JP2003502366A - 抗生物質化合物 - Google Patents
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- C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
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- A61P31/04—Antibacterial agents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
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Abstract
(57)【要約】
真正細菌pseudomonas sp.による栄養培地の発酵は、化学構造式(I)で表される新規な広域抗生物質化合物を生成する。
【化1】
Description
【0001】
(発明の背景)
本発明は、グラム陰性菌及びグラム陽性菌による感染の治療に有用な広域アラ
ルキルペプチド抗生物質化合物に関するものである。
ルキルペプチド抗生物質化合物に関するものである。
【0002】
多くのグラム陰性菌は、種々のグラム陰性菌抗生物質に、特にPseudom
onas aeruginosa、Vibrio cholerae、Vibr
io parahemolyticus、Actinobacter calc
oaeticus、及びStenotrophomonas maltophi
liaの感染症治療のための抗生物質に対して耐性を示し、グラム陰性菌により
引き起こされる感染に対し医学的関心が高まっている。加えて、特にStaph
ylococcus aureus、Staphylococcus hemo
lyticus、Pediococcus spp.及び、Streptoco
ccus pyogenes、並びにStreptococcus pneum
oniae等、多くのグラム陽性菌もこれらのグラム陰性抗生物質に対して耐性
を示す。従って、本発明の抗生物質は、様々な既知の抗生物質に対して抵抗性を
示す感染症を治療するための療法に重要な貢献を果たす。
onas aeruginosa、Vibrio cholerae、Vibr
io parahemolyticus、Actinobacter calc
oaeticus、及びStenotrophomonas maltophi
liaの感染症治療のための抗生物質に対して耐性を示し、グラム陰性菌により
引き起こされる感染に対し医学的関心が高まっている。加えて、特にStaph
ylococcus aureus、Staphylococcus hemo
lyticus、Pediococcus spp.及び、Streptoco
ccus pyogenes、並びにStreptococcus pneum
oniae等、多くのグラム陽性菌もこれらのグラム陰性抗生物質に対して耐性
を示す。従って、本発明の抗生物質は、様々な既知の抗生物質に対して抵抗性を
示す感染症を治療するための療法に重要な貢献を果たす。
【0003】
同様にアラルキルペプチドであり、細菌感染症を治療するために使用されてい
る先行化合物にVibriobactinがあり、この化合物は、以下の化学構
造式を有している:
る先行化合物にVibriobactinがあり、この化合物は、以下の化学構
造式を有している:
【0004】
【化3】
本発明においては、アラルキルペプチド抗生物質は、真正細菌の発酵から生成
され、現在入手可能な抗生物質に対して抵抗性を示してきた多くのグラム陰性菌
感染及びグラム陽性菌感染に対し抗菌活性を持っている。
され、現在入手可能な抗生物質に対して抵抗性を示してきた多くのグラム陰性菌
感染及びグラム陽性菌感染に対し抗菌活性を持っている。
【0005】
(発明の開示)
本発明は、グラム陰性菌感染及びグラム陽性菌感染の治療に有効な次の化学式
I:
I:
【0006】
【化4】
で表される新規なアラルキルペプチド抗生物質、あるいは薬剤学的に許容される
その塩に関するものである。
その塩に関するものである。
【0007】
また、本発明は、真正細菌のPseudomonas sp.を用いる発酵に
よる化合物Iを製造するための方法に関するものである。
よる化合物Iを製造するための方法に関するものである。
【0008】
更に、本発明は、その発酵ブロスから化合物Iを単離するための方法に関する
ものである。
ものである。
【0009】
(図面の簡単な説明)
図1は、CDCl3中における化合物Iの13C NMRスペクトルである。
【0010】
図2は、CDCl3中における化合物Iの1H NMRスペクトルである。
【0011】
(発明の詳細な説明)
