステムは、マイクロキャビティ２５、光エネル
ギーをマイクロキャビィティに送るための光ファイバ２６、試料２８を有する基
質、光蛍光又はラマン信号を収集ためのキャビティ１２を有する光ファイバ２９
、及び光ファイバの外表面状の不透明カバー３１から成る。ソフトラバーチップ
３０は、バイオチップ表面上に光ファイバ２９を位置決めする際の、バイオチッ
プの機械的損傷う避けるために使用することができる。矢印３２は信号送信方向
を示す。
【００９５】 図３は、「内部」収集システムを示す。収光器は、マイクロキャビティ内に挿
入された光ファイバである。このシステムは、マイクロキャビティ２５、光エネ
ルギーをマイクロキャビティに送る光ファイバ２６、試料２８を有する基質２７
、マイクロキャビティ内に挿入された光ファイバ３３（この光ファイバ（３４）
の外表面上の不透明カバーを有する）から成る。マイクロキャビティの外表面は
ミラー２５を有する。マイクロキャビティ３６の端部は、光路内の信号の損失を
避けるために、且つ、外部からの外的寄生信号の浸透を避けるために、不透明か
又はミラー状の何れかとするここができる。
【００９６】 図４ａ−４ｂは、この発明の或る実施の形態に従う検体隔室構成の異なる形態
を示す。検体は受容体２９に結合されており、この受容体は、平面３７、凸２７
、又は半球状３９又は、粒子構造２８と関係する受容体２９と結合している。
【００９７】 図５ａ−５ｃは、本発明の低密度アレイの代替的実施の形態を示す。図５ａは
、ＭＤＲ用装置の平面図を示す。半球体３９が、円筒キャビィティ２９内に示さ
れている。入射光チャネル２９ａが、円筒２９の壁に取り付けられている。半球
体３９は、その表面に粒子構造４０を有することができる。図５ｂは、図５ｂに
示される装置の線Ａ−Ａ’に沿った断面図を示す。図５ｂにおいて、受容体３８
は、円筒キャビティ２９内に設置された半球体３９上に示される。粒子構造４０
は、半球体３９上に示されている。図５ｃは、キャビティ２９内で、受容体３８
を有する六角状に配置された半球体３９を有する本発明の低密度の実施の形態を
示す。
【００９８】 図６ａ−６ｃは、マイクロキャビティの低密度線形アレイの２つの代替の本発
明の実施の形態を示す。図６ａは、内部光チャネル２９ａが取り付けられた円筒
キャビティ２９を示す。検出器４２はキャビティ２９と関連して示されている。
矩形状アレイ３９には、受容体３８が取り付けられており、曲がったアレイ４１
がその上に受容体３８を有して示されている。アレイ３９又は４１は検体３８ａ
間に異なる長さを有することができる（図６ｂ、ｈ１、ｈ２）。図６ｃは、サン
プル３８ａからのラマン又は蛍光信号の追加的増強のための、粒子構造４３でカ
バーされた曲がったアレイ４１の表面を示している。
【００９９】 図７ａ−７ｂは、本発明の代替の実施の形態を示している。図７ａは、信号を
検体から検出器（図示せず）に送信するための円錐光ファイバ４４を示している
。円錐端部は、キャビティ４８ａの内部表面及びファイバ４４間の距離（ｈ１）
の調整を可能とする。光ファイバ４９及び５０は入射光を届け、キャビティ４８
ａの一部を複数の位置で照明するように示されており、検体からの信号を増強す
ることが可能にされている。光ファイバの表面４６はナノ粒子構造４７でカバー
することができる。
【０１００】 図７ｂは、キャビティ４８の代替の実施の形態を示すが、ファイバ４９及び５
０及びキャビティの壁４８の大きさは、キャビティ４８ａの全てを入射光が照明
するようにしている。光ファイバの表面４６はナノ粒子構造４７でカバーするこ
とができる。光ファイバの表面４６はナノ粒子構造４７でカバーすることができ
る。
【０１０１】 図７ｃは、信号を検出に送信するためのファイバが存在しないことを除いて、
図７ａ及び７ｂに示される実施の形態と類似の本発明の実施の形態を示す。むし
ろ、信号は、他の手段（図示せず）を使用して、送信される。図７ｃに示される
