JP2003335797A - ペプチド化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物 - Google Patents
ペプチド化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物Info
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- A61P15/06—Antiabortive agents; Labour repressants
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- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/10—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH
- A61P5/12—Drugs for disorders of the endocrine system of the posterior pituitary hormones, e.g. oxytocin, ADH for decreasing, blocking or antagonising the activity of the posterior pituitary hormones
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 オキシトシン受容体に対し強力、且つ選択的
な拮抗作用を有する化合物、及びこれを有効成分とする
切迫早産予防用又は治療用の医薬組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 化学式（Ｉ）で表されるペプチド化合物
又はその薬理学的に許容される塩、並びにそれを有効成
分とする切迫早産の予防用又は治療用の医薬組成物。 【化１】
な拮抗作用を有する化合物、及びこれを有効成分とする
切迫早産予防用又は治療用の医薬組成物を提供するこ
と。 【解決手段】 化学式（Ｉ）で表されるペプチド化合物
又はその薬理学的に許容される塩、並びにそれを有効成
分とする切迫早産の予防用又は治療用の医薬組成物。 【化１】
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、ペプチド化合物に
関する。詳しくは選択的なオキシトシン受容体拮抗作用
を有するペプチド化合物又はその薬理学的に許容される
塩、及びこれを有効成分とする医薬組成物に関する。な
お、本発明で提供されるペプチド化合物は、切迫早産の
予防又は治療に特に有用である。
関する。詳しくは選択的なオキシトシン受容体拮抗作用
を有するペプチド化合物又はその薬理学的に許容される
塩、及びこれを有効成分とする医薬組成物に関する。な
お、本発明で提供されるペプチド化合物は、切迫早産の
予防又は治療に特に有用である。
【０００２】
【従来の技術】切迫早産は出生前での羅患および死亡の
主な原因であるが、現存の早産防止する方法は成功して
いるとは言えず、また顕著な副作用をもたらすことがあ
る。この切迫早産の一つ大きな原因として、オキシトシ
ンによる子宮収縮作用が考えられている。このオキシト
シンの作用は細胞膜上のオキシトシン受容体を介してい
ると考えられるため、オキシトシンとその受容体の結合
に拮抗する物質は、切迫早産の予防又は治療薬として有
用である。またオキシトシン受容体拮抗剤は、オキシト
シンと構造が類似する抗利尿ホルモンであるバゾプレシ
ンの受容体とも拮抗することが多い。このためオキシト
シン受容体を選択的に拮抗することは血圧降下等の副作
用の少ない切迫早産の予防又は治療薬として必須の条件
である。従来オキシトシン受容体拮抗剤がいくつか報告
されている。実例を示せば、Endocrinology、81、1267
(1967)をはじめ、Endocrinology、106、81(1980)やJ.Me
d.Chem.、26、1607(1983)、またEndocrinology、88、17
3(1981)さらにObstet.andGynecol.Scand.、64、499(198
5)にオキシトシン拮抗剤の報告がある。しかしながらこ
れらは活性及びオキシトシン受容体に対する選択性の面
で十分であるとは言い難い。またPept.1994,Proc.Eur.P
ept.Symp.,23rd(1995)では、下記化学式で示されるオキ
シトシンアンタゴニストが掲載されているが、本発明化
合物で提供されるペプチド化合物（「本発明化合物」と
も略す。）とはＣ末の構造が異なる。
主な原因であるが、現存の早産防止する方法は成功して
いるとは言えず、また顕著な副作用をもたらすことがあ
る。この切迫早産の一つ大きな原因として、オキシトシ
ンによる子宮収縮作用が考えられている。このオキシト
シンの作用は細胞膜上のオキシトシン受容体を介してい
ると考えられるため、オキシトシンとその受容体の結合
に拮抗する物質は、切迫早産の予防又は治療薬として有
用である。またオキシトシン受容体拮抗剤は、オキシト
シンと構造が類似する抗利尿ホルモンであるバゾプレシ
ンの受容体とも拮抗することが多い。このためオキシト
シン受容体を選択的に拮抗することは血圧降下等の副作
用の少ない切迫早産の予防又は治療薬として必須の条件
である。従来オキシトシン受容体拮抗剤がいくつか報告
されている。実例を示せば、Endocrinology、81、1267
(1967)をはじめ、Endocrinology、106、81(1980)やJ.Me
d.Chem.、26、1607(1983)、またEndocrinology、88、17