本発明は、化学構造式:
【0012】
【化5】
で表される化合物I、または薬剤学的に許容されるその塩に関するものである。
【0013】
本発明の化合物の薬剤学的に許容される塩は、無毒の無機塩基または有機塩基
から形成される通常の無毒の塩を含む。例えば、そのような通常の無毒の塩は、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばカリウム、ナトリウム、
リチウム、、カルシウム、またはマグネシウム等の無機塩基から誘導される塩:
及び、アミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリ
ジン、ピロリジン、ベンジルアミン等、あるいは、テトラメチルアンモニウムヒ
ドロキシド等の第四級アンモニウム水酸化物などの有機塩基から調製される塩を
含む。
から形成される通常の無毒の塩を含む。例えば、そのような通常の無毒の塩は、
アルカリ金属またはアルカリ土類金属水酸化物、例えばカリウム、ナトリウム、
リチウム、、カルシウム、またはマグネシウム等の無機塩基から誘導される塩:
及び、アミン、例えばジベンジルエチレンジアミン、トリメチルアミン、ピペリ
ジン、ピロリジン、ベンジルアミン等、あるいは、テトラメチルアンモニウムヒ
ドロキシド等の第四級アンモニウム水酸化物などの有機塩基から調製される塩を
含む。
【0014】
それらの薬剤学的に許容される塩は、通常の化学的な方法により本発明の化合
物から合成することができる。一般的に、それらの塩は、その遊離酸を、ある一
つの適当な溶媒中において、もしくは、様々な溶媒の混合液中において、化学量
論的な量の、あるいは、過剰な量の望ましい塩形成無機塩基または有機塩基と反
応させることにより調製される。
物から合成することができる。一般的に、それらの塩は、その遊離酸を、ある一
つの適当な溶媒中において、もしくは、様々な溶媒の混合液中において、化学量
論的な量の、あるいは、過剰な量の望ましい塩形成無機塩基または有機塩基と反
応させることにより調製される。
【0015】
本発明の化合物Iは、グラム陰性菌感染及びグラム陽性菌感染の治療に有用な
広域抗生物質である。その化合物は、主に、多くの既知の抗生物質に対して耐性
を示すPseudomonas aeruginosa種に対して抗菌活性を示
す。これらの試験菌株に対する最小発育阻止濃度(MIC)値は、0.12ない
し64μg/mLの範囲である。加えて、グラム陰性試験菌株Vibrio c
holerae及びVibrio parahemolyticus(MIC値
:32ないし128μg/mL)、Acinetobacter calcoa
ceticus(MIC値:32ないし128μg/mL)、及びStenot
rophomonas maltophilia(MIC値:64g/mL)も
感受性であった。更に、グラム陽性試験菌株Staphylococcus a
ureus及びStaphylococcus hemolyticus(MI
C値:32ないし64μg/mL)、Pediococcus spp.(MI
C値:32μg/mL)、Streptococcus pyogenes及び
Streptococcus pneumoniae(MIC値:32μg/m
L)も感受性であった。
広域抗生物質である。その化合物は、主に、多くの既知の抗生物質に対して耐性
を示すPseudomonas aeruginosa種に対して抗菌活性を示
す。これらの試験菌株に対する最小発育阻止濃度(MIC)値は、0.12ない
し64μg/mLの範囲である。加えて、グラム陰性試験菌株Vibrio c
holerae及びVibrio parahemolyticus(MIC値
:32ないし128μg/mL)、Acinetobacter calcoa
ceticus(MIC値:32ないし128μg/mL)、及びStenot
rophomonas maltophilia(MIC値:64g/mL)も
感受性であった。更に、グラム陽性試験菌株Staphylococcus a
ureus及びStaphylococcus hemolyticus(MI
C値:32ないし64μg/mL)、Pediococcus spp.(MI
C値:32μg/mL)、Streptococcus pyogenes及び
Streptococcus pneumoniae(MIC値:32μg/m
L)も感受性であった。
【0016】
本発明の化合物は、その化合物を薬剤学的に許容される担体と混合することに
より薬剤組成物の形態に調合することができる。そのような担体の例が以下に述
べられている。
より薬剤組成物の形態に調合することができる。そのような担体の例が以下に述
べられている。
【0017】
