JP2003507423A

JP2003507423A - 生物の寄生虫感染症を治療するためのエステルを含有する組成物

Info

Publication number: JP2003507423A
Application number: JP2001518051A
Authority: JP
Inventors: ダヴィドジョンガーネット
Original assignee: ロベスグロウブリサーチリミッテッド
Priority date: 1999-08-24
Filing date: 2000-03-09
Publication date: 2003-02-25
Also published as: WO2001013913A1; MA25495A1; DE60011096T2; ATE267593T1; EP1206258A1; AU2932500A; DE60011096D1; ES2222893T3; EP1206258B1

Abstract

(57)【要約】生物の外寄生の治療を目的とした薬剤の処方では，Ｙが１〜４個の炭素原子，１個のヒドロキシル基，１個のアミン基，１個のハライデ基又はニトロ基を有するアルコキシ基で，Ｘがヒドロキシル基，アミン基，ハライデ基，ニトロ基，アルコキシ基又はエステル基であり，ｎが０又は１であるような，一般式（１）を有する化合物の使用法。【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】

本発明は、感染症の改善された治療法のための化合物、それも特に、限定され
るものではないが貯蔵穀物や羊及び家禽類などの農作物や家畜及び飼育動物など
の感染症の改善された治療法のための化合物に関するものである。

【０００２】

【従来の技術】

多くの種類の昆虫やダニが、寄生種であり、家畜と飼育動物の双方に感染し、
治療せずに放置しておくなら動物に対する深刻な健康上の問題を引き起こす原因
となる。一部の寄生種は、動物の皮膚に潜伏し、また他の寄生種は、皮膚を貫通
して刺激や炎症を引き起こす。このような傷口は、さらに真菌に感染したり、虫
による二次的寄生虫感染症を受けやすくなる。したがって、抗真菌作用もしくは
制真菌作用をも発揮するような、昆虫及びダニによる感染症に対する治療法が必
要である。昆虫及び／又はダニによる感染症、並びに農作物、貯蔵穀物及び食物
の真菌感染も経済的に深刻な影響を与えている。

【０００３】Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｏｖｉｓは、羊の外部寄生虫で、寄生部位の炎症、表皮
の液浸出、重篤な掻傷、抜け毛、落ち着きのなさ、感染部位の噛み傷及び引っ掻
き傷などを生じさせ、最終的には４〜６週間という短い期間に羊が死に至る。別
の種類のダニ、すなわちＶａｒｒｏａは、蜂の巣に寄生し、世界中の多くの国々
でミツバチを苦しませている。

【０００４】従来、寄生虫感染症の治療には、有機リン酸塩と効力増強剤であるピレトリン
が使用されてきた。しかし、有機リン酸塩は、人体における医学的病態に因果関
係があることが示唆されており、取り扱いには厳重な注意が必要とされている。
効力増強剤であるピレトリンは、一般に有機リン酸塩に比べはるかに安全な代替
物であると考えられているが、このような化合物は、特に水系に侵入することが
許されている場合には、環境に対する有害な影響と結び付けられてきた。

【０００５】動物、それも特に羊は、クロバエ（ｏｖｉｎｅｍｙｓｉａｓｉｓ）の寄生に
も苦しめられることがある。ｏｖｉｎｅによる主な寄生は、飼育されている羊の
グリーンボトル（Ｏｖｉｓａｒｉｅｓ）の幼虫による皮膚寄生である。ハエの
幼虫は動物の組織や分泌物に寄生し、これらを好んで食する。英国本島などの温
暖な地域では、このような経皮寄生虫感染症種として最も一般的なものが、主な
寄生種のＬｕｃｉｌｉａｓｅｒｉｃａｔａＭｅｉｇｅｎ（Ｄｉｐｔｅｒａ：
Ｃａｌｌｉｐｈｏｒｉｄａｅ）である。クロバエが寄生しているにもかかわらず
、治療しないまま放置された動物は、慢性的アンモニア毒性によって苦しめられ
、最終的には死に至る可能性がある。イングランド及びウェ−ルズ地方では、年
間に農場の８０％がこの外部寄生虫の影響を受け、毎年羊全体の１．６％が感染
している。このように、この経皮寄生虫感染症は、家畜にとって重大な脅威とな
っている。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】

本発明の目的は、安全に使用できしかも環境に対する影響が少ない、寄生虫感
染症の改善された治療のための化合物を提供することにある。

【０００７】本発明の別の目的は、寄生虫感染症に対する治療だけでなく、二次的な真菌寄
生虫感染症に対する治療のための化合物を提供することにある。

【０００８】

【課題を解決するための手段】

したがって、本発明は、生物の寄生虫感染症の治療薬の製造において、寄生虫
感染治療のための化合物を提供し、この化合物は、次の一般式

【０００９】

【化２】（ここにおいてＹは、１〜４個の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシル
基、アミン基、ハライド基又はニトロ基を、Ｘはヒドロキシル基、アミノ基、ハ
ライド基、ニトロ基、アルコキシ基又はエステル基を、ｎは０又は１を示す）を有するもので、生物に対する寄生感染の治療のための医薬の製造に用いられる
。