装置は、図２の検出システムと容易に組み合わせることができる。光ファイバの
表面４６はナノ粒子構造４７でカバーされている。
【０１０２】III.アドレス指定可能なアレイを使用するＭＤＲ状態下での異種検体の検出 ここに開示される本発明の他の特徴は、ビード支持ターゲット分子のアドレス
指定可能なアレイを使用するマイクロキャビィティ内での同時分離の際の、表面
増強ラマン散乱（ＳＥＲＳ）に基づく、異種検体の並列直接検出用方法にある。
この方法は、タンパク質、オリゴヌクレオチド、低分子重量分子等の、生化学的
／構造的に異なる種の混合物内での量の決定を、高いスループットで、標識無し
に、可能にする。組織サンプル、組織又はセル培養、バクテリア懸濁等内に存在
する異種検体の密度の定量的決定は、３つの主要なステップを使用して達成する
ことができる。１）特別に準備されたビードを使用するホモジェネートから全て
の所望の検体の同時励起。各ビードの表面は極めて多数の認識分子によって被わ
れており、対応する検体の全ての分子は、ビード表面上の受容体分子を結合する
ことができる。各ビードは識別可能な色又は他の物理的特徴も有しており、ラマ
ン散乱、蛍光又は他の技術を使用して、認識することができる。２）未結合検体
から結合検体を有するビードの物理的分離は、一つのチューブ内のに一つのビー
ドを置くことによって達成することができる。各ビードの識別可能な色は、チュ
ーブ及びこの中で検出されるべき検体に、対応をもたらす。従って、異なるチュ
ーブ内のビードは、アドレス指定可能なアレイを形成する（このアレイは、検体
毎にランダムに異なることができる。）。そして３）全てのチューブ内のビード
は、完全に洗浄することができ、特別に結合された分子のみが、ビードの表面に
残るようにされる。従って、検体と対応の結合分子との結合は、全てのチューブ
に変成剤（又は対応するチューブに対応する変成剤）を加えることにより、分断
される。ビードは次に全てのチューブから除去することができる（例えば，常磁
性ビードに対して磁石を使用して）。検体はチューブ内の変成溶剤中に留まる。
各検体の内容は、ＭＤＲ増強と結びついた表面増強状態の基で、ラマン散乱又は
蛍光の手段によって検出することができる。表面増強状態は、プレキャスト又は
測定前に作られた、特別に準備された粒子構造内で達成される。代替的に、或る
検体をビードの存在下で検出可能とする、弁別可能なスペクトル特徴が有る場合
には、変成剤による処理無して、ビームの除去が達成される。
【０１０３】 図８ａ及び８ｂは、本発明のランダムアドレス指定可能なアレイ５７内のマイ
クロ井戸５１の構成を示している。図８ａは、基質５７ａとこれを通過する光フ
ァイバ４４を示す本発明のアレイの断面を示している。ファイバ４４の端部は、
丸められ且つマイクロキャビィティ内に位置して示されている。入射光チャネル
５０は、マイクロキャビティ５１を囲む壁５２内に示されている。小さいビード
５３が、キャビティ５１内に示されている。一つのマイクロキャビティ内に、大
きなビード５３ａがその表面上に粒子構造５４を有して示されている。受容体５
４ａか粒子構造５４の表面に取り付けられて示されいる。
【０１０４】 図９ａ−９ｃは、本発明の外検出シテスムを示している。図９ａは、アレイに
構成された、マイクロキャビィティ２９を有する２つのマイクロキャビィティ構
造２５を示している。各構造は、マイクロキャビィティ２９を囲む壁２５、光チ
ャネル２６、半球表面３９、ビード５３、信号を検出器（図示せす）に送信する
ための構造２５を囲む外部光ファイバ３１を有する。ファイバ３１の端部は、ソ
フトラバー層３０を有している。空間２９ａは、構造２５をかき乱すこと無く、
ファイバ３１を下げたり上げたりすることを可能にするために、設けられている
。光チャネル２６の直径はビード５３の直径よりも大きく、ビードに完全な照明
を与える。半球表面３９は、マイクロキャビィティ２５及びビード５３でのより
