JP2003508116A

JP2003508116A - 改善された医療デバイスを作製するための方法およびそのように作製されたデバイス

Info

Publication number: JP2003508116A
Application number: JP2001519846A
Authority: JP
Inventors: ネンウン−チュン，; リチャードジェイ．ジョンソン，; ディーンローレン，; クリスタルエム．クナナン，
Original assignee: Baxter International Inc
Current assignee: Baxter International Inc
Priority date: 1999-09-01
Filing date: 2000-08-03
Publication date: 2003-03-04
Also published as: CA2382276A1; US7422606B2; AU7054200A; EP1207814A1; US20040068225A1; US6306454B1; AU766065B2; CA2382276C; US20010012538A1; EP1207814A4; US6648922B2; WO2001015631A1

Abstract

(57)【要約】本発明は、改善された医療デバイスを提供する。本発明はまた、本発明の改善された医療デバイスを作製するための方法を提供する。詳細には、本発明は、医療デバイスを提供し、ここで、この医療デバイスは、本体部材；およびこの本体部材の少なくとも一部上のコーティングを備え、ここで、このコーティングは、第１の求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシドと第２の高分子量ポリオキシアルキレン誘導体とのインサイチュ縮合生成物を含む。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】（関連出願）これは、１９９８年１２月１５日出願の米国特許出願第０９／２１１，６２０
号の一部継続出願であり、この米国特許出願第０９／１１，６２０号は、１９９
７年１１月１１日出願の米国特許出願第０８／９７１，８８７号の一部継続出願
であり、この米国特許出願第０８／９７１，８８７号は、１９９７年３月４日出
願の米国特許出願第０８／８１０，７５１号の一部継続出願であり、この米国特
許出願第０８／８１０，７５１号は、１９９４年１０月１７日出願の米国特許出
願第０８／３２３，５５９号の分割出願である。

【０００２】（発明の背景）本発明は、一般的に、医療デバイスおよび医療製品に関する。より詳細には、
本発明は、改善された特徴を提供するように材料でコートされた、医療デバイス
および医療製品に関する。

【０００３】種々の処置および治療のために、医療産業において使用される、文字通り幾千
もの製品が存在する。これらの製品のいくつかの表面特徴は、その製品が機能す
る能力にとって重要であり得る。このような製品は、血液および細胞の分離デバ
イスにおいて使用される膜から、ｔｈｅｒａｃｙｔｅデバイス、透析装置、人工
フィルター、カテーテル、創傷ドレーン、血管移植片、および心臓弁組織全般に
わたる。

【０００４】例えば、平滑な表面特性または低摩擦表面特性が、種々の医療デバイスで必要
とされる。これらのデバイスとしては、創傷ドレーン（ｗｏｕｎｄｄｒａｉｎ
）、チェストチューブ（ｃｈｅｓｔｔｕｂｅ）、ガイドワイヤ、カテーテル、
および血管形成製品が挙げられる。滑らかな表面が、望ましい。なぜなら、その
表面は、そのデバイスの挿入および／または取り出しの間の、患者に対する痛み
を減少するからである。

【０００５】抗菌特性を有する表面を提供することもまた、多数の医療製品に関して望まし
い。同様に、非血栓性（ｎｏｎ−ｔｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）である表面を有す
る医療デバイスは、多くの適用において有用である。

【０００６】特定の適用において、特定の型の細胞または因子（ａｇｅｎｔ）に結合する表
面を提供することもまた、望ましい。例えば、このような製品は、生体人工弁（
ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃｖａｌｖｅ）のような、移植可能な生物学的組織
にとって望ましくあり得る。

【０００７】より詳細なさらなる例として、患者への治療投与のための全血を処理する際に
、種々の細胞成分を分離することが望ましい。特に、アロ感作のような有害な臨
床事象を生じ得る免疫学的反応を媒介する際のその役割が原因で、白血球を除去
することが望ましい。輸血に有害な臨床的後遺症の概説について、ＴｈｅＲｏ
ｌｅｏｆＬｅｕｃｏｃｙｔｅＤｅｐｌｅｔｉｏｎｉｎＢｌｏｏｄＴ
ｒａｎｓｆｕｓｉｏｎＰｒａｃｔｉｃｅ（１９８８）からの、Ｓｅｋｉｇｕｃ
ｈｉら、Ｌｅｕｃｏｃｙｔｅ−ｄｅｐｌｅｔｅｄｂｌｏｏｄｐｒｏｄｕｃｔ
ｓａｎｄｔｈｅｉｒｃｌｉｎｉｃａｌｕｓｅｆｕｌｎｅｓｓ、第５章、
２６−３３頁を参照のこと。さらに、白血球は、血小板および赤血球を含む患者
中の細胞欠乏の治療的補充に必須ではない。従って、白血球を除去すると同時に
血小板または赤血球をその後の回収のために通過させるために、血球を通すため
のフィルターシステムが、考案されている。

【０００８】白血球除去について報告された多数のアプローチが存在している。米国特許第
４，３３０，４１０号は、酢酸セルロースの繊維、アクリロニトリルの繊維、ポ
リアミドの繊維またはポリエステルの繊維を含む、白血球除去（ｌｅｕｋｏｄｅ
ｐｌｅｔｉｏｎ）特性を有する、パックされた繊維の塊を開示する。米国特許第
４，９２５，５７２号は、赤血球（ＲＢＣ）および血小板の接着を阻害するため
の、ゼラチンコーティングの使用を開示する。白血球除去は、繊維の塊（ｂｏｄ
ｙ）における細胞の物理的同伴（ｅｎｔｒａｉｎｍｅｎｔ）を介して主に達成さ
れ、そしてＲＢＣおよび血小板の接着は、ゼラチンコーティングから生じる。米
国特許第４，９３６，９９８号は、ヒドロキシル基またはアミノ基および窒素含
有官能基（例えば、一級アミノ基または二級アミノ基）を含む親水性モノマーが
、既知の繊維（例えば、ポリエステル、ポリアミンなど）のフィルターマトリッ
クス上にコートされる。

【０００９】繊維表面の改変もまた、改善された細胞分離特性を有する物質を得るために使
用されている。例えば、米国特許第４，１３０，６４２号は、充填されたカラム
を開示しており、このカラムは、充填材料が、脱脂し漂白したエジプト綿を含み
、その結果ＲＢＣがそのカラムを容易に通過する。

【００１０】いくつかの分離ストラテジーは、複数の工程を包含する。米国特許第４，９２
５，５７２号は、複数工程の方法を開示しており、この方法は、ゲルの除去のた
めの上流多孔性エレメント、凝集した物質の除去のためのより細かい孔隙度の第
２のエレメント、および最終濾過工程を含み、この最終濾過工程は、生体適合性
部分の照射グラフティングにより表面張力の減少および改善されたぬれが得られ
る、一般的（ｃｏｍｍｏｎ）繊維を含む。白血球除去方法のさらなる説明は、Ｔ
ｈｅＲｏｌｅｏｆＬｅｕｃｏｃｙｔｅＤｅｐｌｅｔｉｏｎｉｎＢｌ
ｏｏｄＴｒａｎｓｆｕｓｉｏｎＰｒａｃｔｉｃｅ（１９８８）からのＲｉｋ
ｕｍａｒｕら、Ａｄｖａｎｃｅｄｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｌｅｕｃｏｃｙｔ
ｅｒｅｍｏｖａｌｂｙｂｌｏｏｄｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ、第６章、３５
〜４０頁に含まれる。

【００１１】血小板または補体を活性化することなく分離を達成することが、１つの目的が
血小板およびＲＢＣの良好な回収を得ることである白血球除去ストラテジーを設
計する際に最も重要である。その分離を増強するために利用される任意のコーテ
ィングが溶液中に浸出されないこともまた重要である。なぜなら、回収された細
胞は、患者への脈管内投与のために意図されるからである。１つのアプローチは
、２〜１５個の繰り返し単位を有するポリエチレンオキシド鎖を窒素含有官能基
と組み合わせるコーティングを有する、連続する孔構造を有する多孔性ポリマー
材料から構成される、フィルターを具体化する（日本国公開特許出願平５［１９
９３］−１９４２４３を参照のこと）。この材料は、白血球を捕捉すると同時に
血小板の高収量を与えると言われている。

【００１２】ポリアルキレンオキシドポリマーの使用は、血液の細胞および体液成分の活性
化および免疫応答の刺激におけるその低い生物学的活性が原因で、生体適合性材
料の構築において周知である。しかし、このポリアルキレンオキシドポリマーの
不活性さはまた、分離パラメーターを高める官能基と組み合わされない限り、細
胞分離フィルターを用いて得られ得る分離の程度を妨げ得る。全血からの細胞分
離に有効なコーティング成分の適切な組み合わせは、半精製細胞懸濁混合物から
の分離とは異なり、これまでは、開発されていない。

【００１３】同様に、多数の他の医療製品について、コーティング製品のための適切な材料
または組み合わせは、提供されていない。

【００１４】（発明の要旨）本発明は、医療製品および医療デバイスをコートするための改善された方法を
提供する。さらに、本発明は、改善された、コートされた医療デバイスおよび医
療製品を提供する。

【００１５】簡単に要約すると、本発明は、１つの実施形態において、医療デバイスを提供
し、このデバイスは、少なくとも一部が、化学的縮合生成物でコートされており
、この化学的縮合生成物は、第１の求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオ
キシドと第２の高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体とのインサイチュでの反
応により調製される。１つの実施形態において、その誘導体は、テトラアミノポ
リアルキレンオキシドまたは二官能性ジヒドロキシポリアルキレン誘導体もしく
は二官能性ジアミノポリオキシアルキレン誘導体、あるいはそれらの組み合わせ
のいずれかであり得る。別の実施形態において、そのコーティングは、高分子量
テトラアクリレートポリアルキレンオキシドのイソポリマーであり得、このイソ
ポリマーは、放射に対する曝露により重合されている。