3(1981)さらにObstet.andGynecol.Scand.、64、499(198
5)にオキシトシン拮抗剤の報告がある。しかしながらこ
れらは活性及びオキシトシン受容体に対する選択性の面
で十分であるとは言い難い。またPept.1994,Proc.Eur.P
ept.Symp.,23rd(1995)では、下記化学式で示されるオキ
シトシンアンタゴニストが掲載されているが、本発明化
合物で提供されるペプチド化合物（「本発明化合物」と
も略す。）とはＣ末の構造が異なる。
【化２】
【０００３】また、さらに特表平１０−５０７９９５号
公報には、本発明化合物と同等のオキシトシン受容体拮
抗活性を有する下記化学式で示される化合物が報告され
ているが、Ｃ末にグリシンアミドを有しており、本発明
化合物とは構造が異なる。
公報には、本発明化合物と同等のオキシトシン受容体拮
抗活性を有する下記化学式で示される化合物が報告され
ているが、Ｃ末にグリシンアミドを有しており、本発明
化合物とは構造が異なる。
【化３】
【０００４】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、オキ
シトシン受容体に対し強力、且つ選択的な拮抗作用を有
する化合物（Ｉ）、及びこれを有効成分とする切迫早産
予防用又は治療用の医薬組成物を提供することにある。
シトシン受容体に対し強力、且つ選択的な拮抗作用を有
する化合物（Ｉ）、及びこれを有効成分とする切迫早産
予防用又は治療用の医薬組成物を提供することにある。
【０００５】
【問題を解決するための手段】本発明者らは上述の目的
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、特定のペプチド
化合物又はその薬理学的に許容される塩を見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明の第１によれ
ば、下記化学式（Ｉ）で表されるペプチド化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩が提供される。
を達成するため鋭意研究を重ねた結果、特定のペプチド
化合物又はその薬理学的に許容される塩を見出し、本発
明を完成するに至った。すなわち、本発明の第１によれ
ば、下記化学式（Ｉ）で表されるペプチド化合物又はそ
の薬理学的に許容される塩が提供される。
【化４】
また本発明の第２によれば、本発明の第１の化合物また
はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするオキシ
トシン受容体拮抗剤が提供される。また本発明の第３に
よれば、本発明の第１の化合物又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする切迫早産の予防用又は治療用
の医薬組成物が提供される。
はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするオキシ
トシン受容体拮抗剤が提供される。また本発明の第３に
よれば、本発明の第１の化合物又はその薬理学的に許容
される塩を有効成分とする切迫早産の予防用又は治療用
の医薬組成物が提供される。
【０００６】
【発明の実施の形態】以下に本発明化合物の製造方法に
ついて、いくつかの略語を使用しつつ説明するが、略語
の内容は以下の通りである。 （光学異性体）本明細書で使用するアミノ酸等において
光学異性体が存在する場合は、Ｄ体を使用する場合のみ
「Ｄ−」を付して示し、特に明示しない場合はＬ体を示
す。 （アミノ酸残基）Ａｒｇ：アルギニン、Ａｓｎ：アスパ
ラギン、Ｉｌｅ：イソロイシン、Ｇｌｎ：グルタミン、
Ｇｌｙ：グリシン、Ｐｒｏ：プロリン、Ｔｒｐ：トリプ
トファン、Ｐｅｎ：ペニシラミン （保護基）Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＭＢｚ
ｌ：４−メトキシベンジル、Ｍｔｓ：メシチレンスルフ
ォニル （脱水縮合カップリング試薬）ＨＯＢｔ：１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカル
ボジイミド （溶媒）ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣ
Ｍ：ジクロロメタン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭ
Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （その他）ＥＭ：エチルメルカプタン、ＰＡＭ：フェニ
ルアセトアミドメチル、ＴＰＡ（ＭＢｚｌ）：下記構造
の化合物
ついて、いくつかの略語を使用しつつ説明するが、略語
の内容は以下の通りである。 （光学異性体）本明細書で使用するアミノ酸等において
光学異性体が存在する場合は、Ｄ体を使用する場合のみ
「Ｄ−」を付して示し、特に明示しない場合はＬ体を示
す。 （アミノ酸残基）Ａｒｇ：アルギニン、Ａｓｎ：アスパ
ラギン、Ｉｌｅ：イソロイシン、Ｇｌｎ：グルタミン、
Ｇｌｙ：グリシン、Ｐｒｏ：プロリン、Ｔｒｐ：トリプ
トファン、Ｐｅｎ：ペニシラミン （保護基）Ｂｏｃ：ｔ−ブトキシカルボニル、ＭＢｚ
ｌ：４−メトキシベンジル、Ｍｔｓ：メシチレンスルフ
ォニル （脱水縮合カップリング試薬）ＨＯＢｔ：１−ヒドロキ
シベンゾトリアゾール、ＤＣＣ：ジシクロヘキシルカル
ボジイミド （溶媒）ＤＩＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン、ＤＣ