この化合物は、粉末または結晶質の形態で用いてもよいし、液状の溶液あるい
は懸濁液の形態で用いることもできる。また、この化合物は様々な方法で投与す
ることができ、そのうち、興味ある主な投与方法は以下のものを含む:局所投与
、経口投与、及び注射による腸管外性の投与(静脈注射または筋肉注射)。
は懸濁液の形態で用いることもできる。また、この化合物は様々な方法で投与す
ることができ、そのうち、興味ある主な投与方法は以下のものを含む:局所投与
、経口投与、及び注射による腸管外性の投与(静脈注射または筋肉注射)。
【0018】
一つの送給経路である注射用の組成物は、アンプルに入った一回量の形態で調
製してもよいし、あるいは、多回量容器に入った形態で調製することもできる。
それらの注射可能な組成物は、油性または水性の賦形剤中における懸濁液、溶液
、もしくは乳濁液等の形態をとってよい。代替的に、その活性成分は、送給時に
滅菌水等の適当な賦形剤で再構成するように為された粉末状の(凍結乾燥された
、もしくは、凍結乾燥されていない)形態であってもよい。それらの注射可能な
組成物では、その担体は、典型的には、滅菌水、生理食塩水、あるいは、別の注
射可能な液体、例えば筋肉注射用のラッカセイ油等からなっている。また、様々
な緩衝剤、保存剤等も含めることができる。
製してもよいし、あるいは、多回量容器に入った形態で調製することもできる。
それらの注射可能な組成物は、油性または水性の賦形剤中における懸濁液、溶液
、もしくは乳濁液等の形態をとってよい。代替的に、その活性成分は、送給時に
滅菌水等の適当な賦形剤で再構成するように為された粉末状の(凍結乾燥された
、もしくは、凍結乾燥されていない)形態であってもよい。それらの注射可能な
組成物では、その担体は、典型的には、滅菌水、生理食塩水、あるいは、別の注
射可能な液体、例えば筋肉注射用のラッカセイ油等からなっている。また、様々
な緩衝剤、保存剤等も含めることができる。
【0019】
局所適用製剤は、塗布剤を形成するための水性、油脂性、あるいは、アルコ−
ル性液体中における、もしくは、粉末剤を形成するための乾性希釈剤中における
軟膏剤、クリ−ム剤、ロ−ション剤を形成するための疎水性基剤または親水性基
剤等の担体中において調合されてよい。
ル性液体中における、もしくは、粉末剤を形成するための乾性希釈剤中における
軟膏剤、クリ−ム剤、ロ−ション剤を形成するための疎水性基剤または親水性基
剤等の担体中において調合されてよい。
【0020】
経口用組成物は、錠剤、カプセル剤、経口用懸濁液、及び経口用溶液等の形態
をとってよい。それらの経口用組成物は、通常の調合用物質等の担体を利用して
よく、そして、迅速な送給形態の他、徐放出性製剤の形態を含み得る。
をとってよい。それらの経口用組成物は、通常の調合用物質等の担体を利用して
よく、そして、迅速な送給形態の他、徐放出性製剤の形態を含み得る。
【0021】
投与すべき用量は、主に、治療される被検者の状態及びサイズ、投与経路及び
投与頻度、本化合物に対する病因の感受性、その感染の菌力、及び他の要因に依
存する。しかし、そのような事柄は、抗菌技術分野において広く知られた治療の
原理に基づく担当医師のル−チン的な判断に任される。
投与頻度、本化合物に対する病因の感受性、その感染の菌力、及び他の要因に依
存する。しかし、そのような事柄は、抗菌技術分野において広く知られた治療の
原理に基づく担当医師のル−チン的な判断に任される。
【0022】
液体であるか固体であるかに関わらず、ヒトに投与する場合、それらの組成物
は、一回量当たり、約0.01%から約99%の高きに及ぶ化合物Iを含んでい
てよく、この範囲の一つの実施態様では、約10〜60%の化合物Iを含んでい
る。この組成物は、一般的に、約15mgから約2.5gまでの範囲の化合物I
を含むものと考えられ、この範囲の一つの実施態様では、約250mgから10
00mgまでの範囲の化合物Iを含む。腸管外性の投与形態では、典型的には、
一回量は、滅菌水溶液中における純粋な化合物I、もしくは、溶液と為すべく意
図された可溶性粉末の形態における純粋な化合物Iを含み、それを、中性のpH
並びに等張性に調製することができる。
は、一回量当たり、約0.01%から約99%の高きに及ぶ化合物Iを含んでい
てよく、この範囲の一つの実施態様では、約10〜60%の化合物Iを含んでい
る。この組成物は、一般的に、約15mgから約2.5gまでの範囲の化合物I
を含むものと考えられ、この範囲の一つの実施態様では、約250mgから10
00mgまでの範囲の化合物Iを含む。腸管外性の投与形態では、典型的には、
一回量は、滅菌水溶液中における純粋な化合物I、もしくは、溶液と為すべく意
図された可溶性粉末の形態における純粋な化合物Iを含み、それを、中性のpH
並びに等張性に調製することができる。
