JP2003335689A - 一酸化窒素合成酵素阻害剤 - Google Patents
一酸化窒素合成酵素阻害剤Info
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- JP2003335689A JP2003335689A JP2002144388A JP2002144388A JP2003335689A JP 2003335689 A JP2003335689 A JP 2003335689A JP 2002144388 A JP2002144388 A JP 2002144388A JP 2002144388 A JP2002144388 A JP 2002144388A JP 2003335689 A JP2003335689 A JP 2003335689A
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- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
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- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【課題】ＮＯＳ阻害作用を有し、長期間服用しても安全
で尚且つ確実な治療を行うのに充分満足できるような天
然物由来の食品又は医薬を提供。 【解決手段】プロポリス又はその抽出物を含有する一酸
化窒素合成酵素阻害剤、敗血症、エンドトキシンショッ
ク、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、慢性
関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス
性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組
織障害若しくは拒絶反応等の治療剤、これらを含有する
経口用組成物、食品、医薬。
で尚且つ確実な治療を行うのに充分満足できるような天
然物由来の食品又は医薬を提供。 【解決手段】プロポリス又はその抽出物を含有する一酸
化窒素合成酵素阻害剤、敗血症、エンドトキシンショッ
ク、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、慢性
関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス
性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後の組
織障害若しくは拒絶反応等の治療剤、これらを含有する
経口用組成物、食品、医薬。
Description
【０００１】
【発明が属する技術分野】本発明は、プロポリス又はそ
の抽出物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素
阻害剤、それらを含有する経口用組成物、食品又は医薬
に関する。
の抽出物を有効成分として含有する一酸化窒素合成酵素
阻害剤、それらを含有する経口用組成物、食品又は医薬
に関する。
【０００２】
【従来の技術】免疫担当細胞の一つであるマクロファー
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（以下、ＮＯと略す）が生体内で生成されるというこ
とが発見された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，８２，７７３８−７７４２（１９８５）、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８，５５０−５６５（１９
８７））。また、循環器系分野では血管内皮細胞から放
出される弛緩作用を有する物質が発見され、血管内皮由
来弛緩因子（以下、ＥＤＲＦと略す）と名付けられた。
さらに、このＥＤＲＦの本体がＮＯであることがわかっ
た（Ｎａｔｕｒｅ，３２７，５２４−５２６（１９８
７））。
ジが多量の硝酸塩を産生するという発見から、一酸化窒
素（以下、ＮＯと略す）が生体内で生成されるというこ
とが発見された（Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃ
ｉ．ＵＳＡ，８２，７７３８−７７４２（１９８５）、
Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．，１３８，５５０−５６５（１９
８７））。また、循環器系分野では血管内皮細胞から放
出される弛緩作用を有する物質が発見され、血管内皮由
来弛緩因子（以下、ＥＤＲＦと略す）と名付けられた。
さらに、このＥＤＲＦの本体がＮＯであることがわかっ
た（Ｎａｔｕｒｅ，３２７，５２４−５２６（１９８
７））。
【０００３】このように生体内で産生されることが明ら
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（以下、ＮＯＳと略す）により以下の経路
によって生成される。
かになったＮＯは、Ｌ−アルギニンを基質として一酸化
窒素合成酵素（以下、ＮＯＳと略す）により以下の経路
によって生成される。
【０００４】
【化１】
【０００５】ＮＯＳには少なくとも非誘導型（血管内皮
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。
型および神経型）および誘導型のアイソザイムが存在す
る。血管内皮型ＮＯＳは、主に血管内皮細胞に存在し、
細胞内カルシウム濃度により活性が制御されている。神
経型ＮＯＳは、中枢神経細胞、末梢神経細胞、または膵
島β細胞、消化管神経、副腎髄質、腎臓緻密斑等に存在
し、血管内皮型ＮＯＳと同様に細胞内カルシウム濃度に
より活性が制御されている。
【０００６】血管内皮型ＮＯＳおよび神経型ＮＯＳ（ｃ
ｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＮＯＳ、ｃ−ＮＯＳと省略さ
れる）は細胞内に恒常的に存在し、生理的変化による酵
素量の変化はほとんど見られない。誘導型ＮＯＳ（ｉｎ
ｄｕｃｉｂｌｅ ＮＯＳ、ｉ−ＮＯＳと省略される）
は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、平滑筋、線
維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上皮、膵島β細
胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に存在する。こ
れは通常細胞内で認められず、エンドトキシンや各種サ
イトカイン等による刺激により誘導される。
ｏｎｓｔｉｔｕｔｉｖｅ ＮＯＳ、ｃ−ＮＯＳと省略さ
れる）は細胞内に恒常的に存在し、生理的変化による酵
素量の変化はほとんど見られない。誘導型ＮＯＳ（ｉｎ
ｄｕｃｉｂｌｅ ＮＯＳ、ｉ−ＮＯＳと省略される）
は、肝実質細胞、好中球、マクロファージ、平滑筋、線
維芽細胞、腎メサンギウム細胞、消化管上皮、膵島β細
胞、血管平滑筋細胞またはグリア細胞等に存在する。こ
れは通常細胞内で認められず、エンドトキシンや各種サ
イトカイン等による刺激により誘導される。
【０００７】ＮＯＳにより生成されるＮＯの作用は多彩
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。
であり、例えば、血管弛緩作用、血小板凝集抑制作用、
粘着抑制、白血球粘着・遊走抑制、交感神経活動抑制、
エンドトキシンショック、エンドトキシン・サイトカイ
ンによる低血圧、神経細胞間の情報伝達物質としての作
用、虚血性脳細胞障害、抗腫瘍、殺菌作用、自己免疫疾
患、インスリン依存性糖尿病、関節炎、移植後組織障
害、拒絶反応等が挙げられる。
【０００８】生体内でのＮＯの生理活性を解析する上
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（以下、Ｌ−
ＮＭＭＡと略す）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ
−ＮＮＡ）、Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡ
Ａ）、Ｎω−イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）
等がそれに当たる。また、コファクター（Ｃｏｆａｃｔ
ｏｒ）競合阻害剤としてジフェニレンヨードニウム（Ｄ
ＰＩ）、ジ−２−チエニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カ
ルシニューリン等がある。また、遺伝子転写誘導阻害す
るものとしては、コルチコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ
−４、ＩＬ−１０等が挙げられる。
で、ＮＯ合成酵素阻害剤は有用であり、またショックや
虚血性疾患等の治療薬として用いられる可能性があるこ
とより、近年種々のＮＯＳ阻害剤の開発が現在進められ
ている。例えば、基質競合剤としてアルギニン類似体が
あり、Ｎω−モノメチル−Ｌ−アルギニン（以下、Ｌ−
ＮＭＭＡと略す）、Ｎω−ニトロ−Ｌ−アルギニン（Ｌ
−ＮＮＡ）、Ｎω−アミノ−Ｌ−アルギニン（Ｌ−ＮＡ
Ａ）、Ｎω−イミノエチル−オルニチン（Ｌ−ＮＩＯ）
等がそれに当たる。また、コファクター（Ｃｏｆａｃｔ
ｏｒ）競合阻害剤としてジフェニレンヨードニウム（Ｄ
ＰＩ）、ジ−２−チエニルヨードニウム（ＤＴＩ）、カ
ルシニューリン等がある。また、遺伝子転写誘導阻害す
るものとしては、コルチコステロイド、ＴＧＦβ、ＩＬ
−４、ＩＬ−１０等が挙げられる。
【０００９】しかし、上述したように、多くの合成され
たＮＯＳ阻害剤が開発されているが、本発明者が知る限
りでは、天然物由来のＮＯＳ阻害剤は全く開発されてい
ないのが現状である。
たＮＯＳ阻害剤が開発されているが、本発明者が知る限
りでは、天然物由来のＮＯＳ阻害剤は全く開発されてい
ないのが現状である。
【００１０】よって、長期間服用しても安全で尚且つ確
実な治療を行うのに充分満足できるような天然物由来の
食品あるいは医薬の開発が強く求められている。
実な治療を行うのに充分満足できるような天然物由来の
食品あるいは医薬の開発が強く求められている。
【００１１】
【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、ＮＯ
Ｓ阻害作用を有し、長期間服用しても安全で尚且つ確実
な治療を行うのに充分満足できるような天然物由来の食
品、特に、健康補助食品あるいは医薬を提供することで
ある。
Ｓ阻害作用を有し、長期間服用しても安全で尚且つ確実
な治療を行うのに充分満足できるような天然物由来の食
品、特に、健康補助食品あるいは医薬を提供することで
ある。
【００１２】
【課題を解決するための手段】本発明者は、上述した問
題点を解決するために鋭意研究を行った結果、抗癌作用
や免疫賦活作用などの目的で健康補助食品に利用されて
いるプロポリスに、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害
作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
題点を解決するために鋭意研究を行った結果、抗癌作用
や免疫賦活作用などの目的で健康補助食品に利用されて
いるプロポリスに、一酸化窒素合成酵素（ＮＯＳ）阻害
作用を有することを見出し、本発明を完成させた。
【００１３】すなわち、本発明は、
１．プロポリス又はその抽出物を含有する一酸化窒素合
成酵素阻害剤、 ２．プロポリス又はその抽出物を含有する敗血症、エン
ドトキシンショック、心不全、ショック、又は低血圧予
防治療剤、 ３．プロポリス又はその抽出物を含有する、リウマチ性
炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸
炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、又
は臓器移植後の組織障害若しくは拒絶反応予防又は治療
剤、 ４．プロポリス又はその抽出物を含有する、虚血再灌流
障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓、虚血
性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、
鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体
腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、
アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白
血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成