Ｍ：ジクロロメタン、ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸、ＤＭ
Ｆ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド （その他）ＥＭ：エチルメルカプタン、ＰＡＭ：フェニ
ルアセトアミドメチル、ＴＰＡ（ＭＢｚｌ）：下記構造
の化合物
【化５】
【０００７】本発明化合物（Ｉ）は、一般的なペプチド
合成法である固相法あるいは液相法にて合成できる。固
相法または液相法の選択には一般則等はなく、目的とし
たペプチドの物性や必要量等で合成法を選択することに
なる。固相法による本発明化合物の合成は、後記実施例
に示すように、ＰＡＭ樹脂上に保護アミノ酸を活性エス
テル法またはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウム テトラフルオロボレート）法を繰り返して導入し
たペプチド鎖を構築できる。液体フッ化水素処理により
Ｄ−Ｔｒｐ残基側鎖のＣＨＯ（ホルミル）基以外の全保
護基と樹脂からペプチドを解離させた後、ＣＨＯ基を酢
酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．４７）で除去し、さら
にフェリシアン化カリウムで環化させることができる。
こうして得られる粗ペプチドを逆相ＨＰＬＣを用いて分
取精製し、本発明化合物を得ることができる。
合成法である固相法あるいは液相法にて合成できる。固
相法または液相法の選択には一般則等はなく、目的とし
たペプチドの物性や必要量等で合成法を選択することに
なる。固相法による本発明化合物の合成は、後記実施例
に示すように、ＰＡＭ樹脂上に保護アミノ酸を活性エス
テル法またはＴＢＴＵ（２−（１Ｈ−ベンゾトリアゾー
ル−１−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニ
ウム テトラフルオロボレート）法を繰り返して導入し
たペプチド鎖を構築できる。液体フッ化水素処理により
Ｄ−Ｔｒｐ残基側鎖のＣＨＯ（ホルミル）基以外の全保
護基と樹脂からペプチドを解離させた後、ＣＨＯ基を酢
酸アンモニウム緩衝液（ｐＨ９．４７）で除去し、さら
にフェリシアン化カリウムで環化させることができる。
こうして得られる粗ペプチドを逆相ＨＰＬＣを用いて分
取精製し、本発明化合物を得ることができる。
【０００８】本発明において、化合物（Ｉ）の「薬理学
的に許容される塩」とは、慣用の無毒性の塩すなわち酸
付加塩及び各種塩基との塩を挙げることができる。より
具体的には、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、ク
エン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩及びア
ラニン、ロイシン、グルタミン酸等のアミノ酸塩並びに
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カ
ルシウム塩等）等の無機塩基塩及びトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミ
ン塩が挙げられる。化合物（Ｉ）は、水和物若しくは溶
媒和物又は結晶多形の物質として単離されることがある
が、これらもまた本発明に包含される。
的に許容される塩」とは、慣用の無毒性の塩すなわち酸
付加塩及び各種塩基との塩を挙げることができる。より
具体的には、塩酸、硝酸、硫酸等の無機酸塩、酢酸、ク
エン酸、フマル酸、酒石酸等の有機酸塩、メタンスルホ
ン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等のスルホン酸塩及びア
ラニン、ロイシン、グルタミン酸等のアミノ酸塩並びに
アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリウム塩
等）、アルカリ土類金属塩（例えばマグネシウム塩、カ
ルシウム塩等）等の無機塩基塩及びトリエチルアミン
塩、ピリジン塩、ピコリン塩、エタノールアミン塩、ト
リエタノールアミン塩、ジシクロヘキシルアミン塩、
Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン塩等の有機アミ
ン塩が挙げられる。化合物（Ｉ）は、水和物若しくは溶
媒和物又は結晶多形の物質として単離されることがある
が、これらもまた本発明に包含される。
【０００９】化合物（Ｉ）は、オキシトシン受容体に対
し拮抗作用が強力なので、切迫早産予防又は治療薬とし
て使用することができる。化合物（Ｉ）の投与形態とし
ては、注射剤、点鼻剤、点眼剤、パップ剤、軟膏剤、ク
リーム剤もしくは坐剤等による非経口投与又は錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤若しくはシロップ剤等
による経口投与を挙げることができる。これらの製剤を
調製するに当たっては、医薬として許容される担体を用
いて、常法により製造することができる。化合物（Ｉ）
の薬剤としての投与量は、症状の程度、患者の全身状
態、年齢、体重、投与経路や剤形等を考慮して適宜決定
されるものであるが、有効成分である化合物（Ｉ）の量
に換算して、経口投与の場合は、通常一日当たり２μｇ
〜２０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは２０μｇ〜２ｍｇ
／ｋｇである。また、通常一回当たり１μｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇであり、好ましくは１０μｇ〜１ｍｇ／ｋｇであ