【0023】
ここで説明されている本発明は、細菌感染症の治療が必要な哺乳動物にその感
染症を治療するのに有効な量の化合物Iを投与することを含む哺乳動物における
細菌感染症を治療するための方法も含む。
染症を治療するのに有効な量の化合物Iを投与することを含む哺乳動物における
細菌感染症を治療するための方法も含む。
【0024】
化合物Iを投与する方法の一つの実施態様は、経口的投与方法、及び腸管外性
の投与方法、例えば、i.v.注入、i.v.ボ−ラス、及びi.m.注射を含
む。
の投与方法、例えば、i.v.注入、i.v.ボ−ラス、及びi.m.注射を含
む。
【0025】
成人の場合、体重1kg当たり約5〜50mgの化合物Iを1日に1回ないし
4回与えるのが好適である。1日当たり1回ないし4回与えられる本抗菌物質の
好適な用量は250mgから1000mgである。より詳細には、軽度の感染症
の場合、1日に2回ないし3回の約250mgの用量が推奨される。高度に感受
性のグラム陽性菌に対する中等度の感染症の場合、1日に3回ないし4回の約5
00mgの用量が推奨される。本抗生物質に対して上限の感受性をもった微生物
に対する、重度な、生命に危険のある感染症の場合、1日に3回ないし4回の約
1000〜2000mgの用量が推奨され得る。
4回与えるのが好適である。1日当たり1回ないし4回与えられる本抗菌物質の
好適な用量は250mgから1000mgである。より詳細には、軽度の感染症
の場合、1日に2回ないし3回の約250mgの用量が推奨される。高度に感受
性のグラム陽性菌に対する中等度の感染症の場合、1日に3回ないし4回の約5
00mgの用量が推奨される。本抗生物質に対して上限の感受性をもった微生物
に対する、重度な、生命に危険のある感染症の場合、1日に3回ないし4回の約
1000〜2000mgの用量が推奨され得る。
【0026】
子供の場合、1日当たり2回、3回、または4回与えられる約5〜25mg/
kg体重の用量が好適であり;典型的には、10mg/kgの用量が推奨される
。
kg体重の用量が好適であり;典型的には、10mg/kgの用量が推奨される
。
【0027】
化合物Iは、様々な抗生物質に耐性を示すPseudomonas aeru
ginosa単離株に対して活性な抗菌物質である。多くの抗菌物質は、デヒド
ロペプチダ−ゼ(DHP)として知られている腎臓酵素による攻撃に感受性であ
る。この攻撃または破壊は、それらの抗菌物質の効能を低減させ得る。それとは
対照的に、本発明の化合物はそのような攻撃を受けにくく、従って、DHP阻害
剤の使用を必ずしも必要としない。しかし、DHP阻害剤の使用は随意的であり
、その使用も本発明の一部を為すべく意図されている。DHPの阻害剤、及びカ
ルバペネム類と組み合わせたそれらの使用は、例えば、[1979年7月24日
に出願された欧州特許出願公報第79102616.4号(特許第0 007
614号);及び、1982年8月9日に出願された第82107174.3号
(公開公報第0 072 014号)]に開示されている。
ginosa単離株に対して活性な抗菌物質である。多くの抗菌物質は、デヒド
ロペプチダ−ゼ(DHP)として知られている腎臓酵素による攻撃に感受性であ
る。この攻撃または破壊は、それらの抗菌物質の効能を低減させ得る。それとは
対照的に、本発明の化合物はそのような攻撃を受けにくく、従って、DHP阻害
剤の使用を必ずしも必要としない。しかし、DHP阻害剤の使用は随意的であり
、その使用も本発明の一部を為すべく意図されている。DHPの阻害剤、及びカ
ルバペネム類と組み合わせたそれらの使用は、例えば、[1979年7月24日
に出願された欧州特許出願公報第79102616.4号(特許第0 007
614号);及び、1982年8月9日に出願された第82107174.3号
(公開公報第0 072 014号)]に開示されている。
【0028】
DHP阻害が望まれる場合、もしくは必要な場合、本発明の化合物Iは、前述
の特許並びに公開出願公報に開示されているような適当なDHP阻害剤と組み合
わせて、またはそれらと共に使用することができる。以上で引用された欧州特許
出願公報は、共に使用されるカルバペネムのDHP感受性を決定するための手順
を定めており、そして、適当な阻害剤、組み合わせ組成物、及び治療方法につい
て開示している。この組み合わせ組成物における化合物I:DHP阻害剤の好適
な重量比は約1:1である。
の特許並びに公開出願公報に開示されているような適当なDHP阻害剤と組み合
わせて、またはそれらと共に使用することができる。以上で引用された欧州特許
出願公報は、共に使用されるカルバペネムのDHP感受性を決定するための手順
を定めており、そして、適当な阻害剤、組み合わせ組成物、及び治療方法につい