良いＭＤＲのために、マイクロキャビティ２５の内壁に近接して、ビード５３の
位置を決めるために使用される。
【０１０５】 一般的に、本発明の装置と共に使用されるビードは球、楕円、又は、限定では
ないが、立方体、切子面、測地線等を含む正多角面的な形状を有することができ
る。代替的に、ビードは重合体とすることができ、不規則な形状とすることがて
きる。或る実施の形態において、ビードは、電磁放射の波長に対して少なくとも
部分的に透過であり、ＭＤＲ状態を作り出すことができることが望ましい。
【０１０６】 図９ｂは、ビード５３、５３ａ及び５３ｂの２つの実施の形態を示している。
ビード５３ａは粒子構造５３ｃ、受容体５３ｄ、及び受容体５３ｄによって保持
される検体５３ｄを有する。ビード５３ｂは、粒子構造５３ｃを有さず、検体５
３ｅを保持する受容体５３ｄを有する。
【０１０７】 図９ｃは、基質５７ａ上に配列された複数の構造２５のマトリックスアレイを
示している。
【０１０８】 図１０ａ−１０ｂは、本発明の高密度なアドレス指定可能なアレイの２つの実
施の形態を示している。各々は、マイクロキャビティ２９の壁２５、光チャネル
２６、ビード５３、支持ビード５３に適合されたマイクロ井戸５１を有する。各
々は、ビータから信号を検出器（図示せず）に送信するための光ファイバ４４を
有する。
【０１０９】 図１０ｂは、ホールダ４４ａがファイバ４４の光束を同時に配し且つ光チャネ
ル２６による照明領域を制限するのに使用することができることを除いて、図１
０ａと同様の実施の形態を示している。
【０１１０】IV.非平面アレイ 通常、アレイは平面上に配することができる。しかしながら、非平面配置を利
用する装置は、異なる利点を得ることができる。第１に、アレイは、ＭＤＲ状態
の基で、検体を検出するために、マイクロキャビティに容易に、包含することが
できる。次に、ＭＤＲ状態及びＳＥＲＳ状態は、非平面アレイ上で容易に組み合
わせることができる。最後に、隣接サンプル区画からの寄生光信号は、曲線形状
によってシールドすることができる。或る実施の形態において、円筒構成が、こ
こでは、非平面機構の一例として記述されているが、半球又は他の非平面構成も
使用できる。非平面アレイは高密度又は低密度サンプル区画で、作り出すことが
できる。
【０１１１】 図１１ａ−１１ｂは、サンプル区画５８ａに導かれる光ファイバ６２を有する
マイクロ円筒アレイを示している。光ファイバ６２は、アレイ５８の内側から区
画５８ａに近づいて示されている。サンプル区画５８ａち対する詳細構成が、図
１１ｂに示されている。或る実施の形態５９ｃにおいて、サンプル区画５８ａは
、光ファイバ６２の凹状面６５上に受容体６４のみを含む。別の実施の形態５８
ｄにおいて、特定の構造６７は受容体５４う有するビードを支持する。
【０１１２】 図１２はキャビティ２９の壁５９内の円筒アレイ５８を示している。幾つかの
光チャネル６０はキャビティ２９を照明する。アレイ５８の内側から延びる光フ
ァイバ６２の信号を検出器のアレイ（図示せず）に送信する。
【０１１３】 図１３ａ−１３ｂ円筒６６内の円筒アレイ６３を示している。マイクロ井戸６
５からの信号を検出器（図示せず）に送信するための放射状光ファイバ６７を有
している。光エネルギーの送信機は、図１３ａに示される様な光ファイバ６８又
は図１３ｂに示される様に構成された導波路６８ａとすることができる。導波路
６８ａから出る光（矢印）が示されている。
【０１１４】 図１４ａ−１４ｂは、本発明の円筒アレイを示している。図１４ａはマイクロ
井戸６５を有するアレイ６３及び照明のための光チャネルを示している。
【０１１５】 図１４ｂは、３つのマイクロキャビティ６５を示している。マイクロ井戸６５
は、マイクロ円筒６３の表面に埋め込まれている。アレイ６３のマイクロ井戸６
５は、光チャネル６８に隣接して示されている。受容体６５ａが、粒子構造又は