【００１０】好ましい化合物は、トランス−ケイ皮酸エチルエステルである。

【００１１】

【発明の実施の形態】

本発明の化合物は、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｃｕｎｉｃｕｌｉ、Ｐｓｏｒｏｐｔ
ｅｓｏｖｉｓ、Ａｃａｒｕｓｓｉｒｏ、Ｖａｒｒｏａｊａｃｏｂｓｏｎｉｏ
ｕｄｅｍａｎ、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓｇａｌｌｉｎａｅ、Ｓａｒｃｏｐｔｅ
ｓｓｐ．及びＫｎｅｍｉｄｏ−Ｋｏｐｒｅｓｓｐなどのようなダニ並びに、例
えば、クロバエ、例えばＬｕｃｉｌｉａｓｅｒｉｃａｔａの卵といった昆虫を
はじめとする、多数の各種寄生種に対して効果があることが実証されている。さ
らに、これら化合物は、殺真菌剤として有効であることも判明している。したが
って、この化合物は、家禽類、羊及び蜜蜂などの広範囲に渡る生物における一連
の寄生虫感染症の治療に使用でき、しかも、同時に二次真菌寄生虫感染症症例の
減少及び又は予防を実現することができる。

【００１２】本発明化合物は、その意図した用途に従って様々な形式で投与することが可能
である。例えば、化合物を、水及び／又はラウリル硫酸ナトリウムやレシチンな
どといった適切な乳化剤と混合した希釈可能なエマルジョンとして提供すること
ができる。このようなエマルジョンは、例えば、ダニやＬｕｃｉｌｉａｓｅｒ
ｉｃａｔａなどのようなクロバエの卵が寄生した生物を治療するためのスプレ−
として使用したり、特に羊を対象とした治療のための浸薬として使用することが
できる。

【００１３】浸薬エマルジョンには、０.１〜１０％の濃度の活性化合物が含有されている
ことが好ましい。

【００１４】濃縮製剤は、少なくとも４０質量％が活性化合物で、少なくとも４０質量％が
水であることが好ましい。製剤の５０質量％が活性化合物で構成されていればさ
らに好ましい。１〜５質量％のトリトンＸ−１００又は粉末（脱脂）レシチンが
製剤に含有されていると好ましく、３質量％であればなお好ましい。レシチンを
使用する場合には、化学的加水分解によってまたは酵素によって加水分解された
レシチン種を使用することが好ましい。イソプロピルアルコ−ルやポリエチレン
グリコ−ルエステルなどといった他の化合物も、製剤に使用してもよい。この場
合、濃縮エマルジョンは、目的とする用途に適切なように希釈してもよい。

【００１５】製剤には、少量のアスコルビン酸か、できれば、ブチル化ヒドロキシトルエン
（ＢＨＴ）などが好ましいような抗酸化剤及び／又はニパギン（Nipgin）、プロ
ピオン酸又はパラベンなどといった防腐剤を含有することが好ましい。

【００１６】あるいは、例えば、貯蔵穀物などの処置に対しては、固形製剤を提供してもよ
い。化合物は、珪砂などの不活性担体と混合してもよい。

【００１７】あるいは、ウイックをベースとする蒸発器を用いて、寄生種を殺傷するに十分
な濃度で、被寄生生物に対しては毒性効果を与えないように揮散噴射し、感染さ
れた生物が生息する地域に化合物を導入してもよい。化合物は、また、寄生虫汚
染地域にゆっくりと放出されるように、物質に吸収または吸着させてもよい。あ
るいは、動物の局所治療のため油軟膏又は水性クリ−ムに化合物を混ぜてもよい
。

【００１８】活性化合物は、プロピオン酸アリルなどの他の薬剤と併用して、その活性を増
大してもよい。

【００１９】本発明について、ダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｃｕｎｉｃｕｌｉ）を抑えるこ
とを目的とした本発明の好ましい化合物の使用に関して実施例１、ダニ（Ａｃａ
ｒｕｓｓｉｒｏ）を抑えることを目的とした本発明の好ましい化合物の使用に
関して実施例２、ダニ（Ｖａｒｒｏａｊａｃｏｂｓｏｎｉｏｕｄｅｍａｎｓ）
における本発明の好ましい化合物の使用に関して実施例３、羊におけるＬｕｃｉ
ｌｉａｓｅｒｉｃａｔａの感染症を抑えることを目的とした本発明の好ましい
化合物の使用法に関して実施例４、本発明の好ましい化合物の抗菌作用に関して
実施例５の、各実施例を用い、以下の添付図面を参照しながらさらに詳しく説明
する。く説明する。