る。また、非経口投与の場合は、通常一日当たり１０μ
ｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１００μｇ〜
１０ｍｇ／ｋｇである。また、通常一回当たり５μｇ〜
５０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５０μｇ〜５ｍｇ／
ｋｇである。
し拮抗作用が強力なので、切迫早産予防又は治療薬とし
て使用することができる。化合物（Ｉ）の投与形態とし
ては、注射剤、点鼻剤、点眼剤、パップ剤、軟膏剤、ク
リーム剤もしくは坐剤等による非経口投与又は錠剤、カ
プセル剤、顆粒剤、散剤、吸入剤若しくはシロップ剤等
による経口投与を挙げることができる。これらの製剤を
調製するに当たっては、医薬として許容される担体を用
いて、常法により製造することができる。化合物（Ｉ）
の薬剤としての投与量は、症状の程度、患者の全身状
態、年齢、体重、投与経路や剤形等を考慮して適宜決定
されるものであるが、有効成分である化合物（Ｉ）の量
に換算して、経口投与の場合は、通常一日当たり２μｇ
〜２０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは２０μｇ〜２ｍｇ
／ｋｇである。また、通常一回当たり１μｇ〜１０ｍｇ
／ｋｇであり、好ましくは１０μｇ〜１ｍｇ／ｋｇであ
る。また、非経口投与の場合は、通常一日当たり１０μ
ｇ〜１００ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは１００μｇ〜
１０ｍｇ／ｋｇである。また、通常一回当たり５μｇ〜
５０ｍｇ／ｋｇであり、好ましくは５０μｇ〜５ｍｇ／
ｋｇである。
【００１０】
【実施例】以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明
するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではな
い。本発明化合物は、ペプチド合成機(ABI 430A型)を用
い、Ｂｏｃアミノ酸を用いる固相法により樹脂上にペプ
チド鎖を構築した。その際の逆相ＨＰＬＣ分析条件は以
下に示した。 カラム：ＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−１２０Ｔ（４．６×
２５０ｍｍ，東ソー社製） 溶出液：０．１％ ＴＦＡaq.／ＣＨ3ＣＮ７０／３０→
５０／５０（ｖ／ｖ，３０ｍｉｎ．） 検出波長：２１４ｍｍ、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
するが、本発明はこれにより何ら限定されるものではな
い。本発明化合物は、ペプチド合成機(ABI 430A型)を用
い、Ｂｏｃアミノ酸を用いる固相法により樹脂上にペプ
チド鎖を構築した。その際の逆相ＨＰＬＣ分析条件は以
下に示した。 カラム：ＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−１２０Ｔ（４．６×
２５０ｍｍ，東ソー社製） 溶出液：０．１％ ＴＦＡaq.／ＣＨ3ＣＮ７０／３０→
５０／５０（ｖ／ｖ，３０ｍｉｎ．） 検出波長：２１４ｍｍ、流速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ．
【００１１】また合成に用いた担体樹脂、保護アミノ
酸、試薬を以下に示す。 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＣＨ2−ＰＡＭ樹脂（Ｂ
ｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）：０．６４ｍｍｏｌ／ｇ，０．
５ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐ
ｅｎ（ＭＢｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏ
ｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＨ，ＴＰＡ（ＭＢｚｌ） さらに縮合反応には活性エステル法またはＴＢＴＵ法を
用いた。それぞれの方法については以下に記す。 （ＨＯＢｔを用いる活性エステル法）導入する保護アミ
ノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＣＣはいずれも２ｍｍｏｌ用
い、縮合反応時間は１２０分間に設定した。 （ＴＢＴＵ法）導入する保護アミノ酸、ＨＯＢｔおよび
ＴＢＴＵはいずれも２ｍｍｏ１用い、ＤＩＥＡは４ｍｍ
ｏ１用い、縮合反応時間は１２０分間に設定した。さら
に各アミノ酸導入時の反応の完結度はカイザーテスト
（（Ｐｅｎ（ＭＢｚｌ）残基導入時はイサチンテスト）
で確認した。
酸、試薬を以下に示す。 Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＣＨ2−ＰＡＭ樹脂（Ｂ
ｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）：０．６４ｍｍｏｌ／ｇ，０．
５ｍｍｏｌ），Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｌ−Ｐ
ｅｎ（ＭＢｚｌ）−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ａｓｎ−ＯＨ，Ｂｏ
ｃ−Ｇｌｎ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｉｌｅ−ＯＨ，Ｂｏｃ−Ｄ