人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発
性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジ
ストロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリ
ア、後天的免疫不全症候群、放射線障害、又は火傷の予
防又は治療剤、 ５．プロポリス又はその抽出物を含有する、体外受精効
率化剤、 ６．１〜５記載の少なくとも１種以上を含有する経口又
は非経口用組成物、 ７．食品である、６記載の経口用組成物、及び ８．医薬である、６記載の組成物、に関する。
成酵素阻害剤、 ２．プロポリス又はその抽出物を含有する敗血症、エン
ドトキシンショック、心不全、ショック、又は低血圧予
防治療剤、 ３．プロポリス又はその抽出物を含有する、リウマチ性
炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸
炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、又
は臓器移植後の組織障害若しくは拒絶反応予防又は治療
剤、 ４．プロポリス又はその抽出物を含有する、虚血再灌流
障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓、虚血
性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、
鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体
腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、
アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白
血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成
人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発
性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジ
ストロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリ
ア、後天的免疫不全症候群、放射線障害、又は火傷の予
防又は治療剤、 ５．プロポリス又はその抽出物を含有する、体外受精効
率化剤、 ６．１〜５記載の少なくとも１種以上を含有する経口又
は非経口用組成物、 ７．食品である、６記載の経口用組成物、及び ８．医薬である、６記載の組成物、に関する。
【００１４】
【発明の実施の形態】本発明で使用するプロポリスは、
蜂が集めた樹脂状の黒い塊であり、ブラジル産プロポリ
ス、中国産プロポリス、オーストラリア産プロポリス、
ウルグアイ産プロポリス、日本産プロポリスなど何れの
産地のものでもよく、特に限定されるものではないが、
汎用性の面から見て、ブラジル産プロポリス、中国産プ
ロポリスが好ましい。
蜂が集めた樹脂状の黒い塊であり、ブラジル産プロポリ
ス、中国産プロポリス、オーストラリア産プロポリス、
ウルグアイ産プロポリス、日本産プロポリスなど何れの
産地のものでもよく、特に限定されるものではないが、
汎用性の面から見て、ブラジル産プロポリス、中国産プ
ロポリスが好ましい。
【００１５】プロポリス又はその抽出物として、プロポ
リス自体を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、超臨界抽出
物、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの
有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラ
ムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的
に精製して得られた抽出物画分など、全てを使用するこ
とができる。これらは単独で用いても良く、また２種以
上混合して用いても良い。
リス自体を乾燥させた乾燥物、その粉砕物、超臨界抽出
物、水あるいはアルコール、エーテル、アセトンなどの
有機溶媒による粗抽出物、および粗抽出物を分配、カラ
ムクロマトなどの各種クロマトグラフィーなどで段階的
に精製して得られた抽出物画分など、全てを使用するこ
とができる。これらは単独で用いても良く、また２種以
上混合して用いても良い。
【００１６】例えば、ブラジル産プロポリスの原塊乾燥
物１Ｋｇに９９．５％エタノール抽出液３Ｌを加え、室
温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのままＮ
ＯＳ阻害剤等の医薬として、ＮＯＳ阻害等の作用を有す
る健康食品、保健用食品又は食品素材のような食品とし
て使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合
わせて、精製したものを使用しても良い。
物１Ｋｇに９９．５％エタノール抽出液３Ｌを加え、室
温で一晩浸漬することにより得た抽出液を、そのままＮ
ＯＳ阻害剤等の医薬として、ＮＯＳ阻害等の作用を有す
る健康食品、保健用食品又は食品素材のような食品とし
て使用しても良いし、各種クロマトグラフィーを組み合
わせて、精製したものを使用しても良い。
【００１７】抽出されたプロポリスの溶液中のプロポリ
ス抽出物濃度は特に制限はないが、１５〜７０質量％、
好ましくは２０〜６０質量％程度が好ましい。この濃度
が１５質量％未満では、乾燥時に多量のエタノールや水
などの溶液を蒸発させる必要があったり、７０質量％を
超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くな
る惧れがある。
ス抽出物濃度は特に制限はないが、１５〜７０質量％、
好ましくは２０〜６０質量％程度が好ましい。この濃度
が１５質量％未満では、乾燥時に多量のエタノールや水
などの溶液を蒸発させる必要があったり、７０質量％を
超えると溶液の粘度が高くなり過ぎ、加工適性が悪くな
る惧れがある。
【００１８】これらのプロポリス又はその抽出物が、Ｎ
ＯＳ阻害作用を有すること、ＮＯＳにより生成されたＮ
Ｏのの寄与する種々の疾病や症状の予防、治療に有用で
あることは、従来から全く知られておらず、本発明によ
り得られた新知見である。
ＯＳ阻害作用を有すること、ＮＯＳにより生成されたＮ
Ｏのの寄与する種々の疾病や症状の予防、治療に有用で