【００２０】

【実施例】

トランスケイ皮酸エチルエステルの処方：トランスケイ皮酸エチルエステルは、下式１に図示されているように、エタノ
−ルおよび触媒量の硫酸と、ケイ皮酸とのエステル化から、従来の方法で処方す
る。

【式１】

【００２１】実施例１一連のインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）検定を行い、ダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅ
ｓｃｕｎｉｃｕｌｉ）に対するトランス−ケイ皮酸エチルエステル化合物の効
果を調査した。このダニはウサギに感染し、これは羊に感染して掻傷を引き起こ
すダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｏｖｉｓ）と非常によく似ている。

【００２２】感染したウサギの耳からこのダニを採取し、２４時間、１０％、１％又は０．
１％の濃度（Ｖ／Ｖ）の活性化合物に曝した。これらの濃度の化合物は、０．０
５％のドデシル硫酸ナトリウム（ＳＤＳ）で、化合物を連続希釈することにより
得られた。添付の図面の図１に示されているように、対照化合物（０．０５％
ＳＤＳのみ）に曝した後の８％に比べ、それぞれ１００％、７４％及び２０％の
ダニが死滅した。

【００２３】ダニを１０％及び１％の濃度のエチルエステルに曝した結果、０．１％の化合
物（Ｖ／Ｖ）又は対照化合物（０．０５％ＳＤＳのみ）に曝してから約２．５
日後にＬＴ_５０に至ったのに比べ、それぞれ０．５日後と１日後に５０％の致死
率（ＬＴ_５０）に至った。これは、添付の図面の図２に示されているとおりであ
る。ダニを化合物に１分、３０分又は９０分間浸した結果、浸してから２４時間
後のＬＴ_５０又は死亡率に有意な差は認められなかったので、１分間化合物にダ
ニを曝しただけで９０分間曝した場合と同程度の効果があることが実証された。

【００２４】エチルエステルに曝してから２４時間後のＬＣ_５０（致死率を５０％にするの
に必要な濃度）は、以下の表１に示されているとおり、２．２１％（９５％の信
頼区間で１．７３〜２．９２％）であった。ＬＣ９５は６．２９％（９５％の信
頼区間で４．９８〜８．８８％）であった。

【００２５】

【表１】

【００２６】添付の図面の図３には、ライフサイクルの各段階におけるダニの平均ＬＴ_５０（±ｓ．ｅ）が示されている。第１行目には、成体の雄ダニが表され、第２行目
には成体の雌のダニが表され、第３行目には若い雌のダニが表されている。ダニ
のライフサイクルの各段階における致死率には、化合物に曝してから最初の２４
時間後には有意な差は見られなかった。ただし、その結果から、成長した雄ダニ
又は雌ダニよりも、若い雌のダニのほうが最初の２４時間を超えると低い致死率
を示すことが明らかとなった。

【００２７】このように、トランス−ケイ皮酸エチルエステルは、２．２％（Ｖ／Ｖ）の濃
度では、短い接触時間（１分）後にＰ．ｃｕｎｉｃｕｌｉのライフサイクルのす
べての段階で、２４時間内に５０％程度の致死率を超えた。１分の接触時間では
、９５％を超える致死率に達するのに、６％（Ｖ／Ｖ）より濃い濃度が必要であ
る。シミュレ−ションモデル（Ｗａｌｌ、未発表）を使用した最近の論理的解析
では、Ｐ．ｏｖｉｓの増殖を抑止するには、１日につき５０％を超える致死率を
維持せねばならない。したがって、Ｐ．ｏｖｉｓに対する効果的抑止剤としての
、現在の剤型における化合物の使用法では、比較的高い濃度（＞６％Ｖ／Ｖ）
で処方するか、又は低い濃度でこれを使用する場合には、宿主動物に対する現在
の継続的残留活量に基づいて処方する必要があろう。

【００２８】実施例２ダニ（Ａｃａｒｕｓｓｉｒｏ）に対するトランス−ケイ皮酸エチルエステル
の効果を、残留フィルタ紙による生検を用いて検査した。７種類の０．０１ｇの
培養ダニを７，９０ｍｍのワットマン（Ｗｈａｔｍａｎ：登録商標）ろ紙上に採
取した。各フィルタ紙は、それぞれ７６．６４μｌ〜７．６４×１０^−４μｌ／
ペトリ皿の範囲の濃度のトランス−ケイ皮酸エチルエステルを含有する７４５μ
ｌの溶液で前処理しておき、１５分間乾燥した。エタノ−ル（ＨＰＬＣ等級）を
サンプル希釈剤として使用する点を除き、この対照剤を同じ方法で処理した。Ｊ
ｏｕｒｎａｌｏｆＥｃｏｎｏｍｉｃＥｎｔｏｍｏｌｏｇｙ（１９２５）１８
，２６５−２６７に掲載の、Ｗ．Ｓ．Ａｂｂｏｔ著，ＡＭｅｔｈｏｄｏｆＣ
ｏｍｐｕｔｉｎｇｔｈｅＥｆｆｅｃｔｉｖｅｎｅｓｓｏｆａｎＩｎｓｅｃ
ｔｉｃｉｄｅに記載されているとおりに百分比対照を計算した。