て開示している。この組み合わせ組成物における化合物I:DHP阻害剤の好適
な重量比は約1:1である。
【0029】
一つの好適なDHP阻害剤は、7−(L−2−アミノ−2−カルボキシ−エチ
ルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボンアミド)−2−ヘプ
テン酸、または有用なそれの塩である。
ルチオ)−2−(2,2−ジメチルシクロプロパンカルボンアミド)−2−ヘプ
テン酸、または有用なそれの塩である。
【0030】
本発明の別の態様は、適当な栄養培地中でPseudomonas sp.の
微生物を培養するステップ、次いで、その発酵ブロスから本発明の化合物を回収
するステップを含む、化合物Iを製造するための方法である。問題のその微生物
は、分類学的研究により、真正細菌、Pseudomonas sp.として同
定された。その微生物は、1998年6月23日にMerck Culture
Collectionに寄託され、受け入れ番号MB5731が割り当てられ
た。その後、その微生物は、American Type Culture C
ollection(ATCC)(12301 Parklawn Drive
、Rockville、Maryland、20852)による恒久的な寄託下
に置かれ、受け入れ番号PTA−183が割り当てられている。その微生物への
公共的アクセスに関するあらゆる制限は、特許証発行時に撤回不能に解除される
ことになっている。本発明と関連付けてこの特定の種の使用が説明されているが
、化合物Iを生成することができる他の種及び上述の微生物の突然変異株もある
であろうが、それらの使用も本発明のプロセスを実施する際の範疇に入るべく意
図されている。
微生物を培養するステップ、次いで、その発酵ブロスから本発明の化合物を回収
するステップを含む、化合物Iを製造するための方法である。問題のその微生物
は、分類学的研究により、真正細菌、Pseudomonas sp.として同
定された。その微生物は、1998年6月23日にMerck Culture
Collectionに寄託され、受け入れ番号MB5731が割り当てられ
た。その後、その微生物は、American Type Culture C
ollection(ATCC)(12301 Parklawn Drive
、Rockville、Maryland、20852)による恒久的な寄託下
に置かれ、受け入れ番号PTA−183が割り当てられている。その微生物への
公共的アクセスに関するあらゆる制限は、特許証発行時に撤回不能に解除される
ことになっている。本発明と関連付けてこの特定の種の使用が説明されているが
、化合物Iを生成することができる他の種及び上述の微生物の突然変異株もある
であろうが、それらの使用も本発明のプロセスを実施する際の範疇に入るべく意
図されている。
【0031】
化学構造式Iで表される化合物は、真正細菌、Pseudomonas sp
.(ATCC受け入れ番号:PTA−183)の培養物の播種を介する管理され
た条件下における適当な培地の好気的発酵により生成される。その適当な培地は
、好適には、水性であり、そして、同化可能な炭素、窒素、及び無機塩のソ−ス
を含む。
.(ATCC受け入れ番号:PTA−183)の培養物の播種を介する管理され
た条件下における適当な培地の好気的発酵により生成される。その適当な培地は
、好適には、水性であり、そして、同化可能な炭素、窒素、及び無機塩のソ−ス
を含む。
【0032】
上述のPseudomonas sp.による発酵で使用される培地は、それ
が単独であるか、あるいは、当業者が通常使用する栄養素が加えられているかは
別にして、主に、広く知られたDifco Tryptic Soy Brot
hである。
が単独であるか、あるいは、当業者が通常使用する栄養素が加えられているかは
別にして、主に、広く知られたDifco Tryptic Soy Brot
hである。
【0033】
ここで説明された栄養培地は、使用され得る広範囲の様々な培地のうちの単な
る例証にすぎず、どんな意味においても本発明の範囲を制限すべく意図されたも
のではないことに留意すべきである。
る例証にすぎず、どんな意味においても本発明の範囲を制限すべく意図されたも
のではないことに留意すべきである。
【0034】
その発酵は、約10℃から約40℃までのある温度で実施される。しかし、最
適な結果を得るためには、その発酵を約28℃で行うのが好適である。発酵中の
栄養培地のpHは、約5.5から約7.5までの範囲であってよい。
適な結果を得るためには、その発酵を約28℃で行うのが好適である。発酵中の
栄養培地のpHは、約5.5から約7.5までの範囲であってよい。
【0035】
本発明の化合物を発酵により製造する際、本発明が、ATCC受け入れ番号P