検体の何れかを伴わずに、左マイクロ井戸内に位置されている。中央のマイクロ
キャビティ６７ａ、粒子構造６７、受容体６５ａ、及び検体６５ｂが示されてい
る。右端のマイクロキャビティにおいて、粒子構造６７が検体６５ｂを伴うが、
受容体無しに、示されている。マイクロ井戸６５と接触する光ファイバ６７ａの
束も示されている。これらのファイバ６７ａはマイクロ井戸６５に隣接して設置
されている。光ファイバ６７ａの直径は、マイクロ井戸６５の直径によりも小さ
い。
【０１１６】 これらの実施の形態は、説明の目的のために記述されたが、本発明の範囲を制
限することは意図していない。発明の他の実施の形態を、過度の経験無しに設計
し且つ製造でき、これを本発明の一部と考えることができる。
【０１１７】 産業上の応用 マイクロキャビティ、検体及び検出装置は、形態依存共鳴の状態の基で、検体
の検出を行うために有用である。従って、本発明の方法及び装置を、多くの異な
る形態の解析方法の感度及び精度を改良するために、有利に使用することができ
る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、基質での結合の、結合蛍光およびラマン検出のための、本発明のシス
テムの図である。
【図２】 図２は、光ファイバの先端上にキャビティを有する、本発明の“外部”光収集
システムを示す。
【図３】 図３は、本発明の、“内部”光収集システムを示す。
【図４ａ−４ｄ】 図４ａ−４ｄは、本発明のアレイ検出システムにおける、検体区間構成の様々
な実施形態を示す。
【図５ａ−５ｃ】 図５ａ−５ｃは、本発明の低密度アレイのための、様々な種類の構成を示す。
【図６ａ−６ｃ】 図６ａ−６ｃは、様々なバイオチップ（biochips）の、本発明のマイクロキャ
ビティへの包含を示す。
【図７ａ−７ｃ】 図７ａ−７ｃは、バイオ検体（bioanalyte）から検出器へ信号を送信するため
の、円錐形光ファイバを組み入れた、本発明のＭＤＲ装置を示す。
【図８ａａ−８ｂ】 図８ａａ−８ｂは、本発明の、ランダムにアドレス指定可能なアレイのための
構成を示す。
【図９ａ−９ｃ】 図９ａ−９ｃは、本発明の外部光トランスミッタを伴う、ランダムにアドレス
指定可能なアレイのための構成を示す。
【図１０ａ−１０ｂ】 図１０ａ−１０ｂは、マイクロキャビティの内部へ配置された、本発明の、高
密度な、ランダムにアドレス指定可能なアレイの様々な種類を示す。
【図１１ａ−１１ｂ】 図１１ａ−１１ｂは、円筒として配列された、本発明の非平面アレイを示す。
【図１２】 図１２は、マイクロキャビティの内部の、本発明の非平面アレイを示す。
【図１３ａ−１３ｂ】 図１３ａ−１３ｂは、円筒光送信機システムの内部の、本発明の非平面（微小
円筒（maicrocylindric））アレイを示す。
【図１４ａ−１４ｂ】 図１４ａ−１４ｂは、本発明の微小円筒アレイを示す。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (31)優先権主張番号 ６０／１５６，４７１ (32)優先日 平成11年９月27日(1999．9．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＺ ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ， ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，Ｋ Ｐ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ， ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，Ｓ Ｅ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クライマー デイヴィッド アイ アメリカ合衆国 カリフォルニア州 94703 バークレイ ドワイト ウェイ 1841 Ｆターム(参考） 2G043 AA03 BA16 DA06 EA01 EA03 HA02 HA07 JA01 LA01 LA03 2G045 DA13 DA14 FA28 FB02 FB03 FB12