【００２９】以下の表２ａは、インビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）におけるダニに対する化合
物の効果を示している。７．６４μｌ／ペトリ皿の濃度で、トランス−ケイ皮酸
エチルエステルが１００％の百分比対照を生じる効果を示した。

【００３０】

【表２ａ】

【００３１】穀物／花ダニ（Ａｃａｒｕｓｓｉｒｏ）に対する珪酸エチルの効果を調査す
るために、残留ろ紙による生検を用いて、さらに実験を行った。２５℃±８５％
の相対湿度で生育したコロニーから得られたダニを、スパチュラを使用して取り
除きペトリ皿に入れた。６ウエル（１７ｍＬ）の細胞培養プレ−トの１ウエルの
ろ紙に、２７５μのケイ皮酸塩を置き、同様にして２７５μのＤＨ_２Ｏを２番目
のウエルの４ｃｍのワットマンろ紙の別の断片上に置いた。様々な年齢の混合ダ
ニ（雄と雌）を各ウエルに追加した。混合ダニの実数は、いずれの場合も未知で
あった。というのは、実験では、駆除効果（撲滅）によって測定した活性の有無
を確定することだけを追究したためである。実験期間は、５±日であった。どち
らの処理でも、２５℃±８５％の相対湿度環境で培養し、各ウエルを毎日４回点
検した。両方の処理で、イ−スト菌２０Ｂ及び小麦肺芽を３：１の割合で混ぜた
少量の食物をろ紙上に置いた。

【００３２】この処理法は後で修正した。すなわち１０ｃｍのワットマンろ紙２枚を直径３
ｃｍに切り、ダニの培養器に置いた。１０分後にピンセットを用いてこれらを取
り出した。

【００３３】次に、それぞれの処理法でダニを各ウエルに払い落とした。ケイ皮酸塩は非常
にグルテン分が多い（粘性が高い）ので希釈して使用することができなかった。
したがって、これを１０倍の希釈度のエタノ−ルで溶解した。このように、１０ ^−４の範囲まで、ケイ皮酸塩３０μ:エタノ−ル２７０μの比率であった。対照
剤は、エタノ−ルであった。

【００３４】上記の実験を繰り返した。結果は、以下の表２ｂに示すとおりである。

【００３５】

【表２ｂ】

【００３６】上記の結果は、極めて納得いくものである。珪酸エチルは、１０^−４の希釈で
あってもダニに対し毒性を有している。現在、珪酸エチルを、希釈せずにＡｃａ
ｒｕｓｓｉｒｏに約１５分より短い間投与した場合、１００％の致死率に達し
得ることが明らかとなった。

【００３７】さらに、珪酸エチルは、昆虫、少なくともゴミムシダマシの幼虫（Ｔ．ｍｏｌ
ｉｂｒ）に対し毒性を示すことも明らかとなった。ただし、試験した濃度は、１
０^−１：１０^−２であった。５匹のゴミムシダマシの幼虫を各前処理したろ紙処
上に採取した。すべてが同じ混合種であったにもかかわらず、１０^−１のダニは
それぞれわずかに大きめであった。これらは、死滅しなかったが２日間脱皮した
後に１０^−７が死滅した。したがって、幼虫の大きさが重要であると考えられる
。

【００３８】実施例３トランス−ケイ皮酸エチルエステルは、世界中の多くの国々におけるミツバチ
（Ａｐｉｓｍｅｌｌｉｆｅｒａ）を悩ましているダニ（Ｖａｒｒｏａｊａｃ
ｏｂｓｏｎｉｏｕｄｅｍａｎｓ）によって生じる蜂の巣におけるダニの感染を
抑止する目的で使用してもよい。この化合物は、ダニを殺傷するが、ハチに対し
ては毒性を示さない一定濃度の蒸気を、ナッセンハイダーエバポレーター（Ｎ
ａｓｓｅｎｈｅｉｄｅｒＥｖａｐｏｒａｔｏｒ）などのような単純なウイック
を使用した蒸発器を用いてハチの巣に吹き込んでもよい。化合物は、ストラック
スオイル（ＳｔｏｒａｘＯｉｌ）や他の植物性の物質に天然に見出すことがで
きるので、ピレトリン相乗剤を使用するよりもダニを抑制するための使用法とし
て、より安全であると考えられる。