−Ｔｒｐ（ＣＨＯ）−ＯＨ，ＴＰＡ（ＭＢｚｌ） さらに縮合反応には活性エステル法またはＴＢＴＵ法を
用いた。それぞれの方法については以下に記す。 （ＨＯＢｔを用いる活性エステル法）導入する保護アミ
ノ酸、ＨＯＢｔおよびＤＣＣはいずれも２ｍｍｏｌ用
い、縮合反応時間は１２０分間に設定した。 （ＴＢＴＵ法）導入する保護アミノ酸、ＨＯＢｔおよび
ＴＢＴＵはいずれも２ｍｍｏ１用い、ＤＩＥＡは４ｍｍ
ｏ１用い、縮合反応時間は１２０分間に設定した。さら
に各アミノ酸導入時の反応の完結度はカイザーテスト
（（Ｐｅｎ（ＭＢｚｌ）残基導入時はイサチンテスト）
で確認した。
【００１２】[１]固相合成
（１）Ｂｏｃ−Ａｒｇ（Ｍｔｓ）−ＯＣＨ2−ＰＡＭ樹
脂（０．５ｍｍｏｌ）を合成機の反応槽に添加し、ＤＣ
Ｍ１０ｍｌで３回洗浄後、ＤＣＭ中で一夜放置、樹脂を
充分に膨潤させた。濾過後、上記樹脂に５０％ＴＦＡ／
ＤＣＭ溶液１０ｍ１を添加し、約２分間攪拌した。濾過
後さらに５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液１０ｍ１を加え３０
分間攪拌処理し、脱Ｂｏｃ反応を行った。反応終了後Ｔ
ＦＡ溶液を濾過し、ＤＣＭ各１０ｍ１で３回洗浄、濾過
した。 （２）１０％ＤＩＥＡ／ＤＭＦ溶液各１０ｍｌで２回中
和処理して残存するＴＦＡを除去、アミノ基を遊離させ
た。さらにＤＭＦ各１０ｍ１で６回洗浄、濾過を繰り返
し、残存するＤＩＥＡを除去した。 （３）次に、ここまでの操作と並行してＢｏｃ−Ｐｒｏ
−ＯＨを活性化させた。すなわち、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ（４３１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０６
ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ４ｍｌに溶解させ別の反
応槽に加えてさらに０．５Ｍ ＤＣＣ／ＤＣＭ溶液４ｍ
ｌを添加し窒素気流下、約４０分間攪拌させて活性エス
テルに導いた。 （４）得られた活性化溶液を先の樹脂の入っている反応
槽に添加、攪拌して縮合反応を開始した。反応時間は１
２０分間とし、縮合反応終了後、ＤＭＦ各１０ｍ１で３
回、さらにＤＣＭ各１０ｍｌで６回洗浄、濾過した。洗
浄濾過後、樹脂の一部をカイザーテストに供した。１個
のアミノ酸の導入につき、カイザーテスト（あるいはイ
サチンテスト）が陰性になるまで縮合反応を操り返し
た。２回目以降の縮合反応（リカップリング）では上記
の（１）を除くステップを繰り返し実施するのである
が、活性エステル法の場合は上記（２）で１０％ＤＩＥ
Ａ／ＤＭＦ溶液の洗浄を１回だけとし、ＴＢＴＵ法では
上記（２）の操作は実施しなかった。
脂（０．５ｍｍｏｌ）を合成機の反応槽に添加し、ＤＣ
Ｍ１０ｍｌで３回洗浄後、ＤＣＭ中で一夜放置、樹脂を
充分に膨潤させた。濾過後、上記樹脂に５０％ＴＦＡ／
ＤＣＭ溶液１０ｍ１を添加し、約２分間攪拌した。濾過
後さらに５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ溶液１０ｍ１を加え３０
分間攪拌処理し、脱Ｂｏｃ反応を行った。反応終了後Ｔ
ＦＡ溶液を濾過し、ＤＣＭ各１０ｍ１で３回洗浄、濾過
した。 （２）１０％ＤＩＥＡ／ＤＭＦ溶液各１０ｍｌで２回中
和処理して残存するＴＦＡを除去、アミノ基を遊離させ
た。さらにＤＭＦ各１０ｍ１で６回洗浄、濾過を繰り返
し、残存するＤＩＥＡを除去した。 （３）次に、ここまでの操作と並行してＢｏｃ−Ｐｒｏ
−ＯＨを活性化させた。すなわち、Ｂｏｃ−Ｐｒｏ−Ｏ
Ｈ（４３１ｍｇ，２ｍｍｏｌ）およびＨＯＢｔ（３０６
ｍｇ，２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ ４ｍｌに溶解させ別の反
応槽に加えてさらに０．５Ｍ ＤＣＣ／ＤＣＭ溶液４ｍ
ｌを添加し窒素気流下、約４０分間攪拌させて活性エス
テルに導いた。 （４）得られた活性化溶液を先の樹脂の入っている反応
槽に添加、攪拌して縮合反応を開始した。反応時間は１
２０分間とし、縮合反応終了後、ＤＭＦ各１０ｍ１で３
回、さらにＤＣＭ各１０ｍｌで６回洗浄、濾過した。洗
浄濾過後、樹脂の一部をカイザーテストに供した。１個
のアミノ酸の導入につき、カイザーテスト（あるいはイ
サチンテスト）が陰性になるまで縮合反応を操り返し
た。２回目以降の縮合反応（リカップリング）では上記
の（１）を除くステップを繰り返し実施するのである
が、活性エステル法の場合は上記（２）で１０％ＤＩＥ
Ａ／ＤＭＦ溶液の洗浄を１回だけとし、ＴＢＴＵ法では
上記（２）の操作は実施しなかった。
【００１３】本合成で導入した保護アミノ酸および試薬
等の使用量は以下のとおりである。
等の使用量は以下のとおりである。
【表１】
アミノ酸をすべて導入後、得られた保護ペプチド樹脂
は、ＤＣＭ適量で充分洗浄後、減圧乾燥し（収量：１２
７０ｍｇ）全量をＨＦ処理に供した。 ［２］液体ＨＦ処理 樹脂からのペプチドの解離とＴｒｐ（ＣＨＯ）残基のＣ
ＨＯ基を除く全保護基の除去を液体ＨＦ処理により行っ
た。 液体ＨＦ処理：［１］で得られた保護ペプチド樹脂１２
７０ｍｇとテフロン（登録商標）被膜マグネットをＨＦ
反応容器に添加し、アニソール１．３ｍｌおよびＥＭ
１．３ｍｌを加えて室温減圧下で３０分間放置した。反
応容器を冷媒で冷却し、再蒸留ＨＦ１３ｍｌを添加、−
２０℃で１２０分間攪拌した。ＨＦを減圧下留去し(ア
スピレーターで１時間、真空ポンプで２時間)、残渣に
ジエチルエーテル３０ｍｌを加えてサラサラになるまで
攪拌した。吸引濾過後、ジエチルエーテル各３０ｍｌで
３回洗浄して減圧乾燥した。 ［３］抽出および脱ＣＨＯ処理 ［２］で得られたペプチド−樹脂混合物を充分に脱気し