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 マイクロキャビティ（microcavity）と； 前記マイクロキャビティと関連する受容体（receptor）と； 電磁放射線源と；および 検出器（detector）と を具備する、検体検出器（analyte detector）。
  2. 【請求項２】 前記受容体と関連する検体をさらに具備する、請求項１に記
    載の検体・ディテクタ。
  3. 【請求項３】 粒子構造をさらに具備する、請求項１−２のいずれかに記載
    の検体検出器。
  4. 【請求項４】 粒子構造をさらに具備する、請求項２に記載の検体検出器。
  5. 【請求項５】 前記マイクロキャビティは、円柱形、円錐形、球形、楕円形
    および正多角形を含むグループから選択される内部形状を有することを特徴とす
    る、請求項１−３のいずれかに記載の検体検出器。
  6. 【請求項６】 前記正多角形の形状は、三角形、四辺形、五角形、六角形、
    七角形、八角形、九角形および十角形を含むグループから選択されることを特徴
    とする、請求項５に記載の検体検出器。
  7. 【請求項７】 前記受容体と関連するビード（bead）をさらに具備する、請
    求項１−６のいずれかに記載の検体検出器。
  8. 【請求項８】 前記検体および前記受容体と関連するビードをさらに具備す
    る、請求項１−７のいずれかに記載の検体検出器。
  9. 【請求項９】 前記ビードは、球体、楕円体および正多面体を含む形状のグ
    ループから選択されることを特徴とする、請求項７に記載の検体検出器。
  10. 【請求項１０】 前記ビードによって、入射電磁放射線の少なくとも一部が
    、前記ビードに入ることを特徴とする、請求項７−９のいずれかに記載の検体検
    出器。
  11. 【請求項１１】 前記粒子構造は、フラクタル（fractal）であることを特
    徴とする、請求項１に記載の検体検出器。
  12. 【請求項１２】 前記粒子構造は、フラクタルであることを特徴とする、請
    求項２に記載の検体検出器。
  13. 【請求項１３】 粒子構造をさらに具備する、請求項７に記載の検体検出器
    。
  14. 【請求項１４】 粒子構造をさらに具備する、請求項８に記載の検体検出器
    。
  15. 【請求項１５】 前記電磁放射線源は、単色放射線を生成することを特徴と
    する、請求項１−１４のいずれかに記載の検体検出器。
  16. 【請求項１６】 前記電磁放射線源は、様々な波長の放射線の混合を生成す
    ることを特徴とする、請求項１−１５のいずれかに記載の検体検出器。
  17. 【請求項１７】 複数の電磁放射線源をさらに具備する、請求項１−１６の
    いずれかに記載の検体検出器。
  18. 【請求項１８】 複数のマイクロキャビティであって、そのうちの少なくと
    も一つが、受容体を含む前記マイクロキャビティと； 前記少なくとも一つの受容体と関連する検体と； 電磁放射線源と；および 前記複数のマイクロキャビティの各々を、独立して検出することができるディ
    テクタと を具備する、検体の検出のための装置。
  19. 【請求項１９】 前記複数のマイクロキャビティの少なくとも一部が、異な
    る受容体と関連することを特徴とする、請求項１８に記載の装置。
  20. 【請求項２０】 そこに、マイクロキャビティを有する複数の定義された領