【００３９】人体におけるこの化合物の安全性についても、４種類の動物種を用いた、ＬＤ _５０検定によって判定した。以下の表３は、検定の結果を表している。

【００４０】さらに、エチルエステル化合物は、２５名の任意協力者に対する２４時間密閉
パッチテスト後にも、何ら感作することはなかった（Ｋｌｉｇｍａｎ１９７３
）。この化合物は、多年に渡って安全上の問題なく食品産業で使用されてきてお
り、食品化学インデックス（ＦｏｏｄＣｈｅｍｉｃａｌＩｎｄｅｘ）にも掲載
されている物質である。

【００４１】

【表３】

【００４２】実施例４Ｌ．ｓｅｒｉｃａｔａの卵の孵化に対する化合物トランス−ケイ皮酸エチルエ
ステルの効果を調べるため、一連のインビトロ（ｉｎｖｉｔｒｏ）実験を実施
した。

【００４３】培養クロバエ（ＳｕｒｒｅｙのＷｅｙｂｒｉｄｇｅを根拠地とするＣｅｎｔｒ
ａｌＶｅｔｅｒｉｎａｒｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙから入手）を実験に使用した
。培養前の成体のハエはいずれも、まだ殺虫剤に曝されたり、これに抵抗力を示
すものはなかった。生まれてから１０±２時間後のクロバエの卵を、プロレン４
／０ペイントブラシを用いてブタの肝臓上で塊として収穫し、単対物双眼顕微鏡
下でその適正を調べた。これら卵を取得するのに使用した成体の雌は８時間光に
当て、温度２０℃、相対湿度７０±５％の環境下で維持された。次に、３０個１
組として、卵集団を直接プラスチック製のペトリ皿内の９ｃｍのワットマンろ紙
に移した。１．０％、２．５％、５．０％、７．５％及び１０．０％Ｖ／Ｖの
範囲内の濃度の２ｍＬのケイ皮酸エチルエステルをペトリ皿に静かに注ぎ、その
中に卵を浸した。事前に２０℃で暖めておいた２０．０％Ｗ／Ｖのレシチン水
溶液内で活性化合物を希釈することによって、各濃度に調合しておいた。混合物
を２分間超音波に当てた。１分間超音波に当てた後に、試験溶液を注意して注ぎ
出し、ブタの肝臓の洗浄液でろ紙を飽和した７ｍＬのポリエチレン製容器に個別
に卵を戻した。Ｌ_１の幼虫を、２ｃｍの木綿の断片を用いて逃げないように保護
し、空気が侵入するように４ｍｍの四角い穴を開けたコンテナの下で固定した。
処理後の卵を温度２５℃、相対湿度７０±２％の環境で培養し、８時間の間光に
当てた。一般に、処理後１２時間内に孵化がおこった。

【００４４】各濃度で２回繰り返した。被検体は、レシチン溶液だけを使用して処理した。
さらに、３０分と９０分それぞれ液に曝して、実験全体を繰り返した。毎日、新
しいレシチン溶液を調合して、バクテリアの活性が結果に影響を与えないように
した。

【００４５】適合曲線図形分析法を用いて、デ−タを解析した。ＬＣ_５０値をこれらのデ−
タから計算した。１分間曝した実験から収集したデ−タも、プロビット変換法を
用いて示した。ただし、実験から収集したその他のデ−タは、卵の致死率が高か
ったためにこのような解析を行わなかった。

【００４６】デ−タはすべて、アボット（ＡｂｂｏｔＷ．Ｓ．，１９２５Ｊ．Ｅｃｏｎ．
Ｅｎｔ．１８、２６５−２６７）に準じて処理し、修正済み致死率として表現し
たが、１分間曝した事例を除き、プロビット解析を行わなかった。

【００４７】適合曲線を使用し、１．０％〜１０．０％Ｖ／Ｖの範囲の溶液内に卵を浸し
た後で取得したデ−タを用いて、卵の５０％を殺傷するのに必要な濃度（ＬＣ５
０）を計算した。中央致死濃度（ＬＣ５０）とＬＣ９５の濃度を以下の表４に示
す。

【００４８】

【表４】

【００４９】添付の図面の図４、５及び６は、Ｌ．ｓｅｒｉｃａｔａの卵に対して１分間
、３０分間、９０分間のそれぞれの間溶液に曝した後の化合物の効能を表してい
る。グラフは、繰り返した処理すべてを表しており、濃度と曝した時間が増える
に伴って致死率が増加する傾向を示している。２．９１％Ｖ／Ｖの濃度に卵を
曝すと、９０分では９５％の致死率に達する。