【００１６】縮合反応は、例えば、１つのポリマーを表面上に配置し、その後、第２のポリ
マーがその表面（特に、第１のポリマー）と接触された後、インサイチュで生じ
、そしてこの縮合反応は、５℃と約２００℃との間の温度で自然に生じる。求電
子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシド化合物は、一般式Ｙ−ＰＥＯ−Ｒ
−ＰＥＯ−Ｙを有し、ここでＹは、オキシカルボニルイミダゾール、トレシル活
性化エステル、トシル活性化エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル活性化
エステル、およびｐ−ニトロフェニル活性化エステル；アクリレート；グリシジ
ルエーテル；ならびにアルデヒドから選択される反応性部分である。詳細な説明
から明らかなように、オキシカルボニルイミダゾール脱離基が好ましく、Ｒは、
ビスフェノールＡ（４，４’−（１−メチルエチリデン）ビスフェノール）また
はビスフェノールＢ（４，４’−（１−メチルプロピリデンビスフェノール）の
いずれかからなるスペーサー分子（化学的骨格）であり、そしてＥＰＯは、ポリ
アルキレンオキシドを表す。

【００１７】本発明の材料を調製する方法において、求電子的に活性な高分子量ポリアルキ
レンオキシド化合物（本明細書中上記に示されるような末端脱離基（オキシカル
ボニルイミダゾールが好ましい）を有する）を含む第１のポリマーが、表面に適
用され、次いで、その表面上にこの第１のポリマーを乾燥し、その後、テトラア
ミノポリアルキレンオキシド、ジアミノポリアルキレンオキシド、もしくはジヒ
ドロキシポリアルキレンオキシド、またはそれらの組み合わせのいずれかからな
る第２のポリマーを適用する。これらポリマー間の反応は、自然に生じ、そして
約５℃〜約２００℃の温度でのインキュベーションが、架橋の実質的完成を得る
に十分な時間続けられる。

【００１８】この目的のために、１つの実施形態において、本発明は、医療デバイスを提供
し、この医療デバイスは、本体部材およびその本体部材の少なくとも一部上のコ
ーティングを備え、このコーティングは、第１の求電子的に活性な高分子量ポリ
アルキレンオキシドと第２の高分子量ポリオキシアルキレン誘導体とのインサイ
チュ縮合生成物を含む。

【００１９】１つの実施形態において、この本体部材の一部は、少なくとも部分的にポリ塩
化ビニルから構築されている。

【００２０】１つの実施形態において、この本体の一部は、少なくとも部分的にシリコーン
から構築されている。

【００２１】１つの実施形態において、この本体の一部は、生物学的組織である。

【００２２】１つの実施形態において、このコーティングは、滑らかな表面を提供する。

【００２３】１つの実施形態において、このコーティングは、第３の成分を含む。

【００２４】１つの実施形態において、このコーティングは、表面を改変する官能基を含む
。

【００２５】１つの実施形態において、この官能基は、抗凝固剤、ヘパリン、ヒルジン、抗
菌剤、タンパク質、ペプチド、および生体高分子からなる群より選択される。

【００２６】１つの実施形態において、このコーティングは、多層構造を提供する。

【００２７】１つの実施形態において、このコーティングは、抗血栓性（ａｎｔｉ−ｔｈｒ
ｏｍｂｏｇｅｎｉｃ）表面を提供する。

【００２８】１つの実施形態において、このコーティングは、非炎症性表面を提供する。

【００２９】１つの実施形態において、このコーティングが抗菌性（ａｎｔｉ−ｂａｃｔｅ
ｒｉａｌ）表面を提供する。

【００３０】別の実施形態において、本発明は、患者に少なくとも部分的に挿入されるよう
に設計された医療デバイスを提供し、この医療デバイスは、本体部材を備え、こ
の本体部材は、この本体部材の一部の上に、ポリアルキレンオキシド誘導体と架
橋して、滑らかな表面を提供するコーティングを形成している、ポリアルキレン
オキシドのコーティングを備える。

【００３１】１つの実施形態において、このコーティングは水を含む。

【００３２】１つの実施形態において、このコーティングは、そのコーティングに改変され
た表面特性を提供する官能基を含む。

【００３３】１つの実施形態において、このデバイスはカテーテルである。

【００３４】１つの実施形態において、このデバイスは創傷ドレーンである。

【００３５】１つの実施形態において、このデバイスはガイドワイヤである。

【００３６】１つの実施形態において、このデバイスはチェストチューブである。

【００３７】１つの実施形態において、このデバイスの一部は、シリコーンから構築されて
いる。

【００３８】１つの実施形態において、このデバイスの一部は、ポリ塩化ビニルから構築さ
れている。

【００３９】別の実施形態において、本発明は、移植可能な生物学的組織を提供し、この移
植可能な生物学的組織は、生物学的組織、およびこの生物学的組織上のコーティ
ングを備え、このコーティングは、多層表面を含み、この多層表面は、高分子量
ポリアルキレンオキシド誘導体および生体高分子を含む。

【００４０】１つの実施形態において、この組織は血管移植片である。

【００４１】１つの実施形態において、この組織は心臓弁組織である。

【００４２】１つの実施形態において、この組織は合成膜である。

【００４３】なおさらなる実施形態において、本発明は、生体プロテーゼ（ｂｉｏｐｒｏｓ
ｔｈｅｔｉｃ）デバイスを提供し、この生体プロテーゼデバイスは、生物学的組
織を含み、この組織は、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポリアル
キレンオキシド誘導体を含むコーティングで少なくとも一部がコートされている
。

【００４４】さらに、本発明は、医療デバイスを提供する方法を提供する。１つの実施形態
において、この方法は、本体を有する医療デバイスを提供する工程；およびその
本体の少なくとも一部を、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポリア
ルキレンオキシド誘導体を含むコーティングでコートして、その本体のその一部
の表面特性を改変する工程を包含する。

【００４５】（好ましい実施形態の詳細な説明）本発明は、表面特性を変化させるコーティングが適用された医療製品を提供す
る。さらに、本発明は、このような製品を製造するための方法を提供する。

【００４６】本発明に従って、架橋したＰＥＯでコートした表面を含む表面を有する製品が
提供される。改変されたＰＥＯ表面に起因して、特定の利点が提供される。

【００４７】例えば、改善された生体プロテーゼデバイスが提供され得る。この点において
、ＰＥＯコーティング技術が、種々の型の生物学的組織（例えば、ウシ心膜（ｐ
ｅｒｉｃａｒｄｉａｃ）組織またはブタ大動脈組織）に適用され得、これらの組
織は、生体人工（ｂｉｏｐｒｏｓｔｈｅｔｉｃ）心臓弁の開発のために、Ｄｅｎ
ａｃｏｌおよび／またはグルタルアルデヒドで化学的に事前処理されている。こ
の方法は、求電子的に活性なＰＥＯ誘導体、好ましくはビス−オキシカルボニル
−ジイミダゾール−活性ＰＥＯ（Ｉｍｚ−ＰＥＯ）（２０，０００ダルトンの平
均分子量を有する）を含有する水溶液中での、組織の予備的なコーティングに基
づく。得られる中間体Ｉｍｚ−ＰＥＯで活性化した組織は、アミノ−ＰＥＯ誘導
体（好ましくは、同じ分子量）とさらに架橋されて、安定なＰＥＯコートした表
面を形成した。

【００４８】この中間体活性化Ｉｍｚ−ＰＥＯでコートした組織はまた、タンパク質（例え
ば、アビジン）をこのマトリックスに結合するために使用され得る。このアビジ
ン−ＰＥＯコートした表面はさらに、内皮細胞を捕捉し得る表面を作製するため
に、ビオチン化した因子（例えばＧＲＥＤＶＹのようなペプチド）を結合するた
めに使用され得る。

【００４９】上記の技術によって調製されるＰＥＯコートした組織は、コートしていない組
織と比較して、フィブリノーゲンの結合を減少させることを示した。このような
ＰＥＯ改変表面の他の可能性のある利点としては、以下：減少したタンパク質吸
着；補体活性化の制限；タンパク質凝集の排除；アビジン−ビオチン化学による
特定のリガンドまたは細胞付着部位の生成；が挙げられ、そして中間体活性化Ｐ
ＥＯでコートした組織は、他の抗石灰化剤（例えば、２−アミノオレイン酸また
はトルイジンブルー）との結合部位のために使用され得る。

【００５０】さらなる例として、特定のデバイス（例えば、創傷ドレーン、チェストチュー
ブ、ガイドワイヤ、カテーテル、および血管形成製品）の表面は、それらを滑ら
かにするために、ＰＥＯコーティングで改変され得る。この目的のために、この
ような滑らかな表面は、溶媒として水を用いた、ポリマーチューブへの高分子量
ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）誘導体の直接コーティングに基づく、単純な表
面改変技術を用いて作製され得る。ポリマー材料は、ポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）
からシリコーンまたは代表的に医療デバイスのために使用される他の型のポリマ
ーまで変動し得る。これらの材料としては、ポリウレタン、ポリオレフィン、ポ
リエチレン、ポリプロピレン、金属または合金が挙げられる。

【００５１】ＰＥＯ誘導体は、求電子的に活性な化合物（例えば、オキシカルボニル−イミ
ダゾリル−ＰＥＯ（Ｉｍｚ−ＰＥＯ）または求核的に活性な化合物（例えば、ア
ミノ−ＰＥＯ（ＮＨ₂−ＰＥＯ））を含み得る官能化ＰＥＯである。この技術は
、低摩擦表面または滑らかな表面を生じるコーティングを提供し、このコーティ
ングはまた、フィブリノーゲン吸着を制限し得る。ＰＥＯコートしたＰＶＣおよ
びＰＥＯコートしたシリコーンチューブは、生理食塩水または血漿中、３７℃で
数日間安定であることが見出された。また、これらは、滑沢性または低いタンパ
ク質吸着特性を失うことなく、ＥＴＯで滅菌され得る。

【００５２】この技術は、溶媒として水を用いる単純なコーティング技術を含む、いくつか
の利点を示す。この技術はまた、ＰＶＣおよび／またはシリコーン表面上に滑ら
かな表面を作製することを可能にする。低いフィブリノーゲン吸着を有する表面
を有する製品の製造。この技術は、さらなる表面改変（例えば、抗凝固物質、ヘ
パリンまたはヒルジンとのカップリング）を可能にする官能基または抗菌リガン
ド（例えば、キトサン）の有効性を提供する。この技術はまた、滑沢性または低
いタンパク質結合能力を失うことなく、ＥＴＯ（または、γ線）で滅菌もされ得
るコーティングを提供する。この技術はまた、種々の他の合成ポリマー（ポリウ
レタン、ポリエチレン、ポリオレフィン、および金属（ｍｅｔａｌ）または合金
（ａｌｌｏｙ））に対する潜在的な適用を提供する。