TA−183を有する特定のPseudomonas sp.を使用することに
限定されるものではないことを理解すべきである。特に、それらが本発明の化合
物を生成することができる限り、以上で説明された培養物から生成または誘導さ
れる他の天然の突然変異株または人工突然変異株の使用、あるいは、Pseud
omonas属の他の変異株または種の使用を本発明の範囲に含めることが望ま
しく、また、そのように意図されている。PTA=138からのPseudom
onasの突然変異種または変異菌株の人工的な生成は、通常の物理的または化
学的な突然変異誘発要因、例えば以上で説明した培養物の紫外線照射、あるいは
、ニトロソグアニジン処理等により達成し得る。また、プロトプラスト融合、プ
ラスミド取り込み、染色体フラグメント取り込み等の組換えDNA技術も有用で
あることが認められよう。
TA−183を有する特定のPseudomonas sp.を使用することに
限定されるものではないことを理解すべきである。特に、それらが本発明の化合
物を生成することができる限り、以上で説明された培養物から生成または誘導さ
れる他の天然の突然変異株または人工突然変異株の使用、あるいは、Pseud
omonas属の他の変異株または種の使用を本発明の範囲に含めることが望ま
しく、また、そのように意図されている。PTA=138からのPseudom
onasの突然変異種または変異菌株の人工的な生成は、通常の物理的または化
学的な突然変異誘発要因、例えば以上で説明した培養物の紫外線照射、あるいは
、ニトロソグアニジン処理等により達成し得る。また、プロトプラスト融合、プ
ラスミド取り込み、染色体フラグメント取り込み等の組換えDNA技術も有用で
あることが認められよう。
【0036】
実施例1
ステップ1:発酵
容量0.1mlの解凍した凍結栄養細胞懸濁液を、250ml用のじゃま板付
きErlenmeyerフラスコ中における50mlの製造培地に無菌的に移す
ことにより、本培養物の発酵を実施した。その製造培地は、1リットルの脱イオ
ン水中にグリセロ−ル(50g)とTryptic Soy Broth(Di
fco)(30g)を含んでいた。製造培地中における培養物を28℃で培養し
、3日間、220rpmで振盪した。
きErlenmeyerフラスコ中における50mlの製造培地に無菌的に移す
ことにより、本培養物の発酵を実施した。その製造培地は、1リットルの脱イオ
ン水中にグリセロ−ル(50g)とTryptic Soy Broth(Di
fco)(30g)を含んでいた。製造培地中における培養物を28℃で培養し
、3日間、220rpmで振盪した。
【0037】
ステップ2:単離
1.7リットルの真正細菌培養物の再増殖物(pH:6.5)に1.7Lのア
セトンを加え、その混合液を1時間攪拌した。抽出された固形物を遠心分離によ
り収集し、処分した。その遠心物をNaClで飽和にし、pHを4.5に調整し
た(4NのHCl)。酢酸エチル(1.7L)を加え、その混合液を4℃で夜通
し放置した。その有機層を水性層から分離し、蒸発させることにより1.9gの
残分を得た。
セトンを加え、その混合液を1時間攪拌した。抽出された固形物を遠心分離によ
り収集し、処分した。その遠心物をNaClで飽和にし、pHを4.5に調整し
た(4NのHCl)。酢酸エチル(1.7L)を加え、その混合液を4℃で夜通
し放置した。その有機層を水性層から分離し、蒸発させることにより1.9gの
残分を得た。
【0038】
そのうちの1.8gの残分を酢酸エチルに溶解した後、シリカカラム(250
g)に負荷し、3倍のカラム容量の、それぞれ、50:50(v:v)の酢酸エ
チル−ヘキサン(フラクション1);25:75(v:v)のMeOH−酢酸エ
チル(フラクション2);及び、100%MeOH(フラクション3)で洗浄し
た。興味対象の活性はフラクション2に存在し、それを蒸発させて0.5gの油
性残分を得た。
g)に負荷し、3倍のカラム容量の、それぞれ、50:50(v:v)の酢酸エ
チル−ヘキサン(フラクション1);25:75(v:v)のMeOH−酢酸エ
チル(フラクション2);及び、100%MeOH(フラクション3)で洗浄し
た。興味対象の活性はフラクション2に存在し、それを蒸発させて0.5gの油
性残分を得た。
【0039】
その油性残分を調製用HPLC(55%のアセトニトリル−水、0.1%のT
FA、半調製用DuPont Zorbax RX C−8;流量:8mil/
分、3回注入)にかけた後、濃縮し、凍結乾燥することにより、12mgの化学
式Iで表される本質的に純粋な化合物を得た。
FA、半調製用DuPont Zorbax RX C−8;流量:8mil/
分、3回注入)にかけた後、濃縮し、凍結乾燥することにより、12mgの化学