【００５０】化合物の溶液に浸した後で死滅した卵の割合を、複数の偏差解析法（ＡＮＯＶ
Ａ）を用いて解析した。補正致死率デ−タを変換する逆正弦変換後に、係数とし
て濃度と曝した時間の両方を用いた。濃度と曝した時間は共に有意であった（い
ずれの場合もそれぞれＰ＝＜０．００１である）。

【００５１】このように、この化合物はクロバエの卵に対しても有効である。ただし、クロ
バエと幼虫のライフサイクルの全段階に対してこの薬剤が効果を示すわけではな
いことも判明した。このように、この化合物がハエの卵に対し効果を有するとい
うことは期待できない。この化合物は、明らかに殺卵剤としては使用されていな
かった。動物の治療に対する殺卵剤としてのその使用は、主としてクロバエの幼
虫に対して行われるので、動物の皮膚や組織に対する害を最低限度に抑えるとい
う点で従来の治療法に比べ大きな利点を有する。

【００５２】実施例５多数の様々な真菌に対するトランス−ケイ皮酸エチルの抗菌活性を、簡単な生
育抑止試験で調査した。以下の量のトランスケイ皮酸エチルを５０mｌＬ^−１、
４ｍｌＬ^−１、２ｍｌＬ^−１、１ｍｌＬ^−１、４００μｌＬ^−１、２００μ
ｌＬ^−１及び４０μｌＬ^−１のサブローデキストロース（ＳＡＢ）寒天に添加
した。トランス−ケイ皮酸エチルを添加しても培地のｐＨには影響を与えなかっ
た。次に、これらをオートクレーブし、標準のペトリ皿に注いだ。オートクレー
ブ処理時に蒸発によるトランス−ケイ皮酸エチルの損失は些少なものであること
が判明した。各濃度の複製プレ−トとＳＡＢ寒天だけを含有する被検プレ−トに
４種類の真菌、すなわちＡｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓｎｉｄｕｌａｎｓ、Ｐｅｎｉ
ｃｉｌｌｉｕｍｄｉｇｉｔａｔｕｍ、Ｒｈｉｚｏｐｕｓａｒｒｈｉｚｕｓ及び
Ｆｕｓａｒｉｕｍｃｕｌｍｏｒｕｍを個別に接種した。

【００５３】接種は、各ペトリ皿の中央部に穿刺して行った。次に、プレ−トを６日間３０
℃で培養し、マイコバクテリアの成長の毎日の測定が２４時間ごとに行われた。
Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｕｍｄｉｇｉｔａｔｕｍの場合には、この種がはっきりし
た放射状の生育を示すに伴い、成長の有無を記録した。

【００５４】トランス−ケイ皮酸エチルの試験濃度における各種の生育レベルは、以下の表
５a−５ｄに示すとおりである。

【００５５】

【表５ａ】

【００５６】

【表５ｂ】

【００５７】

【表５ｃ】

【００５８】

【表５ｄ】

【００５９】上記の表５ａ−５ｄに示されている結果から、トランス−ケイ皮酸エチルに試
験した４種類の真菌すべてに対し抗菌効果があることは明らかである。５０ｍｌ
Ｌ^−１レベルでは、４種類の真菌すべてで生育が完全に抑止されている。さら
に別の実験では（デ−タを提示せず）、同じ効果が、この場合より高い投与量で
８日間継続した。さらに、４種類すべての真菌の生育では、明らかに投与量に対
する変化が見られた。これは特に、Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓとＲ．ａｒｒｈｉｚｕ
ｓの２４時間の生育で明らかであり、成長レベルが増加したことを示している。

【００６０】デ−タから、速度が遅いにもかかわらず、実験中すべての菌が生育し続けたの
で（５０mｌＬ^−１未満）、トランス−ケイ皮酸エチルは、抗菌剤というよりむ
しろ、少なくとも低い投与量では制菌剤であると考えられる。このことはさらに
、Ｒ．ａｒｒｈｉｚｕｓの速い成長により、２mｌＬ^−１の投与量でわずか２日
後にプレ−トいっぱいになった一方で、Ａ．ｎｉｄｕｌａｎｓの低い成長とＦ．
ｃｕｌｍｏｒｕｍの極めて低い成長ではこの成長レベルには到達し得なかったた
め、トランス−ケイ皮酸エチルは、速い生育種に対してはあまり効果がないこと
が実証されている。