あることは、従来から全く知られておらず、本発明によ
り得られた新知見である。
【００１９】プロポリス又はその抽出物は、卓越したＮ
ＯＳ阻害作用を有しており、敗血症、エンドトキシンシ
ョック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、
慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、スト
レス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後
の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血
管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症
候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧
血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、
ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿
病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソ
ン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤
副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気
腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏
症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白内障、イ
ンフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放射線障
害、火傷、体外受精効率化等の予防及び／又は治療を目
的とした医薬として、又はそれらの作用を有する健康食
品、保健用食品又は食品素材のような食品として使用可
能である。
ＯＳ阻害作用を有しており、敗血症、エンドトキシンシ
ョック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ性炎症、
慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸炎、スト
レス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓器移植後
の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性冠微小血
管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血液凝固症
候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧
血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、
ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿
病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、パーキンソ
ン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤
副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気
腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏
症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白内障、イ
ンフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放射線障
害、火傷、体外受精効率化等の予防及び／又は治療を目
的とした医薬として、又はそれらの作用を有する健康食
品、保健用食品又は食品素材のような食品として使用可
能である。
【００２０】本発明のプロポリスを、敗血症、エンドト
キシンショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ
性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸
炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓
器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性
冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血
液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬
化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血
病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン
依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、
パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄
腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候
群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミ
ンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白
内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放
射線障害、火傷、体外受精効率化等の予防及び／又は治
療剤含有食品又はそれらの予防、治療用の医薬として製
造することができる。
キシンショック、心不全、ショック、低血圧、リウマチ
性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰瘍性大腸
炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫疾患、臓
器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再灌流障害、急性
冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓（汎発性血管内血
液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性脳障害、動脈硬
化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌形赤血球性貧血
病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎炎、インスリン
依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、アルコール中毒、
パーキンソン病、慢性白血病、急性白血病、腫瘍、骨髄
腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人性呼吸窮迫症候
群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性硬化症、ビタミ
ンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジストロフィー、白
内障、インフルエンザ感染症、マラリア、ＡＩＤＳ、放
射線障害、火傷、体外受精効率化等の予防及び／又は治
療剤含有食品又はそれらの予防、治療用の医薬として製
造することができる。
【００２１】医薬としての適用方法としては、経口投与
又は非経口投与のいずれも採用することができる。投与
に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射な
どの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体
と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することがで
きる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、
乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これら
の製剤は製剤上の常套手段により調製することができ
る。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコ
ース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリ
ン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒド
ロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラ
チン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。
また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合
剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することも
できる。
又は非経口投与のいずれも採用することができる。投与
に際しては、有効成分を経口投与、直腸内投与、注射な
どの投与方法に適した固体又は液体の医薬用無毒性担体
と混合して、慣用の医薬製剤の形態で投与することがで
きる。このような製剤としては、例えば、錠剤、顆粒
剤、散剤、カプセル剤などの固形剤、溶液剤、懸濁剤、
乳剤などの液剤、凍結乾燥製剤などが挙げられ、これら
の製剤は製剤上の常套手段により調製することができ
る。上記の医薬用無毒性担体としては、例えば、グルコ
ース、乳糖、ショ糖、澱粉、マンニトール、デキストリ
ン、脂肪酸グリセリド、ポリエチレングルコール、ヒド
ロキシエチルデンプン、エチレングリコール、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル、アミノ酸、ゼラ
チン、アルブミン、水、生理食塩水などが挙げられる。
また、必要に応じて、安定化剤、湿潤剤、乳化剤、結合
剤、等張化剤などの慣用の添加剤を適宜添加することも
できる。
【００２２】本発明の食品としては、そのまま、又は種
々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめ
て、敗血症、エンドトキシンショック、心不全、ショッ
ク、低血圧、リウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン
病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、
虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管
塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚
血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血
症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸
球体腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン
症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急
性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児およ
び成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、
多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、
筋ジストロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マ
ラリア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化
等の予防及び／又は治療に有用な保健用食品又は食品素
材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加