式Iで表される本質的に純粋な化合物を得た。
【0040】
ステップ3:化合物Iの物理化学的特性
質量分析、1H NMR、及び13C NMRを用いることにより、化合物I
の構造を決定した。
の構造を決定した。
【0041】
分子量:474
分子式:C30H42N2O8
【0042】
【化6】
【0043】
【化7】
【図1】
CDCl3中における化合物Iの13C NMRスペクトルである。
【図2】
CDCl3中における化合物Iの1H NMRスペクトルである。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 FI テーマコート゛(参考)
//(C12N 1/20 C12R 1:38
C12R 1:38)
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,CY,
DE,DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,I
T,LU,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ
,CF,CG,CI,CM,GA,GN,GW,ML,
MR,NE,SN,TD,TG),AP(GH,GM,K
E,LS,MW,MZ,SD,SL,SZ,TZ,UG
,ZW),EA(AM,AZ,BY,KG,KZ,MD,
RU,TJ,TM),AE,AG,AL,AM,AT,
AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,CA,C
H,CN,CR,CU,CZ,DE,DK,DM,DZ
,EE,ES,FI,GB,GD,GE,GH,GM,
HR,HU,ID,IL,IN,IS,JP,KE,K
G,KR,KZ,LC,LK,LR,LS,LT,LU
,LV,MA,MD,MG,MK,MN,MW,MX,
MZ,NO,NZ,PL,PT,RO,RU,SD,S
E,SG,SI,SK,SL,TJ,TM,TR,TT
,TZ,UA,UG,US,UZ,VN,YU,ZA,
ZW
(72)発明者 ハーシユ,チヤールズ・エフ
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
(72)発明者 サルバトーレ,マイクル・ジエイ,ジユニ
ア
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
(72)発明者 シグムンド,ジヤネツト・エム
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
(72)発明者 ツイポーラス,アタナシオス
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
(72)発明者 ウイルソン,ケネス・イー
アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・
07065−0907、ローウエイ、イースト・リ
ンカーン・アベニユー・126
Fターム(参考) 4B064 AE03 CA02 CC06 DA02
4B065 AA41X AC14 BA22 CA18
CA44
4C069 AB04
4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC06
MA01 MA04 NA14 ZB35
Claims (7)
- 【請求項1】 次の化学構造式I: 【化1】 で表される化合物または薬剤学的に許容されるその塩。
- 【請求項2】 化学構造式I: 【化2】 で表される化合物の製造方法であって、ATCC受け入れ番号PTA−183を
有するPseudomonas sp.を、または、その天然の突然変異株もし
くは人工突然変異株を栄養培地中で培養すること、およびその発酵ブロスから上
記化合物Iを回収することを含む、上記方法。 - 【請求項3】 上記発酵が、約10℃から約40℃までのある温度で実施さ
れる、請求項2に記載の方法。 - 【請求項4】 上記発酵が約28℃の温度で実施されることを特徴とする、
請求項3に記載のプロセス。 - 【請求項5】 ATCC受け入れ番号PTA−183を有するPseudo
monas sp.。 - 【請求項6】 薬剤学的に許容される担体と有効量の化学構造式Iで表され
る化合物を含む薬剤組成物。 - 【請求項7】 有効量の化学式Iで表される化合物を投与することを含む、
細菌感染症の治療が必要な宿主における細菌感染症の治療方法。
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---|---|---|---|
US13991199P | 1999-06-17 | 1999-06-17 | |