【００６１】したがって、トランス−ケイ皮酸エチルは、５０mｌＬ^−１以上の投与量では
抗菌効果が非常に高いという結論に達することができる。投与量を減らすとこの
ような効果は低くなると予測されるが、それでもなお４０μｌＬ^−１という低
い投与量でも一定の効果は認められる。このように、本発明の化合物は、多数の
各種生物における寄生虫感染症を抑止する効果的手段を提供する。特に、この化
合物は、疥癬ダニの感染症及びハエの感染症のみならず、真菌による二次的感染
症などの、併合治療にも利用できる。さらに、これらの化合物は非毒性で環境に
優しいために、感染を治療するのにかつて使用されていた化合物に比べ、非常に
改善されている。この化合物は特に、投薬治療しても羊の病変部の治癒が特に妨
げられず、また毒性効果も生じないために、羊のＰｓｏｒｐｔｅｓまたはＳａｒ
ｃｏｐｔｅｓ（疥癬）に対する感染を予防又は低く抑える目的で、羊の浸液に混
合するのに特に有効である。さらに、この化合物は環境に対して無害である。有
機リン酸塩やピレトリンなどのような寄生虫感染症を治療するための羊の浸液に
かつて含まれていた多くの化学物質が環境毒性があるので、このことは重要であ
る。

【００６２】活性化合物は、その意図した目的に従って様々な処方で提供できる上、低毒性
と環境に対する影響が少ないことから、食品、飼料および動物に使用するのに適
している。例えば、羊の浸液などに使用するための濃縮エマルジョンには、５０
％（ｗ／ｗ）のトランス−ケイ皮酸エチルエステルと４７％の水並びに３％のト
リトンＸ（Ｔｒｉｔｏｎ−Ｘ）−１００又は粉末（脱脂）レシチンを含有しても
よい。このような処方では通例は、少量の抗酸化剤（アスコルビン酸やブチル化
ヒドロキシトルエンなど）及び防腐剤（ニパジン、プロピオン酸又はパラベン）
を混合する。エマルジョンは、Ｕｌｔｒａ−Ｔｕｒｒｅｘホモゲナイザなどのよ
うな高速ブレンダ内で各種の量を混合することによって処方してもよい。高濃度
のエマルジョンを入手した場合には、この液体は用途に合うように希釈するのに
適している。固体の処方も、例えば貯蔵穀物の処置などのために行うことができ
る。活性化合物は、珪砂などのような挿入担体と混合するが、この場合、この化
合物は粒子に均等に吸着されて、塵芥や粉のように完全に混合し、活性化する。
さらに、活性化合物は、油軟膏や水溶性クリ−ムに混ぜて家畜及び飼育動物また
はそのどちらかの局部治療にも用いてもよい。

【００６３】

【発明の効果】

本発明は、特に動物や昆虫に決定的影響を与えるクロバエの幼虫などの、広範
囲に渡る寄生種に対する効果的治療法を提供する。さらに、本発明は、抗菌作用
も発揮する治療法も提供する。

【００６４】トランスケイ皮酸エチルエステル化合物もしくは珪酸エチルは、羊、ウサギ及
びミツバチなどといった多様な生物におけるダニの寄生虫感染症抑制に使用され
てきた。

【００６５】該化合物は、羊における経皮寄生虫感染症を引き起こす卵Ｌ．ｓｅｒｉｃａｔ
ａに対しても効果を示す。該化合物は、動物の皮膚を傷付けずに傷口や開裂した
部位に使用できるという利点がある。しかし、通常、有機エステルが、傷口や開
裂部位の治癒を妨げたり、動物に対する毒性効果を呈するので、これは期待でき
ない。該化合物は、治療対象となる生物によって、様々な組成で提供できる。

【図面の簡単な説明】

【図１】図１は、一連の濃度のトランスケイ皮酸エチルエステル化合物に
浸した後の、ダニ（Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｃｕｎｉｃｕｌｉ）の中間ＬＴ５０を
表した図である。

【図２】図２は、一連の濃度のトランスケイ皮酸エチルエステルに浸して
から２４時間後に死滅した（±ｓ．ｅ．）Ｐ．ｃｕｎｉｃｕｌｉの比率を表す図
である。

【図３】図３は、ダニ（Ｐ．ｃｕｎｉｃｕｌｉ）に関する、成体の雄ダニ
（１）、成体の雌ダニ（２）及び若い雌のダニの中間ＬＴ５０（±ｓ．ｅ）を表
す図である。

【図４】図４は、プロビットトランスフォ−メ−ション法を使用して表現
した、１分間曝した後の、羊ハエ蛆症の一次作用種の卵（ＬｕｃｉｌｉａＳｅ
ｒｉｃａｔａ）に対するトランスケイ皮酸エチルエステル化合物の効果を表した
図である。

【図５】図５は、プロビットトランスフォ−メ−ション法を使用せずに１
分間曝した後の、羊ハエ蛆症の一次作用種の卵（ＬｕｃｉｌｉａＳｅｒｉｃａ
ｔａ）に対するトランスケイ皮酸エチルエステル化合物の効果を表した図である
。

【図６】図６は、３０分間曝した後の、羊ハエ蛆症の一次作用種の卵（Ｌ
ｕｃｉｌｉａＳｅｒｉｃａｔａ）に対するトランスケイ皮酸エチルエステル化
合物の効果を表した図である。