【００５３】なおさらに本発明に従って、多層コーティングを使用して、新規な表面改変を
提供し得る。この目的のために、本発明は、高分子量ＰＥＯ誘導体と末端一級ア
ミン基を含む抗凝固性生体高分子との間の多層コーティングに基づく、新規な表
面改変方法を提供する。

【００５４】基材材料（ｂａｓｅｍａｔｅｒｉａｌ）は、広範な種々の材料であり得る。
例えば、基材材料は、任意の生物学的組織（例えば、血管移植片または心臓弁組
織）、または種々の疎水性ポリマーもしくは親水性ポリマーから作製される合成
膜から誘導され得る。生体高分子は、ヘパリン（グリコサミノグリカンファミリ
ー）およびキトサンのような炭水化物構造またはヒルジンのようなタンパク質由
来であり得る、アミノ末端基を含む。

【００５５】図１（特に、図１ａ〜１ｄ）は、作製され得る多層構造の例を記載する。この
図において、基材材料は、その上に多層コーティングを有する。ＰＥＯは、当然
、本明細書中で考察されるポリエチレンオキシドコーティングをいう。ＡＢＰは
、抗凝固性生体高分子をいう。

【００５６】これらの多層のコーティングは、多くの利点を提供し得る。この利点のうちの
１つは、基材材料の完全な被覆を確実にする、永久的なコーティング技術を提供
することである。さらに、この多層は、ＰＥＯおよび抗凝固剤（ヘパリンまたは
ヒルジン）の組み合わせた存在のため、非常に抗血栓性の表面の作製を可能にす
る。さらに、この多層は、ＰＥＯおよびヘパリンの存在のため、非炎症性（例え
ば、補体活性化のない）の材料の作製を可能にする。なおさらに、この多層は、
キトサンの存在のため、潜在的な抗菌性表面の作製を可能にする。この多層コー
ティングは、複数のデバイス（膜；ｔｈｅｒａｃｙｔｅデバイス；人工フィルタ
ー膜、および酸素供給器；カテーテル；創傷ドレーン；および血管移植片または
心臓弁組織を含む）に対する適用性を有する。

【００５７】別の実施形態においては、血球分別手段は、繊維構造を有するマトリックスを
備えて提供され、そしてこのマトリックスはさらに、それと接触する血球含有流
体の細胞接着に関してその表面特性を変化させる、そのマトリックスに適用され
たコーティングを有することで特徴付けられる。このマトリックスは、カラムに
含まれる充填材料、またはフィルターに圧縮されて従来の設計および構造のフィ
ルターハウジング中に保持される繊維材料であり得るが、流体と接触する固体マ
トリックスの他の構成は、本発明の範囲内である。１つの実施形態においては、
マトリックス繊維上にほぼ分子的に連続したポリマー表面を作製するために行わ
れるポリマーのコーティングおよび化学反応は、そのマトリックスのネイティブ
な表面上に存在する任意の化学部分との共有結合的または非共有結合的な相互作
用を必要とせず、そのコーティング自体は、マトリックスの化学的種類および物
理的種類に依存しない。従って、このコーティングは、細胞分離の分野において
利用可能な任意のフィルターに広く適用可能である。例としては、以下が挙げら
れるが、これらに限定されない：ガラスファイバーマットにおけるような高ガラ
ス含量を有するフィルター、ガラスとポリエステルとの混合物を含むフィルター
のようなガラス含量が低いかまたはガラスを含まないフィルター、およびヒドロ
キシエチルメチルメタクリレートでコートしたポリエチレンテレフタレート血小
板フィルター。

【００５８】都合よく使用され得るフィルターハウジングは、従来的に製造される。このよ
うなハウジングの例は、Ｇｅｌｍａｎによって製造されるＳｗｉｎｎｅｙプラス
チックマニホルド、小児科のＥｎｔｅｒｐｒｉｓｅＨｏｕｓｉｎｇ、またはＩ
ｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅＥｎｔｅｒｐｒｉｓｅＨｏｕｓｉｎｇである。対応
する適切なハウジングに対するフィルターの正確なサイズ相関関係は、当業者に
明らかである。血球分別手段に適用可能な唯一の制限は、ポリマー表面と適合性
の表面である。分子湿潤性がポリマー溶液を用いて入手可能でない場合において
さえ、乳化剤および相浸透剤を利用する技術は、適切なコーティングを達成する
際に有用であり得る。出願人の知る限りにおいて、現在市販されている血球分別
フィルター材料のうち、本発明への適用性から除外されるものはない。

【００５９】本発明の製品を使用して細胞を分離する方法においては、細胞懸濁液または全
血は、開示されるようなポリマーコーティングを有するフィルターを通して濾過
される。白血球は接着し、そして血小板およびＲＢＣは、濾液中に通過する。フ
ィルターと細胞含有流体と接触させるより一般化された方法は、同様に本発明に
よって意図される。例えば、充填カラムを通過させることによる収縮（ｃｏｎｔ
ｒａｉｎｉｎｇ）、または大量の細胞の溶液中に分散したマトリックスとの混合
が使用され得る。

【００６０】上記のように、本発明の方法は、多くの製品および表面に適用可能である。例
えば、別個のポリマーの簡便な化学縮合反応の製造は、インサイチュで（すなわ
ち、第１の遊離ポリマーをマトリックス上に置いて乾燥し、次いで第２の遊離ポ
リマーを、溶液中でこのマトリックスと接触させる）行い得る。次いで、続く反
応は、表面またはマトリックスに、皮膚様シートまたはコポリマー化した材料の
層を生成する。好ましい実施形態において、この反応は、一般的に５〜２００℃
の範囲の温度で自然に進む。この反応の完了のための時間は、運動熱力学の原理
に従って、より高い温度よりもより低い温度においてやや長い。一般的に、これ
らの反応は、実施例に開示されるように周囲温度にて行われ得るが、反応時間を
特定の所望の反応温度に対して調節するために、当業者によって実験はほとんど
必要とされない。表面と接触されるべき第１のポリマーは、高分子量の求電子的
に活性なポリアルキレンオキシドである。求電子的に活性なとは、ポリアルキレ
ンオキシドポリマーが、求核中心（例えば、第２のポリマーに含まれるアミノ基
またはヒドロキシル基）と反応性のオキシカルボニル部分を含むことを意味する
。好ましい実施形態においては、求核剤として作用する一級アミンは、イミダゾ
ール−ポリアルキレンオキシドポリマーのカルボニル基と反応して、反応の際に
、Ｎ−置換カルバメート結合を形成する（ここで、架橋剤由来のカルボニル部分
が新しい結合に組み込まれる）。これらのポリマー要素は、約１３，０００〜２
４，０００ダルトンの範囲、好ましくは約２０，０００ダルトンの高分子量でな
ければならない。従って、表面への反応のための図２に示される好ましい分子は
、約１００〜２２５のｎ値を有する。

【００６１】第１の求電子的ポリアルキレンオキシドポリマーは、アミンまたはヒドロキシ
ルを含む第２のポリアルキレンオキシドと反応性の末端脱離基を有する。受容可
能な化学縮合を達成するための、第１のポリマー上の適切な脱離基は、イミダゾ
リル−、トレシル−、トシル−、アクリロイル−、およびＮ−ヒドロキシスクシ
ンイミジル−である。さらに、求電子的ポリマーの構造はさらに、一般式：Ｙ−
ＰＥＯ−Ｒ−ＰＥＯ−Ｙ（ここでＹは、以下の基より単独または組み合わせて選
択される：オキシカルボニルイミダゾール；トレシル活性化エステル、トシル活
性化エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル活性化エステルおよびｐ−ニト
ロフェニル活性化エステル；アクリレート；グリシジルエーテル；ならびにアル
デヒド；そしてＲは、２つのポリアルキレンアームが結合する骨格として規定さ
れるスペーサーである）によって規定され、好ましくはビスフェノールＡまたは
ビスフェノールＢで構成される。ビスフェノールＡは、好ましくは、図２の構造
に示されるとおりである。

【００６２】本発明者らはまた、特定の適用において、イミダゾール誘導ポリアルキレンオ
キシドが優れた結果を提供することを決定した。このことはおそらく、この反応
が幾分良好に進むからか、またはおそらく残留未反応基が白血球接着を向上させ
るからである。いかなる事象においても、本出願人はいかなる特定の理論によっ
ても拘束されることを望まないが、この結果を当業者のための指針として提供す
る。一般的に、ポリアルキレンは、ポリエチレンまたはポリプロピレンを意味す
る。なぜなら、これらは、生体適合性適用において使用される最も一般的なポリ
アルキレンオキシドであるからである。しかし、本出願人は、ポリブチレンオキ
シドまでの他のポリアルキレンオキシドを、本発明の範囲内であると考える。

【００６３】１つの実施形態においては、ポリアルキレンオキシドのテトラアクリレート末
端誘導体またはジアクリレート末端誘導体が、表面との最初の接触、続いてフリ
ーラジカル重合を行うためのＵＶ光またはγ線の照射によって組み込まれ得る。
血液濾過のために使用される場合、得られるコートされたフィルターマトリック
スは、血小板および赤血球の適切な回収と共に白血球を除去するが、本明細書中
に記載される本発明の他の実施形態としては有効ではない。

【００６４】本発明の方法においては、インサイチュ化学縮合が行われ、マトリックスファ
イバー床の輪郭に対してコポリマーの膜を形成する。求電子的に活性なポリアル
キレンオキシドがマトリックス上に最初に沈着し、乾燥し、次いでさらに第２の
アミノ含有求核的ポリマーまたはヒドロキシ含有求核的ポリマーと結合すること
が重要である。この教示は、血小板およびＲＢＣ回収、ならびに白血球除去の点
でどの方法工程が最もよい結果を与えるかに関する経験的な観察から生じ、この
観察に基づく機構または分子は、本出願人にとって未知である。乾燥工程におい
ては、周囲空気中での乾燥は、ポリマーを適所に「固定」するために適切である
が、製造の状況下で乾燥工程を促進するために、５％湿度未満まで下がった種々
の湿度または真空において、中程度の加熱が適用され得る。

【００６５】いくつかの実施例において示されるように、コポリマー化材料は、浸出に対し
て非常に安定である。¹²⁵Ｉで標識した未反応の単一ポリマー（これは、濾液中
に容易に浸出する）と比較して、本発明の方法に従って作製した完全にコポリマ
ー化した材料は、浸出に対して非常に耐性があり、そして治療的に受容可能な細
胞画分の調製に対して安定である。