した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例え
ば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成
形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、
ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちく
わなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発
酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、茶、
清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
々の栄養成分を加えて、若しくは飲食品中に含有せしめ
て、敗血症、エンドトキシンショック、心不全、ショッ
ク、低血圧、リウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形
性関節炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン
病、自己免疫疾患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、
虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管
塞栓（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚
血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血
症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸
球体腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン
症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急
性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児およ
び成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、
多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、
筋ジストロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マ
ラリア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化
等の予防及び／又は治療に有用な保健用食品又は食品素
材として食される。例えば、上述した適当な助剤を添加
した後、慣用の手段を用いて、食用に適した形態、例え
ば、顆粒状、粒状、錠剤、カプセル、ペーストなどに成
形して食用に供してもよく、また種々の食品、例えば、
ハム、ソーセージなどの食肉加工食品、かまぼこ、ちく
わなどの水産加工食品、パン、菓子、バター、粉乳、発
酵乳製品に添加して使用したり、水、果汁、牛乳、茶、
清涼飲料などの飲料に添加して使用してもよい。
【００２３】本発明のプロポリスの有効投与量は、患者
の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケ
ジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどによ
り、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場
合、一般に１日当たり乾燥重量として１０〜５００ｍｇ
／ｋｇ体重程度、好ましくは、１日当たり１５０〜３５
０ｍｇ／ｋｇ体重程度とされ、１日に数回に分けて投与
してもよい。
の年齢、体重、症状、患者の程度、投与経路、投与スケ
ジュール、製剤形態、素材の阻害活性の強さなどによ
り、適宜選択・決定されるが、例えば、経口投与の場
合、一般に１日当たり乾燥重量として１０〜５００ｍｇ
／ｋｇ体重程度、好ましくは、１日当たり１５０〜３５
０ｍｇ／ｋｇ体重程度とされ、１日に数回に分けて投与
してもよい。
【００２４】本発明のプロポリスは、その毒性は低く、
例えばブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を毎日
１０００ｍｇ／ｋｇ、１００日間という長期間に亘って
ラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変
化も観察されなかった。
例えばブラジル産プロポリスのエタノール抽出物を毎日
１０００ｍｇ／ｋｇ、１００日間という長期間に亘って
ラットに経口投与しても、死亡例は認められず、体重変
化も観察されなかった。
【００２５】
【実施例】以下に実施例を挙げて、具体的に説明する
が、これに限定されるものではない。
が、これに限定されるものではない。
【００２６】［製造例］ブラジル産及び中国産プロポリ
ス原塊それぞれ１０ｇに９９．５％エタノール（和光純
薬工業）３Ｌを加え、５０℃で一晩浸漬した後、ロータ
リーエバポレーターにてエタノールを除去することによ
り、プロポリス抽出物をそれぞれ３２４ｍｇ、２１６ｍ
ｇを得た。
ス原塊それぞれ１０ｇに９９．５％エタノール（和光純
薬工業）３Ｌを加え、５０℃で一晩浸漬した後、ロータ
リーエバポレーターにてエタノールを除去することによ
り、プロポリス抽出物をそれぞれ３２４ｍｇ、２１６ｍ
ｇを得た。
【００２７】［ＮＯＳ阻害活性試験］プロポリス抽出物
のＮＯＳ阻害活性試験は、Ｅｓｔｒａｄａらの方法（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１８６，４７５−４８２（１９９２））を、一部
改変して行った。
のＮＯＳ阻害活性試験は、Ｅｓｔｒａｄａらの方法（Ｂ
ｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕ
ｎ．，１８６，４７５−４８２（１９９２））を、一部
改変して行った。
【００２８】マウス由来のマクロファージ様細胞ＲＡＷ
２６４−７を５×１０5／ｗｅｌｌで培養プレートに播
種し、３７℃で２４時間インキュベーションした。この
培養プレートに、ＬＰＳ（リポポリサッカライド；１０
ｎｇ／ｍｌ）および製造例で得られたプロポリス抽出物