冷却した１Ｍ酢酸３０ｍｌに添加、攪拌してペプチド成
分を溶解させた。吸引濾過後、濾液を素早く１５００ｍ
ｌの純水中に投じた。グラスフィルター上の濾取物をさ
らに冷１Ｍ酢酸各３０ｍｌで３回洗浄し、先の純水中に
素早く添加した。この希釈水溶液に、２８％アンモ二ア
水１３ｍｌを滴下して、ｐＨ９．４７とした。２４．５
℃で約２４時間攪拌して脱ＣＨＯ反応を行った。 ［４］環化反応 ［３］で脱ＣＨＯ反応終了確認後、反応液にＫ3［Ｆｅ
（ＣＮ）6］２５０ｍｇ／７５ｍｌＨ2Ｏを滴下して２
４．５℃で１時間攪拌した。原料消失確認後、ＢＩＯ−
ＲＡＤ社製強陰イオン交換樹脂「ＡＧ１−Ｘ２樹脂 Ｃ
Ｉ型ドライメッシュ２００−４００」１５ｇを添加して
さらに１時間攪拌した。反応液が黄色から無色に変化し
たことを確認し、１Ｍ酢酸７５ｍｌを添加してｐＨ６．
３とした。樹脂を吸引濾過で除去し純水各５０ｍｌで３
回洗浄した。 ［５］脱塩 ［４］で得られた濾液および洗液を逆相ＯＤＳカラムに
添加して、０．１％ＴＦＡaq.で洗浄して脱塩した。さ
らに０．１％ＴＦＡaq.／ＣＨ3ＣＮ（５０／５０）で溶
出させて溶離してくる画分を分取した。ＣＨ3ＣＮを減
圧留去後、凍結乾燥して粗製ペプチド１２４ｍｇを得
た。 ［６］逆相ＨＰＬＣによる精製 ［５］で得た粗製ペプチド１０ｍｇを０．１％ＴＦＡa
q.３００μＬに溶解させ、逆相カラムに添加し、下記の
条件で溶出させて化合物（Ｉ）を含む画分を分取した。
以下にＨＰＬＣの条件を記す。 カラム：ＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−１２０Ｔ（２１．５
×３００ｍｍ，東ソー社製） 溶出液：０．１％ ＴＦＡaq.／ＣＨ3ＣＮ ６５／３５
（ｖ／ｖ，３０ｍｉｎ．） 検出波長：２１４ｍｍ、流速：８．０ｍｌ／ｍｉｎ． 上記操作を合計８回繰り返し、分取した画分を集めてＣ
Ｈ3ＣＮを減圧留去後、凍結乾燥して目的とする精製ペ
プチド（Ｎ−［（４−メルカプトシアン−４−イル）ア
セチル］−Ｄ−トリプトフィリル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパラギニル−３−メルカプ
ト−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（Ｓ，
Ｓ）−ジスルフィド）４７．５ｍｇ（収率：５９．４
％）を得た。 ＭＳｍ／ｚ：１１１７（Ｃ49Ｈ73Ｎ13Ｏ11Ｓ3＋Ｈ） アミノ酸組成分析（６Ｎ ＨＣｌ、１１０℃、２４時
間）：Ａｓｐ（１）１．０２、Ｐｒｏ（１）０．９７、
Ｉｌｅ（１）０．９７、Ａｒｇ（１）１．０１
は、ＤＣＭ適量で充分洗浄後、減圧乾燥し（収量：１２
７０ｍｇ）全量をＨＦ処理に供した。 ［２］液体ＨＦ処理 樹脂からのペプチドの解離とＴｒｐ（ＣＨＯ）残基のＣ
ＨＯ基を除く全保護基の除去を液体ＨＦ処理により行っ
た。 液体ＨＦ処理：［１］で得られた保護ペプチド樹脂１２
７０ｍｇとテフロン（登録商標）被膜マグネットをＨＦ
反応容器に添加し、アニソール１．３ｍｌおよびＥＭ
１．３ｍｌを加えて室温減圧下で３０分間放置した。反
応容器を冷媒で冷却し、再蒸留ＨＦ１３ｍｌを添加、−
２０℃で１２０分間攪拌した。ＨＦを減圧下留去し(ア
スピレーターで１時間、真空ポンプで２時間)、残渣に
ジエチルエーテル３０ｍｌを加えてサラサラになるまで
攪拌した。吸引濾過後、ジエチルエーテル各３０ｍｌで
３回洗浄して減圧乾燥した。 ［３］抽出および脱ＣＨＯ処理 ［２］で得られたペプチド−樹脂混合物を充分に脱気し
冷却した１Ｍ酢酸３０ｍｌに添加、攪拌してペプチド成
分を溶解させた。吸引濾過後、濾液を素早く１５００ｍ
ｌの純水中に投じた。グラスフィルター上の濾取物をさ
らに冷１Ｍ酢酸各３０ｍｌで３回洗浄し、先の純水中に
素早く添加した。この希釈水溶液に、２８％アンモ二ア
水１３ｍｌを滴下して、ｐＨ９．４７とした。２４．５
℃で約２４時間攪拌して脱ＣＨＯ反応を行った。 ［４］環化反応 ［３］で脱ＣＨＯ反応終了確認後、反応液にＫ3［Ｆｅ
（ＣＮ）6］２５０ｍｇ／７５ｍｌＨ2Ｏを滴下して２
４．５℃で１時間攪拌した。原料消失確認後、ＢＩＯ−
ＲＡＤ社製強陰イオン交換樹脂「ＡＧ１−Ｘ２樹脂 Ｃ
Ｉ型ドライメッシュ２００−４００」１５ｇを添加して
さらに１時間攪拌した。反応液が黄色から無色に変化し
たことを確認し、１Ｍ酢酸７５ｍｌを添加してｐＨ６．
３とした。樹脂を吸引濾過で除去し純水各５０ｍｌで３
回洗浄した。 ［５］脱塩 ［４］で得られた濾液および洗液を逆相ＯＤＳカラムに
添加して、０．１％ＴＦＡaq.で洗浄して脱塩した。さ
らに０．１％ＴＦＡaq.／ＣＨ3ＣＮ（５０／５０）で溶
出させて溶離してくる画分を分取した。ＣＨ3ＣＮを減
圧留去後、凍結乾燥して粗製ペプチド１２４ｍｇを得
た。 ［６］逆相ＨＰＬＣによる精製 ［５］で得た粗製ペプチド１０ｍｇを０．１％ＴＦＡa
q.３００μＬに溶解させ、逆相カラムに添加し、下記の
条件で溶出させて化合物（Ｉ）を含む画分を分取した。
以下にＨＰＬＣの条件を記す。 カラム：ＴＳＫ ｇｅｌ ＯＤＳ−１２０Ｔ（２１．５
×３００ｍｍ，東ソー社製） 溶出液：０．１％ ＴＦＡaq.／ＣＨ3ＣＮ ６５／３５
（ｖ／ｖ，３０ｍｉｎ．） 検出波長：２１４ｍｍ、流速：８．０ｍｌ／ｍｉｎ． 上記操作を合計８回繰り返し、分取した画分を集めてＣ
Ｈ3ＣＮを減圧留去後、凍結乾燥して目的とする精製ペ
プチド（Ｎ−［（４−メルカプトシアン−４−イル）ア
セチル］−Ｄ−トリプトフィリル−Ｌ−イソロイシル−
Ｌ−グルタミニル−Ｌ−アスパラギニル−３−メルカプ
ト−Ｌ−バリル−Ｌ−プロリル−Ｌ−アルギニン（Ｓ，