【００６６】例として、そして限定ではなく、本発明の実施例をここで提供する。

【００６７】（実施例１）２０Ｋダルトンの平均分子量を有するオキシカルボニルイミダゾール−ポリエ
チレンオキシド（Ｉｍｚ−ＰＥＯ）（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐ
ａｎｙ）を、Ｉｍｚ−ＰＥＯの２．５％溶液中に現存するＡｓａｈｉＲ−２０
００フィルターを浸漬することによって、フィルターマットにまずコートした。
このマットを真空下で乾燥した。マットに結合したＩｍｚ−ＰＥＯの量は、１グ
ラムのフィルターマット当たり約７０ｍｇであった。乾燥したＩｍｚ−ＰＥＯコ
ートしたマットを、ビス［ポリオキシエチレンビス（アミン）］（ＴＡＰＥＯ
２０Ｋダルトン）（ＳｉｇｍａＣｈｅｍｉｃａｌＣｏｍｐａｎｙより入手）
と架橋させた。架橋反応は、結合したＩｍｚ−ＰＥＯに対して２．５〜５．０倍
モル過剰のＴＡＰＥＯの水−メタノール（１：１）溶液中に、Ｉｍｚ−ＰＥＯコ
ートしたマットを浸漬することによって行った。この反応を、少なくとも２４時
間進行させた。このマットを再び真空下で乾燥した。乾燥した架橋したマットを
、水に数回浸漬することによって十分に洗浄して、いかなる非結合ＰＥＯも除去
した。最終洗浄後、このマットを再び高真空下で乾燥した。架橋マットを、血液
濾過のために使用するまで室温で保管した。この実施例において、このマットを
、プールした（ＡＢＯ適合性の）、１日後（ｏｎｅｄａｙｏｌｄ）のヒト全
血（ＩｎｔｅｒｓｔａｔｅＢｌｏｏｄＢａｎｋより入手）とともに使用した
。プールした全血を、フィルターユニットの約３フィート上で懸濁し、そしてこ
の血液を、重力によって、異なる型のＰＥＯフィルターマットの各々を通して流
した。全血のアリコート（２０〜３０ｍｌ）を濾過の前にこのユニットから取り
、そしてコントロール（プレサンプル（ｐｒｅ−ｓａｍｐｌｅ））として保存し
た。濾過した血液（ポストサンプル（ｐｏｓｔｓａｍｐｌｅ））およびプレサ
ンプルを、ＳｙｓｍｅｘＫ−１０００細胞計数器を用いて血小板について計数
し、そしてＷＢＣ核（サンプルを溶解した後）をヨウ化プロピジウムで染色し、
染色したサンプルをＦａｃＳｃａｎフローサイトメーターで分析することによっ
て、ＷＢＣ濃度を決定した。ＷＢＣ除去および血小板回収の結果は、それぞれ図
３および図４に示される。血小板回収の程度は、コートしていないマットについ
ては０．５％であったのに対して、Ｉｍｚ−ＰＥＯコートしたマットについては
７５〜８０％の範囲であった。ＷＢＣ除去の量は、すべてのマットについてｌｏ
ｇ３〜４の範囲で変化しないままであった（表１）。

【００６８】

【表１】（実施例２）この実験においては、血液の齢（ａｇｅ）および保管温度のような変数を評価し
た。上記と同じＰＥＯコートしたＡｓａｈｉＲ−２０００フィルターマットを
これらの研究のために使用した。全血のユニットを、インハウスで（ｉｎ−ｈｏ
ｕｓｅ）新鮮に入手し、そして使用するまで（約２時間）室温で保管した。１日
後の血液（室温または４℃で保管した）はまた、ＩｎｔｅｒｓｔａｔｅＢｌｏ
ｏｄＢａｎｋから入手した。各ユニットを、各々のＰＥＯコートしたフィルタ
ーを通して流し、そしてサンプルを上記のように分析した。結果（表２に要約す
る）は、異なる条件下で保管した種々の全血のユニットを利用したにも関わらず
、ＰＥＯコートしたＡｓａｈｉＲ−２０００フィルターから得た血小板の収率
は、コートしていないマット（２％）と比較した場合、劇的に向上した（６８〜
８３％）ことを示す。

【００６９】

【表２】（実施例３）この実施例においては、テトラアクリレートＰＥＯ誘導体は、Ｓｈｅａｒｗａ
ｔｅｒＰｏｌｙｍｅｒＩｎｃ．から入手したか、またはＳｉｇｍａから入手
したＰＥＯ２０Ｋダルトンから合成した（図２）かのいずれかであった。アク
リレートＰＥＯ誘導体を、実施例１に記載される手順と同様な手順によって、コ
ンポジット（ｃｏｍｐｏｓｉｔ）マットにコートした。乾燥したアクリレート−
ＰＥＯコートしたマットを、低線量（２メガラド）でγ線照射に供し、ＰＥＯコ
ーティングの架橋を促進させた。乾燥した、コートしたマットを、約１．５０イ
ンチの円形にカットし、そして３層のマットを、全血評価のために小さい小児科
サイズのハウジングに置いた。プールして１日後の全血（Ｉｎｔｅｒｓｔａｔｅ
ＢｌｏｏｄＢａｎｋより入手）を使用した。ハウジング当たりの使用した血
液の最終容積は、約７５ｍｌであった。これらの実験の結果（表３に要約する）
は、マットをＰＥＯ誘導体でコーティングする際の、血小板回収における向上を
示す。しかし、アクリレートＰＥＯ誘導体を用いて見られる血小板回収における
向上は、Ｉｍｚ−ＰＥＯコートしたマットを用いて観察されたものほど良好では
ない。

【００７０】

【表３】（実施例４）これらのＰＥＯコーティングの安定性を、放射標識した¹²⁵Ｉ−Ｉｍｚ−ＰＥ
Ｏおよび¹²⁵Ｉ−テトラアミノ−ＰＥＯを用いて調査した。Ｉｍｚ−ＰＥＯ誘導
体またはテトラアミノ−ＰＥＯ誘導体の構造中のビスフェノールＡユニットの存
在は、¹²⁵Ｉビーズおよびヨウ素ビーズ（ＰｉｅｒｃｅＣｈｅｍｉｃａｌＣ
ｏ．）を用いたこれらの分子の従来の標識を可能にした。実験の第１のセットに
おいては、¹²⁵Ｉ−Ｉｍｚ−ＰＥＯをマット上にまずコートし、そして標識して
いないテトラアミノ−ＰＥＯと架橋させた。実験の第２のセットにおいては、標
識していないＩｍｚ−ＰＥＯをマット上にコートし、次いで¹²⁵Ｉ−テトラアミ
ノ−ＰＥＯで架橋した。各¹²⁵Ｉ−ＰＥＯコートしたマットを、Ｓｗｉｎｎｅｙ
ハウジング（直径約１ｃｍのフィルターを用いる）中で新鮮な全血を用いて評価
した。血液の濾液の４つの画分（各々約１ｍｌ）を収集し、そしてγ線計数器を
用いて¹²⁵Ｉ−ＰＥＯ誘導体の存在を計数した。各¹²⁵Ｉ−ＰＥＯコートしたフィ
ルターマットをまた、濾過の前および後に、放射能について計数した。全血濾過
の後にマット上に回収された標識したＰＥＯの量は、８７％から９５％まで変化
した。対照的に、架橋反応が行われなかった場合、３５％の標識したＩｍｚ−Ｐ
ＥＯがフィルターマットから浸出した。

【００７１】

【表４】（実施例５）上記の実験の種々のプレ血液サンプルおよびポスト血液サンプルを、Ｃ３ａお
よびＣ５ａを（ＲＩＡにより）測定することによって補体活性化について、そし
て活性化マーカーＣＤ６２に対して陽性の血小板の割合を決定することによって
血小板活性化について、さらに評価した。ＰＬＳ１０Ａ血小板フィルター（Ａｓ
ａｈｉ）を、比較のためのコントロールとしてこの分析に含めた。Ｃ３ａおよび
Ｃ５ａについての結果を表５に要約する。

【００７２】

【表５】高レベルのＣ３ａおよびＣ５ａは、Ａｓａｈｉ血小板フィルターＰＬＳ−１０
Ａより得られた全血サンプルに見出された。これらのＰＬＳ−１０Ａフィルター
は、全血と共に使用しなかったが、対応するプレサンプルと比較した場合、ＰＬ
Ｓ−１０Ａは、少なくとも２〜４倍、Ｃ３ａおよびＣ５ａレベルにおける増加を
生じるようである。Ｃ３ａおよびＣ５ａのこれらのレベルは、ＰＥＯコートした
ＡｓａｈｉＲ−２０００フィルター（これは、血小板濃縮のために使用された
ＰＬＳ−１０Ａ市販フィルターよりも生体適合性である）によって生成されたＣ
３ａおよびＣ５ａの量よりも高い。

【００７３】活性化マーカー（ＣＤ６２）を発現する血小板の割合は、血小板活性化の程度
の敏感な尺度である。全血のサンプル（濾過前および濾過後）を、ＦａｃＳｃａ
ｎフローサイトメーターを用いて分析して、ＣＤ６２に対して陽性な血小板の割
合を決定した。この分析（表６）は、調査した任意のマットでの濾過の間に、Ｃ
Ｄ６２陽性血小板の割合における増加は生じなかったことを明らかにした。

【００７４】

【表６】（実施例６）この実施例のグループにおいては、ポリ塩化ビニルチューブおよびシリコーン
チューブをコートした。

【００７５】（Ａ．ＰＥＯコートしたポリ塩化ビニル（ＰＶＣ）チューブ）ＰＶＣチューブ（１０または１５フレンチの大きさ）を、種々の濃度のＮＨ₂
−ＰＥＯ（１％、２％または５％）を含む水溶液中に浸漬した。これらのチュー
ブを、５５℃で一晩インキュベートし、次いでこれらを取り出した。これらのチ
ューブを室温で風乾し、続いて硬化プロセスとして別のインキュベーションを５
５℃で行った。

【００７６】ＮＨ₂−ＰＥＯコートしたＰＶＣを、別のＰＥＯ誘導体と架橋させるためにさ
らに洗浄することなく使用したか、または水で十分に洗浄して遊離ＰＥＯを除去
した。洗浄したチューブを、室温で風乾し、そして分析するまで乾燥して保管し
た。結合したＰＥＯの量を、ＰＥＯコーティング溶液に組み込んだ放射性¹²⁵Ｉ
標識ＰＥＯトレーサーの量に基づいて見積もった。