【図７】図７は、９０分間曝した後の、ハエ蛆症の一次作用種の卵（Ｌｕ
ｃｉｌｉａＳｅｒｉｃａｔａ）に対するトランスケイ皮酸エチルエステル化合
物の効果を表した図である。以上

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 33/00 Ａ６１Ｐ 33/00 33/14 33/14 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】（式中Ｙは１〜４の炭素原子を有するアルコキシ基、ヒドロキシル基、アミノ
基、ハライド基又はニトロ基を、Ｘはヒドロキシル基、アミノ基、ハライド基、
ニトロ基、アルコキシ基又はエステル基を、nは０又は１を示す）で表される化合物の生物の寄生虫感染症の治療のための医薬製造についての使用
。
【請求項２】ダニ、昆虫及び／又は真菌による感染症の治療のための、請
求項１に記載の化合物の使用。
【請求項３】ダニと昆虫による感染症の併合治療のための、請求項２に記
載の化合物の使用。
【請求項４】Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓ、ｓｐ．、Ｓａｒｃｏｐｔｅｓｓｐ．
、Ａｃａｒｕｓ、Ｓｉｒｏ、Ｄｅｒｍａｎｙｓｓｕｓｇａｌｌｉｎａｅ、Ｋｎ
ｅｍｉｄｏｋｏｐｔｅｓｓｐ．及びＶａｒｒｏａｊａｃｏｂｓｏｎｉｏｕｄｅ
ｍａｎｓよりなる群から選ばれる、ダニによる感染症を治療するための、請求項
２又は請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項５】飼育動物に対する、Ｐｓｏｒｏｐｔｅｓｓｐ．及びＳａｒ
ｃｏｐｔｅｓｓｐ．、による昆虫感染症を併合治療するための、請求項４に記
載の化合物の使用。
【請求項６】クロバエの卵によって生じる感染症を治療するための、請求
項２又は請求項３に記載の化合物の使用。
【請求項７】疥癬ダニによる感染症及びハエの寄生を併合治療するための
、請求項４に付随する請求項６に記載の化合物の使用。
【請求項８】Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ、ｎｉｄｕｌａｎｓ、Ｐｅｎｉｃｉ
ｌｌｉｕｍｄｉｇｉｔａｔｕｍ、Ｐｈｉｚｏｐｕｓ，ａｒｒｈｉｚｕｓ及びＦ
ｕｓａｒｉｕｍ，ｃｕｌｍｏｒｕｍよりなる群から選ばれる、真菌による感染の
治療のための、請求項２に記載の化合物の使用。
【請求項９】真菌、昆虫及び／又はダニによる感染症の同時治療のための
、請求項２ないし８のいずれかにに記載の化合物の使用。
【請求項１０】化合物がトランス−ケイ皮酸エチルエステルである、先行
請求範囲のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１１】化合物が希釈可能なエマルジョンとして提供される、先行
特許請求の範囲のいずれかに記載の化合物の使用。
【請求項１２】エマルジョンの濃縮製剤が、少なくとも４０質量％の化合
物及び少なくとも４０質量％の水よりなる、請求項１１に記載の化合物の使用。
【請求項１３】製剤が少なくとも５０ｗｔ．％の化合物で構成されるよう
な、請求項１２に記載の化合物の使用。
【請求項１４】乳化剤がラウリル硫酸ナトリウム、トリトン‐Ｘ‐１００
又はレシチンである、請求項１１、１２又は１３のどれかに記載の化合物の使用
。
【請求項１５】乳化剤が０〜５質量％の量で含有されている、請求項１４
に記載の化合物の使用。
【請求項１６】製剤の３質量％が乳化剤である、請求項１５に記載の化合
物の使用。
【請求項１７】エマルジョンがスプレーとして提供される、請求項１１〜
１６のどれかに記載の化合物の使用。
【請求項１８】エマルジョンを浸液として適用する、請求項１１〜１６の
どれかに記載の化合物の使用。
【請求項１９】希釈浸液エマルジョンが０．１〜１０％の濃度の活性化合
物を含有している、請求項１８に記載の化合物の使用。
【請求項２０】化合物が局部適用のため油軟膏又は水性クリームに含有さ
れている、請求項１〜１０のどれかに記載の化合物の使用。
【請求項２１】ウイックをベースとする蒸発器によって、寄生種を殺傷す
るのに十分な濃度で、かつ、被感染生物に対しては毒性効果を与えないように被
寄生生物に化合物が導入される、請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物の使
用。
【請求項２２】他の活性剤との併用による、先行の特許請求の範囲のいず
れかに記載の化合物の使用。
【請求項２３】他の薬剤がプロピオン酸アリルである、請求項２２に記載
の化合物の使用。