Ｓ）−ジスルフィド）４７．５ｍｇ（収率：５９．４
％）を得た。 ＭＳｍ／ｚ：１１１７（Ｃ49Ｈ73Ｎ13Ｏ11Ｓ3＋Ｈ） アミノ酸組成分析（６Ｎ ＨＣｌ、１１０℃、２４時
間）：Ａｓｐ（１）１．０２、Ｐｒｏ（１）０．９７、
Ｉｌｅ（１）０．９７、Ａｒｇ（１）１．０１
【００１４】（試験例）
１．発情ラット子宮筋を用いたオキシトシン誘発子宮収
縮反応に対する作用［オキシトシン（ＯＴ）受容体に対
する作用］ ＳＤ雌性ラットにエストラジオール１ｍｇ／ｋｇを皮下
投与した。２４時間後に子宮角を摘出し、小切片を作製
し、直ちにマグヌス装置に懸垂した。オーガンバスに１
０ｍｌの栄養液（Munsick soln.)を満たし、３７℃で９
５％ Ｏ2−５％ ＣＯ2の混合ガスを持続通気した。標
本には１ｇの懸垂負荷をかけ、１−２時間放置した後、
１０-9Ｍ ＯＴをオーガンバス内に投与した。ＯＴによ
る安定した収縮波形を観察した後、本発明化合物あるい
は対照化合物をそれぞれ終濃度１０-10〜１０-6Ｍを累
積投与した。薬物投与後、５分間収縮波形を観察し、５
分間の振幅と頻度を測定した。本発明化合物（Ｉ）と化
合物（II）の結果を表１に示す。本発明化合物（Ｉ）は
オキシトシン誘発子宮収縮反応を用量依存的に抑制し、
ＩＣ50値は３．１８×１０-8Ｍであった。
縮反応に対する作用［オキシトシン（ＯＴ）受容体に対
する作用］ ＳＤ雌性ラットにエストラジオール１ｍｇ／ｋｇを皮下
投与した。２４時間後に子宮角を摘出し、小切片を作製
し、直ちにマグヌス装置に懸垂した。オーガンバスに１
０ｍｌの栄養液（Munsick soln.)を満たし、３７℃で９
５％ Ｏ2−５％ ＣＯ2の混合ガスを持続通気した。標
本には１ｇの懸垂負荷をかけ、１−２時間放置した後、
１０-9Ｍ ＯＴをオーガンバス内に投与した。ＯＴによ
る安定した収縮波形を観察した後、本発明化合物あるい
は対照化合物をそれぞれ終濃度１０-10〜１０-6Ｍを累
積投与した。薬物投与後、５分間収縮波形を観察し、５
分間の振幅と頻度を測定した。本発明化合物（Ｉ）と化
合物（II）の結果を表１に示す。本発明化合物（Ｉ）は
オキシトシン誘発子宮収縮反応を用量依存的に抑制し、
ＩＣ50値は３．１８×１０-8Ｍであった。
【００１５】２．ラット摘出大動脈を用いたバゾプレシ
ン刺激による血管収縮反応に対する作用［バゾプレシン
Ｖ１a（Ｖ１a）受容体に対する作用］ ラット腹大動脈を摘出した後、リング標本を作製し、直
ちにマグヌス装置に懸垂した。オーガンバスに１０ｍｌ
の栄養液（Munsick soln.)を満たし、３７℃で９５％
Ｏ2−５％ ＣＯ2の混合ガスを持続通気した。標本には
０．５ｇの懸垂負荷をかけ、１０-8Ｍのアルギニンバゾ
プレシン（ＡＶＰ）をオーガンバス内に投与し、血管収
縮反応を観察した。本発明化合物あるいは対照化合物を
それぞれ終濃度１０-9〜１０-5Ｍを累積投与した。ＡＶ
Ｐによる血管収縮反応に対して、各薬物による弛緩反応
を測定した。本発明化合物（Ｉ）と化合物（II）の結果
を表２に示す。本発明化合物（Ｉ）はＡＶＰ刺激による
血管収縮反応を用量依存的に抑制し、ＩＣ50値は８．７
０×１０-7Ｍであった。
ン刺激による血管収縮反応に対する作用［バゾプレシン
Ｖ１a（Ｖ１a）受容体に対する作用］ ラット腹大動脈を摘出した後、リング標本を作製し、直
ちにマグヌス装置に懸垂した。オーガンバスに１０ｍｌ
の栄養液（Munsick soln.)を満たし、３７℃で９５％
Ｏ2−５％ ＣＯ2の混合ガスを持続通気した。標本には
０．５ｇの懸垂負荷をかけ、１０-8Ｍのアルギニンバゾ
プレシン（ＡＶＰ）をオーガンバス内に投与し、血管収
縮反応を観察した。本発明化合物あるいは対照化合物を
それぞれ終濃度１０-9〜１０-5Ｍを累積投与した。ＡＶ
Ｐによる血管収縮反応に対して、各薬物による弛緩反応
を測定した。本発明化合物（Ｉ）と化合物（II）の結果
を表２に示す。本発明化合物（Ｉ）はＡＶＰ刺激による
血管収縮反応を用量依存的に抑制し、ＩＣ50値は８．７
０×１０-7Ｍであった。
【００１６】
【表２】
【００１７】
【発明の効果】以上のように本発明化合物は従来の化合
物と比較し、バゾプレシン受容体よりオキシトシン受容
体に対し選択的な拮抗作用を有しているため、循環器へ
の作用がより弱い切迫早産治療薬を提供できる。
物と比較し、バゾプレシン受容体よりオキシトシン受容
体に対し選択的な拮抗作用を有しているため、循環器へ
の作用がより弱い切迫早産治療薬を提供できる。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 中西 昭弘
新潟県新井市諏訪町２−１−14
(72)発明者 神谷 誠治
千葉県木更津市矢那100−５街区 三菱東
京製薬株式会社かずさ研究所内
(72)発明者 大野 徳雄
東京都中央区日本橋本町二丁目２番６号
三菱東京製薬株式会社内
Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA07 BA01 BA07 BA17
BA25 BA26 CA59 DB78 MA13
MA17 MA23 MA28 MA31 MA32
MA35 MA37 MA41 MA43 MA52
MA58 MA59 MA66 NA05 ZA812
ZC042
4H045 AA10 AA30 BA14 EA26 FA33
FA41 FA61 GA01 GA23 GA25
HA03
Claims (3)
- 【請求項１】 化学式（Ｉ）で表されるペプチド化合物
又はその薬理学的に許容される塩。 【化１】 - 【請求項２】 請求項１記載の化合物又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分とするオキシトシン受容体拮