【００７７】（Ｂ．アミノ−ＰＥＯコートしたＰＶＣの架橋）乾燥したＮＨ₂−ＰＥＯコートしたＰＶＣ（洗浄前）を、２．５％（以下）の
濃度でＩｍｚ−ＰＥＯを含む水溶液中に浸漬した。架橋反応を、室温で２４時間
行った。

【００７８】これらのチューブを取り出し、そして室温で風乾した。次いで、これらのチュ
ーブを十分に水で洗浄し、遊離Ｉｍｚ−ＰＥＯを除去した。洗浄したチューブを
室温で乾燥し、そして上記のように乾燥して保管した。

【００７９】（Ｃ．ＰＥＯコートしたシリコーンチューブ）シリコーンチューブ（１５フレンチの大きさ）を、ＰＥＯコーティングで処理
する前に、水酸化ナトリウムで事前処理した。水酸化ナトリウム処理は、チュー
ブを１Ｎ水酸化ナトリウム中に１時間浸漬する工程、続いてこのチューブを水
で十分に（中性ｐＨまで）洗浄する工程からなる。

【００８０】ＰＥＯ誘導体（Ｉｍｚ−ＰＥＯまたはＮＨ₂−ＰＥＯ）をシリコーンチューブ
にコーティングする方法は、ＰＥＯ溶液中のすべての浸漬を室温で行ったこと以
外は、上記のＰＶＣについての方法と同じであった。５５℃で硬化する工程は省
略した。最終の洗浄したチューブを、乾燥真空中で保管した。

【００８１】（Ｄ．シリコンチューブへのヘパリンおよびＩｍｚ−ＰＥＯの結合）ヘパリンおよびＩｍｚ−ＰＥＯを、ヘパリンをＩｍｚ−ＰＥＯコートしたシリ
コーンチューブと反応させる（２工程プロセス）か、またはＩｍｚ−ＰＥＯとヘ
パリンとを、コーティング溶液として使用した同じ溶液中で混合する（１工程プ
ロセス）かのいずれかによって、シリコーンマトリックス中に組み込み得る。す
べてのヘパリン結合を、４℃で２４時間行った。これらのチューブを乾燥し、そ
して前述のように洗浄した。

【００８２】（Ｅ．フィブリノーゲン結合アッセイ）すべてのＰＥＯコートしたチューブまたはヘパリン−ＰＥＯコートしたチュー
ブを、コントロールのコートしていないチューブに対するフィブリノーゲン結合
について試験した。各アッセイを、チューブの小片（約０．４ｃｍの長さ）を用
いて３通りのサンプルで行った。

【００８３】（Ｆ．表面滑沢性の測定）各チューブを、約１５の長さにカットし、そして生理食塩水（０．９％溶液）
を満たした設計したフローセル中に置いた。このチューブの一端を、フローセル
からチューブを引き抜く様に作用するＩｎｓｔｒｏｎ機器に接続した。Ｉｎｓｔ
ｒｏｎがチューブを引き抜くために必要な最大の力は、このチューブの表面滑沢
性を決定する。

【００８４】コントロールチューブ（コートしていないＰＶＣまたはシリコーン）を引っ張
るために使用する力を、２０ｌｂに設定した。この測定を、以下の２つの時間間
隔で行った：１）時間０（ｔ＝０）（チューブをフローセルに装着してすぐにチ
ューブを引っ張った）において；および２）リンス時間（ｔ＝３０分）（チュー
ブを生理食塩水溶液を含むフローセルに３０分間静置させた）において。次いで
、フローセル中の生理食塩水溶液を新鮮な生理食塩水と交換し、そして最後にチ
ューブを引き抜いた。

【００８５】（Ｇ．ＰＥＯコートしたＰＶＣまたはＰＥＯコートしたシリコーンの安定性研
究）この研究は、生理食塩水および血漿溶液中、３７℃で７日間まで、¹²⁵Ｉｍｚ
−ＰＥＯコートしたチューブまたは¹²⁵Ｉ−ＮＨ₂−ＰＥＯコートしたチューブ（
放射標識したＰＥＯをトレーサーとして使用した）を用いて行った。¹²⁵Ｉ−Ｐ
ＥＯコートしたＰＶＣ（またはシリコーン）の小片（約０．４ｃｍの長さ）のい
くつかのセットおよびコートしていないチューブを、生理食塩水または精製血漿
溶液中に浸漬した。このサンプルを、チューブロッカー（ｔｕｂｅｒｏｃｋｅ
ｒ）（これは、全インキュベーション時間の間、サンプルを連続的に振とうする
）上に置いた。チューブの各セット（３通り）を、１日後（２４時間）、３日後
および７日後にシェーカーから取り出した。各サンプルを、全放射能について計
測した後、生理食塩水または血漿溶液を除去し、次いで各サンプルを水で２回洗
浄した。洗浄した小片を、残留放射能について計測した。洗浄後のＰＥＯコート
したチューブの残留放射能と全放射能との間の比を記録した。

【００８６】（結果）（ＰＥＯコートしたＰＶＣ）：Ｉｍｚ−ＰＥＯコートしたＰＶＣチューブまた
はＮＨ₂−ＰＥＯコートしたＰＶＣチューブの結果を、図５および６にグラフで
示す。図５は、コーティング溶液中のＮＨ２−ＰＥＯ濃度に対する結合したＮＨ ₂ −ＰＥＯ（ｍｍｏｌ／ｃｍ²）をグラフで示す。３つの溶液濃度を図示する：１
．０％；２．５％；および５．０％。図５に示されるように、ＮＨ₂−ＰＥＯは
、Ｉｍｚ−ＰＥＯ誘導体よりも良好にＰＶＣチューブに結合するようである。ま
た、ＰＶＣ上の結合したＮＨ₂−ＰＥＯの量は、コーティング溶液中のＮＨ₂−Ｐ
ＥＯの濃度が増加するに伴って増加した。しかし、初期コーティング溶液中の高
濃度のこのＮＨ₂−ＰＥＯ（例えば、１０％）を用いることは必要ではない。な
ぜなら、これは、架橋反応において使用される結合したＩｍｚ−ＰＥＯの量を減
少させるからである；図６（コーティング溶液中のＮＨ₂−ＰＥＯの濃度（架橋
前））を参照のこと。

【００８７】（ＰＥＯコートしたシリコーン）：図７は、２つのＰＥＯ誘導体を記載する：
Ｉｍｚ−ＰＥＯ（ＮＨ₂−ＰＥＯと架橋したＩｍｚ−ＰＥＯ）；およびＮＨ₂−Ｐ
ＥＯ（Ｉｍｚ−ＰＥＯと架橋したＮＨ₂−ＰＥＯ）。図７において、いずれのＰ
ＥＯ誘導体も、シリコーンチューブに強力に結合した。Ｉｍｚ−ＰＥＯ結合の量
は、結合したＮＨ₂−ＰＥＯの量よりも約４倍多かった。さらに、図６中の結果
は、ＰＥＯの初期コーティングが非常に安定であることを示唆した。なぜなら、
放射能のレベルが、架橋反応後に変化しなかったからである。

【００８８】（フィブリノーゲン結合）ＰＥＯコートしたＰＶＣチューブへのフィブリノーゲン結合の結果を、以下の
表７および表８に要約する。

【００８９】表７に示されるように、ＰＥＯコートしたＰＶＣは、コントロールのコートし
ていないＰＶＣと比較して、フィブリノーゲン結合の著しい減少を示した。低濃
度のＮＨ₂−ＰＥＯ（１％）でコートしたチューブは、より高濃度のＮＨ₂−ＰＥ
Ｏ（２．５％または５％）でコートし、そしてＩｍｚ−ＰＥＯでの架橋を有する
かまたは有さない他のチューブと比較して、同レベルの結合したフィブリノーゲ
ンを示した（表７）。

【００９０】

【表７】また、表８における結果は、ＥＴＯ滅菌後にＰＶＣチューブに結合したフィブ
リノーゲンのレベルに変化がなかったことを示した。

【００９１】

【表８】ＰＥＯコーティングがフィブリノーゲン結合を減少させる能力はまた、シリコ
ーンを用いても得られることが実証された（以下の表９を参照のこと）。架橋を
有するかまたは有さないＩｍｚ−ＰＥＯコートしたシリコーンまたはＮＨ₂−Ｐ
ＥＯコートしたシリコーンに結合したフィブリノーゲンのレベルは、ほぼ同じで
あった。この結果は、Ｉｍｚ−ＰＥＯ誘導体を用いる第２の架橋反応が、この型
のコーティングにおいては必要ではないかも知れないということを示唆する。

【００９２】

【表９】しかし、図８に示されるように、Ｉｍｚ−ＰＥＯコーティングを、ヘパリンの
結合のための架橋剤として使用し得る。図８における結果は、ヘパリンおよびＩ
ｍｚ−ＰＥＯが、１工程プロセス（Ｓ１）または２工程プロセス（Ｓ２）によっ
てシリコーンチューブに組み込まれ、低フィブリノーゲン結合表面を生成し得る
ことを示した。固定したヘパリンの活性は、調査中である。

【００９３】（表面滑沢性）チューブの滑沢性に対するＰＥＯコーティングの効果の結果を、ＰＶＣおよび
シリコーンについてそれぞれ以下の表１０および表１１に要約する。

【００９４】この分析において、表面滑沢性を、生理食塩水溶液で満たしたフローセルから
チューブを引き抜くための最大に力を適用することによって測定した。コントロ
ールのコートしていないチューブに対するこの力を、Ｉｎｓｔｒｏｎ機器で２０
ｌｂに設定した。

【００９５】

【表１０】ＰＥＯコートしたＰＶＣまたはＰＥＯコートしたシリコーンを引っ張るために
必要な力は、コートしていない材料のために必要な力よりもかなり小さかった。
初期の力（ｔ＝０）またはリンス後の力（ｔ＝３０分）の両方について、１％
ＮＨ₂−ＰＥＯ溶液でコートしたＰＶＣチューブは、他のコーティングと比較し
て、同程度の滑沢性を示した（図１０）。これらの結果は、ＮＨ₂−ＰＥＯが、
ＰＶＣチューブ上の単一のコーティングとして低濃度（１％）で使用され得るこ
とを示唆する。