を最終濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度になるように調整
して添加し、３７℃で１８時間インキュベーションし
た。得られた培養液（１００μｌ）とＧｒｉｅｓｓ試薬
（１００μｌ）を反応させ、５４０ｎｍの吸光度を測定
した。そして、プロポリス抽出物の非存在下での吸光度
を１００％とし、プロポリス抽出物存在下での百分率
（％）を求め、阻害率を算出した。その結果を表１に示
す。
２６４−７を５×１０5／ｗｅｌｌで培養プレートに播
種し、３７℃で２４時間インキュベーションした。この
培養プレートに、ＬＰＳ（リポポリサッカライド；１０
ｎｇ／ｍｌ）および製造例で得られたプロポリス抽出物
を最終濃度が５００μｇ／ｍｌの濃度になるように調整
して添加し、３７℃で１８時間インキュベーションし
た。得られた培養液（１００μｌ）とＧｒｉｅｓｓ試薬
（１００μｌ）を反応させ、５４０ｎｍの吸光度を測定
した。そして、プロポリス抽出物の非存在下での吸光度
を１００％とし、プロポリス抽出物存在下での百分率
（％）を求め、阻害率を算出した。その結果を表１に示
す。
【００２９】なお、本反応系におけるポジティブコント
ロールとしてのＮＯＳ阻害剤であるＬ−ＮＭＭＡのＩＣ
５０値（酵素活性を５０％阻害する濃度）は、６９μＭ
であった。
ロールとしてのＮＯＳ阻害剤であるＬ−ＮＭＭＡのＩＣ
５０値（酵素活性を５０％阻害する濃度）は、６９μＭ
であった。
【００３０】
【表１】
【００３１】表１からもわかるように、プロポリス抽出
物は、強いＮＯＳ阻害作用を有する。したがって、ＮＯ
Ｓ阻害剤としての用途を有することが示される。
物は、強いＮＯＳ阻害作用を有する。したがって、ＮＯ
Ｓ阻害剤としての用途を有することが示される。
【００３２】以下に処方例を示す。
［錠剤の製造］製造例で得られたブラジル産プロポリス
のエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組
成の錠剤を製造した。 （組 成） （配合：質量％） ブラジル産プロポリス抽出物 ２４ 乳糖 ６３ コーンスターチ １２ グァーガム １
のエタノール抽出物を用いて、常法に従って、下記の組
成の錠剤を製造した。 （組 成） （配合：質量％） ブラジル産プロポリス抽出物 ２４ 乳糖 ６３ コーンスターチ １２ グァーガム １
【００３３】［ジュースの製造］製造例で得られた中国
産プロポリスのエタノール抽出物を用いて、常法に従っ
て、下記の組成のジュースを製造した。 （組 成） （配合：質量％） 冷凍濃縮温州みかん果汁 ５．０ 果糖ブドウ糖液糖 １１．０ クエン酸 ０．２ Ｌ−アスコルビン酸 ０．０２ 香料 ０．２ 色素 ０．１ 中国産プロポリス抽出物 ０．２ 水 ８３．２８
産プロポリスのエタノール抽出物を用いて、常法に従っ
て、下記の組成のジュースを製造した。 （組 成） （配合：質量％） 冷凍濃縮温州みかん果汁 ５．０ 果糖ブドウ糖液糖 １１．０ クエン酸 ０．２ Ｌ−アスコルビン酸 ０．０２ 香料 ０．２ 色素 ０．１ 中国産プロポリス抽出物 ０．２ 水 ８３．２８
【００３４】
【発明の効果】プロポリス又はその抽出物は、ＮＯＳ阻
害作用を有し、これらを含有する食品又は医薬は、敗血
症、エンドトキシンショック、心不全、ショック、低血
圧、リウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自
己免疫疾患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再
灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓
（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性
脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌
形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎
炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、ア
ルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血
病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人
性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性
硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジス
トロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリ
ア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の
予防及び／又は治療に有用である。これらは、長期間適
用しても安全である。
害作用を有し、これらを含有する食品又は医薬は、敗血
症、エンドトキシンショック、心不全、ショック、低血
圧、リウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節
炎、潰瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自
己免疫疾患、臓器移植後の組織障害、拒絶反応、虚血再
灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管塞栓
（汎発性血管内血液凝固症候群（ＤＩＣ）等）、虚血性
脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニー貧血症、鎌
形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候群、糸球体腎
炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフィリン症、ア
ルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血病、急性白血
病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼児および成人
性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマー症、多発性
硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバーン、筋ジス
トロフィー、白内障、インフルエンザ感染症、マラリ
ア、ＡＩＤＳ、放射線障害、火傷、体外受精効率化等の
予防及び／又は治療に有用である。これらは、長期間適
用しても安全である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考）
Ａ６１Ｐ 3/02 １０９ Ａ６１Ｐ 3/02 １０９
3/10 3/10
7/06 7/06
9/02 9/02
9/10 9/10
１０１ １０１
11/00 11/00
11/16 11/16
13/12 13/12
15/08 15/08
17/02 17/02
19/02 19/02
21/04 21/04
25/00 25/00
25/16 25/16
25/28 25/28
25/32 25/32
27/12 27/12
29/00 １０１ 29/00 １０１
31/04 31/04
31/16 31/16
31/18 31/18
33/06 33/06
35/00 35/00
35/02 35/02
37/00 37/00
37/02 37/02
37/06 37/06
39/00 39/00
43/00 43/00
１１１ １１１
Ｃ１２Ｎ 9/99 Ｃ１２Ｎ 9/99
Ｆターム(参考） 4B018 MD78 ME04 ME08 ME10 ME11
ME14
4C087 BB22 MA52 MA55 NA14 ZA03
ZA16 ZA33 ZA36 ZA43 ZA45
ZA54 ZA55 ZA59 ZA66 ZA68
ZA75 ZA81 ZA89 ZA94 ZA96
ZB07 ZB08 ZB11 ZB13 ZB15
ZB26 ZB27 ZB33 ZB35 ZB38
ZC20 ZC29 ZC35 ZC39 ZC52
ZC54 ZC55
Claims (8)
- 【請求項１】 プロポリス又はその抽出物を含有する一
酸化窒素合成酵素阻害剤。 - 【請求項２】 プロポリス又はその抽出物を含有する敗
血症、エンドトキシンショック、心不全、ショック、又
は低血圧予防治療剤。 - 【請求項３】 プロポリス又はその抽出物を含有する、
リウマチ性炎症、慢性関節リウマチ、変形性関節炎、潰
瘍性大腸炎、ストレス性胃潰瘍、クローン病、自己免疫
疾患、又は臓器移植後の組織障害若しくは拒絶反応予防
又は治療剤。 - 【請求項４】 プロポリス又はその抽出物を含有する、
虚血再灌流障害、急性冠微小血管塞栓、ショック性血管
塞栓、虚血性脳障害、動脈硬化、悪性貧血、ファンコニ
ー貧血症、鎌形赤血球性貧血病、膵炎、ネフローゼ症候
群、糸球体腎炎、インスリン依存性糖尿病、肝性ポルフ
ィリン症、アルコール中毒、パーキンソン病、慢性白血
病、急性白血病、腫瘍、骨髄腫、抗癌剤副作用軽減、幼
児および成人性呼吸窮迫症候群、肺気腫、アルツハイマ
ー症、多発性硬化症、ビタミンＥ欠乏症、老化、サンバ
ーン、筋ジストロフィー、白内障、インフルエンザ感染
症、マラリア、後天的免疫不全症候群、放射線障害、又
は火傷の予防又は治療剤。 - 【請求項５】 プロポリス又はその抽出物を含有する、
体外受精効率化剤。 - 【請求項６】 請求項１〜５記載の少なくとも１種以上
を含有する経口又は非経口用組成物。 - 【請求項７】 食品である、請求項６記載の経口用組成
物。 - 【請求項８】 医薬である、請求項６記載の組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002144388A JP2003335689A (ja) | 2002-05-20 | 2002-05-20 | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2002144388A JP2003335689A (ja) | 2002-05-20 | 2002-05-20 | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2003335689A true JP2003335689A (ja) | 2003-11-25 |
Family
ID=29704072
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2002144388A Pending JP2003335689A (ja) | 2002-05-20 | 2002-05-20 | 一酸化窒素合成酵素阻害剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2003335689A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102526389A (zh) * | 2012-03-09 | 2012-07-04 | 王利伟 | 一种治疗肌无力肌萎缩的中药 |
| WO2016186115A1 (ja) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | 株式会社山田養蜂場本社 | 泌尿器症状改善剤 |
| JP2017019751A (ja) * | 2015-07-10 | 2017-01-26 | 株式会社山田養蜂場本社 | ＩＦＮ−γ及び／又はＩＬ−１７の産生抑制剤、並びにＴｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞の分化抑制剤 |
-
2002
- 2002-05-20 JP JP2002144388A patent/JP2003335689A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102526389A (zh) * | 2012-03-09 | 2012-07-04 | 王利伟 | 一种治疗肌无力肌萎缩的中药 |
| WO2016186115A1 (ja) * | 2015-05-20 | 2016-11-24 | 株式会社山田養蜂場本社 | 泌尿器症状改善剤 |
| JPWO2016186115A1 (ja) * | 2015-05-20 | 2018-02-01 | 株式会社山田養蜂場本社 | 泌尿器症状改善剤 |
| JP2017019751A (ja) * | 2015-07-10 | 2017-01-26 | 株式会社山田養蜂場本社 | ＩＦＮ−γ及び／又はＩＬ−１７の産生抑制剤、並びにＴｈ１細胞及び／又はＴｈ１７細胞の分化抑制剤 |
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