    域を有するマトリックスと； ソースおよびディテクタの独立した電磁放射線と関連する少なくとも一つの領
    域と； を具備する、検体検出のためのアレイ。
  21. 【請求項２１】 前記定義された領域は、位置的に定義されることを特徴と
    する、請求項２０に記載のアレイ。
  22. 【請求項２２】 前記定義された領域は、独自の特性を用いて定義されるこ
    とを特徴とする、請求項２０−２１のいずれかに記載のアレイ。
  23. 【請求項２３】 前記定義された領域は、ビードの独自の特性を用いて定義
    されることを特徴とする、請求項２０−２２のいずれかに記載のアレイ。
  24. 【請求項２４】 前記マトリックスは平面であることを特徴とする、請求項
    ２０−２３のいずれかに記載のアレイ。
  25. 【請求項２５】 前記マトリックスは湾曲しており、凸面と凹面を有するこ
    とを特徴とする、請求項２０−２３のいずれかに記載のアレイ。
  26. 【請求項２６】 前記マトリックスは、円柱状であることを特徴とする、請
    求項２５に記載のアレイ。
  27. 【請求項２７】 前記マイクロキャビティは、前記マトリックスの凸面にあ
    ることを特徴とする、請求項２５に記載のアレイ。
  28. 【請求項２８】 前記マイクロキャビティは、粒子構造を具備することを特
    徴とする、請求項２０−２７に記載のアレイ。
  29. 【請求項２９】 前記粒子構造は、フラクタル構造であることを特徴とする
    、請求項２８に記載のアレイ。
  30. 【請求項３０】 そこにマイクロキャビティのアレイを有するマトリックス
    であって、前記複数のマイクロキャビティの、少なくとも一つは、受容体と関連
    する、前記マトリックスと； 電磁放射線源と； ディテクタと；および 検出された電磁放射線を解析するためのコンピュータと を具備する、検体を解析するためのシステム。
  31. 【請求項３１】 前記検出された電磁放射線を解析するために、プログラム
    を記憶するためのメモリ装置をさらに具備する、請求項３０に記載のシステム。
  32. 【請求項３２】 そこに受容体を有するビードをさらに具備する、請求項３
    ０−３１のいずれかに記載のシステム。
  33. 【請求項３３】 そこに受容体を有するビードと、および前記マイクロキャ
    ビティの少なくとも一つと関連する粒子構造をさらに具備する、請求項３０−３
    ２のいずれかに記載のシステム。
  34. 【請求項３４】 データベースから情報を検索するための入力装置をさらに
    具備する、請求項３０−３３のいずれかに記載のシステム。
  35. 【請求項３５】 情報をデータベースに送信するための出力装置をさらに具
    備する、請求項３０−３４のいずれかに記載のシステム。
  36. 【請求項３６】 検体を検出するための方法であって： そこにマイクロキャビティのアレイを有するマトリックスであって、複数の
    前記マイクロキャビティのうち、少なくとも一つが受容体と関連する前記マトリ
    ックスと； 電磁放射線源と； ディテクタと；および 検出された電磁放射線を解析するためのコンピュータと を具備するシステムを供給し； 検体を供給し； 前記検体を、前記少なくとも一つの受容体の近くに配置し； 前記検体に、入射電磁放射線を当て、および 前記検体と関連する電磁信号を検出する ステップを具備する、前記方法。
  37. 【請求項３７】 前記電磁信号と、わかっている部分と関連する信号とを比
    較する ステップをさらに具備する、請求項３６に記載の方法。
  38. 【請求項３８】 前記検体と関連する前記信号と関連するデータを、データ
    ベースに保管する ステップをさらに具備する、請求項３６−３７のいずれかに記載の方法。
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