【００９６】同様の結果はまた、ＮＨ₂−ＰＥＯコートしたシリコーンチューブを用いても
観察された（表１１）。この誘導体は、それ自体、シリコーンチューブをコーテ
ィングして低摩擦および低フィブリノーゲン結合を有する表面を作製するために
、単独で使用され得る。

【００９７】（ＰＥＯコーティングの安定性）Ａ．ＰＶＣチューブ：生理食塩水および血漿中のＰＥＯコートしたＰＶＣチ
ューブの安定性研究の結果を、それぞれ表１２および表１３に要約する。表１２
に記載されるように、さらなる架橋を有するかまたは有さないすべてのＰＥＯコ
ートしたＰＶＣは、生理食塩水溶液中、３７℃で７日まで、非常に安定である。

【００９８】

【表１１】また、これらのチューブ（生理食塩水インキュベーション後）は、コントロー
ルのコートしていないチューブと比較して、フィブリノーゲン結合における非常
に良好な減少を示した（以下の表１３を参照のこと）。

【００９９】

【表１２】しかし、精製したヒト血漿においては、結合したＮＨ₂−ＰＥＯの回収（ｒｅ
ｃｏｖｅｒｙ）の割合は、初期コーティング濃度およびインキュベーションの持
続時間に依存して、６０％〜９０％の範囲である（以下の表１４を参照のこと）
。

【０１００】

【表１３】Ｂ．シリコーンチューブ：同様の結果が、ＰＥＯコートしたシリコーンチュー
ブを用いて得られた。生理食塩水中でこのコーティングは非常に安定であり、Ｐ
ＥＯ回収の割合は、すべて９５％を超えていた（以下の表１５を参照のこと）。

【０１０１】

【表１４】生理食塩水インキュベーション後、すべてのＰＥＯコートしたシリコーンチュ
ーブは、なおフィブリノーゲン結合における良好な減少を示した（以下の表１６
を参照のこと）。

【０１０２】

【表１５】血漿中、７日までの３７℃でのインキュベーションにおいて、ＰＥＯコートし
たシリコーンチューブは、非常に安定である。なぜなら、結合したＰＥＯの回収
の割合は、８０％と１００％との間で変化したからである（以下の表１７を参照
のこと。

【０１０３】

【表１６】（実施例７）（Ａ．架橋したＰＥＯでコートした組織）種々のＤｅｎａｃｏｌ事前処理したウシ心膜心臓弁組織（ＢａｘｔｅｒＥｄ
ｗａｒｄｓから入手したＨＶＴ）を、脱イオン水で数回洗浄し、円形にカットし
、そしてＩｍｚ−ＰＥＯ溶液で事前コートした。続いて、これを室温でＮＨ₂−
ＰＥＯと反応させた。

【０１０４】（Ｂ．フィブリノーゲン吸着）ＰＥＯコートした組織およびコートしていない組織を、¹²⁵Ｉ−フィブリノー
ゲンを含むクエン酸リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）中に浸漬し、そして３７℃で
１時間インキュベートした。結合していないタンパク質を、ＰＢＳ、生理食塩水
および水で十分に洗浄することによって除去した。結合したフィブリノーゲンの
量を、標識したタンパク質の比活性から計算し、そして表面積当たりのフィブリ
ノーゲンのナノグラムとして表した。

【０１０５】（Ｃ．Ｉｍｚ−ＰＥＯコートした材料へのアビジン架橋）ＰＶＤＦの平らなシートの膜（または、生物学的組織）を円形にカットし、Ｉ
ｍｚ−ＰＥＯで事前コートし、続いて上記でＮＨ₂−ＰＥＯを用いて記載される
ように、アビジンと反応させた。

【０１０６】（Ｄ．アビジン−ＰＥＯコートした組織とＬＣ−ビオチン−ＨＳＡとのカップ
リング）アビジン−ＰＥＯコートしたＰＶＤＦ、コートしていないＰＶＤＦ（Ｍｉｌｌ
ｉｐｏｒｅ）およびアビジン−ＰＶＤＦ（非特異的に結合したアビジンを有する
）を、ＬＣ−ビオチン−¹²⁵Ｉ−ＨＳＡを含有するＰＢＳ（ｐＨ７．４）に浸漬
した。ＬＣ−ビオチン−¹²⁵Ｉ−ＨＳＡを、ＮＨＳ−ＬＣ−ビオチンと¹²⁵Ｉ−Ｈ
ＳＡとをカップリングすることによって調製した。結合していないＨＳＡ−ビオ
チンを、ＰＢＳおよび水で洗い流した。結合したＨＳＡの量を、表面積当たりの
ｃｐｍとして表した。

【０１０７】（Ｅ．結果）結果を、すべて図９にグラフで示す。これらの結果は、すべての架橋したＰＥ
Ｏでコートした組織（１Ａ、２Ａ、３Ａ、４Ａ）が、ＰＥＯコーティングを有さ
ない対応する組織よりも約１０倍低いフィブリノーゲン結合を示すことを示す。

【０１０８】図１０は、Ｉｍｚ−ＰＥＯでの事前処理を伴うおよび伴わない、アビジンコー
トしたＰＶＤＦへのＨＳＡ−ＬＣ−ビオチンの結合をグラフで示す。

【０１０９】アビジンコートしたＰＶＤＦ膜へのビオチン−ＨＳＡの結合の結果（図１０）
は、ＰＥＯ処理を伴わないアビジンコートした膜と比較して、アビジンがＩｍｚ
−ＰＥＯコートしたＰＶＤＦに共有結合して、ビオチン−ＨＳＡの結合を向上さ
せ得ることを示唆する。

【０１１０】（実施例８）（Ａ．架橋したグルタルアルデヒドで処理した組織）グルタルアルデヒドで事前処理したウシ心膜心臓弁組織を、脱イオン水で数回
洗浄し、そしてＩｍｚ−ＰＥＯ溶液で事前処理した。続いて、これを室温でＮＨ ₂ −ＰＥＯと反応させた。ＮＨ₂−ＰＥＯとの反応は、任意であり得る。結果は、
ＰＥＯで処理したウシ心膜組織である。

【０１１１】この意味において「処理した」とは、「コートした」よりも広いと考えられる
。なぜなら、ＰＥＯは、表面上に単に集まるというよりむしろ、組織内に拡散す
る傾向があるからである。必要に応じて、この組織はさらに、ＮＨ₂−ＰＥＯと
の反応の間または反応の後に、生物学的に活性な認識配列、ペプチド、または化
合物で処理され得る。

【０１１２】（Ｂ．フィブリノーゲン吸着）ＰＥＯ処理した組織および処理していない組織を、１２５Ｉ−フィブリノーゲ
ンを含むクエン酸リン酸緩衝溶液（ｐＨ７．４）中に浸漬し、３７℃で１時間イ
ンキュベートした。結合していないタンパク質を、ＰＢＳ、生理食塩水および水
で十分に洗浄することによって除去した。結合したフィブリノーゲンの量を、標
識したタンパク質の比活性から計算し、そして表面積当たりのフィブリノーゲン
のナノグラムとして表した。

【０１１３】（Ｃ．石灰化（ｃａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ）評価）ＰＥＯ処理した組織および処理していない組織の８ｍｍディスクを、ニュージ
ーランド白（ＮＺＡ）ウサギの脊柱傍筋に移植した。移植の３０日後および９０
日後に、このディスクを取り出し、そしてそれらのカルシウムを公知の基準を用
いることによって定量し、そして結果を、乾燥重量組織１ｍｇ当たりのμｇＣ
ａとして計算した。

【０１１４】（Ｄ．結果）フィブリノーゲン結合の結果を、以下の表１８において提供する。これらの結
果は、架橋したＰＥＯで処理した組織が、ＰＥＯ処理を伴わない対応する組織よ
りも、約６倍低いフィブリノーゲン結合を示すことを示す。

【０１１５】

【表１７】表１９（以下）は、３０日および９０日における、多数の外植したＰＥＯ処理
した組織のカルシウム含量の結果を記載する。３０日での得られた３つのサンプ
ルについての平均は、第２の組織外植片で食い違う（ｓｋｅｗ）ことが明らかで
あり、そして第１の組織外植片および第３の組織外植片がより代表的であると考
えられる。このことは、９０日における３つのサンプルについてのより近接にグ
ループ分けした結果によって生じる。

【０１１６】比較として、多くのコントロールサンプルについての結果を表２０（以下）に
提供する。コントロールサンプルは、これもまたＮＺＡウサギの脊柱傍筋に移植
したグルタルアルデヒド処理した組織である。結果は、ＰＥＯ処理した組織のカ
ルシウム含量が、グルタルアルデヒドコントロールと比較して、著しく減少する
ことを示す。実際に、見たところ異常な第２のＰＥＯ処理した組織サンプルを考
慮に入れても、ＰＥＯ処理した組織の平均カルシウム取り込みは、３０日におい
て処理していない組織の約５分の１であった。９０日における違いは、なおより
明白であり、ＰＥＯ処理した組織の平均カルシウム取り込みは、処理していない
組織の平均カルシウム取り込みの約３％である。

【０１１７】

【表１８】組織がウサギまたは他の哺乳動物の筋肉に移植される移植方法は、従来の皮下
移植技術よりも有効であると考えられることに留意すべきである。すなわち、皮
下に移植された組織は、宿主の天然の免疫反応によって、すぐに被包されるよう
になる傾向にあるからである。この被包のため、およびこのような間質身体空間
における比較的低いカルシウムの存在のため、カルシウム取り込みは受動拡散か
らであり、従って比較的遅い。従って、３０日、６０日、そして９０日において
さえも、外植された組織は、乾燥重量組織１ミリグラムあたりほぼ１マイクログ
ラムのカルシウム含量を有する傾向がある。従って、皮下技術の比較的低い分解
能のため、異なる組織サンプル間を区別することは問題がある。

【０１１８】しかし、組織を直接動物の筋肉に移植することは、組織の体内カルシウムへの
曝露を非常に増加させる。筋肉内のカルシウムフラックスは、筋肉収縮の主要な
生理学的原因のうちの１つであることは周知である。従って、筋肉に移植された
組織は、一過性のカルシウムフローに規則的に曝される。増加したカルシウム曝
露のため、組織はより急速にカルシウムを吸収し、従って３０日、６０日および
９０日において、非常により高いカルシウム含量を示す。この移植方法の感度ま
たは分解能は、異なる組織試料についての区別および結果の分析を、非常に容易
にする。筋移植技術の全体の開示は、「ＩｎｖｉｖｏＳｃｒｅｅｎｉｎｇ
ＭｅｔｈｏｄｓｆｏｒＰｒｅｄｉｃｔｉｎｇＣａｌｃｉｆｉｃａｔｉｏｎ
ｏｆＩｍｐｌａｎｔａｂｌｅＰｒｏｓｔｈｅｔｉｃＭａｔｅｒｉａｌ」
と題された同時係属中の米国特出願許第号（本願と同日に出願された）
に提供される。