US60/139,911 | 1999-06-17 | ||
PCT/US2000/016192 WO2000078308A1 (en) | 1999-06-17 | 2000-06-13 | Antibiotic compound |
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Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
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JP (1) | JP2003502366A (ja) |
AU (1) | AU5735100A (ja) |
CA (1) | CA2376007A1 (ja) |
WO (1) | WO2000078308A1 (ja) |
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US10647671B2 (en) | 2016-04-18 | 2020-05-12 | Temple University—Of the Commonwealth System of Higher Education | Promysalin analogues and methods of use thereof |
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Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
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AR244550A1 (es) | 1978-07-24 | 1993-11-30 | Merck & Co Inc | Procedimiento para obtener una composicion de antibioticos del tipo de la tienamicina con inhibidores de la dipeptidasa |
NZ201471A (en) | 1981-08-10 | 1985-09-13 | Merck & Co Inc | Antibacterial compositions containing penems and dipeptidase inhibitors |
NZ222047A (en) * | 1986-10-08 | 1991-01-29 | Bristol Myers Co | Quinoline - or naphthyridine - carboxylic acid anti-bacterial agents |
AU1025795A (en) * | 1994-01-27 | 1995-08-03 | Mitsubishi Chemical Corporation | Prolineamide derivatives |
US5510369A (en) * | 1994-07-22 | 1996-04-23 | Merck & Co., Inc. | Pyrrolidine thrombin inhibitors |
AU725483B2 (en) * | 1995-07-26 | 2000-10-12 | Mitsubishi Chemical Corporation | Penicillaminamide derivatives |
-
2000
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- 2000-06-13 AU AU57351/00A patent/AU5735100A/en not_active Abandoned
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- 2000-06-13 WO PCT/US2000/016192 patent/WO2000078308A1/en not_active Application Discontinuation
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Legal Events
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---|---|---|---|
A300 | Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed |
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