抗剤。 - 【請求項３】 請求項１記載の化合物又はその薬理学的
に許容される塩を有効成分とする切迫早産の予防用又は
治療用の医薬組成物。
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000195332A JP2003335797A (ja) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | ペプチド化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
| AU66331/01A AU6633101A (en) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | Peptide compound and pharmaceutical compositions and medicines containing the same as the active ingredient |
| PCT/JP2001/005461 WO2002000688A1 (fr) | 2000-06-28 | 2001-06-26 | Compose peptidique, compositions pharmaceutiques et medicaments contenant ceux-ci comme principe actif |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2000195332A JP2003335797A (ja) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | ペプチド化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003335797A true JP2003335797A (ja) | 2003-11-28 |
Family
ID=18694011
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000195332A Pending JP2003335797A (ja) | 2000-06-28 | 2000-06-28 | ペプチド化合物及びそれを有効成分とする医薬組成物 |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003335797A (ja) |
| AU (1) | AU6633101A (ja) |
| WO (1) | WO2002000688A1 (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006045328A (ja) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Asahi Kasei Chemicals Corp | ポリオレフィン製微多孔膜の製造方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK199983A (da) * | 1982-05-10 | 1983-11-11 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Analoge til neurohypofysiske hormoner med haemmende egenskaber |
| NZ216417A (en) * | 1985-06-18 | 1990-12-21 | Smithkline Beckman Corp | Vasopressin antagonists, preparation thereof and pharmaceutical compositions |
| US4687758A (en) * | 1985-11-19 | 1987-08-18 | Smithkline Beckman Corporation | Des-proline-N-methylarginine vasopressins |
| US5373089A (en) * | 1988-09-02 | 1994-12-13 | Northwestern University | Oxytocin antagonist |
-
2000
- 2000-06-28 JP JP2000195332A patent/JP2003335797A/ja active Pending
-
2001
- 2001-06-26 WO PCT/JP2001/005461 patent/WO2002000688A1/ja active Application Filing
- 2001-06-26 AU AU66331/01A patent/AU6633101A/en not_active Abandoned
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006045328A (ja) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Asahi Kasei Chemicals Corp | ポリオレフィン製微多孔膜の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6633101A (en) | 2002-01-08 |
| WO2002000688A1 (fr) | 2002-01-03 |
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