【０１１９】本明細書中に開示されるようなＰＥＯ処理は、ウシ心膜以外の組織においても
有効であり得ることにもまた留意すべきである。例えば、同種移植片組織、ブタ
組織、ウマ組織、または他の異種移植片組織をＰＥＯで処理して、本明細書中に
記載される利益（特に、石灰化緩和）を獲得し得る。さらに、ＰＥＯ処理は、最
初にＤｅｎａｃｏｌまたはグルタルアルデヒドを用いて事前処理されたか、また
は架橋した組織について試験されたが、本明細書中に記載される利益と同じ利益
はまた、新鮮な組織を処理することによっても得られ得る。

【０１２０】（実施例９）この実施例においては、複数のコーティングを有する方法およびサンプルを調
製し、試験した。

【０１２１】（Ａ．ＰＥＯコートしたキトサン表面）（１．キトサンマットへのＰＥＯの結合）ガラスフィルターマット（ＧＦＭ）を円形（直径約１ｃｍ）にカットした。こ
の円形を、まず１％キトサン溶液で改変した。次いで、種々の長さを有するＰＥ
Ｏ誘導体（ＰＥＯ−５Ｋ、ＰＥＯ−１８．５ＫおよびＰＥＯ−２０Ｋ）を、キト
サンリガンドのアミン官能基を介してこのマットに共有結合させた。カップリン
グ反応の終了時に、いくつかのマットをＮＨＳ−アセトンで処理して、キトサン
ポリマーの未反応アミン基をアセチル化した。

【０１２２】（２．全血を用いた評価）クエン酸塩加の新鮮な全血を、種々のＰＥＯコートしたキトサンマットおよび
コートしていないキトサンマットを通して濾過した。１．０ｍｌ（×２）の画分
をポストサンプルとして収集した。白血球（ＷＢＣ）および血小板の数を、Ｓｙ
ｓｍｅｘ細胞計数器を用いて、プレサンプルおよびポストサンプルについて決定
した。

【０１２３】（３．結果）ＰＥＯコートしたキトサンマットは、さらなるＰＥＯコーティングを有さない
キトサンコートしたマットと比較して、血小板およびＷＢＣの向上した回収を示
した。キトサン分子の遊離アミン基のＮ−アセチル化は、アセチル化していない
材料とさらに比較しても、ＷＢＣおよび血小板回収を向上させるようである。Ｈ
ＭＷＰＥＯでコートした表面は、ＬＭＷＰＥＯでコートした表面よりも良好
に機能したようである（図１１および１２を参照のこと）。

【０１２４】（Ｂ．ＰＥＯコートしたヘパリン表面）（１．ヘパリン固定したｄｅｎａｃｏｌ処理した心膜心臓弁組織（ＨＶＴ）へ
のＰＥＯの結合）２つの型のヘパリン固定したＤｅｎａｃｏｌ処理した組織（３Ａおよび４Ａ）
を、ＢａｘｔｅｒＣＶＧから入手し、この研究のために使用した。これらを、
脱イオン水で数回洗浄し、そしてオキシカルボニルイミダゾールＰＥＯ（Ｉｍｚ
−ＰＥＯ）溶液（ｐＨ＝８．３）に２４時間浸漬し、続いて同じｐＨで少なくと
も２４時間、アミノ−ＰＥＯ（ＮＨ₂−ＰＥＯ）と反応させた。インキュベーシ
ョンを室温で行った。

【０１２５】（２．生体適合性評価）ＰＥＯコートした組織およびＰＥＯコートしていない組織を、精製ヒトフィブ
リノーゲンの溶液および新鮮な全血由来のフィブリノーゲン（Ｆｇ）と結合する
それらの能力について試験した。この試験は、以下の手順に従う：ＰＥＯコート
した材料およびコートしていない材料を、¹²⁵Ｉ標識したフィブリノーゲン（Ｆ
ｇ）を含むクエン酸リン酸緩衝溶液（ｐＨ＝７．４）に浸漬し、そして３７℃で
１時間インキュベートした。結合していないフィブリノーゲンを、生理食塩水で
十分に洗浄することによってこの材料から除去し、次いで各サンプルを、γ線計
数器で計数した。吸着したタンパク質の量を、フィブリノーゲンの比活性から計
算し、そして材料の１ｍｇ当たり（または、表面積当たり）のタンパク質のｎｇ
として表した。

【０１２６】（３．結果）結果は、ＰＥＯコートしたヘパリン処理したＨＶＴは、コートしていない組織
と比較して、両方の供給源（ヒトＦｇの精製溶液および全血由来のＦｇ）由来の
フィブリノーゲン結合を著しく減少させ得ることを示す（図１３および１４を参
照のこと）。

【０１２７】（Ｃ．ヘパリン処理したＩｍｚ−ＰＥＯコートしたＨＶＴ）上記の２ａ節に記載される手順と同様のヘパリンコーティング手順を、この研
究において適用した。ヘパリン溶液（炭酸水素塩緩衝液（ｐＨ＝８．３）中で調
製した）を、アミノ−ＰＥＯの代わりに使用して、Ｉｍｚ−ＰＥＯコートしたＨ
ＶＴと反応させた。

【０１２８】本明細書中に記載される現在好ましい実施形態に対する種々の改変は、当業者
に明らかであることが理解される。このような変更および改変は、本発明の趣旨
および範囲から逸脱することなく、そして本発明の付帯する利点を減少させるこ
となくなされ得る。従って、このような変更および改変は、添付の特許請求の範
囲に包含されることが意図される。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１ａ〜１ｄは、表面上のＰＥＯおよび生体高分子の多層を調製する代替の様
式を図示する。

【図２】図２は、好ましい実施形態のポリマーの化学構造の図である。

【図３】図３は、ＰＥＯコートしたＡｓａｈｉＲ−２０００フィルターおよびコート
していないＡｓａｈｉＲ−２０００フィルターについての相対的ＷＢＣ除去を
示す。対数除去は、図の右側に示される。

【図４】図４は、ＰＥＯコートしたＡｓａｈｉＲ−２０００フィルターおよびコート
していないＡｓａｈｉＲ−２０００フィルターを用いて得られた相対的血小板
回収を示す。

【図５】図５は、実施例６に従うＩｎｓｔｒｏｎ機器試験を用いた、ＮＨ₂−ＰＥＯコ
ーティングを有するＰＶＣチューブの表面滑沢性を示す。

【図６】図６は、実施例６に従うＩｎｓｔｒｏｎ機器試験を用いた、ＮＨ₂−ＰＥＯコ
ートしたＰＶＣチューブ上のＩｍｚ−ＰＥＯコーティングについての、チューブ
の表面滑沢性を示す。

【図７】図７は、実施例６に従うＩｎｓｔｒｏｎ機器試験を用いた、シリコーンチュー
ブ上のＩｍｚ−ＰＥＯコーティングおよびＮＨ₂−ＰＥＯコーティングについて
の、チューブの表面滑沢性を示す。

【図８】図８は、実施例６に従う、種々の処理したシリコーンチューブへのフィブリノ
ーゲン結合に対するヘパリンコーティングの効果をグラフで示す。

【図９】図９は、実施例７に従う、フィブリノーゲンの種々のＨＶＴへの吸収に対する
ＰＥＯコーティングの効果をグラフで示す。

【図１０】図１０は、実施例７に従う、Ｉｍｚ−ＰＥＯでの事前処理を伴うアビジンコー
トしたＰＶＤＦ、およびＩｍｚ−ＰＥＯでの前処理を伴ずにアビジンコートした
ＰＶＤＦへの、ＨＳＡ−ＬＣ−ビオチンの結合をグラフで示す。

【図１１】図１１は、実施例８に従う、Ｎ−アセチル化を伴うキトサン処理したガラスフ
ィルターマット、およびＮ−アセチル化を伴わずにキトサン処理したガラスフィ
ルターマットへの、ＰＥＯコーティングならびに全血からのＷＢＣ回収に対する
効果をグラフで示す。

【図１２】図１２は、実施例８に従う、Ｎ−アセチル化を伴うキトサン処理したガラスフ
ィルターマット、およびＮ−アセチル化を伴わずにキトサン処理したガラスフィ
ルターマットへの、ＰＥＯコーティングならびに全血からの血小板回収に対する
効果をグラフで示す。

【図１３】図１３は、ヘパリン処理したＨＶＴへのフィブリノーゲンの結合に対する、Ｐ
ＥＯコーティングの効果をグラフで示す（組織４Ａは、グルタルアルデヒドを含
有する溶液中で滅菌し、一方組織３Ａは、グルタルアルデヒドを含まない滅菌溶
液中で滅菌した）。

【図１４】図１４は、実施例８に従う、Ｄｅｎａｃｏｌ処理したウシ心膜心臓弁に曝され
た全血由来のフィブリノーゲンの結合に対する、ＰＥＯコーティングの効果をグ
ラフで示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｌ 29/00 Ａ６１Ｌ 29/00 ＰＺ 33/10 Ａ６１Ｍ 1/00 ５４０Ａ６１Ｍ 1/00 ５４０５８０５８０ 27/00 25/01 29/02 27/00 Ａ６１Ｌ 33/00 Ａ 29/02 Ａ６１Ｍ 25/00 ４５０Ｂ (72)発明者ジョンソン，リチャードジェイ．アメリカ合衆国イリノイ 60060，マンデリン，ダブリュー．クイグリーストリート 442 (72)発明者ローレン，ディーンアメリカ合衆国アリゾナ 85224，チャンドラー，オークランド 1614 (72)発明者クナナン，クリスタルエム．アメリカ合衆国カリフォルニア 92691，ミッションヴィエホ，アルシア 25581 Ｆターム(参考） 4C058 AA12 AA13 AA14 BB07 CC02 JJ02 JJ04 JJ23 4C077 AA18 BB10 DD21 KK01 KK09 KK10 NN20 PP05 PP07 4C081 AB13 AB17 AC07 AC08 BA05 BB05 CA08 CA18 CC04 CD06 CD11 CD31 DC01 4C097 AA15 AA27 BB01 CC02 CC03 DD01 DD05 EE03 EE07 SB10 4C167 AA02 AA03 AA28 AA39 AA41 BB05 BB06 BB26 CC07 CC08 CC21 CC29 DD01 FF01 FF03 FF05 GG02 GG42 HH08 HH10 HH14

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】医療デバイスであって、以下：本体部材；および該本体部材の少なくとも一部上のコーティングを備え、該コーティングは、第１の求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシドと
第２の高分子量ポリオキシアルキレン誘導体とのインサイチュ縮合生成物を含む
、医療デバイス。
【請求項２】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記本体部材の一
部が少なくとも部分的にポリ塩化ビニルから構築されている、医療デバイス。
【請求項３】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記本体の一部が
少なくとも部分的にシリコーンから構築されている、医療デバイス。
【請求項４】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記本体の一部が
生物学的組織である、医療デバイス。
【請求項５】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が滑らかな表面を提供する、医療デバイス。
【請求項６】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が第３の成分を含む、医療デバイス。
【請求項７】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が表面を改変する官能基を含む、医療デバイス。
【請求項８】請求項７に記載の医療デバイスであって、前記官能基が、抗
凝固剤、ヘパリン、ヒルジン、抗菌剤、タンパク質、ペプチド、および生体高分
子からなる群より選択される、医療デバイス。
【請求項９】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティング
が多層構造を提供する、医療デバイス。
【請求項１０】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティン
グが抗血栓性表面を提供する、医療デバイス。
【請求項１１】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティン
グが非炎症性表面を提供する、医療デバイス。
【請求項１２】請求項１に記載の医療デバイスであって、前記コーティン
グが抗菌性表面を提供する、医療デバイス。
【請求項１３】患者に少なくとも部分的に挿入されるように設計された医
療デバイスであって、本体部材を備え、該本体部材は、該本体部材の一部の上に、ポリアルキレンオキシド誘導
体と架橋して、滑らかな表面を提供するコーティングを形成している、ポリアル
キレンオキシドのコーティングを備える、医療デバイス
【請求項１４】請求項１３に記載の医療デバイスであって、前記コーティ
ングが水を含む、医療デバイス。
【請求項１５】請求項１３に記載の医療デバイスであって、前記コーティ
ングが、該コーティングに改変された表面特性を提供する官能基を含む、医療デ
バイス。
【請求項１６】カテーテルである、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項１７】創傷ドレーンである、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項１８】ガイドワイヤである、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項１９】ステントである、請求項１３に記載の医療デバイス。
【請求項２０】チェストチューブである、請求項１３に記載の医療デバイ
ス。
【請求項２１】請求項１３に記載の医療デバイスであって、該デバイスの
一部がシリコーンから構築されている、医療デバイス。
【請求項２２】請求項１３に記載の医療デバイスであって、該デバイスの
一部がポリ塩化ビニルから構築されている、医療デバイス。
【請求項２３】移植可能な生物学的組織であって、以下：生物学的組織、および該生物学的組織上のコーティングを備え、該コーティングは、多層表面を含み、該多層表面は、高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体を有する層、および生体高分子を有する層を含む、移植可能な生物学的組織。
【請求項２４】血管移植片である、請求項２３に記載の移植可能な生物学
的組織。
【請求項２５】心臓弁組織である、請求項２３に記載の移植可能な生物学
的組織。。
【請求項２６】合成膜である、請求項２３に記載の移植可能な生物学的組
織。
【請求項２７】生体プロテーゼデバイスであって、生物学的組織を含み、該組織は、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポリアルキレ
ンオキシド誘導体を含むコーティングで少なくとも一部がコートされている、生
体プロテーゼデバイス。
【請求項２８】請求項２７に記載の生体プロテーゼデバイスであって、前
記コーティングが、特定の因子に結合するように設計されているタンパク質を含
む、生体プロテーゼデバイス。
【請求項２９】医療デバイスを提供する方法であって、以下：本体を有する医療デバイスを提供する工程；および該本体の少なくとも一部を、ポリアルキレンオキシド誘導体と架橋しているポ
リアルキレンオキシド誘導体を含むコーティングでコートして、該本体の該一部
の表面特性を改変する工程を包含する、方法。
【請求項３０】請求項２９に記載の方法であって、前記コーティングに官
能基を付加する工程を包含する、方法。
【請求項３１】請求項２９に記載の方法であって、生体プロテーゼデバイ
スを前記医療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。
【請求項３２】請求項２９に記載の方法であって、カテーテルを前記医療
デバイスとして提供する工程を包含する、方法。
【請求項３３】請求項２９に記載の方法であって、創傷ドレーンを前記医
療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。
【請求項３４】請求項２９に記載の方法であって、チェストチューブを前
記医療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。
【請求項３５】請求項２９に記載の方法であって、移植可能な生物学的組
織を前記医療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。
【請求項３６】請求項２９に記載の方法であって、ガイドワイヤを前記医
療デバイスとして提供する工程を包含する、方法。
【請求項３７】医療デバイスであって、以下：本体部材、および該本体部材上のコーティングであって、高分子量テトラアクリレートポリアル
キレンオキシドの照射された縮合生成物を含む、コーティングを備える、医療デバイス。
【請求項３８】請求項３７に記載の医療デバイスであって、求電子的に活
性な高分子量ポリアルキレンオキシド化合物が一般式Ｙ−ＰＥＯ−Ｒ−ＰＥＯ−
Ｙを有し、ここでＹは、オキシカルボニルイミダゾール；トレシル活性化エステ
ル、トシル活性化エステル、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミジル活性化エステル、
およびｐ−ニトロフェニル活性化エステル；アクリレート；グリシジルエーテル
；ならびにアルデヒドからなる群より選択される反応性部分であり、Ｒは、炭素
原子、窒素原子、酸素原子、および／または硫黄原子を含む化合物から選択され
るスペーサーであり、そしてＰＥＯは、高分子量ポリアルキレンオキシドである
、医療デバイス。
【請求項３９】請求項３７に記載の医療デバイスであって、前記スペーサ
ーＲが、ビスフェノールＡまたはビスフェノールＢである、医療デバイス。
【請求項４０】架橋したコポリマーで医療デバイスの表面をコーティング
する方法であって、以下；求電子的に活性な高分子量ポリアルキレンオキシド化合物を含む第１のポリマ
ーを、医療デバイスの表面に適用する工程；該表面上に該第１のポリマーを乾燥させる工程；第２の高分子量ポリアルキレン誘導体を該表面に適用する工程；および架橋の実質的完成を得るに十分な時間、約５℃〜約２００℃の温度でインキュ
ベートする工程を包含する、方法。
【請求項４１】改善された石灰化緩和特性を有する移植可能な生物学的組
織であって、１つ以上の高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体で処理された生物学的組織
を含む、移植可能な生物学的組織。
【請求項４２】前記生物学的組織がグルタルアルデヒドで事前処理されて
いる、請求項４１に記載の移植可能な生物学的組織。
【請求項４３】前記事前処理が、グルタルアルデヒドとの架橋を含む、請
求項４２に記載の移植可能な生物学的組織。
【請求項４４】前記生物学的組織が同種移植片組織である、請求項４１に
記載の移植可能な生物学的組織。
【請求項４５】前記生物学的組織が異種移植片組織である、請求項４１に
記載の移植可能な生物学的組織。
【請求項４６】請求項４１に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記生物学的組織が、以下：ウシ心膜組織；ブタ組織；およびウマ組織からなる群より選択される、移植可能な生物学的組織。
【請求項４７】請求項４３に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記高分子量ポリアルキレンオキシドでの処理が、Ｉｍｚ−ＰＥＯ溶液での処理を
含む、移植可能な生物学的組織。
【請求項４８】請求項４７に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記Ｉｍｚ−ＰＥＯ溶液での処理の後にＮＨ₂−ＰＥＯとの反応が続く、移植可能
な生物学的組織。
【請求項４９】請求項４８に記載の移植可能な生物学的組織であって、Ｎ
Ｈ₂−ＰＥＯとの反応の間での、生物学的に活性な認識配列、ペプチド、または
化合物による前記組織の処理をさらに包含する、移植可能な生物学的組織。
【請求項５０】請求項４１に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記生物学的組織は新鮮であり、そして前記高分子量ポリアルキレンオキシドでの
処理はＩｍｚ−ＰＥＯでの処理を含む、移植可能な生物学的組織。
【請求項５１】請求項４９に記載の移植可能な生物学的組織であって、前
記Ｉｍｚ−ＰＥＯ溶液での処理の後にＮＨ₂−ＰＥＯとの反応が続く、移植可能
な生物学的組織。
【請求項５２】移植可能な生物学的組織の石灰化緩和特性を改善するため
の方法であって、１つ以上の高分子量ポリアルキレンオキシド誘導体で生物学的組織を処理する
工程を包含する、方法。
【請求項５３】請求項５２に記載の方法であって、前記生物学的組織がグ
ルタルアルデヒドで事前処理される、方法。
【請求項５４】請求項５２に記載の方法であって、前記事前処理が、グル
タルアルデヒドとの架橋を包含する、方法。
【請求項５５】請求項５２に記載の方法であって、前記生物学的組織が同
種移植片組織である、方法。
【請求項５６】請求項５２に記載の方法であって、前記生物学的組織が異
種移植片組織である、方法。
【請求項５７】請求項５２に記載の方法であって、前記生物学的組織が、
以下：ウシ心膜組織；ブタ組織；およびウマ組織からなる群より選択される、方法。
【請求項５８】請求項５２に記載の方法であって、前記Ｉｍｚ−ＥＰＯ溶
液での処理の後に、ＮＨ₂−ＰＥＯとの反応が続く、方法。
【請求項５９】請求項５８に記載の方法であって、ＮＨ₂−ＰＥＯとの反
応の間に、生物学的に活性な認識配列、ペプチド、または化合物で前記組織を処
理する工程をさらに包含する、方法。
【請求項６０】請求項５２に記載の方法であって、前記生物学的組織が新
鮮であり、そして前記高分子量ポリアルキレンオキシドでの処理がＩｍｚ−ＥＰ
Ｏ溶液での処理を含む、方法。
【請求項６１】請求項６０に記載の方法であって、前記Ｉｍｚ−ＰＥＯ溶
液での処理の後に、ＮＨ₂−ＰＥＯとの反応が続く、方法。